sumario

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Eur Psychiatry Ed. Esp. (2002); 9: 359-369

REVISIÓN

Discinesias tardías y antipsicóticos: una revisión P-M. Llorca,a I. Chereau,a F-J. Bayleb y C. Lanconc C.M.P.B., C. H. U. Clermont-Ferrand, rue Montalembert, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, Francia; Universidad París V, René Descartes y CH Santa Ana, Servicio Hospitalario Universitario 1, rue Cabanis, 75674 París cedex, Francia; cHospital Santa Margarita, 270 boulevard Sainte Marguerite, 13009 Marsella, Francia a b

Resumen - Actualmente, la discinesia tardía (DT) es un problema clínico importante. La prevalencia media se estima en un 30%. La aparición de antipsicóticos ha abierto nuevos caminos. El perfil extrapiramidal de estas moléculas es más favorable que el de los neurolépticos convencionales. Para evaluar su potencial tanto profiláctico como curativo, revisamos las publicaciones acerca de cuatro de estos antipsicóticos atípicos: clozapina, risperidona, olanzapina y amisulprida. La clozapina parece inducir menos casos de DT que los neurolépticos convencionales, y tiene un efecto terapéutico específico. Sin embargo, el riesgo de agranulocitosis reduce la posibilidad de utilización. La risperidona parece ser una terapia efectiva, pero varios autores comunican casos de DT durante el tratamiento. Además, se necesitan estudios mayores y seguimientos más largos para confirmar la eficacia de la olanzapina y la amisulprida. Se necesitan aún otros estudios y observaciones antes de extraer una conclusión para estas nuevas acciones antipsicóticas atípicas. Sin duda son prometedoras, pero no podemos ignorar la noción de riesgo-beneficio; el control regular y la escucha a la experiencia subjetiva de los pacientes deben figurar en primer lugar en la elección de la terapia.

Antipsicóticos atípicos / Discinesias tardías / Clozapina / Risperidona / Olanzapina / Amisulprida

INTRODUCCIÓN No mucho después de que los neurolépticos comenzaran a utilizarse en 1952, se observaron y publicaron [59] varios casos de discinesia tardía (DT). Estas DDTT se definen como la presencia de al menos un movimiento anormal de intensidad media o dos movimientos de intensidad ligera después de la administración de un tratamiento neuroléptico durante un período de 3 meses como mínimo en ausencia de cualquier otra razón para explicar estos movimientos anormales.

En la actualidad, las DDTT son un problema clínico importante, pues representan, junto con otros efectos neurológicos, las complicaciones más frecuentes y significativas encontradas con los tratamientos neurolépticos. Las estimaciones sobre la prevalencia de las DDTT varían entre el 0,5 y el 62% ([27], Egan y cols., 1997), con una prevalencia media del 30%, debiéndose esta desviación significativa a las variaciones en los criterios diagnósticos utilizados, la metodología usada en los diversos estudios, la duración de la exposición a los neurolépticos en los pacientes obser-

Llorca P-M, Chereau I, Bayle F-J, Lancon C. Tardive dyskinesias and antipsychotics: a review. Eur Psychiatry 2002; 17: 129-38.

