k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k ES 2 093 357 kInt. Cl. : A61K 31/33

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

51

˜ ESPANA

A61K 31/66 A61K 33/04

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 93202226.2 kFecha de presentaci´on : 28.07.93 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 583 026 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 16.02.94

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: M´ etodo de tratamiento de la alopecia.

k

73 Titular/es: Benjamin Sredni

k

72 Inventor/es: Sredni, Benjamin y

k

74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

30 Prioridad: 13.08.92 US 929681

Shachal 3 Street Kfar-Saba, IL Michael Albeck

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.12.96

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 093 357 T3

16.12.96

Aviso:

k k

Albeck, Michael

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 093 357 T3 DESCRIPCION

5

10

15

20

25

30

35

40

45

La alopecia, que es la p´erdida parcial o completa del pelo, puede ser el resultado de factores gen´eticos, del envejecimiento, de la quimioterapia antineopl´ asica o de otras causas. La alopecia no cicatrizal ocurre sin cicatrices o cambios atr´oficos fuertes. Estos tipos de alopecia incluyen la alopecia masculina, la alopecia t´oxica, la alopecia areata y la tricotiloman´ıa. En los u ´ ltimos a˜ nos la alopecia t´oxica que se produce por la quimioterapia antineopl´ asica se ha convertido en un problema m´ as corriente a medida que ha aumentado el uso de la quimioterapia para las enfermedades neopl´asicas. Uno de los efectos t´oxicos que acompa˜ na frecuentemente a los agentes alquilizantes, antimetabolitos, alcaloides vegetales, antibi´ oticos antitumorales e interferones es la alopecia. Este problema es particularmente angustioso para pacientes que se recuperan de la quimioterapia porque persiste despu´es de los per´ıodos de hospitalizaci´on que se necesiten y provoca profundas dificultades sicol´ ogicas en muchos pacientes. La alopecia masculina y otros tipos de alopecia vienen siendo resistentes a los tratamientos y en la actualidad el minoxidilo es la u ´ nica terapia reconocida para la alopecia masculina. En la investigaci´ on cl´ınica, se puso de manifiesto que los pacientes aquejados de alopecia presentaron una producci´ on reducida de interleucina-2 en comparaci´ on con los voluntarios normales. V´eanse Chemical Abstracts, vol. ag. 519, S. Buch, Zhonggui Miauyixne Zazhi, vol. 3(4), 1987 pp 223-226. 108, 1988, resumen n◦ 73477u, p´ Se ha utilizado una composici´on obtenida de la bacteria Serratia marcescens para proteger contra la alopecia que est´a asociada con el uso del arabin´ osido de citosina y doxorubicina. Esta composici´ on no ejerce efecto alguno sobre la alopecia inducida por la ciclofosfamida. Los solicitantes han descubierto que se pueden evitar o reducir las alopecias no cicatrizales que incluyen las alopecias asociadas con las dosis terap´euticas de agentes antineopl´asicos mediante la administraci´on anterior, simult´ anea o subsiguiente de una cantidad efectiva de un compuesto efectivo de telurio. La invenci´on propone, por lo tanto, el uso, para la fabricaci´ on de un medicamento destinado a su uso en la prevenci´on o tratamiento de la alopecia, de un compuesto, que es:   R   |     O—— C - R1     |     (R2 -C - R3 )t  X    | |     (R4 -C - R5 )u  Y+ (A)  X— Q   | |     (R6 -C - R7 )v  X    |     O—— C - R8 )     |   R9

  

SS SS

o

50

@  Q , S X S

X 55

60

  SS

R | O—— C | (R2 -C | (R4 -C | (R6 -C | O—— C | R9 2

R1 R3 )t R5 )u R7 )v R8 )

(B)

ES 2 093 357 T3 o TeO2

(C)

o 5

(D)

PhTeCl3 o

(C6 H5 )4 P+ (TeCl3 (O2 C2 H4 ))−

(E)

