EPLERENONA CDS Versión 7.0

12-Dic-2012

PREPARADO POR PFIZER INC PFIZER VENEZUELA, S.A.

Fecha efectiva del CDS: 12-Dic-2012 Fecha del CDS reemplazado: 08-Abr-2009

EPLERENONA

DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL

VERSIÓN 7.0

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EPLERENONA CDS Versión 7.0

1.

12-Dic-2012

NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL INSPRA

2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Ingrediente activo: Eplerenona Las tabletas para administración oral contienen 25 mg ó 50 mg de eplerenona.

3.

FORMA FARMACÉUTICA Tabletas con recubrimiento pelicular.

4.

DATOS CLÍNICOS 4.1

Indicaciones terapéuticas

Coadyuvante al tratamiento estándar que incluye beta bloqueantes en pacientes estables con evidencia clínica de insuficiencia cardíaca después de un infarto reciente y disfunción ventricular izquierda ( LVEF ≤ 40%). 4.2

Posología y método de administración

Para el ajuste individual de la dosis, están disponibles las concentraciones de 25 mg y 50 mg. Adultos: Dosis de inicio de 25mg una vez al día y ajustar la dosis hasta una dosis de 50mg, se ajusta la dosis de acuerdo a los niveles de potasio. El régimen máximo de dosificación es de 50 mg al día para insuficiencia cardíaca. Insuficiencia cardíaca post-IM La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg una vez al día y se valoró en un paso a la dosis óptima de 50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, teniendo en cuenta el nivel de potasio sérico (ver Tabla 1). Después de la iniciación, la dosis deberá ajustarse con base en el nivel de potasio sérico como se muestra en la Tabla 1.

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Tabla 1. Tabla de ajuste de dosis en insuficiencia cardíaca – Post IM Potasio sérico (mmol/L o mEq/L)

Acción

Ajuste de dosis

5.0

Aumentar

5.0-5.4 5.5-5.9

Mantener Disminuir

25 mg EOD a 25 mg OD 25 mg OD a 50 mg OD Sin ajuste de dosis 50 mg OD a 25 mg OD 25 mg OD a 25 mg EOD 25 mg EOD a suspensión N/A

Suspensión ≥6.0 EOD (cada tercer día), OD (una vez diariamente)

Después de suspender la eplerenona debido al potasio sérico ≥ 6.0 mmol/L (ó ≥ 6.0 mEq/L), la eplerenona puede reiniciarse a una dosis de 25 mg cada tercer día cuando los niveles de potasio han caído por debajo de 5.0 mmol/L (ó 5.0 mEq/L). Consideraciones generales Potasio: El potasio sérico debe medirse antes de iniciar la terapia con eplerenona, dentro de la primera semana y un mes después del inicio del tratamiento o ajuste de dosis. El potasio sérico se evaluará periódicamente a partir de ese punto. Alimento: La eplerenona puede administrarse con o sin alimento. Medicamentos CYP3A4 concomitantes: Los pacientes quienes reciben inhibidores de CYP3A4 débiles, tales como la eritromicina, saquinavir, verapamil y fluconazol deben recibir una dosis inicial de 25 mg una vez diariamente. (Ver también la sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción) Poblaciones especiales y consideraciones especiales para la dosificación Uso en deterioro hepático Deterioro hepático leve a moderado. No es necesario ajuste de dosificación inicial. (Ver también secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso) Uso en deterioro renal No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con deterioro renal leve. Las tasas de aumento en la hipercalemia aumentan con el deterioro de la función renal. Se recomienda monitoreo periódico del potasio sérico (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso) y ajuste de dosis según la Tabla 1. En pacientes con insuficiencia cardíaca post infarto, no hay experiencia en pacientes con CrCl 1.8 mg/dL (ó >159 μmol/L) en mujeres 4.4

Advertencias y precauciones especiales de uso

No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia. De ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica suspéndase definitivamente la lactancia materna. Se deben monitorizar los niveles de potasio sérico en todos los pacientes al inicio del tratamiento y en cualquier cambio de dosis. La eplerenona no se elimina por hemodiálisis. Este producto no debe administrarse en pacientes con intolerancia a la lactosa o galactosa. En pacientes con insuficiencia renal, hepática, ancianos y diabéticos se recomienda la monitorización periódica del potasio por el riesgo de hipercalemia. INFORMACIÓN CONFIDENCIAL DE PFIZER Página 4

