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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on:

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 98956833.2 kFecha de presentaci´on: 22.09.1998 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 1 033 990 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 13.09.2000

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54 T´ıtulo: 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona(21OH-6OP) como medicamento para tratar el exceso de

glucocorticoides.

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73 Titular/es: Applied Research Systems ARS

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72 Inventor/es: Burton, Gerardo y

30 Prioridad: 23.09.1997 EP 97116526

Holding N.V. Pietermaai 15 Cura¸cao, AN

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.10.2002

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 172 937 T3

01.10.2002

Aviso:

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Lantos, Carlos Pedro

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74 Agente: D´ıez de Rivera y Elzaburu, Ignacio

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION 21 - hidroxi - 6,19 - oxidoprogesterona (21OH6OP) como medicamento para tratar el exceso de glucocorticoides. La presente invenci´on se refiere a 21-hidroxi6,19-oxidoprogesterona (21OH-6OP) para tratar el s´ındrome de Cushing o depresi´ on. El s´ındrome de Cushing o basofilia de la pituitaria es una dolencia resultante del aumento de la secreci´on de cortisol por la corteza suprarrenal. El hiperfuncionamiento de la corteza suprarrenal puede depender de ACTH o puede ser independiente de la regulaci´on de ACTH, por ejemplo, la producci´ on de cortisol por un adenoma o carcinoma de la corteza suprarrenal. La administraci´on de cantidades suprafisiol´ ogicas de cortisol ex´ogeno o de an´ alogos sint´eticos relacionados suprime el funcionamiento de la corteza suprarrenal, e imita el hiperfuncionamiento independiente de ACTH. El hiperfuncionamiento dependiente de ACTH de la corteza suprarrenal puede deberse a la hipersecreci´on de ACTH por la pituitaria, a la secreci´on de ACTH por un tumor no pituitario tal como un carcinoma de c´elulas peque˜ nas pulmonares (s´ındrome ACTH ect´ opico), o a la administraci´ on de ACTH ex´ ogeno. Aunque el t´ermino s´ındrome de Cushing se ha aplicado al cuadro cl´ınico resultante de un exceso de cortisol, independientemente de la causa, el hiperfuncionamiento de la corteza suprarrenal resultante de un exceso de ACTH de pituitaria se ha referido frecuentemente como enfermedad de Cushing, implicando una anormalidad fisiol´ ogica particular. Los pacientes con enfermedad de Cushing pueden tener un adenoma bas´ ofilo de la pituitaria o un adenoma crom´ ofobo. Los microadenomas pueden visualizarse habitualmente por TC o, preferiblemente, por esc´aner MRI, utilizando una t´ecnica de alta resoluci´ on potenciada por gadolinio. Algunos microadenomas son dif´ıciles de visualizar incluso con estas modalidades. En algunos casos, no se encuentra ninguna anormalidad histol´ ogica en la pituitaria a pesar de la clara evidencia de sobreproducci´ on de ACTH. Se pretende que la referencia a s´ındrome de Cushing indique, en la presente descripci´on, el cuadro cl´ınico resultante de un exceso de cortisol, independientemente de la causa, que puede ser tambi´en yatrog´enica, tanto por inyecci´on de ACTH como por administraci´ on directa de cortisol o an´ alogos sint´eticos, tales como prednisona, prednisolona, dexametasona u otros que se emplean ampliamente en diversos tipos de enfermedades, incluyendo al´ergicas, asm´aticas, inflamatorias o inmunol´ogicas. El s´ındrome de Cushing incluye adem´ as tumores suprarrenales que segregan corticoides, la producci´on ect´opica de ACTH y la enfermedad de Cushing. Las manifestaciones cl´ınicas incluyen facies redondeada de “luna llena” de apariencia plet´ orica. Existe una obesidad troncal con almohadillas de grasa supraclaviculares y cervicales dorsales prominentes (“cuello de b´ ufalo”); las extremidades distales y los dedos de las manos son habitualmente bastante delgados. Se presenta agotamiento y debilidad muscular. La piel es fina y 2