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P-M. Llorca, et al

vados, la edad de las poblaciones estudiadas y la comorbilidad potencial con una enfermedad neurológica [21, 22]. Hay varios factores de riesgo susceptibles de estimular la presencia de estas DDTT: - edad: el envejecimiento promueve la aparición de DDTT, con un período crítico entre los 40 y los 70 años [12]; - género: pertenecer al género femenino parece aumentar significativamente el riesgo de aparición de las DDTT, particularmente en los pacientes mayores, donde se encontrará un número más alto de las formas graves del trastorno [12, 61]; - trastornos del estado de ánimo: parece que las DDTT son más frecuentes cuando se administra un tratamiento neuroléptico a sujetos que sufren trastornos afectivos, y particularmente en las depresiones unipolares en el caso de los pacientes esquizofrénicos [31, 32]; - diabetes; - la exposición continua prolongada a los neurolépticos podría tener una influencia en la frecuencia de las DDTT [26, 56]; - para Glazer [21, 22], la aparición precoz de los fenómenos extrapiramidales durante la introducción del tratamiento neuroléptico podría ser un factor predictivo para la presencia posterior de DT y justifica el aumento de la vigilancia clínica de estos pacientes. Los datos sobre la incidencia de la DT [30, 58] proporcionan valoraciones más fiables del riesgo anual relacionado con la exposición a los neurolépticos. Así, la tasa anual se estima en el 5% para los primeros años, siendo las tasas acumuladas después de los 5 años del 20-26% [41]. La aparición de los nuevos antipsicóticos atípicos ha abierto nuevas vías para estudiar el problema de las DDTT. Para Gerlach [20], la noción de atipicidad no es clara, ya que estos productos, aunque a menudo prescritos por los clínicos en indicaciones comunes, no son parte del mismo grupo neuroquímico. Así, estas moléculas constituyen un grupo heterogéneo cuyos efectos sobre la neurotransmisión no son unívocos. En efecto, algunos (como la amisulprida) son antagonistas puros de los receptores dopaminérgicos D2, mientras que otros, como la clozapina, interactúan con varios sistemas de neurotransmisión (y particularmente los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico). Tienen en común una capacidad baja para causar catalepsia en los roedores, una inducción reducida de efectos piramidales y, en menor medida, un incremento inferior en la tasa de prolactina en los humanos [16].

El perfil extrapiramidal de estas moléculas es más favorable que el de los neurolépticos convencionales para una eficacia antipsicótica comparable y se utilizan más para la terapia de primera línea. Sin embargo ¿cuál es su situación en relación con el problema de la DT?: ¿Pueden disminuir el riesgo de que aparezca? ¿Pueden tratar a los pacientes que la sufren? Para evaluar su potencial tanto profiláctico como curativo, revisamos las publicaciones sobre cuatro de estos antipsicóticos atípicos: la clozapina, la risperidona, la olanzapina y el caso especial de la amisulprida.

¿CÓMO SE PUEDE MINIMIZAR EL RIESGO DE DISCINESIA TARDÍA? Prevención primaria Por supuesto, la mejor prevención sería reducir lo más posible el uso de los neurolépticos o al menos utilizarlos sólo para indicaciones específicas. Por tanto, estas indicaciones tienen que limitarse a las psicosis y afecciones como los trastornos del estado de ánimo con componentes psicóticos, el síndrome de Gilles de la Tourette y la corea de Huntington [60]. Prevención secundaria Cuando el tratamiento neuroléptico es necesario: - su duración se debe limitar lo más posible; - la posología se debe reducir a la dosis efectiva mínima. Jolley y cols. [25] han estudiado el principio del tratamiento intermitente como medio para reducir la exposición a los neurolépticos. Su estudio doble ciego involucró a 54 pacientes esquizofrénicos estabilizados: el grupo de control (n = 27) recibía decanoato de flufenacina de manera continua, mientras que en el grupo intermitente (n = 27) se administraban dosis equivalentes de placebo en una prueba doble ciego. Los autores encontraron una prevalencia de DT más baja en el grupo intermitente, que persistía en los seguimientos a los 6 meses y al año. Sin embargo, otros autores [23, 42] han demostrado que estos tratamientos intermitentes eran menos efectivos a largo plazo, fomentaban las recaídas y, sobre todo, no protegían de las discinesias. En efecto, Jeste y Wyatt [23] estudiaron durante un período de 13 meses a 21 pacientes en los que habían aparecido DDTT, y para los que el tratamiento neuroléptico se

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Discinesias tardías y antipsicóticos Tabla 1. Estudios que informan de los casos de DDTT en el curso de un tratamiento de clozapina Estudios

Tipo y número de pacientes

Duración

Dosis en mg/día Escalas de evaluación utilizadas

Kane y cols. [29]

Prospectivo doble ciego Clozapina: n = 28

1 año

Clozapinaa Neurolépticos

Peackock et al. [46] Retrospectivo y prospectivo _a Clozapina: n = 100 Neuroléptico: n = 100 a

Resultados

Escala de Evaluación de En el grupo tratado con la Discinesia de Simpson clozapina, aparición de dos casos de DDTT. Clozapina: 400 EPS Flupentixol: 9 Prevalencia de DT Perfenacina: 24 inferior en el grupo Zuclopentixol: 20 tratado con clozapina

No especificado.

