ARTICLE IN PRESS

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Med Clin (Barc). 2009;132(20):792–796

www.elsevier.es/medicinaclinica

Artı´culo especial

Papel actual de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y de sus combinaciones en el tratamiento de la hipertensio´n arterial Current role of angiotensin II receptor antagonists and their combination in the treatment of hypertension Pedro Armario a,, Raquel Herna´ndez Del Rey a y Anna Oliveras b a b

´n Arterial y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital General de L’Hospitalet, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Unidad de Hipertensio ´n Arterial, Servicio de Nefrologı´a, Hospital del Mar, Universitat Auto `noma de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Unidad de Hipertensio

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

Historia del artı´culo: Recibido el 20 de abril de 2009 Aceptado el 29 de abril de 2009

La prevalencia de hipertensio´n arterial (HTA) en los paı´ses desarrollados es muy elevada, especialmente en los sujetos de edad media y avanzada. La probabilidad de desarrollar HTA establecida (PA X140/90 mmHg) a lo largo de la vida en esos paı´ses excede el 90%1. El estudio de Framingham ya puso de ˜ os el riesgo asociado a la elevacio´n de manifiesto hace muchos an la presio´n arterial (PA)2, hecho que se ha confirmado posteriormente en otros estudios3,4. El riesgo asociado a la elevacio´n de la PA se ha visto en todos los grupos de edad y es continuo a partir de cifras de PA de 115/75 mmHg5, por lo que se ha definido como PA o´ptima aquella inferior a 120/80 mmHg6,7. Aproximadamente un 54% de los ictus, un 47% de los casos de enfermedad coronaria, un 75% de la cardiopatı´a hipertensiva y un 25% de otras enfermedades cardiovasculares son atribuibles a la ˜ a de otros elevacio´n de la PA8. Por otra parte, la HTA se acompan factores de riesgo, tanto no modificables, como es la edad avanzada, como modificables: obesidad, resistencia a la insulina, ˜ a con frecuencia diabetes e hiperlipidemia. A su vez, se acompan de afectacio´n de o´rganos diana, como microalbuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, afectacio´n cerebral silente o engrosamiento de la ı´ntima-media. Por ello, no es sorprendente que la evolucio´n natural de la elevacio´n de la PA, si no se trata adecuadamente junto a los factores de riesgo asociados a ella, sea hacia la aparicio´n de enfermedad cardiovascular o renal establecida. Para lograr una adecuada prevencio´n de la morbilidad y mortalidad asociada a la HTA, es importante el abordaje global de la HTA y del resto de los factores de riesgo cardiovascular

 Autor para correspondencia.

´nicos: [email protected], [email protected] Correos electro (P. Armario).

asociados, y tener muy en cuenta la presencia o no de lesiones de o´rganos diana o de enfermedad cardiovascular o renal previa6,7. Respecto al tratamiento es importante recordar que todos los fa´rmacos antihipertensivos (por definicio´n) reducen la PA y que dicho descenso es el mejor determinante de la reduccio´n del riesgo cardiovascular9,10, aunque existan condiciones especı´ficas que puedan determinar que unos fa´rmacos sean ma´s favorables que otros. A pesar de la clara evidencia sobre los beneficios de la reduccio´n de la PA, el control de e´sta en nuestro medio y otros paı´ses dista de ser o´ptimo11, incluso en situaciones de elevado riesgo, como son los pacientes que ya han presentado una enfermedad coronaria12. Banegas et al13 han mostrado recientemente que el control de la PA observado mediante monitorizacio´n ambulatoria de la PA es ma´s elevado que el control mostrado con la medida de la PA clı´nica. No obstante, aun desde esta visio´n ma´s optimista, el grado de control de los hipertensos no pasa del 50%. Las causas de este inadecuado control de la HTA son multifactoriales, pero sin duda la inercia me´dica contribuye de forma importante14 habie´ndose propuesto algunas posibles soluciones a ese problema15,16. Una de ellas, importante, serı´a la simplificacio´n del tratamiento antihipertensivo, mediante combinaciones de fa´rmacos antihipertensivos a dosis fijas17.

