UNIDAD VII: Endocrinología

Capítulo 62: HORMONA DE CRECIMIENTO Nelio E. Bazán

Los efectos endocrinos de la hormona de crecimiento se conocen desde hace tiempo, incluso fue utilizada en preparados de hipófisis cadavéricas en niños. Se conocía también la estimulación por parte de la hormona de crecimiento de algunos tejidos como el hepático, para producir intermediarios activos como las somatomedinas. Pero siempre el objetivo fue intentar descubrir que ocurre realmente en el músculo esquelético cuando es sometido a una sobrecarga de fuerza. Ahora sabemos de la importancia del rol del sistema IGF-I en la hipertrofia en respuesta al daño muscular provocado por el ejercicio de fuerza. En este capítulo se repasan algunos aspectos generales de la hormona de crecimiento haciendo hincapié en el sistema IGF con sus acciones autocrinas y paracrinas a nivel muscular.

Síntesis y regulación, ##. Estructura, ##. Secreción, ##. Acciones, ##. Factor de crecimiento, ##. GH y deporte, ##.

SINTESIS Y REGULACION

Estructura La somatotrofina u hormona de crecimiento (GH) es un polipéptido compuesto por 191 aminoácidos, con un peso molecular de cerca de 21.500 dalton. La hipófisis anterior contiene entre cinco y diez miligramos de GH, que es sintetizada y acumulada en las células somatotropas que son las más numerosas de la pituitaria. Los humanos poseen un gen funcional (GH-N) y una variante (GH-V), integrantes de una familia de genes que se encuentra en el cromosoma 17. Este gen sólo se expresa en las células somatotropas de la pituitaria anterior, productoras de GH. Una vez sintetizada en el retículo endoplásmico se transporta a gránulos de secreción que son liberados ante un estímulo. Cerca de la mitad de la GH secretada, es transportada a través de la circulación en asociación a proteínas que se unen a ella (GHBP). Su producción esta influenciada por la edad y el sexo. Aunque no es importante en el crecimiento fetal, sí lo es en el período neonatal. Los niveles más altos de GH se observan antes del nacimiento y durante el período postnatal inmediato. Influye en el crecimiento durante la adolescencia para estabilizarse en el adulto y luego de los 35 años. Su secreción es de alrededor de 0.4 a 1.0 mg/día en el varón adulto, con valores más elevados en los adolescentes. Las concentraciones séricas varían durante el día hasta 0.5 ng/ml en el varón adulto. Se metaboliza en el hígado y el riñón que internalizan los complejos GH-receptor y completan la degradación hasta aminoácidos, así es que solo mínimas cantidades de GH aparecen en la orina. Tiene una vida plasmática entre 15 y 20 minutos luego de la secreción o de una inyección intravenosa. Si la inyección es subcutánea o intramuscular, las concentraciones sanguíneas de GH alcanzan un pico entre 1 y 3 horas posteriores y cae hasta niveles indetectables luego de 24 horas. Secreción La secreción espontánea de GH es pulsátil. Los intervalos entre los pulsos varían según las especies, y son aproximadamente de dos horas en humanos. El patrón de secreción de GH depende de la interacción finamente regulada de dos hormonas hipotalámicas, la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) o somatotrofina de acción excitatoria, y la somatostatina también conocida como hormona inhibidora de la liberación somatotropa (SS). La GH se excreta en respuesta a numerosos estímulos fisiológicos (sueño, estrés físico y emocional, apetito y ejercicio) y farmacológicos que actúan sobre áreas específicas del cerebro a través de vías controladas por neuronas serotoninérgicas, dopaminérgicas, adrenérgicas y colinérgicas. El patrón secretorio de GH es sexualmente dimórfico, los machos exhiben pulsos mayores, influenciado por andrógenos y estrógenos: mientras que los primeros regulan la amplitud del pulso, los estrógenos, regulan la secreción basal. Los andrógenos y los estrógenos pueden afectar la expresión del gen de la GH en la pituitaria, aunque también tienen influencia en la secreción de GHRH y SS. Los patrones de dimorfismo sexual observado en enzimas, receptores y otras proteínas, puede ser atribuible a los diferentes patrones de secreción de GH en machos y hembras.

Figura 62.1: Secreción de GH. Estímulo o inhibición por retroalimentación positiva o negativa.