10

o TeX4 15

20

25

(F)

donde Q es Te o Se; t es 1 o 0; u es 1 o 0; v es 1 o 0; R, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 y R9 son iguales o diferentes y se escogen, de forma independiente, de entre hidr´ogeno, hidroxialquilo de 1 a 5 ´atomos de carbono, hidroxi, alquilo de 1 a 5 a´tomos de carbono, hal´ ogeno, haloalquilo de 1 a 5 ´atomos de carbono, carboxi, alquilcarbonilalquilo de 2 a 10 a´tomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 5 a´tomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 5 a´tomos de carbono, acilo, amido, ciano, amidoalquilo de 1 a 5 a´tomos de carbono, N-monoalquilamidoalquilo de 2 a 10 ´atomos de carbono, N,N-dialquilamidoalquilo de 4 a 10 ´atomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 5 a´tomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 ´atomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 10 ´atomos de carbono y -COR10 , donde R10 es alquilo de 1 a 5 ´atomos de carbono; Y es un cati´on y X es hal´ ogeno; o sus sales y complejos farmac´euticamente aceptables. Las sales farmac´euticamente aceptables preferidas son aquellas en las que Y es amonio o potasio. Se prefieren los compuestos con los anillos de 5 elementos.

30

35

40

45

50

Tal como se utiliza en la descripci´on y en las reivindicaciones anexas, la expresi´on alquilo de 1 a 5 a´tomos de carbono incluye los grupos alqu´ılicos de cadena recta y ramificada tales como metilo; etilo; n-propilo y n-butilo; la expresi´ on hidroxialquilo de 1 a 5 ´atomos de carbono incluye hidroximetilo; hidroxietilo; hidroxi-n-butilo; la expresi´ on haloalquilo de 1 a 5 a´tomos de carbono incluye clorometilo; 2-iodoetilo; 4-bromo-n-butilo; iodoetilo y 4-bromo- n-pentilo; la expresi´ on alcanoiloxi de 1 a 5 ´atomos de carbono incluye acetilo, propionilo y butanoilo; la expresi´ on carboxialquilo incluye carboximetilo, carboxietilo y etilencarboxi; la expresi´on alquilcarbonilalquilo incluye metanoilmetilo y etanoiletilo; la expresi´on amidoalquilo incluye -CH2 CONH2 ; -CH2 CH2 CONH2 y -CH2 CH2 CH2 CONH2 ; la expresi´on cianoalquilo incluye -CH2 CN; -CH2 CH2 CN y CH2 CH2 CH2 CN; el alcoxi de 1 a 5 a´tomos de carbono incluye metoxi, etoxi, n-propoxi y n-pentoxi; las expresiones halo y hal´ ogeno se utilizan para significar cloro, bromo, iodo y fluoro; la expresi´ on acilo incluye R16 CO donde R16 es H o alquilo de 1 a 5 ´atomos de carbono tal como metanoilo y etanoilo; la expresi´ on arilo incluye fenilo, alquilfenilo y naftilo; la expresi´on N-monoalquilamidoalquilo incluye -CH2 CH2 CONHCH3 , - CH2 CONHCH2 CH3 ; la expresi´on N,N-dialquilamidoalquilo incluye -CH2 CON(CH3 )2 ; CH2 CH2 CON(CH2 -CH3 )2 . Los compuestos que est´ an basados en el telurio son los compuestos actualmente preferidos de la invenci´on. Los compuestos a base de telurio que se prefieren incluyen los de la f´ormula: −  X O—CH2   |   NH+   Te | 4   | | X X O—CH2

@ , , @

y  55

60

   

X

O—CH—CH3 | Te | | | X O—CH2

@ , , @ X

−    

donde X es hal´ ogeno. La especie de hal´ogeno preferida es el cloro.

3

NH+ 4

ES 2 093 357 T3 Otros compuestos a base de telurio y que pueden utilizarse en la pr´ actica de la invenci´on incluyen PhTeCl3 , TeO2 y TeX4 (C6 H5 )4 P+ (TeCl3 (O2 C2 H4 ))- (Z. Naturforsch. 36, 307- 312 (1981)). Tambi´en est´an incluidos compuestos de la siguiente estructura: Cl

@Te, , @

5

Cl 10

Otros compuestos u ´ tiles en la pr´ actica de la invenci´on incluyen: R11 —CH — O | | | R13 —CH — O

O —CH — R12

@Te, || , @O —CH | —R

15

20

O —CH2 | | | O —CH2

14

donde R11 , R12 , R13 y R14 se escogen, de forma independiente, del grupo consistente en hidr´ ogeno, hidroxialquilo de 1-5 ´atomos de carbono, hidroxi y alquilo de 1-5 a´tomos de carbono. Compuestos dihidroxi u ´tiles de usar en la preparaci´on de los compuestos de la estructura A o B, incluyen los de la f´ ormula I donde R, R1 , R4 y R5 son como se muestra en la Tabla: TABLA

