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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k 2 117 155 kInt. Cl. : C07C 217/62, C07C 215/54

11 N´ umero de publicaci´on: 6

51

˜ ESPANA

C07C 311/37, C07C 237/30 C07D 295/06, C07D 211/14 C07D 207/06, A61K 31/135

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 93924876.1 kFecha de presentaci´on : 05.11.93 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 667 852 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 23.08.95

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Nuevas 3,3-difenilpropilaminas, su uso y su preparaci´ on.

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73 Titular/es: Pharmacia & Upjohn Aktiebolag

k

72 Inventor/es: Johansson, Rolf Arne;

30 Prioridad: 06.11.92 SE 9203318

112 87 Stockholm, SE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.08.98

k

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 117 155 T3

01.08.98

Aviso:

k k

Moses, Pinchas; Nilverbant, Lisbeth y Sparf, Bengt Ake

k

74 Agente: D´ avila Baz, Angel

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 117 155 T3 DESCRIPCION Nuevas 3,3-difenilpropilaminas, su uso y su preparaci´ on. 5

10

15

La presente invenci´on se relaciona con nuevos compuestos terap´euticamente activos, con m´etodos para su preparaci´ on, con composiciones farmac´euticas que contienen los nuevos compuestos y con el uso de los compuestos en la preparaci´on de f´ armacos. La WO 89/06644 describe 3,3-difenilpropilaminas que tienen actividad anticolin´ergica. De acuerdo con la presente invenci´on, se han encontrado ahora nuevos compuestos terap´euticamente activos, algunos de los cuales se forma como metabolitos en mam´ıferos cuando se tratan con las 3,3-difenilpropilaminas descritas en la referida publicaci´ on WO. Estos metabolitos tienen propiedades anticolin´ergicas al menos tan favorables como los compuestos parentales y, de este modo, se pueden usar para el control de eventos mediatizados por acetilcolina, tal como incontinencia urinaria. Los nuevos compuestos de la presente invenci´ on vienen representados por la f´ ormula general I HOCH2

@/\ \/– OR @CH-CH -CH -X , / \ ,\ /Q R 1

20

2

2

I

3

25

R2

30

ogeno o metilo, R2 y R3 significan independientemente hidr´ ogeno, metilo, en donde R1 significa hidr´ metoxi, hidroxi, carbamoilo, sulfamoilo o hal´ ogeno y X representa un grupo amino terciario de f´ ormula II R4

35

40

45

-N

, @R

II 5

aticos, los cuales pueden ser iguales o diferentes en donde R4 y R5 significan grupos hidrocarbilo no arom´ y que conjuntamente contienen al menos 3 a´tomos de carbono, preferentemente al menos 4 a´tomos de carbono y en especial al menos 5 ´atomos de carbono, y en donde R4 y R5 pueden formar un anillo junto con el nitr´ ogeno am´ınico, cuyo anillo no tiene otro hetero´ atomo distinto del nitr´ ogeno am´ınico. Los compuestos de f´ ormula I pueden formar sales con a´cidos fisiol´ ogicamente aceptables, org´anicos e inorg´ anicos, y la invenci´on comprende las bases libres as´ı como sus sales. Ejemplos de dichas sales de adici´on de a´cido incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidrogenofumarato y similares. Cuando los nuevos compuestos se encuentran en forma de is´ omeros ´opticos, la invenci´ on comprende la mezcla rac´emica as´ı como los is´omeros individuales como tales.

50

En los compuestos de f´ ormula I, R2 es preferentemente hidr´ogeno y R3 es preferentemente hidr´ogeno o hidroxi. R2 est´a preferentemente en la posici´on 3, 4 o´ 5.

55

R3 est´a preferentemente en la posici´on 2 con respecto al grupo propilamina. El grupo HOCH2 - est´a preferentemente en la posici´on 5.

60

Con preferencia, cada uno de R4 y R5 significa independientemente alquilo C1−8 , en especial alquilo C1−6 , o adamantilo, R4 y R5 juntos comprenden al menos 3, preferentemente al menos 4 a´tomos de as grupos hidroxi y pueden estar unidos para carbono. Los radicales R4 y R5 pueden llevar uno o m´

2

ES 2 117 155 T3 formar un anillo junto con el a´tomo de nitr´ ogeno am´ınico. Grupos amino terciarios X en la f´ ormula I actualmente preferidos, incluyen los siguientes grupos a)-h):

a)

, -N @ CH(CH ) CH3

15

d)

@ C, , -N @C , @ CH3

CH2

25

,

b)

3 2

10

20

CH3

CH(CH3 )2

5

, @ CH

30

CH3

,

c)

3 3

CH3

CH3 CH2

e) -N

, CH2 CH3

,

@C , @

CH2

@ ,

3

CH2 ,

f)

CH3

CH2

CH2

@ ,

h) -N

@ CH

CH2

2

,

CH3 CH2

,

CH2

, -N @ C(CH ) CH CH 3 2

@ C, ,

CH3

g) -N

2

, -N @ C(CH )

CH2

CH2

2

Con preferencia, R4 y R5 son ambos isopropilo. Un compuesto espec´ıfico de f´ ormula I actualmente preferido es N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina.

35

Los compuestos de f´ ormula I se pueden preparar, seg´ un la presente invenci´on, mediante m´etodos convencionales per se y en especial mediante m´etodos que comprenden: ormula III a) reducir el grupo R6 CO en una 3,3-difenilpropilamina de f´

40

R6 CO

@/ \– OR \ / @CH-CH -CH -X , / \

\ / , QR 1

45

2

2

III

3

50

55

R2

ogeno o R7 O en donde R7 es hidr´ ogeno en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente, R6 es hidr´ alquilo (preferentemente inferior), alquenilo, alquinilo o arilo (tal como fenilo) y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, tal como mediante metilaci´ on o bencilaci´on; o

60

3

ES 2 117 155 T3 b) reaccionar un 3,3-difenilpropanol esterificado reactivamente de f´ ormula IV HOCH2

@\/ \/– OR @CH-CH -CH -Y , / \ \ / , QR 1

5

2

10

2

IV

3

R2 15

en donde R1 a R3 se definen como anteriormente y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, y en donde Y es un grupo saliente, preferentemente hal´ ogeno o un grupo alquilo o arilsulfoniloxi, con una amina de f´ ormula V H-X

