EXEMESTANE Versión 8.0

17-SEP-2013

DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL PFIZER VENEZUELA, S.A. Preparado por Pfizer Inc.

Fecha Efectiva del CDS: 17-SEP-2013 Fecha de Reemplazo del CDS: 01-JUN-2012

EXEMESTANE

VERSION 8.0

Pfizer Confidencial 1

EXEMESTANE Versión 8.0 1.

17-SEP-2013

NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

AROMASIN® 2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada gragea contiene 25 mg de exemestane. 3.

FORMA FARMACÉUTICA

Grageas. 4.

DETALLES CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas El exemestane está indicado como tratamiento de segunda línea del cáncer de mama avanzado en mujeres con estado post-menopáusico natural o inducido, cuya enfermedad haya progresado después de la terapia antiestrógenos sola. Tratamiento adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo a receptores de estrógeno. Tratamiento de primera línea en cáncer avanzado de mama. 4.2 Posología y método de administración Pacientes adultos y de edad avanzada La dosis recomendada de exemestane es una tableta de 25 mg que se tiene que tomar una vez al día, de preferencia después de los alimentos. En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con exemestane debe continuar hasta que el progreso del tumor sea evidente. En el tratamiento de primera línea para cáncer avanzado de mama la dosis es 25 mg por día. Insuficiencia hepática o renal No se requieren ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática o renal. Tratamiento adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo a receptores de estrógeno. 25 mg una vez al día, prolongándola durante 5 años o hasta que se produzca la recidiva tumoral. 4.3 Contraindicaciones El exemestane está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los excipientes. Pfizer Confidencial 2

EXEMESTANE Versión 8.0 4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso

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Debido a su modo de acción, el exemestane no debe administrarse a mujeres con estado endocrino premenopáusico. El exemestane no debe co-administrarse con productos que contengan estrógeno ya que esto negaría su acción farmacológica. Debido a que exemestane es un agente reductor de estrógenos potente, se pueden anticipar reducciones en la densidad mineral ósea. Durante el tratamiento adyuvante con exemestane, las mujeres con osteoporosis o con riesgo de osteoporosis deben de evaluar formalmente su densidad mineral ósea mediante densitometría ósea al inicio del tratamiento. Los pacientes tratados con exemestane deben de monitorearse cuidadosamente y debe de iniciarse un tratamiento para osteoporosis, según sea adecuado. Precaución en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal. Realizar controles periódicos del funcionalismo hepático y renal. Debe ser considerado la evaluación rutinaria de los niveles de 25 hidroxi vitamina D antes del inicio del tratamiento con inhibidores de la aromatasa, debido a la alta prevalencia de la deficiencia grave asociada en mujeres con temprano cáncer de mama (EBC siglas en ingles.). Las mujeres con deficiencia de vitamina D deben recibir suplementos con vitamina D. 4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción La evidencia in vitro demostró que el fármaco se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y aldocetoreductasas y no inhibe a ninguna de las isoenzimas CYP principales. En un estudio de farmacocinética clínica, la inhibición específica del CYP3A4 mediante ketoconazol no mostró efectos significativos en la farmacocinética de exemestane. Aunque se observaron efectos farmacocinéticos en un estudio de interacción farmacocinética con rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, la actividad farmacológica (es decir, supresión de estrógenos) no se vio afectada, y no se requiere un ajuste de la dosis. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo: Las mujeres no deben usar exemestane durante el embarazo porque puede provocar daño al feto. En estudios de reproducción en animales, el exemestane demostró algunos efectos tóxicos. Pfizer Confidencial 3

EXEMESTANE Versión 8.0 Lactancia

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El exemestane no debe usarse en mujeres que están en lactancia. 4.7 Efectos en la capacidad de manejar y usar maquinaria El efecto de exemestane en la capacidad de manejar o usar maquinaria no se ha evaluado sistemáticamente. 4.8 Efectos indeseables Estudios clínicos: El exemestane generalmente fue bien tolerado en todos los estudios y en los estudios clínicos, conducidos con 25 mg de exemestane/día, los eventos adversos normalmente fueron leves a moderados. El índice de abandono del tratamiento debido a eventos adversos fue del 7,4 % en pacientes con cáncer de mama temprano que reciben tratamiento adyuvante con exemestane después de la terapia adyuvante inicial de tamoxifeno. Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron bochornos (22%), artralgia (18%), y fatiga (16%).