había interrumpido progresiva y regularmente. Las DDTT desaparecieron para 12 pacientes y persistieron para los otros nueve. Los autores encontraron en el segundo grupo un número mayor de períodos sin tratamiento, así como una duración total más larga del tratamiento neuroléptico. Newton y cols. [42] observaron los efectos del tratamiento de haloperidol intermitente sobre las DDTT y las concentraciones en plasma. Después de un período de 6 semanas de 2 días semanales sin tratamiento, los autores no encontraron diferencias significativas en las DDTT de los siete pacientes bajo observación. Los datos sobre tratamientos intermitentes son polémicos, pero parece que un tratamiento continuo en dosis bajas es una manera de reducir el riesgo de inducir DDTT. Antipsicóticos y discinesias tardías Sin embargo, una vez que se ha introducido el tratamiento neuroléptico, ¿ayuda el uso de antipsicóticos atípicos a reducir el riesgo de aparición de DDTT? Clozapina (Tabla 1) No hay duda de que la clozapina, el líder de los neurolépticos atípicos, ha sido la molécula más estudiada. Su primer uso en ensayos clínicos data de 1970. A partir de entonces, diversos estudios han mostrado su eficacia real en los signos positivos y negativos de la esquizofrenia [28, 39]. Sin embargo, la aparición 5 años después de los primeros ensayos de casos de agranulocitosis, algunos de los cuales tuvieron una evolución fatal, llevó a limitar el uso del producto a la esquizofrenia persistente y a los pacientes que no toleraban los neurolépticos convencionales, a costa de vigilancia hematológica regular, sobre todo al principio del tratamiento. Así, aunque esta molécula no lle-

ve a efectos extrapiramidales agudos o aumente la tasa de prolactina en la sangre, ¿qué papel desempeña en la inducción de las DDTT? Kane y cols. [29] han comparado a 28 pacientes esquizofrénicos y esquizoafectivos sin antecedentes conocidos de DT que habían recibido tratamiento con clozapina durante un año, con un grupo que sufría los mismos trastornos y que tuvo tratamiento con neurolépticos convencionales. En el grupo tratado con clozapina, sólo dos pacientes mostraron signos de DT. Para los seguimientos a los 6 y a los 5,25 años, los movimientos anormales, aunque reducidos, persistían. Sin embargo, no fue posible afirmar la relación causaefecto en estos dos pacientes, ya que un análisis final destacó un riesgo más alto de DDTT en este grupo (exposición más larga previa a los neurolépticos, pacientes mayores). Así, los autores no pudieron llegar a una conclusión válida, aun cuando el riesgo de que se produjeran discinesias con la clozapina parecía más bajo. En otro estudio retrospectivo y prospectivo, Peacock y cols. [46] compararon a 100 pacientes que recibían diversos neurolépticos (flupentixol, perfenacina y zuclopentixol) como monoterapia a largo plazo con otros 100 pacientes que recibían clozapina en una dosis media de 400 mg/día. Observaron una prevalencia de DT significativamente inferior que en el grupo tratado con clozapina (P < 0,05). Esto se podría deber a una combinación de la baja inducción de nuevos casos (P < 0,001) y a la significativa mejoría de los casos de discinesia en el grupo tratado con clozapina comparado con el grupo de control (P = 0,07). Estudios recientes muestran que aparecieron episodios de discinesia grave y distonía cuando hubo reducción repentina o interrupción de un tratamiento de clozapina [2, 11]. Por tanto, comparado con los neurolépticos convencionales, la clozapina parece inducir menos casos de

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P-M. Llorca, et al

Tabla 2. Estudios que informan de los casos de DDTT en el curso de un tratamiento con risperidona. Estudios

Tipo y número de pacientes

Duración

Dosis en mg/día

Escalas de Resultados evaluación utilizadas

Brecher [8]

Siete pruebas clínicas

1 año

7,6-9,4 mg/día

_a

Incidencia de DT estimada como 0,3%.

Addington y cols. [1] Estudio clínico, n = 1

1 año

10-6 mg/día

ICG y ESRS

Aparición de DDTT después de 4 meses.

Anand y Dewan [4] Estudio clínico, n = 1

_a

Reducción de la dosis

_a

Aparición de DT en la reducción del tratamiento.

Buzan [10]

Estudio clínico, n = 1

1 mes

Hasta 3 mg/d

_a

Aparición de distonía aguda después de 1 semana que resuelve 2 semanas después de interrumpir el tratamiento.