Sistema renina-angiotensina y riesgo cardiovascular El sistema renina-angiotensina es un importante regulador del sistema cardiovascular y de la funcio´n renal. La angiotensina II es el producto final del sistema renina-angiotensina y se forma a partir de la angiotensina I mediante la accio´n de la enzima de

˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.04.001

ARTICLE IN PRESS

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

P. Armario et al / Med Clin (Barc). 2009;132(20):792–796

conversio´n de angiotensina (ECA). La renina fue descrita hace ma´s ˜ os y actualmente se conoce que el cla´sico esquema de de 100 an este sistema es notablemente ma´s complejo. La angiotensina II se une a los receptores AT1, produciendo vasoconstriccio´n y retencio´n de agua e incremento en la reabsorcio´n tubular de sodio, disfuncio´n endotelial, y estimulacio´n de los depo´sitos de tejido conectivo. La angiotensina II tambie´n se une a los receptores AT2, a trave´s de los cuales produce vasodilatacio´n, disminuye la retencio´n renal de sodio, mejora la funcio´n endotelial e inhibe el crecimiento y el depo´sito de tejido conectivo. En los adultos, los receptores AT1 esta´n expresados en numerosos tejidos del aparato cardiovascular, renal, endocrino y sistema nervioso. Por el contrario, los receptores AT2 son activados durante el estre´s y esta´n localizados principalmente en el ˜ o´n, el cerebro, las gla´ndulas suprapa´ncreas, el corazo´n, el rin rrenales y los vasos18,19. ˜ os se han producido notables avances en el En los u´ltimos an conocimiento de este cla´sico esquema del sistema reninaangiotensina. Por un lado, se ha observado que la generacio´n de angiotensina I y II no esta´ restringida a la circulacio´n siste´mica, sino que su produccio´n tambie´n tiene lugar a nivel vascular y en ˜ o 2000 se descubrio´ una nueva otros tejidos. Por otro lado, en el an enzima asociada a la generacio´n de angiotensina, la ECA2, que no genera angiotensina II, sino que incrementa la formacio´n de angiotensina 1-7, que tiene funciones opuestas a la angiotensina II, de tipo vasodilatador y antiproliferativo20. Por otro lado, la ECA2 tambie´n degrada la angiotensina I a angiotensina 1-9, un pe´ptido inactivo. Inicialmente se describio´ la presencia de la ECA2 en el ˜ o´n, el corazo´n y los testı´culos, pero tambie´n se encuentra en rin hı´gado, el sistema nervioso central y en la placenta, entre otros o´rganos20. Cla´sicamente se ha descrito una regulacio´n del sistema reninaangiotensina en los tejidos perife´ricos, fundamentalmente de tipo vascular. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que existe tambie´n una regulacio´n cerebral, en modelos experimentales de insuficiencia cardı´aca en ratas21. Aunque los agentes simpaticolı´ticos, como los bloqueadores beta, suprimen la actividad de la angiotensina II mediante la ˜ o´n, los inhibicio´n directa de la liberacio´n de renina en el rin inhibidores de la enzima de conversio´n de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA-II) son los inhibidores del sistema reninaangiotensina actualmente en uso, a los cuales se han sumado recientemente los inhibidores directos de la renina. El bloqueo de este sistema permite no solo la reduccio´n de la PA, sino tambie´n la proteccio´n cardiovascular, cerebral y renal. A continuacio´n vamos a centrarnos en la evidencia actual que existe con el uso de los ARA-II, en el manejo de la HTA y de sus complicaciones clı´nicas o lesio´n de o´rgano diana asociadas a la elevacio´n de la PA.

Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II: evidencia clı´nica y terape´utica ´n arterial Hipertensio Se han observado efectos antihipertensivos significativos con los distintos ARA-II (candesarta´n, eprosarta´n, irbersarta´n, losarta´n, olmesarta´n, telmisarta´n y valsarta´n). Los ensayos clı´nicos efectuados han incluido a pacientes con distintos grados de HTA y riesgo cardiovascular, incluidos ancianos, sujetos con hipertrofia ventricular izquierda, diabetes, HTA grave o con mu´ltiples factores de riesgo cardiovascular asociados, e hipertensos con lesio´n de o´rganos diana, disfuncio´n renal o enfermedad cardiovascular previa.