20

V

en donde X se define como anteriormente; o c) reducir una 3,3-difenilpropionamida de f´ ormula VI HOCH2

25

@\/ \/– OR @CH-CH -CO-X , / \ \ / , QR 1

2

30

VI

3

R2 35

en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, usando preferentemente un hidruro met´ alico complejo; o d) N-metilar una 3,3-difenilpropilamina secundaria de f´ ormula VII

40

HOCH2

@\/ \/– OR @CH-CH -CH -NH-Z , / \ \ / , QR 1

45

2

2

VII

3

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55

R2

en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, y en donde Z tiene el mismo significado que R4 y R5 a excepci´on de metilo, siendo Z preferentemente un grupo hidrocarbilo que comprende al menos 3 a´tomos de carbono, siendo realizada preferentemente la N-metilaci´on usando formaldehido o a´cido f´ ormico; o

60

4

ES 2 117 155 T3 e) reducir una 3,3-difenilpropenamina de f´ ormula VIIIa o una 3,3-difenilpropilamina de f´ ormula VIIIb HOCH2

HOCH2

@\/ \/– OR @C=CH-CH -X , / \ ,\ Q/ R 1

5

1

VIIIa

2

10

15

2

3

R

@\/ \/– OR @C-CH -CH -X , @W / \ ,\ Q/ R 2

VIIIb

3

2

R

2

en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, y en donde W significa un grupo hidroxi o un a´tomo de hal´ ogeno, preferentemente por medio de hidrogenaci´ on catal´ıtica; f) reaccionar una 3,3-difenilpropilamina de f´ ormula IX

20

HalMg

@/\ \/– OR @CH-CH -CH -X , / \

\ / , QR 1

2

25

2

IX

3

R2 30

ogeno, con formaldehido o un equivalente en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente y Hal es hal´ de formaldehido (tal como s-trioxano); o g) oxidar el grupo metilo de una difenilpropilamina de f´ ormula X 35

CH3

@/\ \/– OR @CH-CH -CH -X , / \ \ / , QR 1

40

2

2

X

3

45

R

2

en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente; y 50

i) cuando sea necesario, separar los grupos hidroxi-protectores en los compuestos obtenidos, si se desea despu´es de la mono- o di-halogenaci´on de uno o ambos anillos fenilo; y/o ii) si se desea, convertir las bases obtenidas de f´ormula I en sus sales con a´cidos fisiol´ ogicamente aceptables, o viceversa; y/o

55

iii) si se desea, separar una mezcla obtenida de is´omeros ´opticos en los enanti´ omeros individuales; y/o iv) si se desea, metilar un grupo orto-hidroxi en un compuesto obtenido de f´ ormula I, en donde R1 es 3 hidr´ ogeno y/o R es hidroxi.

60

La oxidaci´on en el proceso g) anterior se puede realizar qu´ımica, electroqu´ımica o enzim´aticamente. La oxidaci´on qu´ımica se efect´ ua convenientemente usando una sal u o´xido met´ alicos tales como nitrato c´erico-am´ onico, o´xidos de manganeso, o´xidos de cromo, o´xidos de vanadio, acetato de cobalto, o´xido de 5

ES 2 117 155 T3 aluminio, molibdato de bismuto o combinaciones de los anteriores. La oxidaci´on qu´ımica se puede efectuar tambi´en mediante per´acidos, con o sin un catalizador, o con haluros. La oxidaci´ on electroqu´ımica se puede realizar con o sin un catalizador. Para la oxidaci´ on enzim´atica, es preferible usar bacterias o levaduras (por ejemplo, Candida Guilliermondi, Candida Tropicalis). 5

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35

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La separaci´on de grupos hidroxi-protectores de acuerdo con el punto i) anterior puede realizarse, por ejemplo, por tratamiento con a´cido bromh´ıdrico, tribromuro de boro o mediante hidrogenaci´ on catal´ıtica. La separaci´on de mezclas de is´omeros ´opticos, de acuerdo con el punto ii) anterior, en los enanti´ omeros individuales se puede conseguir, por ejemplo, mediante cristalizaci´on fraccionada de sales con a´cidos quirales o por separaci´ on cromatogr´afica en columnas quirales. Los compuestos de partida de f´ ormulas III y IX se pueden preparar en la forma descrita en el ejemplo de preparaci´on ofrecido m´ as adelante. Los materiales de partida usados en los procesos b) a e) y g) se pueden preparar en la forma descrita en la referida WO 89/06644 (cuya descripci´ on se incorpora aqu´ı solo con fines de referencia) con la debida consideraci´ on de la descripci´on del presente ejemplo de preparaci´ on. De acuerdo con la presente invenci´ on, los compuestos de f´ormula I, en forma de bases libres o de sales con ´acidos fisiol´ ogicamente aceptables, se pueden poner en formas gal´enicas adecuadas, tal como composiciones para uso oral, para inyecci´ on, para administraci´ on por pulverizaci´ on nasal y similares, de acuerdo con los m´etodos farmac´euticos ya aceptados al respecto. Dichas composiciones farmac´euticas seg´ un la invenci´on comprenden una cantidad eficaz de los compuestos de f´ ormula I en asociaci´ on con veh´ıculos o diluyentes farmac´euticamente aceptables, compatibles, como ya es bien conocido en la t´ecnica. Los veh´ıculos pueden ser cualquier material inerte, org´anico o inorg´ anico, adecuado para administraci´ on enteral, percut´ anea o parenteral, tales como: agua, gelatina, goma ar´abiga, lactosa, celulosa microcristalina, almid´on, glicolato de almid´on s´ odico, hidrogenofosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, di´oxido de silicio coloidal y similares. Dichas composiciones pueden contener tambi´en otros agentes farmac´euticamente activos, as´ı como aditivos convencionales, tales como estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes sazonantes, tampones y similares. Las composiciones seg´ un la invenci´ on se pueden preparar, por ejemplo, en forma s´ olida o l´ıquida para administraci´ on oral, tal como tabletas, c´apsulas, polvos, jarabes, elixires y similares, en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones est´eriles para administraci´on parenteral y similares. Los compuestos y composiciones se pueden usar, como antes se ha mencionado, para las mismas indicaciones terap´euticas que los compuestos de la referida WO 89/06644, es decir, para el tratamiento de des´ordenes mediatizados por acetilcolina, tal como incontinencia urinaria. La dosificaci´on del compuesto espec´ıfico variar´ a en funci´ on de su potencia, modo de administraci´ on, edad y peso del paciente y severidad del estado a tratar. La dosificaci´ on diaria puede oscilar, por ejemplo, entre 0,01 y 4 mg por kg de peso corporal aproximadamente, administrada individualmente o en m´ ultiples dosis, por ejemplo, de 0,05 a 200 mg cada una aproximadamente. La invenci´on ser´a ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitativos y ensayos farmacol´ ogicos. Se hace referencia al dibujo adjunto en donde la u ´nica figura (Figura 1) muestra curvas de inhibici´ on de la presi´ on en la vejiga para un compuesto de la presente invenci´on y para un compuesto del estado de la t´ecnica, respectivamente. General