Daniel y cols. [17]

Estudio clínico, n = 1

4 meses

2- 3 mg/d de risperidona asociados con 20 mg/d de fluoxetina

_a

DDTT a los 3 meses.

Sher y Thaker [49]

Estudio clínico, n = 2

18 meses y 1 año

6 mg

_a

A los 18 meses, aparición movimientos coreicos. Reaparición de antiguas distonías Aparición tardía de DDTT

6 mg Woerner y cols. [57] Estudio clínico, n = 1

Jeste y cols. [24]

Más de 1 año

RISP prospectivo: n = 61 9 meses

2-12 mg/d reducidos después a 6 mg/d

_a

1 mg/d para cada una de las moléculas

AIMS Simpson-Angus Incidencia más baja de DTDTen los pacientes tratados con risperidona (5%) comparado con el haloperidol (30%)

HAL: n = 61 No especificado.

a

DT. Sin embargo, esto se debe modular en vista de los riesgos implicados al reducir el uso así como de los relacionados con su uso (riesgo de agranulocitosis que requiere vigilancia regular). Risperidona (Tabla 2) La risperidona tiene un antagonismo combinado a los receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos. Causa bloqueo parcial de los receptores D 2 y bloqueo completo de los receptores 5HT 2A. Esta molécula parece tener pocos efectos extrapiramidales [44]. Sin embargo, algunos autores han descrito la inducción de DT con risperidona [4, 10, 17, 49, 57]. No obstante, a pesar de los diversos casos que se

han descrito, se mantiene una gran controversia debido a lo siguiente. La dificultad en la estimación de la exposición previa a los neurolépticos (duración, dosis, etc.). En algunos casos, las dosis administradas antes por otros terapeutas eran muy altas. El hecho de que algunos casos de DT se produzcan cuando se reduce la dosis de risperidona [38]. En la revisión de Brecher [8] de siete estudios clínicos para evaluar la eficacia de la risperidona llevados a cabo en un total de 503 pacientes tratados durante 1 año (no se dispone de las dosis), el autor informa de una incidencia de DT igual a 0,3%. Jeste y cols. [24] dirigieron un estudio longitudinal prospectivo durante un período de 9 meses en dos grupos de 61 pacientes tratados cada uno de ellos en régi-

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Discinesias tardías y antipsicóticos Tabla 3. Estudios que informan de los casos de DDTT en el curso del tratamiento con olanzapina Estudios

Tipo y número de pacientes

Duración

Dosis en mg/día

Escalas de Resultados evaluación utilizadas

Tollefson y cols. [55]

Estudios multicéntricos doble ciego Olanzapina: n = 707 Haloperidol: n = 197

237 y 203 días

Olanzapina: 20 mg Haloperidol: 20 mg

AIMS y RDTD

La incidencia de DDTT parece más baja que en el grupo tratado con olanzapina, 1%. La incidencia en el otro grupo es 4,6%.

Beasley y cols. [6]

Estudio prospectivo doble ciego Olanzapina: n = 1.192 Haloperidol: n = 522

2,6 años

Olanzapina: 1-20 mg Haloperidol: 10-20 mg

AIMS

Basados en los datos de las 6 primeras semanas: el riesgo de que aparezcan DDTT es igual a 0,52% para el grupo tratado con olanzapina y 7,45% para el grupo tratado con haloperidol.

men ambulatorio con risperidona (1 mg/d) y haloperidol (1 mg/d). Mostraron que los pacientes tratados con risperidona tienen un riesgo significativamente más bajo (P < 0,05) de desarrollar DT. Además, las DDTT que aparecen durante un tratamiento de risperidona (para el 5% más o menos de los sujetos) muestran un pico a los 3 meses, mientras que, para los pacientes tratados con haloperidol, el porcentaje de sujetos afectados aumenta regularmente hasta alcanzar el 30% a los 9 meses. La risperidona parece causar menos casos de DT comparado con los agentes convencionales, pero las variaciones en los métodos utilizados hacen difícil establecer una afirmación y de nuevo, la disminución en el tratamiento parece ser un período delicado. Olanzapina (Tabla 3) La olanzapina tiene un perfil farmacológico que la sitúa aparte de otros neurolépticos. Podría reducir selectivamente la actividad del área dopaminérgica A10, explicando así la ausencia de catalepsia en animales y de efectos extrapiramidales en los humanos. Además, es antagonista de un gran número de receptores: D1, D2, D4, 5HT2A, 5HT2C, muscarínicos, histamínicos H1 y alfaadrenérgicos. Este perfil específico parece llevar a menos casos de DT. Tollefson y cols. [55] han estudiado los datos de tres pruebas/estudios doble ciego (olanzapina frente a haloperidol) llevados a cabo en una población total de 904 esquizofrénicos y casos de trastorno esquizoafectivo, con una predisposición de enfermedad crónica, pero sin antecedentes de discinesia. Encontraron que se había tratado a 707