793

Este grupo de fa´rmacos tambie´n ha demostrado un buen control de la PA arterial durante 24 h y una excelente tolerabilidad, tanto como monoterapia, como en combinacio´n con otros antihipertensivos de primera lı´nea. La reduccio´n de la PA, ası´ como el grado de control conseguido con las dosis plenas, difiere entre los distintos fa´rmacos de este grupo y segu´n los estudios revisados22, aunque en muchos de esos ensayos se han comparado dosis actualmente consideradas subo´ptimas, por lo que se hace difı´cil aconsejar un agente especı´fico de este grupo sobre otro en base a la reduccio´n de PA deseada. Por ello, el clı´nico debera´ adaptar la dosis que necesita para cada paciente de forma individualizada, y no olvidar que con gran frecuencia se precisara´ tratamiento combinado para lograr un adecuado control de la PA. ´s alla ´ de la reduccio ´rganos diana ma ´n de la Efectos beneficiosos en o ´n arterial presio Enfermedad renal La HTA incrementa la resistencia y la presio´n intraglomerular, ˜ ando por ello los rin ˜ ones. Estos efectos son especialmente dan notables en el paciente diabe´tico. En el estudio RENAAL23, el tratamiento con losarta´n de pacientes hipertensos con nefropatı´a diabe´tica, redujo en un 16% (p ¼ 0,02) el objetivo primario (objetivo compuesto de doblar la creatinina plasma´tica, enfermedad renal terminal o muerte). Similares resultados se observaron en el grupo tratado con irbersarta´n frente a placebo en el estudio IDNT24, con el mismo objetivo primario. Igualmente se ha mostrado que irbersarta´n presenta un efecto nefroprotector en sujetos hipertensos con diabetes tipo 2 y microalbuminuria25. El estudio MARVAL26 mostro´ que valsarta´n reducı´a la excrecio´n urinaria de albu´mina en pacientes diabe´ticos con microalbuminuria, de forma ma´s marcada que amlodipino, a pesar de encontrar valores similares de PA en ambos grupos de tratamiento. En otro estudio, la administracio´n aleatoria de 8, 16, 32 mg de candesarta´n en pacientes diabe´ticos microalbuminu´ricos con HTA mostro´ una reduccio´n de la microalbuminuria, que fue ma´s pronunciada en los 2 grupos que recibieron las dosis ma´s elevadas de candesarta´n27. Hipertrofia ventricular izquierda Es bien conocido que la evidencia de hipertrofia ventricular izquierda incrementa de 2 a 5 veces el riesgo de sufrir una complicacio´n cardiovascular28. Por otro lado, se ha constatado que valores elevados en la concentracio´n de angiotensina II esta´n estrechamente correlacionados con una mayor masa ventricular izquierda, y que una insuficiente supresio´n del sistema reninaangiotensina se correlacionaba con una masa ventricular izquierda inadecuadamente alta en relacio´n a la carga de PA durante 24 h18. De los 5 grupos de antihipertensivos de primera lı´nea, los inhibidores de la ECA, los ARA-II y los antagonistas del calcio reducen la masa ventricular izquierda en mayor grado que los bloqueadores beta y diure´ticos, y estos resultados son independientes de otros factores de confusio´n. El estudio LIFE29, llevado a cabo en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en el momento basal de inclusio´n, mostro´ que la reduccio´n de la hipertrofia ventricular izquierda era mayor en el grupo tratado con un ARA-II (losarta´n) que en el grupo tratado con atenolol, y que este efecto se produjo a pesar de una reduccio´n similar de la ˜ os de seguimiento. PA a lo largo de los 5 an ´n auricular Fibrilacio La fibrilacio´n auricular es la arritmia ma´s frecuente, afectando ˜ os, siendo a su vez a ma´s de un 5% de la poblacio´n mayor de 65 an