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Hipercalemia La eplerenona está asociada con un riesgo aumentado de hipercalemia. Este riesgo puede ser minimizado por la selección del paciente, evitar ciertos tratamientos concomitantes y monitoreo. La eplerenona generalmente no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo suplementos de potasio (ver también sección 4.3 Contraindicaciones). Los niveles de potasio deben monitorearse regularmente en pacientes con función renal deteriorada, incluyendo microalbuminuria diabética (ver abajo). Se ha observado que la reducción de dosis de eplerenona reduce los niveles de potasio sérico. (Ver también la sección 4.2 Posología y método de administración). El riesgo de hipercalemia puede aumentar cuando se utiliza eplerenona en combinación con un inhibidor de la enzima convertidor a de angiotensina (IECA) y/o un bloqueador del receptor de angiotensina (ARAII). Función hepática deteriorada Los niveles de electrolito deberán monitorearse en los pacientes con deterioro hepático leve a moderado. El uso de eplerenona en los pacientes con deterioro hepático severo (Child-Pugh Clase C) no ha sido evaluado y por tanto está contraindicado (Ver también sección 4.2 Posología y método de administración y 4.3 Contraindicaciones). Función renal deteriorada Ver Hipercalemia anteriormente y también la sección 4.3 Contraindicaciones. Edad avanzada Debido a la disminución en la función renal relacionada con la edad, el riesgo de hipercalemia aumenta en los pacientes de edad avanzada. Se recomienda el monitoreo periódico del potasio sérico. Inductores de CYP3A4 No se recomienda la co-administración de eplerenona con inductores potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Información para pacientes Deberá informarse a los pacientes que reciben eplerenona no utilizar suplementos de potasio, sustitutos de sal que contengan potasio, o medicamentos contraindicados sin consultar al médico que prescribe. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Ciclosporina, tacrolimus, trimetropin, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII), bloqueantes ALFA1, (por ejemplo: prazosin, alfuzosina), antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno, glucocorticoides, tetrocosactida. Diuréticos reductores de potasio: La eplerenona no debe administrarse a los pacientes que reciben otros diuréticos reductores de potasio (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso – Hipercalemia). Inhibidores de la ECA (IECA), bloqueadores del receptor de angiotensina (ARAII): El riesgo de hipercalemia puede aumentar cuando se utiliza eplerenona en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o un bloqueador del receptor de angiotensina (ARAII). Se recomienda un monitoreo cercano del potasio sérico y de la función renal, especialmente en pacientes en riesgo de función renal deteriorada, por ejemplo, pacientes ancianos. Digoxina: No se han encontrado interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco significativas clínicamente con la digoxina. Mientras que se observó un aumento estadísticamente significativo del 16% en AUC0-24 con digoxina 200 mcg y eplerenona 100 mg una vez diariamente en un estudio

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farmacocinético en voluntarios saludables, este aumento no fue acompañado por evidencia clínica de la toxicidad de la digoxina. Warfarina: No se han encontrado interacciones farmacodinámicas fármaco-fármaco significativas clínicamente con la warfarina. Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES): Los estudios de interacciones medicamentosas de la eplerenona no han sido realizados con AINES. Los AINES administrados con anti-hipertensivos reductores de potasio han mostrado tener como resultado hipercalemia en pacientes con función renal deteriorada. Litio: Los estudios de interacciones medicamentosas de la eplerenona no han sido realizados con litio. La toxicidad del litio ha sido reportada en pacientes que reciben litio concomitantemente con diuréticos e IECA. Los estudios in vitro indican que la eplerenona no es un inhibidor de isozimas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 ó CYP2D6. La eplerenona no es un substrato o un inhibidor de P-glicoproteína. Substratos CYP3A4: Los resultados de los estudios farmacocinéticos con substratos de sondeo CYP3A4, por ejemplo midazolam y cisapride, no mostraron interacciones farmacocinéticas significativas cuando estos fármacos se co-administraron con eplerenona. Inhibidores CYP3A4: Inhibidores potentes de CYP3A4: Pueden ocurrir interacciones farmacocinéticas significativas cuando la eplerenona se co-administra con fármacos que inhiben la enzima CYP3A4. Un inhibidor potente de CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día) condujo a un aumento del 441% en AUC de eplerenona (ver sección 4.3 Contraindicaciones). El uso concomitante de eplerenona con inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina, nafazodona y ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Inhibidores de CYP3A4 leves a moderados: La co-administración con eritromicina, saquinavir, verapamil, y fluconazol han conducido a interacciones farmacocinéticas significativas con aumentos del orden de rango de AUC en el rango de 98% a 187%. Por tanto, la dosificación de eplerenona no debe exceder 25 mg cuando se co-administran inhibidores leves a moderados de CYP3A4 con eplerenona (ver sección 4.2 Posología y método de administración). Inductores CYP3A4: La co-administración de valeriana (un inductor de CYP3A4 potente) eplerenona causó una disminución del 30% en el AUC de eplerenona. Una disminución pronunciada en el AUC de eplerenona puede ocurrir con inductores de CYP3A4 más potentes uso concomitante de inductores de CYP3A4 potentes no se recomienda (ver sección Advertencias especiales y precauciones de uso). 4.6