25

R R4 | | HO —C —C — OH | | R1 R5

30

(I)

R

R1

R4

R5

H H H H H H H H H H H H H

H Cl OCH3 COOCH3 H H CH2 COOH H I H H H COOH

H H H H CN COOH H CH2 COOCH3 H Br CONH2 CH2 OH H

H H H H H H H H H H H H H

35

40

45

50

55

Otros compuestos dihidroxi u ´tiles en la preparaci´on de los compuestos A y B, incluyen los de la f´ ormula II donde R, R1 , R2 , R3 , R4 y R5 son como se muestra en la Tabla:

60

4

ES 2 093 357 T3 R R2 R4 | | | HO —C —C —C — OH | | | R1 R3 R5

5

(II)

R

R1

R2

R3

R4

R5

H H H H H H H H H H H H H H H

H H CH2 OH H H H H H H H H H H H H

H Cl H OH H H H H H H CONH2 H H H OCH3

H H H H CH3 CH2 Cl COOH CH2 COOH CHO H H CN H COOCH3 H

H H H H H H H H H H H H CH2 COHN2 H H

H H H H H H H H H CH2 CHO CH3 H H H H

10

15

20

25

30

Otros compuestos dihidroxi u ´tiles en la preparaci´on de los compuestos de la f´ormula A y B, incluyen los de la f´ ormula III donde R, R1 , R2 , R3 , R4 y R5 son como se muestra en la Tabla: R R2 R4 R8 | | | | HO —C —C —C —C — OH | | | | R1 R3 R5 R9

35

40

45

50

55

60

(III)

R

R1

R2

R3

R4

R5

R8

R9

H H H H H H H H H H H H H H H

H H H H H Br H H CH2 COOH H CH3 CH2 Cl H CH2 CN H

H Cl H OCH3 CONH2 H H Cl H CH3 H H H H H

H H H H H H H Cl H H H H H H H

H H Br H H H CH2 COOH H H H H H H H CH2 CH2 OH

H H H H H H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H H H H H H H

Compuestos dihidroxi adicionales incluyen los de la f´ ormula IV donde R, R1 , R2 , R3 , R4 y R5 son como se muestra en la Tabla: 5

ES 2 093 357 T3 R R2 R4 R6 R8 | | | | | HO —C —C —C —C —R — OH | | | | | R1 R3 R5 R7 R9

5

(IV)

R

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

H H H H H H H H CH3 H H H H H H

H H H H H H H CH3 H CH2 CH3 CH2 CN H CH2 CH2 COOH H H

H Cl Cl CONCH3 Br H H H COOH H H H H CHO H

H H Cl H H OCH3 H H H H H I H H F

H H H H OCH3 CH2 COOH H H H H CH2 OH H H H H

H H H H H H H H CH3 H H H H H H

H Cl H Br CON(CH3 )2 H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H Cl H H H H H

H H H H H H H H H H H CN H H H

H H H H H H H H H H H H H H H

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Tambi´en quedan incluidos compuestos de la siguiente f´ormula

R16

R15 | —Q — R18 | R17

donde R15 , R16, R17 y R18 se escogen, de forma independiente, de hal´ ogeno, alquilo de 1-5 a´tomos de carbono; arilo, acilo de 1-5 a´tomos de carbono, hidroxialquilo de 1-5 a´tomos de carbono y aminoalquilo de 1-5 a´tomos de carbono pueden hacerse haciendo reaccionar el di-, tri- o tetrahaloselenuro o telururo apropiado con el compuesto hidroxi apropiado que puede ser de la f´ ormula: HO-R19 ; donde R19 es alquilo de 1-5 a´tomos de carbono, haloalquilo de 1-5 a´tomos de carbono, arilo, alquilarilo, alquilamido de 1 a 5 ´atomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 5 ´atomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 5 ´atomos de carbono y un alcoxialquilo de 2 a 10 a´tomos de carbono. Unos ejemplos espec´ıficos de R16 incluyen metilo, etilo, n-propilo, fenilo, tolilo, amidoetilo, cianometilo, metiloximetilo y CH2 CH2 COOH. Estos compuestos se describen en el documento US-A-4 761 490. Adem´as, TeCl4 ; TeBr4 y compuestos que den en soluci´on acuosa TeO2 preferentemente en forma de un complejo, tal como por ejemplo el complejo TeO2 con ´acido c´ıtrico o etilenglicol. Los agentes antineopl´asicos incluyen los agentes alquilizantes tales como las mostazas de nitr´ ogeno, ciclofosfamida, melfano y clorambucil. Los antimetabolitos incluyen los antagonistas de la purina tales como la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina; los antagonistas de la pirimidina son la citarabina, el 5fluoroacilo, 5-floxuridina y el metotrexato. Los alcaloides vegetales incluyen la vincristina, vinblastina, colquicina, etoposide y teniposide. Los antibi´ oticos antitum´ oricos incluyen la dactinomicina, doxirrubicina, daunomicina y mitomicina. El compuesto tel´ urico puede administrarse mediante administraci´ on sist´emica por v´ıa intramuscular, intravenosa o intraperitoneal a mam´ıferos, incluidos los seres humanos, a dosificaciones de 0,025 a 0,5 mg/kg de peso corp´ oreo en d´ıas alternos. La invenci´on incluye tambi´en el tratamiento o la prevenci´ on de la alopecia mediante la administraci´ on 6