ARTICLE IN PRESS

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

794

P. Armario et al / Med Clin (Barc). 2009;132(20):792–796

la causa de aproximadamente un 15% de todos los ictus. La HTA y el envejecimiento son dos factores independientes muy importantes para el desarrollo de fibrilacio´n auricular, especialmente en lo sujetos con hipertrofia ventricular izquierda o dilatacio´n de la aurı´cula izquierda. Diversos estudios han mostrado que los ARAII reducen la incidencia de fibrilacio´n auricular, en sujetos hipertensos30,31. Datos recientes del estudio LIFE han mostrado que los beneficios en prevencio´n del desarrollo de fibrilacio´n auricular se producen especialmente en los hipertensos con regresio´n de la hipertrofia ventricular izquierda32. Insuficiencia cardı´aca Diversos estudios han evaluado el papel de los ARA-II en el tratamiento de la insuficiencia cardı´aca. En el estudio VAL-HeFT33, llevado a cabo con valsarta´n (n ¼ 5.010) y en el estudio CHARM34 (n ¼ 7.601), en el que se utilizo´ candesarta´n, se observo´ una reduccio´n de la morbilidad cardiovascular y la mortalidad por insuficiencia cardı´aca, pero no del objetivo primario, que era la mortalidad total. En el CHARM-Alternative Trial35, en el que los pacientes no recibı´an un IECA (n ¼ 2.028), se observo´ una mejorı´a significativa del 23% (p ¼ 0,0004) en el riesgo de mortalidad cardiovascular u hospitalizacio´n por insuficiencia cardı´aca en relacio´n con el placebo. En el CHARM-Preserved Trial36, en el que se incluyo´ a pacientes con fraccio´n de eyeccio´n 440% (n ¼ 3.023), se observo´ un descenso no significativo del 11% en la mortalidad total u hospitalizacio´n por insuficiencia cardı´aca. Un dato interesante derivado de este estudio es que un buen cumplimiento de la medicacio´n se asocio´ a un riesgo menor de muerte, independientemente del tratamiento utilizado37, lo que resalta la importancia pra´ctica de utilizar fa´rmacos bien tolerados por el paciente en las enfermedades cro´nicas. Postinfarto de miocardio El uso de los ARA-II tambie´n se ha evaluado en el tratamiento de sujetos que han presentado un infarto agudo de miocardio. En el estudio VALIANT38, llevado a cabo en 14.703 sujetos, no se observaron diferencias en la mortalidad total, mortalidad cardiovascular, hospitalizacio´n por enfermedad cardiovascular e infarto de miocardio en el grupo tratado con valsarta´n respecto al grupo tratado con captopril. Similares resultados se obtuvieron en el estudio OPTIMAL39, llevado a cabo en 5.477 pacientes en los que se comparo´ losarta´n frente a captopril. Ictus El efecto de los ARA-II en la prevencio´n primaria o secundaria del ictus ha sido superior a otros antihipertensivos en algunos estudios40. En el estudio LIFE29, llevado a cabo en sujetos hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, a pesar de una reduccio´n igual de la PA, el riesgo de ictus fue menor con losarta´n que con atenolol: riesgo relativo de 0,75 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,63–0,89; p ¼ 0,001). El estudio SCOPE41 se realizo´ ˜ os de edad, con HTA en 4.964 pacientes ancianos de 79–84 an ligera-moderada, en los que se comparo´ candesarta´n frente a placebo, permitie´ndose la administracio´n abierta de otros fa´rmacos antihipertensivos para controlar la PA. El 75% de los pacientes del grupo candesarta´n y el 84% del grupo placebo recibieron fa´rmacos antihipertensivos para el control de la HTA y se observo´ una reduccio´n significativa de la PA en el grupo asignado a candesarta´n (3,2/1,6 mmHg para la PA sisto´lica y diasto´lica, respectivamente, al final del estudio). En el grupo asignado a candesarta´n se observo´ una reduccio´n del ictus del 24% (p ¼ 0,056) y una reduccio´n del 28% en el ictus no fatal (p ¼ 0,04).