La tasa de descontinuación debido a eventos adversos fue de 2.8% en la población general de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron bochornos (14%) y náusea (12%). La mayoría de las reacciones adversas pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (por ejem., bochornos). Las reacciones adversas reportadas se mencionan a continuación mediante la Clasificación de Órganos y Sistemas MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy común (≥ 1/10), Común (≥ 1/100 a < 1/10), Poco común (≥ 1/1000 a < 1/100), Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1000). Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Comunes

Anorexia

Trastornos psiquiátricos: Muy comunes

Depresión, insomnio

Trastornos del sistema nervioso: Muy comunes

Cefalea, mareos

Comunes

Síndrome del túnel del carpo

Trastornos vasculares: Pfizer Confidencial 4

EXEMESTANE Versión 8.0 Muy comunes

17-SEP-2013 Bochornos

Trastornos gastrointestinales: Muy comunes

Dolor abdominal, náusea

Comunes

Vómitos, diarrea, estreñimiento, dispepsia, flatulencia

Trastornos hepatobiliares: Muy comunes

Aumento del nivel de enzimas hepáticas, bilirrubina en sangre y fosfatasa alcalina en sangre

Trastornos de la piel y del tejido sub-cutáneo: Muy comunes

Sudoración aumentada, sensación de calor

Comunes

Alopecia, salpullido

Trastornos músculo-esqueléticos y de los huesos: Muy Comunes

Dolor en las articulaciones y músculo-esquelético (*)

Comunes

Fractura, osteoporosis

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Muy comunes

Dolor, cansancio

Comunes

Edema periférico

Hematológicas: Trombocitopenia (*)

Incluye: artralgia, y de manera menos frecuente dolor en las extremidades, osteoartritis, dolor de espalda,

artritis, mialgia y entumecimiento de las extremidades En pacientes con cáncer de mama avanzado se ha observado una disminución ocasional de los linfocitos en aproximadamente el 20% de las pacientes que reciben exemestane, sobre todo en pacientes con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores promedio de los linfocitos en estas pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo y no se observó un aumento correspondiente en las infecciones virales. En el estudio del cáncer de mama temprano, la frecuencia de eventos cardíacos isquémicos en el exemestane y los brazos de tratamiento con tamoxifeno fue del 4,5% frente al 4,2%, respectivamente. No se observaron diferencias significativas para cualquier evento cardiovascular individual incluyendo la hipertensión (9,9% vs. 8,4%), de infarto de miocardio (0,6% vs. 0,2%) y la insuficiencia cardíaca (1,1% vs. 0,7%). En el estudio del cáncer de mama temprano, se observó ulceras gástricas con una frecuencia ligeramente mayor en el grupo de exemestane frente a tamoxifeno (0,7% vs. 90%) con una dosis de 10-25 mg. En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mamas tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización corporal en general se redujo en un 98%. El exemestane no posee alguna actividad progestágena o estrogénica. Se ha observado una ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado 17-hidro, principalmente a dosis altas. En estudios con dosis diarias múltiples, el exemestane no tuvo efectos detectables en la biosíntesis adrenal de cortisol o aldosterona, medidos antes o después del reto de ACTH, demostrando así su selectividad con respecto a otras enzimas involucradas en la vía esteroidogénica.

Estos hallazgos indican que los reemplazos de

glucocorticoides o minieralocorticoides no están justificados. Se ha observado un ligero aumento no dependiente de la dosis en los niveles de LH y FSH en suero aun a dosis bajas.

Sin embargo, se espera este efecto de la clase farmacológica y probablemente éste resulta de la

retroalimentación a nivel de la glándula pituitaria debido a la reducción de los niveles de estrógenos que estimula la secreción pituitaria de gonadotrofinas (también en las mujeres postmenopáusicas). Estudios clínicos Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado En un estudio en fase 3 realizado por EORTC (Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer), exemestane fue comparado con tamoxifeno como tratamiento de primera línea de cáncer de mama avanzado. Los resultados indicaron que los pacientes en el grupo de tratamiento de exemestane tuvieron una mediana de tiempo más prolongada en la supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con tamoxifeno (9.9 meses vs. 5.8 meses) con una proporción de riesgo de 0.84 en favor de exemestane (p = 0.028 por la prueba de Wilcoxon; p = 0.121 por la prueba de rango logarítmico). Los pacientes tratados con exemestane también tuvieron una mayor tasa de respuesta de tumor objetivo en comparación con tamoxifeno (44% vs. 31%). En un estudio clínico semejante controlado, revisado y aleatorizado, exemestane con dosis diarias de 25 mg demostró un tiempo hasta falla del tratamiento (TTF), tiempo hasta la progresión (TTP), y una prolongación de supervivencia estadísticamente significativos en comparación a un tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que progresó después, o durante, el tratamiento con tamoxifeno con terapia adyuvante o como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada. Pfizer Confidencial 7

