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Título y publicación originales: “Nebivolol: a review”, John Cockcroft, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2004; 5(4): 893–899. © 2004 Ashley Publications Ltd. Copyright de la traducción al castellano © 2004 Content’Ed Net Communications S.L. Aunque se ha tenido el máximo cuidado al recopilar los contenidos de esta publicación, Ashley Publications, sus licenciatarios y sus empleados no son en modo alguno responsables del uso de la información, ni tampoco de cualquier posible error, omisión e inexactitud, o de las consecuencias derivadas de éstos. Sin embargo, la responsabilidad de la exactitud de la traducción es exclusivamente de Content’Ed Net Communications S.L. Antes de la prescripción deberá revisarse la información sobre el producto aprobado. Content’Ed Net Communications S.L. es el agente exclusivo de venta de separatas de Ashley Publications en español, francés, italiano y portugués. ES-AS-ME-17504-MA

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Evaluación de fármacos

Nebivolol: revisión John Cockcroft Wales Heart Research Institute, University Hospital Heath Park, Cardiff CF14 4XN, South Wales 1. Visión general de la hipertensión

11. Indicación y posología autorizadas

Nebivolol es un betabloqueante vasodilatador, que puede diferenciarse de otros betabloqueantes por su perfil hemodinámico. Combina una actividad bloqueante betaadrenérgica con un efecto vasodilatador que se produce a través de la vía de la L-arginina óxido nítrico (NO) endotelial. El efecto antihipertensivo de nebivolol está ligado a una reducción de la resistencia periférica, a un aumento del volumen de eyección y a una preservación del gasto cardiaco. Los efectos de nebivolol se han comparado con los de otros betabloqueantes y también con otras clases de fármacos antihipertensivos. En general, los porcentajes de respuesta al tratamiento son mayores y la frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos son comparables o inferiores con nebivolol. El NO de origen endotelial es importante en la regulación de la rigidez de las grandes arterias, que a su vez constituye un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular. Por consiguiente, los fármacos antihipertensivos, como nebivolol, que mejoran también la función endotelial y reducen la rigidez arterial, pueden contribuir a reducir el riesgo cardiovascular.

12. Conclusión

Palabras clave: rigidez arterial, betabloqueante, hipertensión, nebivolol, óxido nítrico

2. Introducción a nebivolol 3. Características químicas 4. Farmacocinética y metabolismo 5. Función endotelial y papel del óxido nítrico 6. Efectos hemodinámicos 7. Eficacia clínica 8. Farmacovigilancia postcomercialización 9. Rigidez arterial y riesgo cardiovascular 10. Seguridad y tolerabilidad

13. Opinión del experto

Expert Opin. Pharmacother. (2004) 5(4):893-899 1.

Visión general de la hipertensión

La hipertensión es un importante factor de riesgo para el infarto de miocardio y el ictus. En las personas jóvenes con hipertensión esencial, se ha demostrado que una reducción enérgica de la presión arterial, con independencia de cuál sea el fármaco utilizado, reduce sin duda alguna la morbilidad y mortalidad cardiovasculares [1,2]. De hecho, es en estos individuos en los que tal vez nos aproximamos más al beneficio terapéutico máximo que puede alcanzarse con el tratamiento actual. Sin embargo, en la mayoría de las sociedades occidentales de edad cada vez más avanzada, muchos individuos ancianos presentan una hipertensión sistólica aislada, enfermedad caracterizada por un aumento de la rigidez de las grandes arterias. En esos pacientes, la presión sistólica, y en especial la presión del pulso, es mejor predictor del riesgo cardiovascular mejor que la presión arterial diastólica sola. Recientemente, se ha demostrado que el óxido nítrico (NO) de origen endotelial desempeña un papel en la regulación de la rigidez de las grandes arterias [3,4]. De hecho, muchos trastornos asociados a la disfunción endotelial, como la hipertensión, la diabetes y la hipercolesterolemia, presentan también signos de rigidez arterial prematura. La rigidez arterial asociada a la edad y a la enfermedad ha pasado a ser, pues, un nuevo objetivo terapéutico importante para la reducción de la presión arterial y la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV). Los fármacos que reducen la presión arterial y mejoran la función endotelial pueden ser especialmente útiles a este respecto. Ashley Publications www.ashley-pub.com

2.