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55

Los datos N.M.R. fueron obtenidos en un espectr´ ometro de transformada de Fourier Jeol JNM-EX 270. Los espectros fueron registrados con tetrametilsilano (TMS) como referencia interna a 30◦C. Los espectros infrarrojos fueron registrados en un instrumento Perkin Elmer 599B. Los puntos de fusi´ on sin corregir fueron obtenidos en un aparato Koeffler. La cromatograf´ıa en fase gaseosa fu´e realizada en un instrumento HP 5940 con una columna HP-1 de 10 m y el horno se calent´ o seg´ un el modo de gradiente de temperatura lineal. Ejemplo 1 (+) Mandelato de (+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina y (-) mandelato de (-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina

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a) 6-Bromo-4-fenil-3,4-dihidro-cumarina Se refluy´o, durante 2 horas, una soluci´ on de p-bromofenol (138 g, 0,8 moles), a´cido cin´amico (148 g,

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ES 2 117 155 T3

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1 mol), a´cido ac´etico (200 g) y ´acido sulf´ urico concentrado. El material vol´ atil fu´e destilado a presi´on reducida. El jarabe residual se enfri´ o y tritur´ o con agua fr´ıa, para obtener una masa semi-cristalina. Esta se lav´o de manera extensiva con agua, carbonato s´odico saturado y finalmente con agua de nuevo. El material fu´e filtrado a trav´es de un embudo de vidrio sinterizado y luego mezclado con un peso igual de etanol. La lechada se agit´o a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtr´ o. El producto resultante fu´e lavado brevemente con etanol y luego con ´eter diisoprop´ılico. Despu´es de secar, se aislaron 135 g (55,7 %) del compuesto del t´ıtulo como cristales blancos, p.f. 117◦C. b) 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanonato de metilo

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Se disolvi´ o 6-bromo-4-fenil-3,4-dihidro-cumarina (290 g, 0,96 moles) en una mezcla de metanol (1 litro) y acetona (1 litro). A la soluci´on anterior se a˜ nadieron carbonato pot´ asico (160 g, 1,16 moles), α-clorotolueno (140 g, 1,1 moles) y yoduro s´odico (30 g, 0,47 moles) y la mezcla se agit´o bajo reflujo durante 3 horas. La soluci´ on se concentr´ o por destilaci´on y el residuo se trat´o con agua y luego se extract´o con ´eter diet´ılico. La capa et´erea fu´e lavada con agua, soluci´ on saturada de carbonato s´ odico y agua, de manera sucesiva. La capa org´anica se sec´o sobre sulfato s´odico, se filtr´ o y luego se evapor´o para dar 420 g (aproximadamente 100 %) del compuesto del t´ıtulo como un aceite de color amarillo claro. c) 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanol

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Se disolvi´o 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanoato de metilo (112 g, 0,26 moles) en tetrahidrofurano (250 ml) y la soluci´ on se a˜ nadi´ o gota a gota bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno a una suspensi´on de hidruro de litio-aluminio (5,9 g, 0,16 moles) en tetrahidrofurano (250 ml). La mezcla se agit´ o durante la noche bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno. El exceso de hidruro se descompuso por adici´ on de una peque˜ na cantidad de a´cido clorh´ıdrico acuoso 2 M. La soluci´on fu´e filtrada sobre un lecho de Celatom y los s´olidos se lavaron a fondo con ´eter. La soluci´on et´erea combinada se lav´o con ´acido clorh´ıdrico 2 M, agua, hidr´ oxido s´ odico 2 M y luego con agua de nuevo. La soluci´on org´ anica fu´e secada sobre sulfato s´odico, filtrada y evaporada para dar 98,5 g (95 %) del compuesto del t´ıtulo como un aceite incoloro. Una peque˜ na fracci´ on del aceite se cristaliz´o en ´eter diisoprop´ılico/´eter de petr´ oleo para proporcionar cristales que funden a 70◦C. d) 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropil-p-toluenosulfonato

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A una soluci´ on de 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanol (107 g, 0,24 moles) en diclorometano nadi´ o cloruro de p-toluenosulfonilo (57 g, 0,3 moles). La soluci´ on (300 ml) y piridina (75 ml) a 0◦ C, se a˜ o a presi´on reducida y a una temperatura del ba˜ no se agit´ o a 0◦C durante la noche y luego se evapor´ o en agua y entonces la mezcla fu´e extractada con ´eter diet´ılico. La por debajo de 50◦C. El resto se verti´ capa org´ anica se lav´o con agua, a´cido clorh´ıdrico 2 M y agua, sucesivamente y, por u ´ ltimo, se sec´o sobre sulfato s´ odico. Despu´es de la filtraci´ on, la soluci´ on et´erea se evapor´o a una temperatura del ba˜ no por debajo de 50◦C, para dar 137 g (100 % aproximadamente) de 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropilp-toluenosulfonato como un aceite de color amarillo p´ alido. e) N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil-3-fenilpropilamina

