Anticoagulación en diálisis J. Martínez Ara 13/12/13

Introducción

La Hemodiálisis obliga a la sangre a circular por un circuito extracorpóreo (CEC): Interacción Sangre-Membrana:

(*)

Liberación de factor tisular

Liberación de factor tisular (*) Leucotrieno B4

Pastan, S. et al. N Engl J Med 1998;338:1428-1437

MARTÍN MALO & DE FRANCISCO, Nefrología digital, 2011

Introducción • La coagulación del CEC tiene lugar predominantemente como resultado de la activación de las plaquetas y de los leucocitos, con liberación del Factor Tisular, y de las cascadas de la coagulación. • Existen dos vías de la coagulación: – La intrínseca o de contacto, que comienza con la activación del Factor XII y la

Kalikreína de alto pm (HMWK).

– La extrínseca, que se inicia por la activación del Factor VII por el Factor tisular. Davenport, 2011

Extrinsic

Davenport, 2011

PKK = Prekalikreína, HMWK = kalikreína de alto peso molecular; TF = Factor Tisular

Mecanismos de coagulación del CEC Aunque el FXII y la Kalikreína de alto pm (HMWK) se depositan en la superficie de la membrana del dializador, la activación está minimizada debido al efecto Vroman (*), dado que la proteína plasmática depositada secuencialmente después del factor XII es su inhibidor natural, el factor XIIa inhibidor (XIIai). (*) Efecto Vroman = las proteínas de mayor movilidad llegan antes a la superficie de la membrana y son reemplazadas posteriormente por proteínas más lentas, con mayor afinidad por la superficie. Davenport, 2011

Mecanismos de coagulación del CEC

Efecto Vroman: Las proteínas de mayor movilidad llegan antes a la superficie de la membrana y son reemplazadas posteriormente por proteínas más lentas, con mayor afinidad por la superficie. Davenport, 2011

Generación de Trombina vía activación de leucocitos y plaquetas en el CEC.-

TF= Tisular factor. HMWK = High Moleular Weight Kalikerin

Davenport, 2011

Efecto de los diferentes tipos de membranas de diálisis sobre la activación de la coagulación y de las plaquetas. Diferente trombogenicidad: 1. Las membranas menos biocompatibles (Cuprofán, Acetato de celulosa) y PAN (AN69) dan lugar a mayor activación de la coagulación que las membranas de Polisulfona y Poliamida. [Sultan y cols (1990); Seyfert y cols (1991); Moll y cols (1990); Reber y cols (1992); Ishii y cols (1996); Mujais y cols (1995); Greiber y cols (1997)]

2. En general, las membranas menos biocompatibles producen mayor activación plaquetar [Cases y cols (1997); Seyfert y cols. (1991), Sultan y cols (1990), Leitienne y cols (1991); Verbeelen y cols (1991); Mujais y cols (1995)].

A pesar de que todos los elementos que constituyen el circuito extracorpóreo (CEC) respetan el flujo laminar y que los dializadores se fabrican con materiales cada vez más biocompatibles, durante la hemodiálisis no se pueden igualar las condiciones de los vasos sanguíneos.

Por tanto, para mantener descoagulado el circuito extracorpóreo (CEC), hemos de recurrir a fármacos anticoagulantes/antitrombóticos.

La coagulación de la sangre en el filtro y en los vías extracorpóreas: • Reduce la eficacia de la HD • Se precisa sustituir el circuito: – Aumento de las perdidas sanguíneas y anemia – Mayor dedicación, trabajo y encarecimiento del procedimiento

Tratamiento anticoagulante en HD.Equilibrio entre:

Coagulación del dializador y circuito extracorpóreo Hemorragia/hemostasia de punciones AV

Gilbert Garcin - L'équilibre parfait

Métodos de anticoagulación en HD 1. Heparina 1. No fraccionada (HNF) 2. De bajo peso molecular (HBPM)

2. Sin anticoagulante 3. Citrato 4. Heparinoides 1. Naturales 2. Sintéticos

5. 6. 7. 8.

Inhibidores directos de la trombina (IDT) Inhibidores de las serín-proteasas Prostanoides Dializadores y circuitos recubiertos por Heparina

Mecanismo de acción de HNF y HBPM.-

Lai & Coppola. KI, 2013

Heparina no fraccionada (HNF)

HNF: Propiedades Mezcla de polímeros de mucopolisacáridos. Peso molecular = 5.000 - 30.000 daltons. carga negativa neta de –2 a – 4 (debido a que posee 2 a 3 radicales sulfatados por unidad disacárida) Su actividad es diferente en función del preparado comercial, por lo que no se dosifica en relación a su peso sino a su actividad anticoagulante sobre un modelo animal estándar, y se cuantifica en Unidades. 100 U = 1 mg.

HNF: Farmacocinética Vida media: 90 minutos Cantidades pequeñas de Heparina son eliminadas por el sistema retículoendotelial o el endotelio, pero cuando se alcanza la saturación tiene lugar la eliminación renal, mucho mas lenta (3 a 4 horas).