Introducción a nebivolol

Los betabloqueantes son una familia de antihipertensivos de uso ya establecido en el tratamiento de la hipertensión esencial. Nebivolol es un betabloqueante vasodila-

2004 © Ashley Publications Ltd ISSN 1465-6566

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Nebivolol

tador, que puede diferenciarse de otros betabloqueantes por su perfil hemodinámico. Combina una actividad de bloqueo betaadrenérgico con un efecto vasodilatador mediado por la vía de la L-arginina NO endotelial [5,6]. Se ha demostrado una reducción de la biodisponibilidad de NO en la hipertensión esencial y otros trastornos asociados a un aumento del riesgo cardiovascular, como la diabetes y la hipercolesterolemia. En consecuencia, nebivolol tiene un considerable potencial de aplicación en el tratamiento cardiovascular [7,8]. Además de sus efectos antihipertensivos, nebivolol mejora la distensibilidad arterial [9] y la función ventricular izquierda (VI) en los pacientes con insuficiencia cardiaca [10]. El tratamiento con nebivolol preserva la función VI [11] y puede reducir la masa VI en los pacientes hipertensos con hipertrofia VI [12]. Estas propiedades de nebivolol tienen un considerable potencial terapéutico, en especial en los pacientes con hipertensión y enfermedad coronaria asociada, causa frecuente de deterioro de la función cardiaca [13]. La disfunción endotelial se produce tempranamente en diversas formas de ECV y la lesión del endotelio arterial puede intervenir en la patogenia de la aterosclerosis en la hipertensión [14]. Así pues, una acción directa de nebivolol sobre el endotelio vascular junto con su eficacia como betabloqueante, puede ser beneficiosa en los pacientes con una disfunción endotelial asociada a la hipertensión, diabetes mellitus e hipercolesterolemia. Así pues, el tratamiento con nebivolol puede retardar o incluso prevenir algunas de las complicaciones vasculares de la hipertensión. 3.

Características químicas

Nebivolol (DL-nebivolol) es una mezcla racémica que contiene proporciones iguales de dos enantiómeros L-nebivolol (RSSSS-nebivolol) y D-nebivolol (SRRRR-nebivolol). Es el antagonista de los receptores adrenérgicos con mayor selectividad β1 que actualmente disponemos para el uso clínico y carece de acción bloqueante α1 [15,16]. Los enantiómeros tienen propiedades farmacológicas diferentes puesto que es solamente el isómero D el que proporciona el componente betabloqueante [17], mientras que tanto el isómero D como el L tienen un efecto vasodilatador dependiente del NO endotelial. Así pues, es necesario nebivolol racémico para que el fármaco tenga su máxima eficacia. 4.

Farmacocinética y metabolismo

Nebivolol se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis estándar de 5 mg y alcanza unas concentraciones plasmáticas máximas entre 30 minutos y 2 horas después de la toma. Es intensamente metabolizado, en parte a metabolitos hidroxiactivos. El metabolismo mediante hidroxilación aromática está sujeto a un polimorfismo oxidativo genético dependiente del citocromo P450 (CYP) 2D6, y su excreción 894

se realiza principalmente a través de las heces y la orina. La biodisponibilidad oral absoluta de nebivolol es de ~12% en los metabolizadores rápidos y casi completa (96%) en los metabolizadores lentos. En estado estacionario y al mismo nivel de dosis, la concentración máxima plasmática de nebivolol inalterado es 23 veces mayor en los metabolizadores lentos que en los metabolizadores rápidos. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de nebivolol inalterado junto con los metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos son comparables en ambos fenotipos, lo que explica que se produzcan los mismos efectos clínicos en metabolizadores lentos y rápidos. El hecho de que no haya diferencias detectables en el efecto hemodinámico entre metabolizadores lentos y rápidos sugiere un efecto hemodinámico similar de la molécula original y de sus metabolitos activos, e indica que en los metabolizadores lentos no es necesario un ajuste de dosis [18,19]. La farmacocinética de nebivolol no se ve afectada por la edad. Sin embargo, la dosis de inicio recomendada para los pacientes de edad >65 años es de 2,5 mg/día. Esto concuerda con lo que se hace con otros muchos tratamientos antihipertensivos, en los que se reduce la dosis para los pacientes ancianos.

Función endotelial y papel del óxido nítrico 5.

El mecanismo fisiopatológico que interviene en la aterogénesis no se conoce por completo, y por tanto las estrategias de prevención tanto primaria como secundaria se han centrado principalmente en la modificación de los factores de riesgo convencionales de forma aislada. Sin embargo, recientemente se ha centrado la atención en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. El endotelio vascular no sólo actúa como barrera pasiva para la difusión entre la sangre circulante y el músculo liso vascular subyacente, sino que regula también el tono vascular, inhibe la formación de trombos y dificulta la multiplicación de las células que intervienen en la formación de la placa. El endotelio sintetiza un dilatador potente del músculo liso, el NO, a partir del aminoácido L-arginina, a través de la acción de la enzima constitutiva NO sintasa [20]. El NO regula el tono vascular basal y la presión arterial y tiene propiedades antiaterogénicas potentes. Las anomalías de la vía de L-arginina/NO que causan una reducción de la biodisponibilidad del NO se han identificado en diversos trastornos asociados a un aumento del riesgo cardiovascular, como la diabetes, la hipercolesterolemia y la hipertensión. Dado que la disfunción endotelial precede a menudo a la aparición de una ECV manifiesta, se ha sugerido que la reducción de la biodisponibilidad del NO puede predisponer a la aterogénesis [14]. Los estudios realizados en la hipertensión esencial han puesto de manifiesto un deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio, aunque esto no constituye una observa-