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Se disolvi´ o 3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropil-p-toluenosulfonato (115 g, 0,2 moles) en una mezcla de acetonitrilo (150 g) y diisopropilamina (202 g, 2 moles) y la mezcla se refluy´ o durante 4 d´ıas. La soluci´on fu´e evaporada y al jarabe resultante se a˜ nadi´ o hidr´ oxido s´ odico (2 M, 200 ml). La mezcla se concentr´o, se enfri´ o y luego se extract´o con ´eter diet´ılico. La capa et´erea fu´e lavada a fondo con agua. La amina se extract´ o con ´acido sulf´ urico (1 M) en exceso. La capa acuosa fu´e lavada con ´eter diet´ılico y luego basificada con hidr´ oxido s´ odico (11 M). La mezcla se extract´o entonces con ´eter diet´ılico. La capa org´ anica se lav´ o con agua, se sec´o sobre sulfato s´odico, se filtr´ o y luego se evapor´ o para dar 78,6 g (78 %) de N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropilamina como un aceite de color amarillo p´ alido. El espectro 1-H N.M.R. estaba de acuerdo con la estructura anterior. f) Resoluci´ on A una soluci´ on de N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropilamina (255 g, 0,53 moles) en etanol (750 g) se a˜ nadi´ o ´acido L-(+)-tart´ arico (80 g, 0,53 moles). Una vez disuelto todo el material, se a˜ nadi´ o ´eter diet´ılico (90 g) y se inici´o la cristalizaci´on. Despu´es de guardarse a temperatura ambiente durante la noche, las sales formadas fueron separadas por filtraci´ on, tras lo cual se lav´ o con una soluci´ on nueva de etanol-´eter diet´ılico (2:1) y se sec´o para dar 98 g de cristales blancos que funden a 156◦C; [α]22= 16,3◦ (c = 5,1, etanol). 7

ES 2 117 155 T3

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El licor madre de la precipitaci´ on con a´cido L-(+)-tart´ arico se evapor´ o. El jarabe resultante se trat´ o con hidr´ oxido s´ odico 2 M y se extract´o con ´eter diet´ılico. La fase org´anica fu´e lavada con agua, secada sobre sulfato s´ odico, filtrada y luego evaporada, para dar 170 g de base libre. La base (170 g, 0,35 moles) se disolvi´o en etanol (500 ml) y se a˜ nadi´ o ´acido D-(-)-tart´ arico (53 g, 0,53 moles). Una vez disuelto todo el material, se a˜ nadi´ o ´eter diet´ılico (50 ml) y se inici´o la cristalizaci´on. Los cristales fueron separados por filtraci´ on y lavados con una soluci´ on nueva de etanol-´eter diet´ılico para obtener 105 g de cristales que funden a 154-155◦C; [α]22 = -16,4◦ (c = 5,0, metanol).

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El licor madre fu´e concentrado, basificado y tratado como anteriormente, para obtener 80 g de base libre. Esta base se disolvi´o en etanol y se trat´ o con ´acido L-(+)-tart´ arico en la forma antes descrita, para proporcionar 20 g m´ as de la forma dextro-rotativa de la sal (p.f. 156◦C). De manera an´aloga, se pudieron obtener 20 g de la forma levo-rotativa.

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La forma dextro-rotativa reunida se disolvi´ o en agua y se basific´ o con hidr´ oxido s´ odico 2 M. La mezcla se extract´o entonces con ´eter diet´ılico. La fase org´anica se lav´ o con agua, se sec´o sobre sulfato s´odico, se filtr´ o y por u ´ltimo se evapor´o para dar la amina quiral (88 g) como un aceite incoloro; [α]22 = 16,3◦ (c = 5,1, etanol).

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De manera an´aloga, se obtuvo la base levo-rotativa (90 g). [α]22 = -16,1◦ (c = 4,2, etanol). La pureza ´optica tal y como fu´e determinada por cromatograf´ıa fu´e superior al 99 %. g1) Hidrocloruro de (+)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-carboxifenil)-3-fenilpropilamina

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35

Una mezcla de magnesio (12,2 g, 0,5 moles), bromuro de etilo (2 g) y yodo (un cristal peque˜ no) en ´eter diet´ılico seco (200 ml) se calent´o hasta que se inici´o la reacci´on. Se a˜ nadieron entonces gota a gota, bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno, (+)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropilamina (45,6 g, 0,095 moles) y bromuro de etilo (32,7 g, 0,3 moles) disueltos en ´eter diet´ılico seco (250 ml). La mezcla fu´e refluida durante 1,5 horas y luego enfriada en un ba˜ no de acetona/hielo seco, tras lo cual se a˜ nadi´ o suavemente hielo seco en polvo (aproximadamente 100 g). Se a˜ nadi´ o tetrahidrofurano, cuando fuera necesario, para evitar que la mezcla solidificara. La mezcla de reacci´on se agit´o durante media hora y luego se a˜ nadi´ o cloruro am´onico (200 ml, 20 % p/p). La mezcla fu´e agitada vigorosamente hasta que se formaron dos fases transparentes y luego se filtr´ o a trav´es de un lecho de Celatom. La capa acuosa se lav´o con ´eter diet´ılico y luego se acidific´o con ´acido clorh´ıdrico a pH 1. La goma semi-cristalina precipitada se lav´ o con agua y luego fu´e transferida a un matraz de fondo redondo. El producto se sec´ o mediante co-evaporaci´on con acetona, benceno, tolueno, ´eter diisoprop´ılico y metanol, sucesivamente. El compuesto del t´ıtulo (35,1 g, 77 %) fu´e aislado como escamas brillantes friables y se utiliz´ o sin purificaci´ on adicional. g2) Hidrocloruro de (-)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-carboxifenil)-3-fenilpropilamina

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Este producto fu´e aislado en un rendimiento del 81 % de forma correspondiente a la descrita anteriormente a partir de (-)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropilamina. h1) (+)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-carbometoxifenil)-3-fenilpropilamina 45

50

Se disolvi´o (+)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-carboxifenil)-3-fenilpropilamina (34 g, 0,07 moles) en metanol (300 ml) conteniendo ´acido sulf´ urico (6 g) y se refluy´o durante 6 horas. La soluci´ on fu´e enfriada entonces y concentrada. A la mezcla se a˜ nadieron hielo-agua y un ligero exceso de soluci´on saturada de carbonato s´ odico. La mezcla fu´e extractada entonces con ´eter diet´ılico. La fase org´anica se lav´ o con agua, se sec´o sobre sulfato s´odico, se filtr´ o y se evapor´ o, para obtener 30 g (93 %) de ´ester en bruto. La recristalizaci´on en ´eter diisoprop´ılico proporcion´ o cristales blancos que funden a 85-86◦C. El espectro 1-H N.M.R. estaba de acuerdo con la estructura anterior. h2) (-)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-carbometoxifenil)-3-fenilpropilamina

