Síntesis orgánica

Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 3 Síntesis de aminas

3.1.

3.2.

3.3.

3.4.

Aspectos generales en la síntesis de aminas. 3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico. 3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico. 3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular Síntesis de aminas mediante métodos reductivos 3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas. 3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas. Aminas primarias. 3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas. 3.3.2. Mediante reducción de nitrilos. 3.3.3. Mediante reducción de azidas. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos 3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. 3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.

3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas. La síntesis de aminas requiere de un capitulo aparte por dos motivos: los compuestos que contiene este grupo funcional se caracterizan por tener alguna propiedad biológica y/o química importante y la segunda es que la desconexión del grupo C-X como los éteres y sulfuros, no es la adecuada. A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el carbocatión metilo).

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la amina primaria, debido a que el nuevo grupo metilo es electrón dador, por lo tanto la amina secundaria formada, competirá con la amina primaria en el ataque al

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yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará a otra molécula de CH3I formando una sal de amonio cuaternario. El resultado de la reacción será una mezcla de aminas sin interés preparativo. Síntesis:

R

R

CH3I

NH2

NH

CH3I

CH3

amina 1a

R

N

CH3

CH3I

CH3 CH3 N I CH3

R

CH3

amina 2a

amina 3a

amina 4ria

La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular.

3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico. La reacción entre la N-i-propil, N-fenilamina y la 1-(1-bromopropil)benceno es quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de nitrógeno, donde es poco probable que el compuesto formado reaccione de nuevo con el compuesto bromado. CH3 Br

CH3 H3C

N

+ H3C

N H

Un ejemplo de este tipo de reacciones, donde la quimioselectividad juega un papel preponderante es la síntesis del cetaben, medicamento empleado para bajar los niveles de lípidos en la sangre. En este caso, difícilmente un segundo grupo alquilico reaccionaria con la amina secundaria formada.

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Gustavo A. Escobar P_ O OEt R

N H

R = n-C15H31

Retrosíntesis: O

O C-N

OEt R

R

Br

OEt

+ H2N

N H

O

O C-O OEt

OH ester

+

H2N

EtOH

H2N

Síntesis: O

O OH H2N

R

O OH

Br R

N H

EtOH, H+

OEt R

N H cetaben

3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico. La reacción de N-alquilación de la 2-metil-propilamina con el 2-bromobutanoato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrón-atrayente que ejerce el carbonilo del éster. En el producto de la reacción el átomo de nitrógeno experimenta una disminución de su densidad electrónica debido al efecto inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo carbonilo. Esta

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retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del átomo de nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación. O

O

EtO

+

H2N

EtO

Br

HN

3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular. La reacción que se indica a continuación es un ejemplo típico de síntesis de anillos heterocíclicos y se dan por una reacción de N-alquilación intramolecular. Por ejemplo en síntesis de piperidina:

SN2 MsO

H2N

intramolecular

+ MsOH N H

Otra posible ruta sintética es una reducción de la piridina catalizada por rodio, aunque los costos del catalizador la harían muy poco competitiva:

H2, Rh/C 10 % AcOEt N

N H

Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones intermoleculares. El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reacción anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra molécula externa tenga tiempo de producirse. Los anteriores casos son la excepción en la síntesis de aminas, por lo que se han desarrollado otro tipo de estrategias que detallo a continuación:

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3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos 3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas. El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las cetonas. Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida. Tema que se ha explorado previamente (capitulo 1, pag. 14). O

H R2

N Cl

H

H

base R2

R1

amina

R1

N

amida

O

Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo. H

H R2

N amida O

R1

R2

N

R1 O

Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina:

El mecanismo por el cual se obtiene aminas a partir de amidas empleando LiAlH4 o BH3 se explico en el capitulo 2 (pag. 30). Otro método para la reducción de amidas es el que emplea hidruro de dimetil fenil silano (PhMe2SiH):

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Gustavo A. Escobar P_ O

H

H

PhMe2SiH rt, 75 min

NMe2

NMe2

3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas. Las iminas son el producto de condensación entre un carbonilo de un aldehído o cetona con una amina. H R2

O H

R1

H

H

R1

H

R2

H N

O

OH

H+

H

aldehído o cetona

OH2

H N

R1

amina

N

H

+

N

R2

R2

R2

N R1

H

R1

H

R2

H

N R1

H

imina

Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro del tipo NaBH3CN (capitulo 2, pag 33-34), este reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarización del enlace. Es importante resaltar que en términos generales, las iminas son compuestos inestables, por lo que una vez formadas, es necesario que se les transforme a la respectiva amina antes de intentar otra modificación en la estructura.