ES 2 093 357 T3

5

t´ opica de una cantidad efectiva de un compuesto tel´ urico sobre una zona del cuerpo donde se desee provocar el crecimiento del pelo o evitar la p´erdida del pelo. Este aspecto de la invenci´on es aplicable a la prevenci´on de la p´erdida del pelo y se basa en la aplicaci´on de una cantidad efectiva de un compuesto tel´ urico a zonas del cuerpo, tal como el cuero cabelludo u otras zonas donde se ha observado la ca´ıda del pelo. Por lo general, cualquier veh´ıculo no t´ oxico puede utilizarse como portador del compuesto tel´ urico en una concentraci´ on efectiva que induzca el crecimiento del pelo y/o retrase y/o evite la ca´ıda del pelo.

10

Ejemplos de veh´ıculos apropiados incluyen el petrolato, Aquaphor, Neobase, propilenglicol y glicerina. Estos materiales de base se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences 17th Ed. Mack Publishing (1985), p´ aginas 1301-1306. Por lo general, de 1 mg a 2,5 mg/kg de peso corp´ oreo se aplica una vez al d´ıa a la zona que se ha de tratar. Un m´etodo preferido de aplicaci´ on se basa en el uso de un veh´ıculo que es un l´ıquido espeso con una concentraci´ on de 200 µg de compuesto tel´ urico/0,2 ml de soluci´ on.

15

20

Cuando se practica el m´etodo de la invenci´on mediante administraci´ on parenteral, puede ser preferido administrar el compuesto tel´ urico mediante inyecci´on subcut´ anea en ubicaciones m´ ultiples (por ejemplo, an de 0,25 mg/kg a 2,5 mg/kg de peso una inyecci´on por cm2 ) dentro de la zona afectada. Las dosis ser´ corp´oreo una vez al d´ıa o en tomas divididas en un veh´ıculo apropiado, tal como el PBS. Si se desea, puede utilizarse una dosificaci´on basada en terapia en d´ıas alternos.

25

El compuesto tel´ urico debe administrarse con anterioridad a la administraci´ on de todo agente antineopl´ asico para conseguir resultados o´ptimos en la prevenci´on de la alopecia inducida por un compuesto antineopl´ asico. Puede utilizarse tambi´en la administraci´ on simult´ anea o subsiguiente del compuesto tel´ urico con el agente antineopl´ asico. El compuesto tel´ urico puede administrarse oralmente a una dosis de 2,5 mg/kg a 7,5 mg/kg de peso corp´oreo a raz´on de una toma diaria. Si se desea, puede utilizarse una dosificaci´on basada en una terapia de d´ıas alternos.