55

El compuesto del t´ıtulo se obtuvo a partir de (-)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-carboxifenil)-3fenilpropilamina de manera similar a la descrita anteriormente para el is´ omero dextro en un rendimiento del 93 %. 60

i1) (-)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina Se a˜ nadi´ o gota a gota, bajo nitr´ ogeno, (+)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-carbometoxifenil)-38

ES 2 117 155 T3

5

fenilpropilamina (30 g, 0,065 moles) disuelto en ´eter diet´ılico (250 ml) a una suspensi´on de hidruro de litio-aluminio (1,9 g, 0,05 moles) en ´eter diet´ılico seco (150 ml). La mezcla se agit´o durante la noche a temperatura ambiente y el hidruro en exceso se descompuso por adici´ on de agua (aproximadamente 5 g). La mezcla se agit´o durante 10 minutos en cuyo momento se a˜ nadi´ o sulfato s´ odico (s). Despu´es de agitar durante 20 minutos, la mezcla fu´e filtrada y luego evaporada para dar 28,4 g del compuesto del t´ıtulo como un aceite incoloro. i2) (+)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina

10

El compuesto del t´ıtulo se obtuvo de manera an´ aloga a la descrita anteriormente para el is´omero levo a partir de (-)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-carbometoxifenil)-3-fenilpropilamina. j1) (+) Mandelato de (+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamonio

15

20

25

Se disolvi´o (+)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina (28,2 g, 0,065 moles) en metanol (300 g). Se a˜ nadi´ o niquel Raney (una cucharilla de t´e) y la mezcla se hidrogen´o a presi´on atmosf´erica hasta que se consumi´o la cantidad te´ orica de hidr´ ogeno. El avance de la reacci´ on fu´e controlado por cromatograf´ıa en fase gaseosa. La mezcla se filtr´o entonces a trav´es de un lecho de Celatom y el disolvente se separ´o por evaporaci´ on a una temperatura del ba˜ no inferior a 50◦ C. El aceite resultante se disolvi´o en ´eter diet´ılico y la soluci´on et´erea se lav´o con agua, se sec´o sobre sulfato s´odico y se evapor´o para dar 22,2 g de un aceite incoloro; [α]22 = 16,7◦ (c = 4,9, etanol). Al aceite anterior, disuelto en 2-propanol (50 g), se a˜ nadi´ o ´acido S-(+)-mand´elico (9,6 g, 0,06 moles) en 2-propanol (50 g). Se a˜ nadi´ o ´eter diet´ılico seco (50 g) y la soluci´on se dej´ o en reposo durante varias horas. Los cristales pesados, blancos, resultantes fueron separados por filtraci´ on y lavados con una mezcla de 2-propanol y ´eter diet´ılico (1:1 v/v) y luego se secaron, para obtener 25 g del compuesto del t´ıtulo que funde a 148◦ C; [α]22 = 38,3◦ (c = 5,1, metanol). El espectro 1-H N.M.R. estaba de acuerdo con la estructura anterior.

30

La pureza quiral, evaluada por H.P.L.C., fu´e superior al 99 %. An´ alisis Elemental. Teor´ıa: C: 73,0 H: 8,0 N: 2,8 O: 16,2 Encon.: C: 72,9 H: 8,1 N: 3,0 O: 16,5 35

j2) (-) Mandelato de (-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamonio El compuesto del t´ıtulo se obtuvo a partir de (-)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-hidroximetilfenil)-3fenilpropilamina de manera an´ aloga a la descrita en j1) anteriormente. 40

An´ alisis Elemental. Teor´ıa: C: 73,0 H: 8,0 N: 2,8 O: 16,2 Encon.: C: 73,2 H: 8,1 N: 3,0 O: 16,5 45

La base libre ten´ıa una rotaci´ on o´ptica de [α]22 = -15,5◦ (c = 5,0, etanol). on o´ptica de [α]22 = -37,9◦ (c La sal de ´acido 1-(-)-mand´elico ten´ıa un p.f. de 147-148◦C y una rotaci´ = 4,7, metanol).

50

La pureza o´ptica, determinada por H.P.L.C., fu´e superior al 99 %. Farmacolog´ıa

55

Se describir´ an ahora ensayos farmacol´ ogicos realizados con un compuesto de la invenci´on y con tres compuestos del estado de la t´ecnica descritos en la referida WO 89/06644. Se emplearon los siguientes compuestos: (A) Hidrocloruro de (+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina (WO 89/06644);

60

(B) Hidrocloruro de N,N-diisopropil-3-bis-(2-hidroxifenil)propilamina (WO 89/06644); (C) Hidrocloruro de (+) N,N-diisopropil-3-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(2-hidroxifenilpropilamina (WO 89/06644); 9

ES 2 117 155 T3 (D) Sal de a´cido (-) mand´elico de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina (Ejemplo 1 anterior).

5

Los n´ umeros en super´ındice que aparecen en el texto a continuaci´on se refieren a referencias bibliogr´aficas indicadas al final de la descripci´ on. Estudios de uni´ on a receptores muscar´ınicos