Modalidades de anticoagulación con HNF en HD: Heparinización continua o intermitente.-

21

Heparinización continua

HNF: Propiedades

Para dosificar adecuadamente la HNF deben ser conocidos y considerados DOS FACTORES: Sensibilidad = S Constante de eliminación = K

Cálculo de la dosis de infusión de Heparina mediante el TC: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14.

Acción

Purgar con salino Realizar TC Basal Dosis de sobrecarga de 1.5002.000 U (15-20 mg) Purgar con 10 ml de s. salino Dejar pasar 3´- 5´ Hacer TC 3´ Iniciar HD Calcular la Respuesta del paciente a la heparina Calcular la Sensibilidad del paciente a la heparina Hacer TC 30´ a los 30´después del bolo inicial Poner bomba a la dosis deseada Hacer TC cada ½ hora Detener heparina antes de finalizar la HD Hacer TC justo antes del final

1. 2. 3.

Comentarios

Es sangre no heparinizada Se recomienda heparinización sistémica 4. Para asegurar la administración de la dosis completa 5. Para asegurar una respuesta óptima 6. 7. No iniciar bomba de heparina en este momento 8. Respuesta: TC 3´ – TC B 9. Sensibilidad = Respuesta/dosis de Heparina 10. Permite cálculo de tasa eliminación heparina (K) 11. Dar bolo como si el TC 67 años, puede limitar la generalización de esta conclusión.

B.-Anticoagulación regional con Citrato (1) Descrita por primera vez por Morita y cols. en 1961 Fundamento: el Citrato inhibe la cascada de la coagulación mediante unión al Ca++. Técnica segura, con el beneficio adicional de menores complicaciones hemorrágicas comparado con la Heparina en dosis bajas (Flanigan y cols, 1987) En diálisis de 8 h es segura y eficaz (Clark

y cols. Clin J Am Soc Nephrol 3: 736-742, 2008).

Esquema de circuito extracorpóreo de administración de Citrato a una tasa de infusión constante

Se evita la anticoagulación sistémica, limitándola al circuito extracorpóreo, por que la mayoría del citrato infundido en la línea aferente (arterial) se dializa o es quelado por Calcio en el momento de la reentrada al paciente en la línea eferente (venosa). Apsner y cols., AJKD, 2001

B.-Anticoagulación regional con Citrato (2): Complicaciones A corto plazo:

Sobrecarga de volumen Hipernatremia Alcalosis metabólica Alteraciones del Ca++: hipocalcemia (*) Intoxicación por Citrato: Náuseas, Parestesias, Calambres musculares Convulsiones Hipotensión

monitorización estricta del Calcio, de Na y del metabolismo ácido-base. (*) A largo plazo, elevación de la PTH. Gubensek y cols, Ther Apher Dial, 2011

Membrana de Polisulfona.-

HNF

1a: Red densa de fibrina con grandes cantidades de agregados de hematíes.

1b: Formación seudomembranosa de agregados de hematíes.

1c: Magnificación de agregados de Hematíes.

Hoffbauer y cols, KI 1999

Membrana de Polisulfona.-

HBPM

Fuerte red de fibrina, pero muchos menos hematíes

Hoffbauer y cols, KI 1999

Membrana de Polisulfona.-

Citrato

- Sólo unas pocas células se adhieren a la superficie interior. - No se observa formación de trombos.

Hoffbauer y cols, KI 1999

Hoffbauer y cols, KI 1999 Conclusiones

HNF

HBPM

Citrato

Adhesión celular

0

Formación de trombos

0

Score de coagulación del dializador (máx., 20)

11,5±1,3

10,4±1,2

1,6±0,6

Citrato: menor activación de la coagulación; mejoría de la biocompatibilidad

B.-Anticoagulación regional con Citrato En resumen: Pese a las aparentes ventajas, la relativa complejidad de la técnica no la hace realizable para diálisis de rutina, siendo aconsejable para pacientes con hemorragia activa o alto riesgo de sangrado.

B.- Uso de Citrato en el líquido de diálisis (Citrasate®) Tu & Ahmad. D&T, 2000: menor coagulación del circuito EC,

pese a la baja concentración usada (2,4 mEq/l). Cheng y cols, NDT, 2010: Líquido de diálisis enriquecido con citrato = Citrasate® (0,8 mmol/l de Citrato y 1,5 mmol/l de Calcio): Útil para diálisis cortas. Si prolongadas: cantidades adicionales, aunque reducidas, de anticoagulante. Cheng y cols, NDT, 2011: el uso del LD enriquecido en citrato es viable, eficaz y seguro. Además, este método es mucho más sencillo que el método de ―purgado‖ con suero salino intermitente (―sin anticoagulante‖) convencional. Sands y cols, Blood Purif, 2012: Técnica segura, eficaz y alcanza todos los objetivos. Aumento del aclaramiento del dializador 1%, pese a una reducción de Heparina del 20—33%. Sin diferencias significativas en la coagulación del dializador, hemorragia o eventos adversos.