30

Ejemplo 1

35

40

45

50

Esta invenci´on va dirigida principalmente a su uso en seres humanos. Para demostrar la eficacia del m´etodo de la invenci´on, se escogi´o un modelo animal para la realizaci´ on de un estudio controlado para demostrar la eficacia de la invenci´on seg´ un el m´etodo de Hussein et al., Science, Vol. 249, 28 sept. 1990, p´ aginas 1564-1566. Las ratas Sprague-Dawley, de una edad de 8 d´ıas, fueron proporcionadas por el Animal Supply Center de Bar-Ilan University, Israel. Se obtuvo el arabin´ osido (ARC-C) de la Upjohn Company; la ciclofosfamida (CTX) proced´ıa de Sigma; la adriamicima (ADX) se obtuvo de Farmitalia y el tricloro-(O-O’-dioxoetilen)telurato am´ onico fue sintetizado por el Department of Chemistry, Bar-Ilan University. Se inyect´o el arabin´ osido por v´ıa intraperitoneal a una dosis de 25 o 50 mg/kg d´ıa solo o con el tricloro(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico, disuelto en PBS, diariamente o en d´ıas alternos 2 horas antes de la administraci´on del arabin´ osido. El ciclo de tratamiento dur´ o 7 d´ıas. El d´ıa 9 se observaron los resultados y se graduaron seg´ un el protocolo siguiente: Sin alopecia detectable Alopecia leve (ca´ıda del pelo 50%) Alopecia total o virtualmente total (ca´ıda del pelo >79%) Los resultados observados fueron los siguientes:

55

60

7

0 1+ 2+ 3+

ES 2 093 357 T3

N◦ de sujetos

Tratamiento

0

Alopecia 1+ 2+ 3+

5

(a) (b) 10

(c) 15

(d) 20

(e)

25

(f)

arabin´ osido-C 25 mg/kg al d´ıa (× 7 d´ıas) arabin´ osido-C 25 mg/kg/i.p. tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (toma diaria) (× 7 d´ıas) arabin´ osido-C 25 mg/kg/i.p. tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (d´ıas alternos × 7 d´ıas) arabin´ osido-C 50 mg/kg/i.p. (× 7 d´ıas) arabin´ osido-C 50 mg/kg/i.p. tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (toma diaria × 7 d´ıas) arabin´ osido-C 50 mg/kg/i.p. tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (d´ıas alternos × 7 d´ıas)

3

0

0

0

3

4

0

4

0

0

4

0

4

0

0

4

0

0

0

4

4

0

3

1

0

4

0

1

3

0

30

Se realiz´ o un segundo experimento utilizando el mismo procedimiento que se detalla arriba. Los resultados son los siguientes: N◦ de sujetos

Tratamiento

35

0

40

(g) (h)

45

(i)

50

(j) (k) 55

(l) 60

arabin´ osido-C 25 mg/kg/i.p. (× 7 d´ıas) arabin´ osido-C 25 mg/kg/i.p. (× 7 d´ıas) tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (toma diaria) (× 7 d´ıas) arabin´ osido-C 25 mg/kg/i.p. tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (d´ıas alternos × 7 d´ıas) arabin´ osido-C 50 mg/kg/i.p. (× 7 d´ıas) arabin´ osido-C 50 mg/kg/i.p. (× 7 d´ıas) tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (toma diaria × 7 d´ıas) arabin´ osido-C 50 mg/kg/i.p. tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (d´ıas alternos × 7 d´ıas)

8

Alopecia 1+ 2+ 3+

8

-

-

-

8

6

6

-

-

-

6

6

-

-

-

8

-

-

-

8

6

6

-

-

-

6

-

1

2

3

ES 2 093 357 T3

5

Los resultados de estos experimentos muestran que la adici´on del tricloro-(O-O’- dioxoetilen)-telurato am´onico a un regimen de tratamiento que est´a basado en el arabin´ osido- C evita la alopecia casi totalmente cuando se administra diariamente y proporciona cierta protecci´ on contra la alopecia cuando se administra en d´ıas alternos. Un reconocimiento histol´ogico de la piel de los sujetos tratados con el arabin´ osido-C muestra una p´erdida casi total de los fol´ıculos capilares mientras que los sujetos tratados con arabin´ osido-C y el tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico no muestran ca´ıda del pelo o una ca´ıda reducida del pelo. Ejemplo 2

10

Se realiz´ o un experimento para determinar el efecto del tricloro-(O-O’-dioxoetilen)- telurato am´ onico en la prevenci´on de la alopecia inducida por la ciclofosfamida utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. N◦ de sujetos

Tratamiento

15

0

20

(a) (b)

25

(c) (d) 30

(e) 35

40

(f)

(g) (h)

45

50

ciclofosfamida 20 mg/kg/i.p. (× 7 d´ıas) ciclofosfamida 20 mg/kg/i.p. tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (toma diaria × 7 d´ıas) ciclofosfamida 20 mg/kg/i.p. (× 7 d´ıas) ciclofosfamida 20 mg/kg/i.p. (× 7 d´ıas) tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (toma diaria × 7 d´ıas) ciclofosfamida 20 mg/kg/i.p. × 7 d´ıas ciclofosfamida 20 mg/kg/i.p. × 7 d´ıas tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (toma diaria × 7 d´ıas) ciclofosfamida 20 mg/kg/i.p. × 7 d´ıas ciclofosfamida 20 mg/kg/i.p. × 7 d´ıas tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/i.p. (toma diaria × 7 d´ıas)