Por lo que respecta a prevencio´n secundaria, el estudio MOSES42, en el que se comparo´ el tratamiento con eprosarta´n frente a nitrendipino, se incluyo´ a 1.405 pacientes que sobrevi˜ os. En vieron a un ictus y que fueron seguidos durante 2,5 an ambos grupos se permitio´ el tratamiento adicional, abierto para lograr el control de la PA. Se produjeron 206 eventos en el grupo eprosarta´n y 255 en el grupo nitrendipino, por lo que la reduccio´n del riesgo fue del 21% (IC del 95%, 4–24%; p ¼ 0,014). La reduccio´n observada del ictus fue del 25% (IC del 95%, 3–24%; p ¼ 0,026). Los datos recientemente publicados del PROFeSS43 no han confirmado estos resultados: en este estudio, 20.322 pacientes de edad X 55 ˜ os que habı´an presentado un ictus reciente (o90 dı´as) fueron an asignados aleatoriamente a recibir telmisarta´n (80 mg/dı´a) o placebo adema´s del tratamiento esta´ndar para reducir la PA. ˜ os, la PA era ma´s baja Despue´s de un seguimiento de 2,5 an (3,8 mmHg para la PAS y 2 mmHg para la PAD) entre los pacientes asignados al tratamiento con telmisarta´n respecto al grupo placebo. No se observaron diferencias significativas en la tasa de recurrencia de ictus (el 8,7 frente al 9,2%, respectivamente; HR ¼ 0,95; IC del 95%, 0,86–1,04), o en la de eventos vasculares mayores (el 13,5% telmisarta´n frente al 14,4% placebo; HR ¼ 0,94; IC del 95%, 0,8–10,1). Un ana´lisis post hoc44 sugiere que los pacientes tratados durante ma´s tiempo con telmisarta´n presentaron un menor riesgo de recurrencia de ictus (0–6 meses: el 3,4% telmisarta´n frente al 3,2% placebo; odds ratio [OR] ¼ 1,07; IC del 95%, 0,92–1,25; 4 6 meses: el 5,3% telmisarta´n frente al 6,0% placebo; OR ¼ 0,88; IC del 95%, 0,78–0,99).

Uso de combinaciones fijas de antihipertensivos para lograr la meta terape´utica El tratamiento combinado con dos o ma´s fa´rmacos antihipertensivos de forma separada, o bien en combinacio´n fija, es requerido por una gran parte de hipertensos, aproximadamente el 50–70%, segu´n las series45,46, para alcanzar el objetivo terape´utico. Debido a ello, en la mayor parte de hipertensos, ma´s que el debate sobre cua´l debe ser el tratamiento de primera eleccio´n como monoterapia, serı´a ma´s apropiado identificar que´ combinacio´n terape´utica puede ser ma´s beneficiosa para el sujeto hipertenso. La HTA es un proceso multifactorial, que explica al menos en parte por que´ solo un bajo porcentaje de hipertensos alcanza la meta terape´utica con monoterapia. Por otro lado, la administracio´n de un u´nico fa´rmaco puede activar sistemas contrarreguladores en el organismo que limiten los efectos de reduccio´n de la ˜ adir un segundo PA de la monoterapia. La posibilidad de an fa´rmaco con mecanismo complementario puede mostrar claros beneficios en el control de muchos hipertensos47. Hay una serie de situaciones en las que claramente vamos a precisar un tratamiento combinado: cuando la meta terape´utica no se ha conseguido con monoterapia; cuando las cifras de PA deban reducirse en al menos 20/10 mmHg de PAS/PAD, respectivamente, o cuando ambos fa´rmacos este´n indicados de forma prioritaria en una determinada situacio´n clı´nica asociada a la elevacio´n de la PA. La HTA moderada o grave (grados 2 y 3, respectivamente) es un importante problema de salud pu´blica debido a su riesgo cardiovascular asociado. En estos pacientes y en hipertensos de grado 1 con diabetes o enfermedad renal, o complicaciones clı´nicas asociadas, se puede iniciar el tratamiento con una combinacio´n a dosis fija de dos fa´rmacos antihipertensi˜ adir un tercer vos, y en muchos de ellos sera´ necesario tambie´n an o cuarto fa´rmacos. La combinacio´n a dosis fija ofrece algunas ventajas, entre las que cabe destacar la simplificacio´n del tratamiento, con el consiguiente mejor cumplimiento17,47–50. Por otro lado, el uso de combinaciones produce un incremento de la eficacia, debido a la