10

15

20

25

30

35

40

Las preparaciones de tejidos y los m´etodos generales usados han sido descritos con detalle para la gl´ andula parotidea1 , vejiga urinaria2 , coraz´on3 y corteza cerebral3 , respectivamente. Cobayos machos (250-400 g de peso corporal) fueron sacrificados mediante un golpe en el cuello y desangrados. El cerebro se coloc´o en hielo para la disecci´ on de la corteza cerebral (solo la materia gris). Las vejigas urinarias, corazones y gl´andulas parotideas fueron disectadas en tamp´ on Krebs-Henseleit (pH 7,4) conteniendo 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF, un inhibidor de proteasas). Los tejidos diseccionados fueron homogeneizados en un tamp´ on de fosfato s´ odico-pot´ asico enfriado con hielo (50 mM, pH 7,4) conteniendo 1 mM PMSF, usando un instrumento Polytron PT-10 (vejiga, coraz´on, gl´ andula parotidea) y un homogeneizador de Tefl´on Potter-Elvehjem (corteza). Todos los homogenados fueron diluidos finalmente con el tamp´ on de fosfato/PMSF enfriado con hielo a una concentraci´ on de proteina final de ≤ 0,3 mg/ml y se emplearon inmediatamente en los ensayos de uni´on a receptores. La proteina fu´e determinada por el umina de suero bovino como referencia. m´etodo de Lowry et al. (1951)4 , usando alb´ Las afinidades por receptores muscar´ınicos de los compuestos no marcados A y D identificados anteriormente se determinaron a partir de experimentos de competici´on en donde la capacidad para inhibir la uni´ on espec´ıfica a receptores de (-)3 H-QNB (1-quinuclidinil[fenil-4-3H]bencilato, 32,9 Ci/mmol) fu´e controlada como anteriormente se ha descrito3,5 . Cada muestra conten´ıa 10 µl de (-)3 H-QNB (concentraci´on final 2 nM), 10 µl de soluci´ on de compuesto de ensayo y 1 ml de homogenado de tejido. Se incubaron muestras por triplicado bajo condiciones de equilibrio, es decir, a 25◦ C durante 60 minutos (vejiga urinaria), 80 minutos (coraz´ on y corteza cerebral) o 210 minutos (gl´andula parotidea), respectivamente. La uni´ on no espec´ıfica fu´e determinada en presencia de 10 µM de atropina no marcada. Las incubaciones se terminaron mediante centrifugado2 y se determin´o la radioactividad en los pellets mediante espectrometr´ıa de escintilaci´on en fase l´ıquida2. on del 50 % de la Los valores IC50 (concentraci´on de compuesto no marcado que produce una inhibici´ uni´ on espec´ıfica de (-)3 H-QNB a receptores) fu´e determinada gr´aficamente a partir de las curvas experimentales de concentraci´on-inhibici´ on. Las afinidades, expresadas como las constantes de disociaci´on Ki , fueron calculadas corrigiendo el valor IC50 para los cambios y diferencias paralelas inducidas por radioliametros de gandos en la concentraci´on de receptores, usando el m´etodo de Jacobs et al. (1975)6 . Los par´ uni´ on para (-)3 H-QNB (KD y densidades de receptores) usados en estos c´alculos fueron determinados en on, gl´ andula parotidea series separadas de experimentos1−3 . Los valores Ki obtenidos para vejiga, coraz´ y corteza cerebral, respectivamente, se ofrecen en la siguiente Tabla 1. Estudios funcionales in vitro

45

50

55

60

Cobayos macho, con un peso de aproximadamente 300 g, fueron sacrificados mediante un golpe en el cuello y desangrados. En una soluci´ on Krebs-Henseleit (pH 7,4) fueron diseccionadas tiras del m´ usculo liso de la vejiga urinaria. Las tiras se montaron verticalmente entre dos ganchos en ba˜ nos de o´rganos (5 o a un transducml) termost´aticamente controlados (37◦ C). Uno de los ganchos era ajustable y se conect´ tor de fuerza (FT 03, Grass Instruments). La soluci´on de Krebs-Henseleit fu´e burbujeada continuamente con gas carb´ ogeno (93,5 % O2 /6,5 % CO2 ) para mantener el pH en 7,4. La tensi´on isom´etrica fu´e registrada mediante un Grass Polygraph (Modelo 79D). Inicialmente se aplic´o una tensi´on de reposo de aproximadamente 5 mN sobre cada tira de m´ usculo y las preparaciones se dejaron estabilizar durante al menos 45 minutos. La tensi´on de reposo se ajust´ o repetidamente y las preparaciones se lavaron varias veces durante el periodo de estabilizaci´on. Como el agonista de referencia se utiliz´o carbacol (cloruro de carbamilcolina). En cada experimento, la viabilidad de las preparaciones y la reproducibilidad de sus respuestas contr´ actiles fueron ensayadas inicialmente mediante tres adiciones consecutivas de una concentraci´on submaximal (3 x 10−6 M) de carbacol. Se gener´o entonces una curva completa de concentraci´ on-respuesta a carbacol mediante la adici´ on acumulativa de carbacol al ba˜ no de o´rganos (es decir, incremento gradual de la concentraci´ on de agonista hasta alcanzarse la respuesta contr´actil m´axima), seguido por lavado y por un per´ıodo de reposo de al menos 15 minutos antes de a˜ nadir una concentraci´ on fija del compuesto de ensayo (antagonista) al ba˜ no de o´rganos. Despu´es de 60 minutos de incubaci´ on con el antagonista, se gener´ o una segunda curva de 10

ES 2 117 155 T3

5

concentraci´on-respuesta acumulativa para carbacol. Las respuestas se expresaron como porcentaje de la respuesta m´axima a carbacol. Los valores EC50 para carbacol en ausencia (control) y presencia de antagonista se obtuvieron gr´ aficamente y se calcularon las relaciones de dosis (r). Las constantes de disoon (1)7 en donde [A] es la concentraci´ on ciaci´on, KB , para los antagonistas se calcularon usando la ecuaci´ del compuesto de ensayo. KB = [A]/r-1

10

(1)

Los valores KB obtenidos para los compuestos A, B y D identificados anteriormente se ofrecen en la siguiente Tabla 1. TABLA 1

15

20

Compuesto ensayo

KB nm vejiga

Ki nM vejiga

Ki nM coraz´on

Ki nM parotida

Ki nM corteza

(A) (B) (C) (D)