GHRH El eje hipotálamo – hipófisis es regulado por la GH a través de un feedback negativo inhibiendo su propia liberación siendo el regulador más importante de la expresión génica de la GHRH. El mayor sitio de producción de GHRH es el hipotálamo basomedial y su gen está localizado en el cromosoma 20, que codifica para un precursor de 108 aminoácidos (preproGHRH), que debe modificarse para llegar a la forma biológicamente activa. Su expresión es también afectada por la testosterona, que determina que los niveles de GHRH sean mayores en machos que en hembras, y por la administración del factor trófico semejante a la insulina (IGF-I) directamente en el sistema nervioso central, que suprime los niveles de GHRH. Existen algunas alteraciones metabólicas asociadas a cambios en la expresión del gen de la GHRH:





Diabetes, en humanos aumenta la secreción de GHRH Obesidad genética, en ratas con obesidad genética, los niveles de GHRH se encuentran disminuidos Toxicidad por etanol, produce disminución de los niveles de GHRH Deprivación proteica, en humanos la malnutrición proteica resulta en un aumento de la secreción de somatotrofina

La secreción de GHRH es estimulada también por los sistemas b-adrenérgicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos. También estimulan su secreción los aminoácidos y la inhiben la glucosa, los ácidos grasos, el IGF-I y la SS.

Somatostatina El gen humano de la SS se encuentra en el cromosoma 3, que codifica un precursor de 116 aminoácidos (preproSS). Las neuronas que producen SS, a diferencia de las que producen GHRH, se encuentran localizadas en todo el SNC, pero principalmente en la región anterior del hipotálamo, y participan otras vías no relacionadas con GH. El principal regulador de su secreción es la somatotrofina. Del mismo modo que con la GHRH, los niveles de SS son

mayores en ratas machos que en hembras e incrementados por la acción de la testosterona. La hipoglucemia y la hiperglucemia incrementan los niveles de SS, en animales con diabetes, los niveles de SS se hallan aumentados. La GH, el IGF-I y la GHRH estimulan la liberación de SS. Muchos neuropéptidos incluyendo la hormona liberadora de tirotrofina, la GHRH, la secretina, el glucagón y la neurotensina, estimulan la secreción de SS cuando son administrados directamente en el SNC. Los efectos inhibitorios de la SS sobre la síntesis de GH y la proliferación de células somatotropas se debe a la modulación de la acción de la GHRH.

Figura 62.2: Somatostatina. Se observa el proceso por el cual a partir de la preproSS se arribará a la molécula biológicamente activa.

Otras influencias hormonales y metabólicas La hormona tiroidea (el mayor efecto de esta hormona es aumentar la expresión del gen GH), los glucocorticoides, los andrógenos y los estrógenos influencian la secreción de GH. Las hormonas glucocorticoideas contribuyen a la regulación de la secreción a nivel hipotalámico y a nivel pituitario incrementa la expresión del gen de la GH en concentraciones fisiológicas, aunque el hipercortisolismo inhibe la respuesta a los estímulos. Los andrógenos aumentan la expresión del gen de la GH, mientras que los estrógenos la disminuyen. Los combustibles metabólicos ejercen su principal efecto a nivel hipotalámico. La deprivación de proteínas disminuye la secreción de GH y se postula que la ingesta de aminoácidos, sobre todo la arginina, lisina y ornitina la estimulan. La hipoglucemia inducida por insulina, la aumenta en humanos y considera un test para valorar la función hipofisaria, desencadenando un aumento de GH en el 85 % de los sujetos normales, mientras que la hiperglucemia la inhibe. Incrementos en la concentración plasmática de ácidos grasos libres suprimen la liberación de GH bloqueando los efectos de la GHRH, y los descensos, la aumentan.

Ejercicio físico El ejercicio es un potente estimulo para la secreción de GH y al igual que el estrés psíquico puede incrementar la secreción a través del aumento de la secreción central de catecolaminas. Un ejercicio de 20 minutos entre el 75 y el 90 % del consumo máximo de oxigeno, provoca una respuesta de secreción de GH equivalente a la de la hipoglucemia insulinica y mayor que la respuesta inducida por el sueño, por la arginina y por la levodopa. La respuesta de la hormona esta influenciada por las características del individuo y del ejercicio que realiza. Los niveles de la hormona aumentan entre los 15 y 30 minutos y más precozmente cuanto más intenso es el ejercicio. En un ejercicio breve e intenso (subir escalones o en el levantamiento de pesas, con

una carga elevada y con pocas repeticiones) se registra secreción de GH, pero difícilmente en ejercicios poco intensos y prolongados (caminata moderada hasta 6.4 km/h durante una hora o un trabajo de pesos con poca carga y muchas repeticiones). El aumento de la temperatura durante el ejercicio es otro estimulo para la secreción de GH y el ejercicio realizado en un ambiente caluroso provoca una respuesta mayor que el mismo en ambiente frío.