pacientes con 20 mg/día de olanzapina durante un período de observación de 237 días y a otro grupo de 197 pacientes con 20 mg/día de haloperidol durante una media de 203 días. Se utilizó la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS) y los Criterios Diagnósticos para la Investigación para la Discinesia Tardía (RDC-TD) para definir las variaciones en la incidencia a largo plazo. La incidencia de casos de DT fue estadísticamente más baja en los pacientes tratados con olanzapina (1,0%) comparado con los tratados con haloperidol (4,6%). No se disponía de datos referentes a la historia de otros casos de exposición a los neurolépticos para los diversos grupos. Beasley y cols. [6] confirman estos resultados con un estudio doble ciego distribuido al azar que compara la incidencia de DT en los pacientes esquizofrénicos durante 1 año. Para el primer año, teniendo en cuenta las seis primeras semanas en que las dosis se modificaron, con evaluaciones que utilizaron la AIMS cada 3 días, se puede observar un riesgo igual a 0,52% para el grupo de olanzapina (n = 113) y un riesgo del 7,45% para el grupo con haloperidol (n = 114). En ambos casos, la olanzapina parece llevar a menos casos de discinesia que el haloperidol. Sin embargo, los períodos de estudio y las dosis utilizadas no fueron los mismos siempre, y por tanto, se necesita más tiempo para el reconocimiento de la naturaleza del fenómeno y su observación. La clozapina parece llevar a menos casos de DT que los neurolépticos convencionales, pero el riesgo de agranulocitosis es un factor restrictivo en su uso. A

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P-M. Llorca, et al

pesar de los diversos casos de discinesia comunicados con la risperidona, esta molécula parece causar, sin embargo, menos casos que los neurolépticos convencionales. En cuanto a la olanzapina, su perfil parece más próximo al de la clozapina, aunque esto está por confirmar. No obstante, a pesar de estos resultados prometedores, no se debe olvidar que las diferencias en el método, la duración de la exposición, la dosis y además el aspecto esencialmente retrospectivo de los estudios significan que no es posible llegar a ninguna conclusión. Además, a través de las diversas observaciones, no ha habido un control sobre los factores de riesgo ya mencionados (edad, género, trastornos del estado de ánimo existentes, diabetes, etc.); éste podría ser el origen de un sesgo que tiene que identificarse correctamente. Por tanto, se necesita todavía tomar más distancia y una observación a largo plazo para poder realizar afirmaciones.

¿CÓMO SE PUEDE TRATAR A LOS PACIENTES QUE SUFREN DISCINESIA TARDÍA? Los pacientes que sufren de DT se enfrentan a un número cada vez mayor de efectos secundarios de los neurolépticos, una desventaja física asociada a los

movimientos anormales. El estrés que esto genera puede causar a veces la interrupción del tratamiento, con consecuencias muy graves. Los nuevos antipsicóticos parecen ofrecer mejor tolerancia extrapiramidal, pero ¿pueden la clozapina, la risperidona, la olanzapina o la amisulprida desempeñar también un papel en el tratamiento de la DT? Clozapina (Tabla 4) En 1997, Factor y Friedman [19] llevaron a cabo una revisión de los diversos estudios que informaban de la eficacia de la clozapina en las DDTT (estudios clínicos, estudios ciegos y doble ciego). Los pacientes tratados con neurolépticos eran esquizofrénicos. De esta manera, los dos autores observaron la eficacia concreta de la clozapina en la DT preexistente y en las distonías tardías. De cuatro estudios cruzados doble ciego, dos mostraban una mejoría significativa: Simpson y cols. [50] y Tamminga y cols. [54]. El primero se realizó durante 18 semanas y el segundo durante 12 meses, utilizando la AIMS como instrumento de evaluación. Sin embargo, la comparación entre los diversos estudios es difícil de interpretar a causa del uso de dosis diferentes, de seguimientos irregulares y de la

Tabla 4. Estudios que informan de la acción de la clozapina en las DDTT Estudios

Tipo y número de pacientes

Duración

Dosis media por día Escalas de evaluación utilizadas

Resultados

Simpson y cols. [50]

Estudio prospectivo, n = 12

18 semanas

_a AIMS

Eficacia en las discinesias, en las DDTT y en las distonías.