con más y el 4.4

Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad/Embarazo: La eplerenona no ha sido estudiada en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos adversos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embriofetal, parto y desarrollo postnatal (ver sección 5.3 Datos de seguridad preclínica). Debe tenerse cuidado al prescribir eplerenona a mujeres embarazadas. Lactancia: Se desconoce si la eplerenona se excreta en leche materna humana después de la administración oral. Sin embargo, los datos preclínicos muestran que la eplerenona y/o los metabolitos están presentes en la leche materna de ratas y que los cachorros de ratas expuestos por esta vía se desarrollaron normalmente. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna humana y debido al potencial desconocido de eventos adversos en el infante lactante, debe

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tomarse una decisión acerca de si se descontinuará el amamantamiento o se descontinuará el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre. 4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Se ha informado la ocurrencia de mareo y síncope en algunos pacientes. Se recomienda precaución al conducir u operar maquinaria hasta que se haya determinado la respuesta al tratamiento inicial. 4.8

Efectos no deseados

Cuando se utiliza en Insuficiencia cardíaca posterior al infarto al miocardio En dos estudios (estudio de eficacia y supervivencia con eplerenona sobre insuficiencia cardiaca post infarto agudo al miocardio [EPHESUS] y estudio con eplerenona de hospitalización y supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca leve [EMPHASIS-HF]), la incidencia general de eventos adversos y la tasa de descontinuación debida a eventos adversos informada con eplerenona fue similar a placebo. El elemento adverso informado con mayor frecuencia en los estudios EPHESUS y EMPHASIS-HF fue hipercalemia con una tasa de incidencia de 3.4% y 8.7% para eplerenona, respectivamente. Los eventos adversos reportados a continuación son aquellos con una relación supuesta con el tratamiento. Los eventos adversos están listados por sistema corporal y frecuencia absoluta.

Tabla de eventos adversos Clasificación por sistemas

Común ≥ 1/100 a < 1/10

Infecciones e infestaciones Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Trastornos endocrinos Trastornos del metabolismo y la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardíacos

infección

Trastornos vasculares Trastornos respiratorios,

hipotensión

Poco común ≥ 1/1 000 a < 1/100 faringitis eosinofilia hipotiroidismo

hipercalemia, deshidratación

hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiponatremia insomnio

mareo, síncope

cefalea, hipoestesia

infarto al miocardio

fibrilación atrial, insuficiencia ventricular izquierda hipotensión ortostática

tos

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Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles )

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Tabla de eventos adversos Clasificación por sistemas torácicos y del mediastino Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración Investigaciones

Común ≥ 1/100 a < 1/10

diarrea, náuseas, estreñimiento

Poco común ≥ 1/1 000 a < 1/100

Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles )

flatulencia, vómito colecistitis

prurito

hiperhidrosis

espasmos musculares, dolor musculoesquelético

Dolor de espalda

angioedema*, sarpullido*

insuficiencia renal astenia, malestar general Aumento en urea sanguínea

Aumento de la creatinina en la sangre, disminución del receptor del factor de crecimiento epidérmico, aumento de glucosa en la sangre

*RAM identificado postcomercialización

4.9

Sobredosis

No se han reportado casos de eventos adversos asociados con sobredosis de eplerenona en humanos. La manifestación más probable de sobredosis en humanos sería hipotensión y/o hipercalemia, en consecuencia los pacientes deben ser tratados sintomáticamente e instituirse medidas de apoyo según se requiera. La eplerenona no puede eliminarse por hemodiálisis. Se ha observado que la eplerenona se une extensivamente al carbón. 5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1

Propiedades farmacodinámicas

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La eplerenona se describe químicamente como ácido pregna-4-ene7,21-dicarboxílico,9,11-epoxi-17hidroxi-3-oxo-,γ-lactona,metil éster,(7,11α,17α)(-. Su fórmula empírica es C24H30O6 y tiene un peso molecular de 414.50. La fórmula estructural de la eplerenona se representa a continuación.