Sueño El 70 % de la secreción de GH ocurre durante la noche con un pico en la secreción entre los 60 y 90 minutos después del comienzo del sueño. Este es el sueño profundo, estados III y IV, con ondas lentas en el EEG. La secreción nocturna de GH puede verse aumentada en los atletas.

ACCIONES

Anabolicas La principal acción de la GH es estimular la síntesis de proteínas, en forma tan potente como la testosterona (sus efectos individuales son aditivos), a través de la movilización de transportadores de aminoácidos. El efecto promotor del crecimiento de la GH requiere de numerosos factores, incluyendo efectores nutricionales como proteínas, reguladores hormonales como la misma insulina y hormona tiroidea, factores específicos de tejidos y factores genéticos. Cuando se utiliza STH por vía exógena se produce un desequilibrio en el sistema de regulación hormonal ya que se alteran las relaciones de GH y las otras hormonas como la hormona tiroidea, insulina, corticoesteroides, gonadotrofina y estrógenos.

Tejido muscular El desarrollo muscular se produce en función de la actividad física y los factores hormonales. El ejercicio y algunas hormonas aumentan las proteínas necesarias para el crecimiento, que son, entre otras, la actina, miosina y tropomiosina, que se sintetizan en los polirribosomas que se encuentran en el sarcoplasma de las miofibrillas. Al administrar GH a las células musculares tras una fase silenciosa inicial de 20-30 minutos se evidencia un aumento de la velocidad de captación de los aminoácidos durante uno o dos horas. Los adultos normales, tratados con GH pueden obtener un aumento del peso total del 20 % y un aumento del diámetro de las fibras musculares de cerca del 10 % respecto al grupo de control. Los efectos de la GH en la recuperación de músculos atróficos por inmovilización son de interés práctico. La GH estimula también la síntesis del colágeno a nivel muscular.

Metabolismo intermedio La GH aumenta la movilización de los lípidos del tejido adiposo, reduciendo las reservas adiposas, incrementando el contenido hepático de lípidos y la concentración plasmatica de ácidos grasos libres. En forma opuesta a la acción lipogénica de la insulina, moviliza el metabolismo

oxidativo hacia la utilización de ácidos grasos durante el ayuno y el ejercicio. Estimula la utilización de aminoácidos para la síntesis proteica. Posee una marcada acción contrainsular, estimula la glucogénesis y la glucógeno lisis hepática, la secreción de insulina mediante hiperglucemia o por acción directa sobre las células beta del páncreas.

Otras acciones Otras acciones de esta hormona son el crecimiento de los órganos como la hipertrofia cardiaca y renal, la producción de hormonas, regulación del metabolismo, el crecimiento y la maduración ósea y la función inmune. Estos efectos son más fácilmente visibles durante el tratamiento con somatostatina en humanos con deficiencias en su producción aunque para la expresión máxima, muchos de estos efectos los tejidos requieren una exposición intermitente, más que continua, a la GH.

IGF-I Entre otros efectos, la GH estimula la producción del factor de crecimiento semejante a la insulina-I (IGF-I). La GH estimula la expresión del gen de IGF-I en todos los tejidos. En la mayoría de ellos, el IGF-I también ejerce acciones locales autócrinas y parácrinas, pero el hígado secreta activamente IGF-I hacia la circulación. El IGF-I circulante debe ser considerado como un marcador de la acción de GH en el hígado. Juega un rol central en el mantenimiento de la masa muscular esquelética y en la hipertrofia. La falta de IGF-I es una de las causas por las cuales el músculo esquelético pierde masa y fuerza con el transcurso de la edad.

Figura 62.3: Vías de acción de la hormona de crecimiento. Formas directas e indirectas a través del IGF.

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Figura 62.4: Acciones de la hormona de crecimiento.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Muchas de las acciones biológicas de la GH son mediadas por factores de crecimiento tipo insulina (IGF) o somatomedinas. La modulación del turnover de proteínas en el músculo está regulada por un número de factores de crecimiento de tejidos expresados localmente. La IGF-I estimula la proliferación y diferenciación de mioblastos in vitro, como también la síntesis de proteínas. La estimulación de la secreción de la GH por parte de la testosterona, aumenta la producción de IGF.