12 meses

Clozapina: 294 ± 172 mg Haloperidol: 29 ± 24 mg AIMS _a

Eficacia en las discinesias, en las DDTT y en las distonías.

Tamminga y cols. [54] Estudio doble ciego Larach Walters y cols. (1997)

Seguimiento con vídeo de 3 12 años pacientes a los 5, 8 y 12 años

Bassit y Louza Neto [5] Prospectivo en 7 esquizofrénicos

Modestin y cols. [40]

No especificado.

a

6 meses

Doble ciego en 200 pacientes 3 años que recibían un neuroléptico convencional o clozapina

Dos pacientes mostraron remisión completa de las DDTT, el tercero mostró una mejoría a los 5 años.

_a

Caída del 52% de las DDTT, caída del 50% de las distonías.

80 mg o 300 mg AIMS, BAS, UPDRS

Ausencia de reducción en la prevalencia de las DDTT en el grupo que recibió el tratamiento de clozapina.

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Discinesias tardías y antipsicóticos Tabla 5. Estudios que informan de la acción de la risperidona en las DDTT Estudios

Tipo y número de pacientes

Brecher y cols. [9]

Estudio abierto, n = 330 1 año

Kopola y Honer [33]

Estudio clínico, n = 1

Chong y cols. [13] Chouinard [14]

a

Duración

Dosis media por día

Escalas de evaluación utilizadas

Conclusión

0,96 mg

_a

Tasa de DT más baja y mejoría en los pacientes que ya sufren DDTT.

18 semanas 1-4 mg

ERS

Desaparición de los movimientos anormales.

Estudio clínico, n = 1

1 año

1 mg

AIMS

Desaparición de las DDTT.

Revisión de un estudio multicéntrico, n = 135

8 semanas

6-16 mg de Criterios Diagnósticos risperidona para la Investigación o 20 mg para DT (RDC-TD). de haloperidol

Tasa de DT más baja en los pacientes con risperidona y reducción significativa de los síntomas extrapiramidales en los pacientes que ya sufren DT.

No especificado.

ausencia de un grupo de control. Los autores concluyeron incluso que se necesitaba aún un estudio doble ciego a largo plazo. Larach Walters y cols. [34] utilizaron un seguimiento con vídeo durante el período pretratamiento y luego a los 5, 8 y 12 años en tres pacientes tratados con clozapina que mostraban DT intensa. Eran dos hombres y una mujer con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno límite de la personalidad, respectivamente. Dos de los pacientes mostraron un período de deterioro en los 2 primeros meses debido a la interrupción del tratamiento, sin recaída después que éste se reanudó. En conjunto, dos de los pacientes mostraron remisión completa de la discinesia; el tercero había mejorado a los 5 años a pesar de la persistencia de unos pocos efectos menores que no afectaban particularmente a su vida cotidiana. Independientemente de su diagnóstico inicial, los tres pacientes mostraron también mejoría progresiva y significativa en los aspectos psicosociales y motores de su vida, y ninguno de ellos necesitó que lo hospitalizaran de nuevo. En otro estudio en siete pacientes esquizofrénicos tratados con clozapina durante 6 meses, Bassit y Louza [5] observaron una reducción del 52% en los casos de DT (utilizando la ESRS). De los dos pacientes con distonía, uno experimentó una reducción del 50% y el otro una reducción completa. Lieberman y cols. [35] mencionaron también que la distonía tardía puede representar un grupo selectivo capaz de obtener más beneficios del tratamiento de clozapina. Es necesario realizar todavía más estudios.