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atr´ ofica, con mala curaci´on de heridas y f´ acil formaci´on de hematomas. Pueden aparecer estr´ıas moradas en el abdomen. Son comunes hipertensi´on, c´ alculos renales, osteoporosis, intolerancia a la glucosa, reducci´on de la resistencia a infecciones, y trastornos psiqui´ atricos. El cese del crecimiento lineal es caracter´ıstico en ni˜ nos. Las mujeres tienen habitualmente irregularidades menstruales. Un aumento de la producci´ on de andr´ ogenos, adem´as de cortisol, puede conducir a hipertecosis, calvicie temporal y otros s´ıntomas de virilizaci´on en la mujer. Hasta la fecha, la u ´nica administraci´ on terap´eutica de antiglucocorticoides (por ejemplo Mifepristone) que se ha ensayado en un entorno cl´ınico ha sido tratar casos inoperables de s´ındrome de Cushing no pituitario. En el caso de la Mifepristone (tanto una antiprogesterona como un antiglucocorticoide), es necesaria una dosis muy alta (20-800 mg al d´ıa) para ser eficaz en esta indicaci´on. El receptor glucocorticoide (GR), clonado en 1985 (1), es un miembro de una superfamilia de prote´ınas de receptores intracelulares estrechamente relacionados, que funcionan como factores de transcripci´ on activados por ligando (2). Los ligandos esteroides que pueden activar los GR y desencadenar una respuesta biol´ ogica exhiben un n´ ucleo esteroide ligeramente distorsionado en la uni´ on de anillo A/B para la actividad glucocorticoide ´optima (GC) (3, 4). Por otro lado, los agonistas de mineralocorticoides (MC) requieren una conformaci´ on general plana para adquirir actividad de retenci´ on de sodio (5). El receptor de mineralocorticoide (MR), clonado por Arriza et al. (6) en 1987, mostr´ o ser altamente hom´ ologo con el GR. Debido a esa considerable homolog´ıa, no fue demasiado sorprendente que esteroides naturales e incluso sint´eticos exhibieran una reacci´on cruzada entre GR y MR. El receptor de progesterona (PR) es el tercer miembro de una subfamilia de estos receptores esteroides altamente relacionados. Su ligando natural, la progesterona, exhibe una reacci´on cruzada tanto con MR como con GR. Empleando una aplicaci´ on sistem´atica de estrategias para aumentar la actividad y reducir la reactividad cruzada y los efectos secundarios indeseables, se han rese˜ nado impresionantes progresos en el desarrollo de nuevos agentes antihormonales con mayor potencia y especificidad, especialmente en los campos de los antiestr´ ogenos y antiandr´ ogenos. El desarrollo de los anticorticoides selectivos es m´as limitado. Puede hacerse referencia a esteroides de la familia de la espironolactona, que se utilizan como productos terap´euticos. Esos inhibidores parecen pertenecer a la clase de anti-MC de r´apida disociaci´ on (7). Otro esteroide sint´etico descrito como anti-MC, el ZK91587, muestra propiedades de uni´ on espec´ıfica por MR de tipo I en ri˜ no´n (8) y en hipocampo (9), pero no por GR de tipo II. Por lo tanto, puede ser convenientemente u ´ til como herramienta en la investigaci´ on del funcionamiento del MR en tejidos que contienen ambos sistemas de receptores. La larga b´ usqueda de antagonistas de GC tuvo finalmente ´exito con el desarrollo del 19noresteroide sustituido con aminofenilo en 11β,

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el RU38486, acortado despu´es a RU486, a principios de los 80 (10). Sin embargo, pronto result´ o evidente que este compuesto pose´ıa tambi´en una fuerte actividad antiprogest´ınica, que condujo a sus aplicaciones como agente anticonceptivo/contraceptivo (11). La prevenci´ on de las reacciones cruzadas entre GR y PR es a´ un un objetivo no alcanzado por los farmac´ologos. Se ha encontrado ahora que el esteroide sint´etico, 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21OH6OP, 1)

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es un antiglucocorticoide selectivo que es incapaz de dar reacci´ on cruzada con PR de u ´tero o MR de ri˜ no´n. La nueva estructura se ha desarrollado como resultado de estudios sistem´aticos sobre las potencias de MC en una serie de 21desoxiesteroides, entre los que la altamente plegada 6,19-oxidoprogesterona (6OP-, Figura 1) no exhib´ıa pr´ acticamente propiedades de retenci´on de Na+ (5). Los estudios preliminares mostraron tambi´en la falta de propiedades GC para este esteroide. El grupo 21-hidroxi introducido en su estructura confiri´ o propiedades anti-GC al esqueleto de 6,19oxidopregnano. Por lo tanto, el antiglucocorticoide puro de la presente invenci´on se utiliza en el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso de glucocorticoides, en las que es altamente deseable un antiglucocorticoide que carezca virtualmente de propiedades mineralocorticoides o glucocorticoides, as´ı como de afinidad por MR o PR. Particularmente, el antiglucocorticoide de la presente invenci´on es eficaz para el tratamiento de s´ındrome de Cushing y depresi´ on, que est´ an asociadas a un exceso de glucocorticoides en el cuerpo. La presente invenci´on proporciona as´ı 21hidroxi-6,19-oxidoprogesterona de f´ormula I para uso como un medicamento. Es un objeto adicional de la presente invenci´ on el uso de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona de f´ ormula I en la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con un exceso de glucocorticoides.

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Preferiblemente, se utiliza el compuesto de f´ ormula I en la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento de s´ındrome de Cushing, hipercortisolismo yatrog´enico o depresi´ on. El compuesto de f´ ormula I puede formularse seg´ un las formulaciones habituales de esteroides, con uno o m´ as veh´ıculos adecuados de este. Descripci´ on de las figuras Figura 1: Conf´ ormero m´ as estable de la 21hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21OH-6OP): Se llevaron a cabo las optimizaciones geom´etricas con AMPAC 5.0 (Semichem), utilizando el procedimiento semiemp´ırico AMI. Figura 2: Propiedades de uni´ on de la 21OH6OP: Se realizaron curvas de desplazamiento de (3 H)-B 5 nM y cantidades crecientes de esteroide no marcado durante 12 horas a 0◦ C, utilizando las siguientes prote´ınas de uni´ on: panel A: citosol de timo (6,0 mg de prote´ına/ml); panel B: CBG parcialmente purificada (ejemplo 1, Materiales y Procedimientos) (1 mg prote´ına/ml); panel C: muestra la competici´ on de esteroides no marcados con (3 H)-ALDO 5 nM por citosol de ri˜ no´n (10 mg de prote´ına/ml), en presencia de RU28362 1,0 µM para evitar reacciones cruzadas con los GR. Figura 3: Propiedades biol´ ogicas de la 21OH6OP: A) Almacenamiento de gluc´ogeno in vivo: se inyectaron 100 µg de esteroide/100 g de peso corporal de ratas macho como se indica en el ejemplo 1. Se purific´ o el gluc´ ogeno hep´ atico y se cuantific´o con reactivo de Krisman (17). Se inyectaron los controles con veh´ıculo. Se expresan los resultados como medias ± error t´ıpico de la media (n= 6). (∗ ): diferente de los controles p