El sistema IGF-I El IGF-I (somatomedina C) es un factor de crecimiento relacionado estructuralmente con la insulina sintetizado principalmente por el hígado y los niveles plasmáticos tienen su pico máximo durante la pubertad. Es producida en respuesta a la GH e induce las actividades

celulares subsecuentes, particularmente sobre el crecimiento del hueso. Además de estas actividades endócrinas, el IGF-I tiene actividades autócrinas (estimulación directa de la síntesis de proteínas miofibrilares) y parácrinas (proliferación, diferenciación y fusión de células satélite). El receptor IGF-I tiene actividad intrínseca de tirosina kinasa (similar al de insulina). Los factores de crecimiento con la insulina tienen efectos importantes sobre múltiples órganos, incluyendo el hueso. El hígado y otros tejidos liberan proteínas unidas a IGF (IGFBP) que pueden modular sus acciones: Es una familia de proteínas llamadas IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP5, y IGFBP-6. Las IGFBPs son carriers de IGFs en la circulación (protegen de la degradación y transportan hacia tejidos específicos) y moduladores de la acción.

Figura 62.5: Sistema GH/IGF. Las flechas indican los efectos estimulatorios, y las líneas paralelas indican las inhibiciones. (Modificado de Florini, 1996).

Figura 62.6: Parte de la familia de IGF. Se muestran tres hormonas, tres receptores, y seis proteínas vinculantes.

Adaptación muscular El IGF-I tiene un gen complejo que está regulado por múltiples promotores y es capaz de producir al menos cuatro diferente proteínas precursoras o isoformas de IGF-I. Las dos isoformas que tienen más relevantes son: la IGF-IEa, llamada IGF-I muscular, la cual es similar a la IGF-I producida por el hígado, y la IGF-IEb, llamada factor de crecimiento mecánico sensible a la sobrecarga o mechano growth factor (MGF). Estas isoformas de IGF-I son un componente integral de la hipertrofia del músculo esquelético. La MGF inicia la proliferación de las células satélite, mientras que la IGF-Ea promueve la diferenciación en los miotubos. La expresión ARNm de IGF-I del músculo esquelético y la expresión de proteínas aumentan durante las primeras fases de la sobrecarga mecánica, indicando que el hígado no es la única fuente de IGF-I. La hipertrofia del músculo esquelético es regulada por tres procesos moleculares: mayor actividad de células satélite, transcripción genética y codificación proteica, con cada uno de estos procesos contribuyendo diferentemente a la hipertrofia muscular. Es interesante observar que, la IGF-I puede influenciar a la actividad de todos esos mecanismos. En los músculos sometidos a sobrecarga se produce una hipertrofia compensadora que esta asociada a un aumento en la expresión del ARNm del IGF-I. Cuando hay daño muscular, las células satélites, pequeñas células mononucleadas del músculo, son movilizadas para comenzar el proceso de regeneración observándose una respuesta proliferativa en la cual esas células activadas se someten a un ciclo mitótico. Luego se diferencian en mioblastos que pueden fusionarse con otros para formar nuevas miofibras o incorporarse en las miofibras sobrevivientes del daño muscular. La IGF-IEa y la isoforma MGF son producidas y liberadas por las miofibras en respuesta a una carga o estiramiento modulando este proceso de regeneración de modo manera autócrina (estimulación directa de la síntesis de proteínas miofibrilares) y parácrina (proliferación, diferenciación y fusión de células satélite). La mayor concentración local de estos factores estimula los procesos miogénicos necesarios para la respuesta de la hipertrofia. Se considera que ante un trabajo de sobrecarga se produce un tipo de IGF-I para tejidos en general con acción endócrina y las otras isoformas, IGF-IEa y MGF, trabajan por acción parácrina o autócrina para inducir la proliferación y diferenciación de las células satélite, seguida de una fusión de mioblastos diferenciados para hipertrofiar a las miofibras. La mayor expresión del ARNm de las isoformas del IGF-I, se consigue con trabajos de sobrecarga, estiramientos y contracción excéntrica muscular. La eficacia de la IGF-I muscular es dependiente no sólo de su

expresión sino también de su disponibilidad, la cual es regulada por las proteínas IGFBP-1 a -6 y por la abundancia del receptor IGF-I. En el músculo, la IGFBP-4 tiene una alta afinidad para la IGF-I y así inhibe sus efectos miogénicos, mientras la IGFBP-5 puede facilitar o inhibir la diferenciación estimulada por la IGF-I bajo ciertas condiciones. La IGFBP-1 inhibe la síntesis de proteínas estimulada por la IGF-I.

Figura 62.7: Hipertrofia compensadora. El trabajo de sobrecarga estimula la activación de las células satélite. (Modificado de Adams, 2002).