EXEMESTANE Versión 8.0 Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano

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En un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego (Estudio Intergrupo de Exemestane [IES, por sus siglas en inglés]), realizado en 4724 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo o primario desconocido, las pacientes que se mantuvieron libres de la enfermedad luego de recibir el tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante un período de 2 a 3 años fueron aleatorizadas para recibir de 3 a 2 años de exemestane (25 mg/día) o tamoxifeno (20 ó 30 mg/día) a fin de completar un total de 5 años de tratamiento hormonal. Seguimiento mediano de 35 meses Luego de un tratamiento de una duración mediana de aproximadamente 27 meses y un seguimiento mediano de aproximadamente 35 meses, los resultados demostraron que el tratamiento secuencial con exemestane luego de un período de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y de importancia estadística en la supervivencia libre de la enfermedad (DFS, por sus siglas en inglés), en comparación con una continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis demostró que, durante el período observado, el exemestane redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 31% en comparación con el tamoxifeno (proporción de riesgo de 0,69; p = 0,00003). El efecto beneficioso del exemestane por encima del tamoxifeno en relación con la DFS fue aparente sin importar el estado ganglionar o el tratamiento previo con quimioterapia. El exemestane también redujo de manera significativa el riesgo de cáncer de mama contralateral (proporción de riesgo de 0,32; p = 0,0034) y prolongó de manera significativa la supervivencia libre de cáncer de mama (proporción de riesgo de 0,65; p 2000 mg/kg y el compuesto fue bien tolerado en perros hasta 1000 mg/kg. Toxicidad crónica En estudios de toxicidad de dosis repetidas, los niveles del efecto no tóxico después de 1 año de tratamiento fueron 50 mg/kg/día en ratas y de 30 mg/kg/día en perros, lo que dio una exposición sistémica aproximadamente 3 a 6 veces mayor comparada con la exposición en humanos a 25 mg/día. En todas las especies analizadas y en ambos sexos, hubo efectos en los órganos reproductores y órganos accesorios que se relacionaron con la actividad farmacológica del exemestane. Otros efectos toxicológicos (en el hígado, riñón o sistema nervioso central) se observaron sólo a exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición máxima en humanos indicando poca importancia para el uso clínico. Mutagenicidad El exemestane no fue tóxico en bacterias (Prueba de Ames), en células de hámster Chino V79, en hepatocitos de rata o en el ensayo del micronúcleo en ratón. Aunque el exemestane fue clastogénico in vitro en los linfocitos, no fue clastogénico en dos estudios in vivo. Pfizer Confidencial 12

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Carcinogenicidad En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En las ratas macho el estudio terminó en la semana 92, debido a la muerte temprana por neuropatía crónica. En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones, se observó un aumento en la incidencia de neoplasmas hepáticos en ambos géneros a las dosis intermedias y altas (150 y 450 mg/kg/día). Este hallazgo se considera relacionado con la inducción de las enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en los estudios clínicos. También se notó un aumento en la incidencia de adenomas tubulares renales en ratones macho a la dosis alta (450 mg/kg/día). Este cambio se considera que es específico de la especie y del género y ocurrió a una dosis que representa una exposición 63 veces mayor que la que ocurre a la dosis terapéutica en humanos. Ninguno de estos efectos observados se considera clínicamente importante para el tratamiento de pacientes con exemestane. 6. DETALLES FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Silica Coloidal Hidratada, Crospovidona, Hipromelosa, Carbonato de Magnesio Ligero, Estereato de Magnesio, Manitol, Celulosa Microcristalina, Para hidroxibenzoato de Metilo, Macrogol 6000, Polisorbato 80, Alcohol Polivinil, Simeticona, Almidón Glicolato de Sodio (A), Sucrosa, Dióxido de Titanio, Cera de cetil ester, Cera Carnauba, Shellac y Hierro. 6.2 Incompatibilidades Ninguna conocida. 6.3 Vida de anaquel 36 meses. 6.4 Precauciones especiales para el almacenaje No almacenar por encima de 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blister de Aluminio PVDC/ PVC – PVDC.

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EXEMESTANE Versión 8.0 6.6 Precauciones especiales para la eliminación y otro tipo de manipulación Ninguna.

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