Alopecia 1+ 2+ 3+

8

-

2

3

5

8

0

4

0

0

10

-

3

5

2

10

-

4

5

1

5

1

3

1

-

5

2

2

1

-

10

-

10

-

-

10

6

4

-

-

Este estudio muestra que el tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico, a un nivel de 0,5 mg/kg/i.p. conjuntamente con la ciclofosfamida proporciona una protecci´ on leve contra la alopecia inducida por la ciclofosfamida. Ejemplo 3

55

Se someti´o una cantidad determinada de ratas Sprague-Dawley a tratamiento con arabin´ osido-C a 25 mg/kg con tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico mediante inyecci´on subcut´ anea. El compuesto de control fue el PBS. Los resultados son los siguientes:

60

9

ES 2 093 357 T3

5

tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico 0,5 mg/kg/s.c. (toma diaria × 7 d´ıas) PBS

Ejem. 1

Ejem. 2

Ejem. 3

3/4

5/7

7/10

0/3

0/6

no realizado

10

Ejemplo 4

15

Se prepar´ o una composici´ on madre de 1 mg del tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´ onico en 1 ml de glicerina. Se diluy´ o la composici´on madre con glicerina para dar las siguientes concentraciones por ml, de modo que la dosis indicada pudiese administrarse de forma t´ opica mediante la aplicaci´on de 1 ml de soluci´ on. Se aplic´ o la soluci´on sobre toda la superficie de la espalda de las ratas una vez cada d´ıa durante un per´ıodo de 7 d´ıas. Dos horas despu´es de cada tratamiento se inyect´o a las ratas una dosis de 25 mg/kg de arabin´ osido-C una vez al d´ıa. Las ratas de control fueron tratadas con glicerina y luego recibieron una inyecci´on de arabin´ osido-C. Se observaron los siguientes resultados:

20

25

30

Concentraci´ on de tricloro(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´onico (µg/rata)

Grado de alopecia∗

N◦ de ratas en el grupo

200 100 50 20 10 0

3 2 0 1 3 4

5 5 5 5 5 5

35

40

Se observ´o un efecto de respuesta a la dosis que se atribuye al tricloro-(O-O’- dioxoetilen)-telurato am´onico. Todos los animales de control que se trataron con el arabin´osido-C mostraron una alopecia del 100%, mientras que un 100% de las ratas tratadas con 50 µg del tricloro-(O-O’-dioxoetilen)-telurato am´onico mostraron un 0% de alopecia. ∗0 = sin alopecia; 1 = inferior al 20% de alopecia; 2 = inferior al 50% de alopecia; 3 = superior al 50% de alopecia; 4 = alopecia total. Ejemplo 5

45

50

Se realiz´ o un ensayo de quimioterapia de fase II en pacientes aquejados de tumores del pulm´on de c´elula no peque˜ na, metast´ asicas y no resecables. La quimioterapia se basaba en una dosis diaria de carboplatino a 300,0 mg/m2 /IV y de etoposide 200,0 mg/m2 los d´ıas 3, 5 y 7 durante un total de 12 semanas de quimioterapia que se administr´ o al Grupo I. Adem´ as de la misma quimioterapia, se administr´o el tricloro-(O-O’- dioxoetilen)-telurato am´ onico al Grupo II a una dosis de 3 mg/m2 tres veces semanales empezando dos semanas antes de la quimioterapia y continuando durante 12 semanas despu´es de la quimioterapia. Se observ´ o la alopecia en ambos Grupos 12 semanas despu´es de la quimioterapia, d´andose los siguientes resultados.

55

60

10

ES 2 093 357 T3 Reparto de la gravedad de la alopecia 0

I

II

III

IV

Total

Grupo

68

22

29

28

2

149

I

45,64%

14,77%

19,46%

18,79%

1,35%

Grupo

122

26

40

12

0

II

61,00%

13,00%

20,00%

6,00%

0,00%

5

10

15

20

25

0 - ausencia de alopecia I - alopecia ocasional II - >50% de alopecia III -