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Cockcroft

ción universal [21,22]. El tratamiento antihipertensivo puede mejorar la función endotelial, ya sea indirectamente a través de una disminución de la presión arterial o directamente mediante un efecto sobre la vía de la L-arginina/ NO endotelial [7,23]. Nebivolol relaja anillos de arteria coronaria de perros precontraídas, solamente si el endotelio está indemne. Además, el efecto vasorrelajante de nebivolol es antagonizado por la L-nitromonometil arginina (L-NMMA), un inhibidor de la producción de NO, lo cual sugiere que la vasorrelajación se produce a través de una liberación de NO de origen endotelial [24]. Estos resultados se han confirmado en lecho vascular humano in vivo [5]. La infusión intraarterial de nebivolol produjo una vasodilatación y un aumento del flujo sanguíneo del antebrazo mientras que atenolol no tuvo este efecto. La coinfusión de L-NMMA bloquea este efecto y su inhibición puede revertirse a su vez mediante L-arginina, que es el substrato para la producción de NO. Se han demostrado también efectos similares de nebivolol en pacientes con hipertensión [25]. En otros experimentos se ha demostrado que nebivolol causa una dilatación venosa dependiente de la dosis cuando se infunde en las venas superficiales de la mano [26]. Nuevamente, esta respuesta puede inhibirse con L-NMMA. Nebivolol, pero no en cambio atenolol, administrado por vía oral mejora la liberación de NO tanto basal como estimulada, en comparación con placebo, en pacientes con hipertensión esencial [8]. 6.

Efectos hemodinámicos

Los efectos hemodinámicos de nebivolol difieren de los de los betabloqueantes tradicionales. Esto se debe a sus propiedades vasodilatadoras, que incluyen una reducción de la resistencia vascular sistémica y un aumento del gasto cardiaco [27]. En voluntarios sanos, nebivolol 5 mg reduce la resistencia vascular sistémica sin deteriorar la función VI [28]. El tratamiento crónico con nebivolol mantiene la función VI en voluntarios sanos y en los pacientes con hipertensión [11], infarto agudo de miocardio (IM) o insuficiencia cardiaca congestiva [12]. 7.

Eficacia clínica

La eficacia de nebivolol se ha estudiado ampliamente en pacientes con hipertensión leve o moderada. En un estudio inicial, controlado con placebo y doble ciego, un total de 114 pacientes fueron tratados con nebivolol 5 mg/día durante 8 semanas y presentaron reducciones significativas de la presión arterial, en comparación con placebo; el 65% de los pacientes tratados con nebivolol presentaron una normalización o bien una reducción >10% de la presión arterial diastólica [29]. La calidad de vida, evaluada mediante el Inventory of Subjective Health (ISH), no se deterioró y la frecuencia de los acontecimientos adversos fue similar entre nebivolol y placebo.

En un amplio estudio de determinación de dosis, doble ciego y de grupos paralelos, a 509 pacientes se les asignó aleatoriamente la administración de nebivolol (0.5, 1.0, 2.5, 5 ó 10 mg/día) o placebo durante 4 semanas [30]. Se alcanzó una reducción óptima de la presión arterial, con una dosis de 5 mg/día (porcentaje de respuestas: 58% frente a 32% con placebo) sin que hubiera ninguna otra ventaja antihipertensiva con 10 mg. Nebivolol fue igual de eficaz en los pacientes de raza negra, con una notable ausencia de los efectos secundarios característicos que suelen asociarse al bloqueo β. Estos resultados confirman que nebivolol es un antihipertensivo eficaz, con un perfil de efectos adversos favorable. Los efectos de nebivolol se han comparado con los de otros betabloqueantes y también con los de otras clases de fármacos antihipertensivos. En general, los porcentajes de respuesta al tratamiento son más altos [31] y la frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos son comparables o inferiores con nebivolol, como se aprecia en las referencias [10,32]. 7.1 Nebivolol frente a otros betabloqueantes Nebivolol se ha comparado con atenolol, un betabloqueante clásico. En un ensayo de grupos paralelos, aleatorizado y doble ciego, se trató a los pacientes durante 4 semanas con nebivolol 5 mg/día (n = 119), atenolol 50 mg/día (n = 121) o placebo (n = 124). Tanto nebivolol como atenolol redujeron significativamente la presión arterial en comparación con placebo (p < 0,001). Nebivolol no ejerció un efecto hipotensor ortostático y fue mejor tolerado que atenolol [33]. En un reciente estudio aleatorizado y doble ciego se compararon los efectos de nebivolol 5 mg/día (n = 12) y atenolol 100 mg/día (n = 13) sobre la función VI sistólica y diastólica, en pacientes con una hipertensión esencial no tratada [34]. Después de 2 semanas de tratamiento, ambos fármacos redujeron significativamente la presión arterial en un grado similar (p < 0,05). Nebivolol aumentó también significativamente el volumen de eyección y redujo la resistencia periférica, con una reducción leve de la frecuencia cardiaca, dando lugar a un pequeño aumento del gasto cardiaco. En cambio, atenolol redujo significativamente el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca y causó un aumento no significativo de la resistencia periférica. Así pues, nebivolol mejoró la función diastólica en comparación con atenolol, observación que puede ser beneficiosa en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La eficacia del tratamiento con nebivolol 5 mg en comparación con metoprolol 100 mg se ha estudiado en 155 pacientes con hipertensión esencial. Ambos fármacos redujeron significativamente la presión arterial y la frecuencia cardiaca mientras que los acontecimientos adversos y los abandonos prematuros del tratamiento fueron significativamente mayores con metoprolol [10]. A diferencia de los betabloqueantes convencionales, el tratamiento con nebivolol no reduce la capacidad de ejercicio. En un estudio doble ciego, controlado con placebo y de