3,0

2,7 10,2 2,5 4,5

1,6 6,7 0,9 0,9

4,8 2,6 2,7 4,7

0,8 1,5 0,4 0,7

2,6 4,1

Estudios funcionales in vivo 25

30

35

40

45

50

a) Preparaci´ on de animales Gatos adultos fueron anestesiados con mebumal (42 mg/kg) intraperitonealmente. Cuando el animal estaba dormido, se insert´ o una c´ anula de infusi´ on en la vena de la antepata y el gato fu´e suministrado con alfa-cloralosa. Durante el experimento, el animal se coloc´o en una mesa de operaciones calentada con una manta el´ectrica de realimentaci´on controlada. El gato fu´e traqueotomizado. Para registrar la presi´on sangu´ınea, se insert´o un cat´eter de polietileno en la arteria femoral, con la punta en la aorta, y se conect´o mediante una llave de tres pasos a un transductor de presi´ on sangu´ınea y a un pol´ıgrafo Grass. El ritmo card´ıaco fu´e registrado conectando un tac´ ografo a un amplificador impulsor el cual recibi´ o la se˜ nal procedente del transductor de presi´ on sangu´ınea. El flujo de sangre en la arteria mesent´erica central fu´e medido mediante una sonda de flujo por ultrasonidos alrededor de la arteria y conectada a un medidor de flujo de sangre trans´ onico y luego a un pol´ıgrafo Grass para el registro del flujo. Para la infusi´ on de las o un cat´eter sustancias de ensayo, compuestos D y A (como se han identificado anteriormente), se insert´ de polietileno en la vena femoral conectado por v´ıa de una llave de tres pasos a una jeringa situada en una bomba de infusi´ on (instrumento Sage). A trav´es de una incisi´ on en la ureta pr´ oximal, se insert´ o un cat´eter en la vejiga urinaria. Al comienzo de cada experimento, este cat´eter se conect´o a un recipiente abierto, el cual estaba lleno de salina fisiol´ ogica a una temperatura de 38◦ C, y situado por encima del animal. Durante este per´ıodo de estabilizaci´on la vejiga se relaj´ o, conduciendo ello al llenado de la vejiga con salina, bajo una presi´ on hidrost´ atica constante. Despu´es del per´ıodo de estabilizaci´on, el cat´eter de la vejiga se conect´o a un transductor de presi´on para el registro de la presi´ on intravesical. La presi´on sangu´ınea, el ritmo card´ıaco, el flujo de sangre y la presi´ on en la vejiga se registraron simult´ anea y continuamente por todo el experimento. Los animales fueron dejados durante al menos 45 minutos para conseguir variables cardiovasculares constantes antes de iniciar el experimento. La presi´on de la vejiga fu´e medida a los 8 minutos despu´es del t´ermino de la infusi´ on de la sustancia de ensayo. La preparaci´on quir´ urgica fu´e ensayada por inyecci´on intravenosa de 0,25 µg/kg peso corporal de noradrenalina y 0,5 µg/kg peso corporal de acetilcolina.

55

60

b) Dosificaci´ on Para estudiar la relaci´ on dosis-respuesta del compuesto D identificado anteriormente, la sustancia se administr´o a las dosis de 0,000 (salina fisiol´ogica), 0,003, 0,010, 0,030 y 0,100 mg/kg, respectivamente, por infusi´ on durante 2 minutos y con un volumen de infusi´ on de 1 ml/kg. Cada uno de los gatos fu´e suministrado con todas las dosis y se dejaron restablecer al menos 45 minutos entre las dosis de 0,003 y 0,010 mg/kg y 60 minutos entre las dosis de 0,030 y 0,100 mg/kg.

11

ES 2 117 155 T3 c) M´etodos estad´ısticos y c´ alculos Los resultados se ofrecen en valores absolutos y se calcularon como el valor medio ± desviaci´on standard. 5

d) Resultados (i) Presi´ on sangu´ınea 10

un efecto sobre la presi´on En general, la administraci´ on intravenosa del compuesto D tuvo poco o ning´ sangu´ınea excepto a la dosis de 0,3 mg/kg. Esta dosis caus´o un incremento del 10 % y del 6 % para la presi´on sangu´ınea diast´ olica y presi´ on sangu´ınea sist´olica, respectivamente. (ii) Flujo de sangre

15

La administraci´on intravenosa del compuesto D caus´o un incremento de 8, 17 y 21 % del flujo de sangre en la arteria mesent´erica superior a las dosis de 0,003, 0,01 y 0,03 mg/kg, respectivamente. De nuevo, a la dosis m´as elevada (0,3 mg/kg) se observ´o un incremento del 10 % en el flujo de sangre. 20

(iii) Ritmo card´ıaco on del 9 % a la dosis m´as alta La administraci´on intravenosa del compuesto D caus´o una disminuci´ (0,3 mg/kg).

25

(iv) Presi´ on en la vejiga on produjo una inhibici´ on, Como se desprende de la Figura 1, el compuesto D de la presente invenci´ dependiente de la dosis, del efecto inducido por acetilcolina en la vejiga, siendo aproximadamente 10 veces m´as eficaz que el compuesto A del estado de la t´ecnica.

30

Referencias

35

1. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Muscarinic receptor blinding in the parotid gland. Different affinities of some anticholinergic drugs between the parotid gland and ileum. Scand. J. Gastroenterol. 1982, 17 (suppl. 72), 69-77. 2. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Muscarinic receptor blinding in the guinea pig urinary bladder. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1983 a, 52, 30-38.

40

3. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Dicyclomine, benzhexol and oxybutynin distinguish between sub-classes of muscarinic binding-sites. Eur. J. Pharmacol. 1986, 123, 133-143. 4. D Lowry, O. H.; Rosebrough, N. J.; Farr, A. L.; Randall, R. J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Biol. Chem. 1951, 193, 265-275.

45

50

5. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Differences between binding affinities of some antimuscarinic drugs in the parotid gland and those in the urinary bladder and ileum. Acta Pharmacol. et Roxicol. 1983 b, 53, 304-313. 6. Jacobs, S.; Chang, K.-J.; Cuatrecasas, P. Estimation of hormone receptor affinity by competitive displacement of labelled ligand. Effects of concentration of receptor and labelled ligand. Diochem. Biophys. Res. Commun. 1975, 66, 687-692. 7. Schild, H. I. pAx and competitive drug antagonims. Br. J. Pharmacol. Chemother. 1949, 4, 277-280.

55

60

12

ES 2 117 155 T3 REIVINDICACIONES 1. 3,3-Difenilpropilaminas de f´ ormula I HOCH2

5

@/\ \/– OR @CH-CH -CH -X , / \ \ /Q , R 1

2

10

I

2

3

R2 15

ogeno o metilo, R2 y R3 significan independientemente hidr´ ogeno, metilo, en donde R1 significa hidr´ metoxi, hidroxi, carbamoilo, sulfamoilo o hal´ ogeno, y X representa un grupo amino terciario de f´ ormula II R4

20

-N

, @R

II 5

25

30

aticos, los cuales en donde cada uno de R4 y R5 significa independientemente grupos hidrocarbilo no arom´ pueden llevar uno o m´ as grupos hidroxi y que conjuntamente contienen al menos 3 a´tomos de carbono, atomo distinto y en donde R4 y R5 pueden estar unidos para formar un anillo que no tiene otro hetero´ del nitr´ ogeno am´ınico; sus sales con ´acidos fisiol´ ogicamente aceptables y, cuando los compuestos puedan encontrarse en la forma de is´omeros ´opticos, la mezcla rac´emica y los enanti´omeros individuales.