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mecanismo de reduccion de iminas con NaCNBH4

R2

H

N R1

H+

R2

H

H

N R1

R2 H

R1

H

imina NC

N H H

amina

B H H

El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un proceso de hidrogenación análogo al de la reduccion de los enlaces dobles C=C. A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de hidrogenación, usualmente Pd/C . En estas condiciones de reacción, la imina que se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina. mecanismo de reduccion de iminas con H2

H H amina

H

N

R2

H2, Pd/C

N

+

N

R2

R2

O R1

R1

H

H

AcOEt

R1

imina

aldehído o cetona

H H

amina

A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la síntesis de la isopropil-bencil-amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación: Retrosíntesis de una amina secundaria O N H

IGF

C-N

+

N imina

H

NH2

La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace

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C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina primaria y a un aldehído. Síntesis O +

H2, Pd/C

N

H

N H

NH2

La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del siguiente modo: Retrosintesis de una amina secundaria O

IGF N H

O

C-N N H

+

amida

Cl

NH2

Según el análisis anterior la síntesis sería:

En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la N-etil-2metilbutan-1-amina.

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La ruta a seleccionarse dependerá de la disposición y el costo de los reactivos.

3.3. Síntesis de aminas primarias 3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas. Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas. Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas, también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de amoníaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método de reducción in situ de las correspondientes iminas: Obtención de aminas primarias a partir de iminas de amoniaco

O + R1 R2 aldehído o cetona

NH NH3

R1

NH2

H2, Pd/C R2

o NaBH3CN

R1

R2

amina primaria

Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la reducción de oximas.

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Obtención de aminas primarias por reduccion de oximas OH

O R1 R2 aldehído o cetona

N +

NH2OH R1

hidroxilamina

NH2

H2, Pd/C R2

o NaBH3CN

R1

R2

amina primaria

Por ejemplo en la síntesis del intermedio del producto natural bayereno (J. Am. Chem. Soc, vol 129, 12453-12460, 2007) se utilizo hidroxilamina en medio básico (piridina): OH O

NH2OH

N

pyr, 92%

Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias porque la reducción da bajos rendimientos:

3.3.2. Mediante reducción de nitrilos. La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro. Note que este método presenta elongación de la cadena en un carbono.

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3.3.3. Mediante reducción de azidas. Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de alquilo y azida sódica (NaN3). Al contrario del método anterior, no hay elongación de la cadena. Síntesis de aminas primarias mediante reduccion de azidas de alquilo

Na

N

N

N

SN 2 R

N

N

H2, Pd/C

N

+

Br

NaBr

azida de sodio

R o LiAlH4

R

NH2

amina 1aria

azida de alquilo

3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos 3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2 -). Desconexión directa de una amina primaria H R

N

H

C-N H

amina 1a

R

+

N

H amiduro

El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en el NaNH2 (amiduro de sodio). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminación y no en reacciones de sustitución. La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida de sodio o potasio como equivalente sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una Nalquilftalimida. La reacción se detiene en el proceso de monoalquilación porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un

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segundo equivalente de haluro de alquilo. Finalmente se hace reaccionar con hidrazina generándose la amina primaria. Síntesis de Gabriel de aminas primarias

3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter. Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en presencia de una cantidad catalítica de ácido.

El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario. El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.

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Mecanismo de la reaccion de Ritter

R1 R2

R1

H+

R2

OH

R1 OH2

+ R2

R3

R3

CH3

R1 R2

H2O

R3

C N

R1 N

C

CH3

R2

R3

R1 N

C

CH3

R2

R3

O H azaenol

H2O

H N R3

CH3 O

amida

La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la reacción de Ritter: R1 H N

R2 R3

R1

CH3 LiOH

R2

O

NH2

+

CH3COOLi

R3 amina 1aria

amida

Por ejemplo en la síntesis de intermedios fluorados bioactivos (Acc. Chem. Res. 2007, 40, 921–930): OH

NHAc CH3CN, H2SO4

R1

CF2H

R2

reflujo

R1

CF2H

R2

OH

NHAc CH3CN, H2SO4

R1

R2

CF2SO2Ph

reflujo

R1

R2

CF2SO2Ph

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La reacción de Ritter no esta limitada a alcoholes terciarios, igualmente se presenta sobre sustratos que pueden formar carbocationes. Por ejemplo (Chemical Reviews, 2007, Vol. 107, No. 9, 3835):

O

N

O

OH

O NHPI (N-HidroxiPhtalimida)

N

O

O PINO (Phtalimida N-Oxido)

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