ARTICLE IN PRESS

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

P. Armario et al / Med Clin (Barc). 2009;132(20):792–796

sinergia por su diferente mecanismo de accio´n, ası´ como una reduccio´n de efectos secundarios51. Por otro lado, existe actualmente una clara evidencia de que lo importante no es solo alcanzar la meta terape´utica, sino la rapidez con que se logra ese control, como se ha observado en el estudio VALUE52. El control temprano y mantenido de la elevacio´n de la PA reduce la progresio´n a formas ma´s graves de HTA, y disminuye las consecuencias a largo plazo derivadas de e´sta53. En algunas situaciones, la combinacio´n de antihipertensivos a dosis fijas podrı´a tener tambie´n algunos inconvenientes, como pueden ser la necesidad de adaptarse a un esquema ma´s rı´gido de dosificacio´n de cada uno de los fa´rmacos, o el riesgo de provocar hipotensio´n ortosta´tica en algunos pacientes ancianos o hipertensos diabe´ticos con neuropatı´a autono´mica. No obstante, estas son situaciones concretas que necesitan un abordaje individualizado, como muchas otras situaciones de pra´ctica clı´nica. Es bien conocido el efecto beneficioso sobre el control de la PA ˜ aden dosis bajas o medias de que se produce cuando se an diure´ticos tiacı´dicos al tratamiento con IECA o ARA-II, debido a sus mecanismos de accio´n complementarios. La combinacio´n de ARAII con diure´ticos tiacı´dicos es beneficiosa debido a que el tratamiento diure´tico produce natriuresis, con la consiguiente reduccio´n del volumen plasma´tico y de las resistencias vasculares perife´ricas, pero justamente por ello se activa el sistema reninaangiotensina. Por ello es beneficiosa su asociacio´n con un inhibidor del sistema renina-angiotensina, para poder reducir la retencio´n de Na+ y la vasoconstriccio´n mediada por angiotensina II. El beneficio de esta asociacio´n se ve reflejado en la ˜ ola para recomendacio´n de su uso en las guı´as europeas y espan el manejo del paciente hipertenso6,7. Una de las preocupaciones que podrı´an surgir del uso de esta asociacio´n serı´a el potencial efecto negativo de tipo metabo´lico que tendrı´a en el control de hipertensos con diabetes mellitus. No obstante, hay que recordar la correlacio´n existente entre el uso de diure´ticos y el control de la HTA, tanto en no diabe´ticos como en diabe´ticos .Por otra lado, no se ha observado un incremento de efectos adversos en el metabolismo glucı´dico y sı´ un mejor control de la HTA54,55. Hay que resaltar que el prono´stico de la HTA no esta´ en funcio´n de las cifras iniciales de PA en el momento del diagno´stico, sino en relacio´n directa con las cifras de PA obtenidas con el tratamiento y con el tiempo transcurrido en lograr un adecuado control de la elevacio´n de la PA y de sus factores de riesgo asociados, antes de que se desarrollen complicaciones clı´nicas o incluso antes de que evolucione hacia lesiones silentes de o´rgano diana. Si queremos avanzar en el control de la HTA deberemos utilizar combinaciones terape´uticas, necesarias en una elevado porcentaje de hipertensos. Las combinaciones en dosis fijas simplifican el tratamiento y pueden, por tanto, favorecer el cumplimiento terape´utico. Como ocurre con la monoterapia, se pueden utilizar diversas combinaciones de antihipertensivos, por lo que el clı´nico debera´ individualizar su uso en funcio´n de las caracterı´sticas clı´nicas de cada paciente. No hay que olvidar que muchos hipertensos, especialmente los de alto riesgo, requerira´n con frecuencia el uso de 3 o ma´s antihipertensivos, por lo que la llegada de nuevas y variadas opciones de combinaciones debe facilitar al clı´nico y al paciente el control de la HTA y, por tanto, el no privarles de su beneficio en lo que respecta a la prevencio´n de la morbilidad y mortalidad cardiovascular y renal asociadas a la elevacio´n de la PA. Bibliografı´a 1. Messerli FH, Williams B, Ritz E. Essential hypertension. Lancet. 2007;370: 591–603. 2. Kannel WB, Wolf PA, Verter J, McNamara PM. Framingham study insights on the hazards of elevated blood pressure. JAMA. 1970;214:301–10.