B.-Anticoagulación regional con Citrato (3): Ventajas (1)

B.-Anticoagulación regional con Citrato (3): Ventajas (2)

Otros anticoagulantes C.- Inhibidores indirectos del Fxa = Heparinoides: A. Naturales (Danaparoide) No disponible B. Sintéticos: Fondaparinux (Arixtra® GSK) 2013

• 6 pacientes • HBPM sustituida por Fondaparinux • Dosis inicial: bolo único de 2,5 mg • Anticoagulación eficaz • Niveles de anti-Xa prediálisis bajos (0,36 UI/ml), pero suficientes para limitar el riesgo de tromboembolismo • 96% de las sesiones sin problemas de coagulación del circuito

Otros anticoagulantes D.- Inhibidores directos de la Trombina (IDT): PEG-Hirudina: Bivalirudina (Angiox®) Hirudina recombinante: Lepirudina Abandono de fabricación Deshirudina (Revasc®) Argatroban No disponible en Europa Melagatran: Excluido por hepatotoxicidad E.- Inhibidores de las serín-proteasas: Mesilato de Nafamostat No registro en España

F.-Prostaciclina La Infusión de Prostaciclina (Epoprostenol sódico, Flolan®)(0,4- 0,5 ng/Kg/min) puede usarse con seguridad. Efectos secundarios: rubor e hipotensión intradialítica (generalmente, no impiden la continuación del tratamiento) Desventaja: elevado coste (500 µg: 170 €). Caruana y cols. Blood purif., 1991

G.- MEMBRANAS TRATADAS CON HEPARINA 1. HEMOPHAN 2. AN69ST (NEPHRAL ST) 3. HEPRAN (EVODIAL)

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Gilbert Garcin - Le dessous des choses

1.-Membranas tratadas: Hemophan Las membranas de celulosa se han hecho más biocompatibles sustituyendo ciertos grupos hidroxilo por grupos N,N-dietilaminoetil (DAE) sintéticos = Hemophan, que permiten a la Heparina, cargada negativamente, unirse a la membrana. La HD con membrana de Hemophan unida a Heparina es una posible modalidad de tratamiento de pacientes con riesgo de hemorragia (Kim YG, 2003).

2.-Membranas tratadas: Poliacrilonitrilo (AN69ST) a Sitios activos

(Biopolímero Policatiónico)

Existe adhesión estable entre la membrana AN69ST y la HNF. Esto conduce a una reducción significativa de las necesidades anticoagulantes (50%) sin incremento del riesgo de coagulación del circuito extracorpóreo. La permeabilidad y la biocompatibilidad permanecen intactas. Lavaud y cols, NDT, 2003: Chanard y cols, NDT, 2007

3.-Membranas tratadas: HeprAn (Evodialtm) • De un « recubrimiento » (Nephral ST) a una « adherencia » (Hepran)

• Procedimiento de heparinización: Heparina adherida por medio de

un proceso de « funcionalización iónica de múltiples puntos»: CH3

- - CH - C-SO

CH CH

2

3

-

2

CN

AN69

+ Na

NH

N H

N

NH2 NH

CH2

Lugares activos, disponibles para baja trombogenicidad

N Polietilenimina (“ST”)

Heparina ~ 3.000 UI/m²

Saturación de la membrana y estabilidad de la heparina adherida (no hay liberación) .

Conclusión: El filtro AN69 ST recubierto de heparina no induce menor coagulación durante la HD cuando se compara con el filtro de polisulfona FX8 convencional

CONCLUSION: Durante la hemofiltración veno-venosa continua (HFVVC) sin anticoagulación sistémica, la membrana AN69ST con superficie tratada comparada con la membrana de AN69 original, no prolonga la supervivencia del filtro.

Resumen

Opciones de anticoagulación para sesión de HD standard de 4 h Agente

Dosis de carga

Dosis de mantenimiento

Monitorización

Observaciones y complicaciones

HNF

1.000-1.500 UI

1.000 UI/hora

rTTPA: 2,0-2,5 TCA + 80%

Hemorragia. TIH tipo 2. Reacciones alérgicas

HBPM

Enoxa: 0,8 mg/Kg Tinza: 2.500-3.500 UI

Ninguna

Anti-Xa: 0,4-0,8 UI/ml.

Hemorragia. TIH tipo 2. Reacciones alérgicas

Argatroban No comercializado

250 μg/Kg o ≤ 20 mg

2 μg/Kg/min. 6-15 mg/h

rTTPA: 2,0 – 2,5

Efecto aumentado en enf. hepática (se precisa reducir la dosis), prolongación INR

Lepirudina Cese fabricación

0,2-0,5 mg/kg 5-30 mg

Ninguna

Hirudina 0,5-0,8 ug/ml rTTPA: 1,5 - 2,0

VM prolongada para garantizar rTTPA