La GH circulante se eleva durante aproximadamente 60 minutos después de un turno de entrenamiento con pesas. El IGF-I aumenta 16 horas más tarde. La circulación puede no ser un buen marcador de la actividad implícita del sistema GH-IGF-I ya que se produce un secuestro por parte del tejido muscular de la IGF-I que podría servir para aumentar sus acciones mitogénicas y, al mismo tiempo, proteger al sistema de una caída en la liberación de la GH hipotalámica y pituitaria. Agreguemos que el IGF-I ejerce una inhibición negativa sobre la secreción de la GH a nivel del hipotálamo y de la glándula pituitaria. La IGF-I a nivel muscular compite con la insulina, ya que estructuralmente, se puede unir al receptor de la insulina en el músculo. Otro dato a tener en cuenta respecto a los niveles de IGF-I circulante es su relación con la restricción calórica, si el gasto calórico excede el consumo energético, la IGF-I circulante cae. El entrenamiento con pesas combinado con una suplementación de hidratos de carbono y/o aminoácidos, por el contrario, estimulan un aumento en la IGF-I.

GH Y DEPORTE

Los niveles hemáticos de GH pueden aumentar por la inyección de la hormona o la ingesta oral de fármacos capaces de inducir su liberación por la hipofisis. Antiguamente la GH procedía de la hipofisis de cadáveres. Su uso estaba destinado a la terapia con niños con deficiencia de esta hormona pero el temor a la transmisión de enfermedades virales o priónicas propias del sistema nervioso llevó a abandonar su práctica. Actualmente esta disponible en el mercado GH biosintetica humana, obtenida mediante el uso de técnicas de ADN. También se estimula la síntesis hipofisaria de la GH, con fármacos tales como el propanolol, la vasopresina, la clonidina o la levodopa. Otras sustancias postuladas son los aminoácidos como arginina, lisina ornitina y triptofano, muy difundidos entre los atletas. Es utilizada por parte de levantadores de peso y culturistas que buscan aumentos de peso de la masa magra y reducción del peso graso. La utilidad de esta hormona en los deportes de fuerza y de potencia es escasa ya que gran parte del aumento de volumen muscular puede ser debido a un incremento del tejido conectivo exclusivamente. Es interesante la aplicación deportiva como agente terapéutico, pues la GH puede aumentar la velocidad de consolidación de las fracturas. También ha sido utilizada en el tratamiento de osteoporosis primaria y secundaria. Existen, además de los obvios problemas éticos, aspectos negativos fisiológicos asociados a la utilización de GH por competidores sanos. La acromegalia es un fenómeno insidioso e irreversible por el uso excesivo de esta hormona. En los casos de atletas víctimas de sus efectos, se produce la modificación de la fisonomía: el aumento de la densidad ósea del rostro (facies leonina), de las manos y de los pies. Es decir que como ya se ha producido el cierre de los cartílagos de crecimiento, este solo puede tener fenómenos acrales. Crecen en largo los huesos de las extremidades además de engrosarse (maxilar inferior, huesos de la mano). Se producen aumento del tamaño de las vísceras. El páncreas se ve afectado y los pacientes se tornan diabéticos.

Lo importante…








Los factores de crecimiento, en especial, el sistema IGF-I, son los responsables del crecimiento muscular provocado por daño muscular inducido por ejercicio. El aumento de IGF-I plasmático por administración exógena de GH o IGF-I estimulan la hipertrofia de las miofibras asociadas a carga mecánica sobre el músculo. La inducción de IGF-I exógena directamente en el músculo esquelético aumenta la masa muscular. La actividad muscular de la IGF-I es independiente de los cambios en la IGF-I plasmática, lo que hace que éste último no sea considerado un buen marcador de la actividad intrínseca (local) del sistema GH/IGF-I. La activación del sistema hormonal IGF-I requiere de la modulación por medio de cargas de la eficacia de hormonas en los músculos ejercitados para la respuesta hipertrófica. Las respuestas musculares del sistema IGF-I parecen ser más sensibles a la acción excéntrica, debido al daño muscular y su regeneración. La isoforma MGF de la IGF-I es estimulada marcadamente en respuesta a un estiramiento y/o sobrecarga grande sobre el músculo.






La IGF-I actúa de manera autócrina (estimulación directa de la síntesis de proteínas miofibrilares) y parácrina (proliferación, diferenciación y fusión de células satélite). Existe una relación entre la restricción calórica y/o excesivo gasto calórico (por ejercicio) y los niveles de IGF-I circulantes, disminuyendo éstos últimos cuando aumentan aquéllos. La suplementación de hidratos de carbono y aminoácidos, combinados con entrenamiento con pesas, aumentan los niveles circulantes de IGF-I.

BIBLIOGRAFIA

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