795

3. Kearney P, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005;365:217–23. 4. Lo´pez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CLJ. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet. 2006;367:1747–57. 5. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R, Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance or usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903–13. 6. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology. J Hypertens. 2007;25:1105–87. 7. De la Sierra A, Gorostidi M, Marı´n R, Redo´n J, Banegas JR, Armario P, et al. ˜ a. Documento de Evaluacio´n y tratamiento de la hipertensio´n arterial en Espan consenso. Med Clin (Barc). 2008;131:104–16. 8. Lawes CM, Hoorn SV, Rodges A, for the International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease. Lancet. 2008;371:1513–8. 9. Fagard RH. Influencing the natural history of hypertension: it is the blood pressure achieved more than the drug. J Hypertens. 2008;26:1533–5. 10. Hollenberg NK. Influencing the natural history of hypertension: is it the blood pressure achieved, the drug, or the drug dose?. J Hypertens. 2008;26:1527–32. 11. Armario P. Situacio´n del control de la presio´n arterial en nuestro medio. Hipertension. 2006;23:101–2. 12. Kotseva K, Wood D, De Backer G, Pyo¨ra¨la¨ K, Keil U, for the EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries. Lancet. 2009; 373:929–40. 13. Banegas JR, Segura J, Sobrino J, Rodrı´guez-Artalejo F, De la Sierra A, de La Cruz JJ, et al. Effectiveness of blood pressure control outsider the medical setting. Hypertension. 2007;49:62–8. 14. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the healthy people 2010 blood pressure control goals. Hypertension. 2006;47:345–51. 15. Redon J, Brunner HR, Ferri C, Hilgers KF, Kolloch R, Van Montfrans G. Practical solutions to the challenges of uncontrolled hypertension: a white paper. J Hypertens. 2008;26(Suppl 4):S1–S14. 16. Banegas JR, Jovell A, Abarca B, Aguilar Diosdado M, Aguilera L, Aranda P, et al. ˜ a. Med Clin (Barc). 2009;132: Hipertensio´n arterial y polı´tica de salud en Espan 222–9. 17. Feldman RD, Zou GY, Vandervoort MK, Wong CJ, Nelson SAE, Feagan BG. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension. A cluster randomized, controlled trial. Hypertension.. 2009;53:646–53. 18. Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, Schmidt BMW. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet. 2007;369:1208–19. 19. Venkata C, Ram S. Angiotensin receptor blockers: Current status and future prospects. Am J Med. 2008;121:656–63. 20. Soler MJ, LLoveras J, Batlle D. Enzima conversiva de la angiotensina 2 y su papel emergente en la regulacio´n del sistema renina-angiotensina. Med Clin (Barc). 2008;131:230–6. 21. Yu Y, Wei S-G, Zhang ZH, Go´mez-Sanchez E, Weiss RM, Felder RB. Does aldosterone upregulate the brain renin-angiotensin system in rats with heart failure?. Hypertension. 2008;51:727–33. 22. Smith DHG. Comparison of angiotensin II type 1 receptor antagonists in the treatment of essential hypertension. Drugs. 2008;68:1207–25. 23. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WQF, Mitch WE, Parving HH, for the RENAAL Study Investigators, et al. Effects of Losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;1345:861–9. 24. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, for the Collaborative Study Group, et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345:851–60. 25. Parving HH, Lehnert H, Bro¨nchner-Mortensen J, Gomis R, Anderesen S, Arner P, et al. for the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. N Engl J Med. 2001;345:870–8. 26. Viberti G, Wheeldon NM.MicroAlbuminuria Reduction With VAlsartan (MARVAL). Study Investigators Circulation. 2002;106:672–8. 27. Rossing K, Chistensen PK, Hansen BV, Carstensen B, Parving HH. Optimal doe of candesartan for renoprotection in type 2 diabetic patients with nephropathy: a double-blind randomized cross-over study. Diabetes Care. 2003;26:150–5. 28. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med. 1990;322:1561–6. 29. Dahlo¨f B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, De Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995–1003. 30. Yiu KH, Tse HF. Hypertension and cardiac arrhytmias: a review of the epidemiology, pathophysiology and clinical implications. J Hum Hypertens. 2008;22:380–8. 31. Wachtell K, Lehto M, Gerdst E, Olsen MH, Hornestam B, Dahlof B, et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol. 2005;45: 712–9.