35

2. 3,3-Difenilpropilamina seg´ un la reivindicaci´ on 1, en donde cada uno de R4 y R5 significa independientemente un grupo hidrocarbilo saturado, en especial grupos hidrocarbilo alif´ aticos saturados tales como alquilo C1−8 , especialmente alquilo C1−6 , o adamantilo, comprendiendo R4 y R5 conjuntamente al menos 3 ´atomos de carbono y con preferencia al menos 4 a´tomos de carbono. 3. 3,3-Difenilpropilamina seg´ un la reivindicaci´ on 1 o´ 2, en donde al menos uno de R4 y R5 comprende una cadena carbonada ramificada.

40

4. 3,3-Difenilpropilamina seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X significa cualquiera de los siguientes grupos a) a h): CH3

CH(CH3 )2

45

a)

, -N @ CH(CH )

,

b)

3 2

50

55

60

CH3

d)

CH3

CH3

CH3

CH2 , CH2

CH3

,

c)

3 3

CH3

@ C, , -N @C , @

, -N @ C(CH ) @ C, , @C , @

CH3

3 2

CH3 CH2

@ ,

e) -N

CH2 CH3

13

, -N @ C(CH ) CH CH

CH2 ,

f)

2

3

,

ES 2 117 155 T3

CH2

, @ CH

g) -N 5

,

CH2

h) -N

,

@ CH

CH2

2

CH2

2

CH2

@ ,

CH2

CH2

5. 3,3-Difenilpropilamina seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el grupo HOCH2 est´a en posici´on 5, R2 es hidr´ ogeno y R3 es hidr´ ogeno o hidroxi, preferentemente en la posici´on 2. 10

15

6. 3,3-Difenilpropilaminas seg´ un la reivindicaci´ on 1, seleccionadas entre N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropilamina, sus sales con a´cidos fisiol´ ogicamente aceptables, racematos y sus enanti´ omeros individuales. 7. 3,3-Difenilpropilaminas seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para utilizarse como sustancias farmac´euticamente activas, en especial como agentes anticolin´ergicos. 8. Una composici´on farmac´eutica que comprende una 3,3-difenilpropilamina seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y preferentemente un veh´ıculo farmac´eutico compatible.

20

25

9. Uso de una 3,3-difenilpropilamina seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparaci´on de un f´ armaco anticolin´ergico. 10. Un m´etodo para la preparaci´ on de 3,3-difenilpropilamina seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende: ormula III a) reducir el grupo R6 CO en una 3,3-difenilpropilamina de f´ R6 CO

30

@/ \– OR \ / @CH-CH -CH -X , / \ / ,\ Q R 1

2

35

2

III

3

R2 40

45

ogeno o R7 O en donde R7 es hidr´ ogeno en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente, R6 es hidr´ alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, tal como mediante metilaci´on o bencilaci´on; o b) reaccionar un 3,3-difenilpropanol esterificado reactivamente de f´ ormula IV HOCH2

@\/ \/– OR @CH-CH -CH -Y , / \ \ / , QR 1

50

2

2

IV

3

55

R2

en donde R1 a R3 se definen como anteriormente y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, y en donde Y es un grupo saliente, con una amina de f´ ormula V 60

H-X

V

14

ES 2 117 155 T3 en donde X se define como anteriormente; o c) reducir una 3,3-difenilpropionamida de f´ ormula VI HOCH2

5

@\/ \/– OR @CH-CH -CO-X , / \

\ / , QR 1

VI

2

10

3

R2 15

en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, o d) N-metilar una 3,3-difenilpropilamina secundaria de f´ ormula VII

20

HOCH2

@\/ \/– OR @CH-CH -CH -NH-Z , / \ ,\ Q/ R 1

2

25

VII

2

3

R2

30

en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, y en donde Z tiene el mismo significado que R4 y R5 a excepci´on de metilo, o 35

e) reducir una 3,3-difenilpropenamina de f´ ormula VIIIa o una 3,3-difenilpropilamina de f´ ormula VIIIb HOCH2

HOCH2

@

/ \ 1 \ /– OR

40

1

@C=CH-CH -X , / \ \ / , QR

VIIIa

2

2

3

45

@\/ \/– OR @C-CH -CH -X , @W / \ \ / , QR 2

VIIIb

3

R2

R2

en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente y cualesquiera grupos hidroxi pueden estar protegidos, y en donde W significa un grupo hidroxi o un a´tomo de hal´ ogeno, 50

f) reaccionar una 3,3-difenilpropilamina de f´ ormula IX HalMg

@/\ \/– OR @CH-CH -CH -X , / \

\ / , QR 1

55

2

60

2

3

R2

15

IX

ES 2 117 155 T3 en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente y Hal es hal´ ogeno, con formaldehido o un equivalente de formaldehido; o g) oxidar el grupo metilo de una difenilpropilamina de f´ ormula X 5

CH3

@/\ \/– OR @CH-CH -CH -X , / \

\ / , QR 1

10

2

2

X

3

15

R2

en donde R1 a R3 y X se definen como anteriormente; y 20

i) cuando sea necesario, separar los grupos hidroxi-protectores en los compuestos obtenidos, si se desea despu´es de la mono- o di-halogenaci´on de uno o ambos anillos fenilo; y/o ii) si se desea, convertir las bases obtenidas de f´ormula I en sus sales con a´cidos fisiol´ ogicamente aceptables, o viceversa; y/o

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iii) si se desea, separar una mezcla obtenida de is´omeros ´opticos en los enanti´omeros individuales; y/o iv) si se desea, metilar un grupo orto-hidroxi en un compuesto obtenido de f´ ormula I, en donde R1 es 3 hidr´ ogeno y/o R es hidroxi.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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