Modestin y cols. [40] establecieron la existencia de una relación directa entre la dosis acumulada del tratamiento y la duración de la exposición a los neurolépticos en las DDTT. Este estudio involucraba a 200 pacientes distribuidos en dos grupos que recibieron clozapina o un neuroléptico convencional durante un período de 3 años, con vigilancia de los efectos extrapiramidales (síndrome de Parkinson, acatisia y DT). Durante todo el estudio, el uso regular de la clozapina no redujo la prevalencia de los efectos extrapiramidales ni, más específicamente, de las DDTT. Además, se ha indicado que las mejorías en las DDTT para los pacientes afectados por ellas y que cambian de otro neuroléptico a la clozapina se debieron a una remisión espontánea y no a la clozapina [50]. Se necesitan todavía estudios más largos para confirmar este efecto terapéutico específico para la clozapina. Por tanto, de nuevo aquí las dificultades y los riesgos implicados en el uso de esta molécula son un problema. Risperidona (Tabla 5) Brecher y cols. han estudiado la capacidad de esta molécula para tratar las DDTT [9]. Realizaron un estudio al descubierto durante 1 año en 330 pacientes institucionalizados a los que se administraba una dosis diaria media de 0,96 mg de risperidona. Los datos mostraron una tasa más baja de DT en los pacientes tratados. Los autores observaron que las personas que en un principio sufrían DT mostraban

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P-M. Llorca, et al

Tabla 6. Estudios que informan de la acción de la olanzapina en las DDTT Estudios

Tipo y número de pacientes

Duración media por día

Dosis utilizadas

Escalas de evaluación Resultados

Almeïda [3] Littrel y cols. [36]

Estudio clínico, n = 1 Estudio abierto sobre 15 pacientes

10 semanas 12 meses

10 mg 10 mg

AIMS AIMS

3 semanas 11 meses

5 mg 15 mg

_a AIMS

7 meses

15 mg

O’Brien y Barber [43] Estudio clínico, n = 1 Sotullo y cols. [52] Estudio clínico, n = 2

Desaparición de la DT. Tres casos de DT moderada sin evolución. Cuatro casos de desaparición de DT. Ausencia de empeoramiento de la DT existente Ausencia de nuevos casos. Disminución de la DT orofacial. Descenso de la puntuación de la AIMS de 26 a 8.

No especificado.

a

una reducción significativa en sus síntomas extrapiramidales, especialmente los relacionados con la discinesia orofacial, los movimientos coreoatetósicos, los casos de hipercinesia y el efecto clínico global sobre la puntuación de discinesia. Kopola y Honer [33] y Chong y cols. [13] han descrito la acción supresora de la risperidona en la DT en pacientes esquizofrénicos después de 18 semanas de tratamiento. Para Kopola y Honer [33], como en el estudio de Brecher y cols. [9], sólo fueron necesarias dosis pequeñas de risperidona (1-4 mg diarios). Chouinard y cols. [14] realizaron un estudio multicéntrico doble ciego que implicaba risperidona frente a haloperidol y a placebo [14]. Se mencionó un efecto antidiscinético respecto de algunos pacientes a los que se dieron 6 mg/día de risperidona. Esta dosis parecía muy efectiva, sobre todo en las discinesias orofaciales (puntuación buco-linguo-masticatoria). Sin embargo, la breve duración de 8 semanas es una debilidad en este estudio. Estos autores proponen que el mecanismo activo de la risperidona podría ser la posible interacción del sistema dopaminérgico con los otros tres sistemas neuronales: colinérgico, serotoninérgico y gabaérgico. Las funciones dopaminérgicas podrían tener un rol esencial en el comienzo de la DT. Por tanto, la risperidona podría actuar en calidad de efecto equilibrador entre la serotonina y la dopamina, en una función hiperdopaminérgica. Así, parece que la risperidona es utilizable como una terapia efectiva en las DDTT, pero no se debe olvidar que algunos autores comunican también casos en que puede causar DT [4, 10, 17, 49, 57].