ARTICLE IN PRESS

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

796

P. Armario et al / Med Clin (Barc). 2009;132(20):792–796

32. Okin PM, Wachtell K, Devereux RB, Harris KE, Jern S, Kjeldsen SE, et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and decreased incidence of new-onset atrial fibrillation in patients with hypertension. JAMA. 2006;296:1242–8. 33. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure trial investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1667–75. 34. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, CHARM Investigators and Committees, Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet. 2003;362:759–66. 35. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, CHARM Investigators and Committees, et al. Efects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic intolerant to angiotensin-converting-anzyme inhibitors: the CHARM. Alternative trial. Lancet.. 2003;362:772–6. 36. Yusuf F, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, CHARM Investigators and Committees, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: The CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003;362:777–81. 37. Granger BB, Swedberg K, Ekman I, Granger CB, Olofsson B, McMurray JJV, for the CHARM Investigators, Adherence to candesartan and placebo and outcome in chronic heart failure in the CHARM programme: double-blind, randomised, controlled clinical trial. Lancet. 2005;366:2005–11. 38. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L, Maggioni AP, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med. 2003;349: 1893–906. 39. Dickstein K, Kjekshus J, OPTIMAL Steering Committee of the OPTIMAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in highrisk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet. 2002;360:752–60. 40. Armario P, De la Sierra A. Antihypertensive treatment and stroke prevention. Are angiotensin receptor blockers superior to other antihypertensive agents? Ther Adv Cardiovasc Dis. [En prensa]. 41. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, The Study On Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE), et al. Principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003;21: 875–86. 42. Schrader J, Lu¨ders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Morbidiy and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine

43.

44.

45. 46. 47.

48.

49.

50. 51.

52.

53. 54.

55.

for secondary prevention. Principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005;36:1218–24. ˆ unpuu S, Lawton WA, et al. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, O Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med. 2008;359:1225–37. ˆ unpuu S, Lawton WA, et al. Effects of Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, Cotton D, O aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effecticvely Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2008;7:875–84. Frank J. Managing hypertension using combination therapy. Am Fam Physician. 2008;77:1279–86. Chrysant SG. Using fixed-combination therapies to achieve blood pressure goals. Clin Drug Invest. 2008;28:713–34. Egan BM. Fixed-combinations and hypertension control in community-based practices. Application of the )keep-it-simple* principle. Hypertension. 2009;53:598–9. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120: 713–9. Llisterri Caro JL, Barrios Alonso V. Papel de las nuevas combinaciones a dosis fijas para el tratamiento de la hipertensio´n arterial. Med Clin (Barc). 2008;130:342–4. Roca-Cusachs A. Uso de las combinaciones en el tratamiento de la hipertensio´n arterial: una necesidad imperiosa. Med Clin (Barc). 2008;130:336–8. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003;326:1427–31. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022–31. Franklin SS, Neutel JM. Initial combination therapy for rapid and effective control of moderate and severe hypertension. J Hum Hypertens. 2009;23:4–11. Kudoh T, Nagawaga T, Nakagawa I. Additional small amounts of diuretics improve blood pressure control at low cost without disadvantages in blood sugar metabolism. Hypertens Res. 2008;31:455–62. Zappe DH, Sowers JR, Hsueh WA, Haffner SM, Deedwania PC, Fonseca VA, et al. Metabolic and antihypertensive effects of combined angiotensin receptor blocker and diuretic therapy in prediabetic hypertensive patients with the cardiometabolic syndrome. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:894–903.