Eplerenona Mecanismo de la eplerenona La eplerenona tiene selectividad relativa en su unión a receptores mineralocorticoides recombinantes humanos en comparación con su unión al glucocorticoide recombinante humano, progesterona y receptores andrógenos. La eplerenona impide la unión de la aldosterona, una hormona clave en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA), el cual está involucrado en la regulación de la presión arterial y la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular. La eplerenona ha demostrado que produce aumentos sostenidos en la renina en plasma y la aldosterona sérica, consistente con la inhibición de la retroalimentación regulatoria negativa de aldosterona en la secreción de renina. La actividad de renina en plasma aumentada resultante y los niveles de aldosterona en circulación no superan los efectos de la eplerenona. Hipertensión La eplerenona se estudió en 3091 pacientes hipertensos, comprendiendo 46% mujeres, 14% de raza negra y 22% ≥65 años de edad. Los pacientes se excluyeron si tenían una evaluación basal de potasio sérico elevada (>5.0 mmol/L) o creatinina (>133 μmol/L para hombres y >115 μmol/L para mujeres). Dos estudios de dosis fija, controlados por placebo de 8 a 12 semanas en pacientes hipertensos aleatorizaron a 611 pacientes a eplerenona (las dosis variaron desde 25 mg a 400 mg diarios como una sola dosis diaria o dos dosis diarias) y 140 a placebo. Los pacientes tratados con 50mg a 200mg diarios experimentaron disminuciones significativas en la presión arterial sentados, en el nivel mínimo con diferencias respecto al placebo de 6-13 mm Hg (sistólica) y 3-7 mm Hg (diastólica), los efectos se confirmaron con mediciones ambulatorias a 24 horas. La disminución de la presión arterial fue aparente a las 2 semanas y el efecto máximo a las 4 semanas de tratamiento. En 6 estudios, después de 8-24 semanas de terapia la descontinuación de eplerenona, placebo o control activo tuvieron como resultado tasas de eventos adversos similares en la semana posterior al retiro. En pacientes tratados con eplerenona la presión arterial se elevó, en pacientes que no tomaron otros antihipertensivos, sugiriendo que el efecto de la eplerenona se mantuvo de 8 a 24 semanas. En general, los efectos de la eplerenona no son afectados por la edad, sexo o raza con la excepción de pacientes con una hipertensión de renina baja donde un solo estudio mostró reducciones menores en la presión arterial con la eplerenona en pacientes de raza negra que de raza blanca durante el periodo de titulación inicial. La eplerenona ha sido estudiada concomitantemente con el tratamiento con IECA, ARAII, bloqueadores del canal de calcio, betabloqueadores e hidroclorotiazida. Al administrarse concomitantemente con uno de estos fármacos la eplerenona normalmente produjo sus efectos antihipertensivos esperados. Insuficiencia cardíaca posterior al infarto al miocardio INFORMACIÓN CONFIDENCIAL DE PFIZER Página 9

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En los estudios de determinación de dosis de insuficiencia cardíaca crónica (clasificación NYHA IIIV), la adición de eplerenona a la terapia estándar tuvo como resultado los aumentos dependientes de la dosis esperados en la aldosterona. La eplerenona fue estudiada en EPHESUS (estudio de eficacia y supervivencia a insuficiencia cardíaca posterior al infarto al miocardio), un estudio en doble ciego, controlado por placebo en 6632 pacientes con infarto al miocardio (IM) agudo, disfunción del ventrículo izquierdo (medida según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF] ≤ 40%), y los signos clínicos de insuficiencia cardíaca. En un plazo de 3-14 días (mediana de 7 días) después de un IM agudo, los pacientes recibieron eplerenona o placebo además de las terapias estándar a una dosis inicial de 25 mg una vez diariamente y titulados a la dosis objetivo de 50 mg una vez diariamente después de 4 semanas si el potasio sérico fue