Olanzapina (Tabla 6) Varios autores en las publicaciones comunican ejemplos de la eficacia de la olanzapina en la DT [3, 36, 43, 52]. Muy a menudo, las dosis utilizadas eran de 15-20 mg diarios para un tratamiento que duraba 6 meses. Sin embargo, en vista de las diferencias en los métodos de evaluación, de los controles inapropiados y de la duración relativamente breve de los tratamientos, es necesario interpretar los resultados con mucha precaución. Además, desde el punto de vista de la estructura molecular, ya que la olanzapina está próxima a la clozapina, hay una actividad 5-HT2/D2 mejor, y éste podría ser el mecanismo que actuara sobre la discinesia [21, 22]. Amisulprida La amisulprida es un derivado sustituido de la benzamida, que posee una afinidad muy selectiva con los receptores D2 y D3 de la dopamina, sobre todo en las estructuras límbicas. En una dosis baja, bloquea preferentemente los autoreceptores presinápticos para la dopamina, mientras que en dosis altas causa el bloqueo de los receptores postsinápticos, como los neurolépticos, convencionales. Estudios recientes han confirmado la eficacia de la amisulprida en dosis bajas (50-300 mg) en las formas de déficit de la esquizofrenia [45, 47, 48]. Además, a través de estos trabajos, las puntuaciones medias del estudio de los síntomas extrapiramidales no se han modificado después del tratamiento con amisulprida o un placebo [7].

Discinesias tardías y antipsicóticos

Estos datos aparecen también en la evaluación de la acatisia y los movimientos anormales [18, 37]. Otro estudio de la tolerancia durante 1 año que comparaba la amisulprida (200-1.200 mg) y el haloperidol (5-30 mg) no encontró diferencias significativas en la acatisia entre ambos grupos [15]. Tampoco Speller y cols. [53] hallaron datos de una diferencia significativa entre dos grupos de esquizofrénicos que, al principio del estudio, mostraban movimientos anormales del tipo de la discinesia y recibieron tratamiento durante 1 año con dosis decrecientes de amisulprida y haloperidol. Sin embargo, se debe señalar que el uso de anticolinérgicos era mucho más alto en el grupo tratado con haloperidol. No cabe proporcionar una conclusión sobre la posible doble propiedad de la amisulprida para causar menos DT y tratarla, a causa de la falta de estudios confirmatorios y de seguimiento.

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la calidad de vida, las experiencias y los sentimientos de los pacientes bajo tratamiento no se pueden ignorar: - riesgos de vértigo, sedación e hipotensión ortostática con algunas de estas moléculas; - a menudo, ganancia de peso significativa con la clozapina y la olanzapina; - la limitación de la vigilancia hematológica con la clozapina, con el aumento del riesgo de agranulocitosis. Por tanto, en ningún momento podemos ignorar la noción de riesgo-beneficio; la vigilancia regular y la escucha a la experiencia subjetiva de los pacientes debe estar en primer plano en la elección de una u otra terapia. Estos antipsicóticos atípicos son prometedores sin duda, pero se necesita todavía conocer mejor su modo de acción y más estudios a largo plazo y observaciones antes de llegar a una conclusión. Así, estas terapias podrían ser el primer estadio en una estrategia de supresión antes de utilizar otros tratamientos.

CONCLUSIÓN BIBLIOGRAFÍA La discinesia tardía es aún un problema de salud pública importante y la mejor prevención es la primaria. Sin embargo, numerosos pacientes necesitan tratamiento regular a largo plazo, que debe ser eficaz y bien tolerado. Así, se dan en primera instancia los nuevos antipsicóticos, pues estas moléculas tienen en común: - eficacia real sobre los síntomas psicóticos (tanto sobre los positivos como sobre los negativos); - la capacidad para inducir pocos efectos extrapiramidales, incluso para disminuir los existentes; - el bajo aumento en la tasa de prolactina comparado con los neurolépticos clásicos. Por consiguiente, la mejor aceptación produce una mejoría significativa en las escalas de calidad de vida [16]. Al mismo tiempo, los diversos datos mencionados aquí implican que las tres moléculas –clozapina, risperidona y olanzapina- podrían tener la propiedad doble de inducir menos DT y de tratarla. Como algunos autores indican [51], los antipsicóticos tienen un lugar de elección en el tratamiento de la DT. Sin embargo, no se deberían pasar por alto estos dos aspectos: - la doble propiedad mencionada aquí está relacionada con las condiciones de uso de estas moléculas y, más específicamente, depende de la dosis; hay también un riesgo en el caso de una reducción repentina o interrupción del tratamiento (clozapina, risperidona). - hay otro aspecto, debido a los efectos secundarios de las mismas moléculas. Desde el punto de vista de

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