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diseño cruzado sobre la tolerancia al ejercicio, 21 voluntarios sanos fueron tratados con nebivolol 5 mg o atenolol 100 mg durante 2 semanas. A diferencia de lo observado con atenolol, la capacidad de ejercicio no se redujo, y la fatiga no aumentó al utilizar nebivolol [35]. Este fármaco redujo también de manera significativa la resistencia periférica total durante el ejercicio, en comparación con placebo. El perfil hemodinámico único de nebivolol puede contribuir a mantener la capacidad de ejercicio en comparación con otros betabloqueantes. 7.2 Nebivolol frente a otras clases de fármacos antihipertensivos Nebivolol puede compararse favorablemente con enalapril, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) establecido. En un estudio comparativo entre pacientes hipertensos tratados con nebivolol 5 mg (n = 208) o enalapril 10 mg (n = 211) durante tres meses, nebivolol redujo la presión arterial en un grado significativamente superior y con un porcentaje de respuestas superior al observado con enalapril (70% frente a 55%; p = 0,002). Ambos fármacos fueron bien tolerados, aunque hubo una incidencia ligeramente mayor de tos con enalapril [31]. En otro estudio doble ciego realizado en pacientes con hipertensión leve o moderada, nebivolol 5 mg (n = 211) y el calcioantagonista nifedipino 20 mg dos veces al día (n = 209) fueron igualmente eficaces para reducir la presión arterial. Nebivolol presentó también un perfil favorable en cuanto a la reducción leve de la frecuencia cardiaca. Los acontecimientos adversos asociados al tratamiento con nifedipino hicieron que hubiera un número de pacientes que abandonaban el estudio significativamente superior al observado en los pacientes tratados con nebivolol [32]. Estos resultados muestran que nebivolol es un fármaco antihipertensivo eficaz con un perfil de tolerabilidad superior. Nebivolol 2,5-5 mg (n = 81) se ha comparado con el calcioantagonista amlodipino 5-10 mg (n = 87) en pacientes ancianos con hipertensión leve o moderada [36]. La eficacia antihipertensiva y la tolerabilidad de ambos fármacos fueron similares, mientras que la frecuencia cardiaca se redujo significativamente con nebivolol, en comparación con amlodipino. Una frecuencia cardiaca elevada está relacionada con un mayor riesgo de mortalidad en los ancianos [37], por lo que un antihipertensivo como nebivolol que reduce eficazmente la presión arterial y causa también una reducción de la frecuencia cardíaca, tiene un efecto beneficioso doble en esta población. Los pacientes tratados con amlodipino presentaron una incidencia significativamente superior de cefalea y edema maleolar, lo que podría reducir el cumplimiento del tratamiento. 7.3 Diabetes tipo 2 Un porcentaje elevado de pacientes diabéticos presentan hipertensión durante el curso de su enfermedad [38]. En estos pacientes, el control estricto de la presión arterial es más eficaz

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para reducir los episodios cardiovasculares que un control estricto de la glucemia [37]. El tratamiento con nebivolol no está ligado a un deterioro de la sensibilidad a la insulina ni de la tolerancia a la glucosa, lo que hace que este fármaco sea un buen candidato como antihipertensivo a utilizar en los pacientes diabéticos [39]. La diabetes tipo 2 se asocia a una disfunción endotelial caracterizada por una disminución de la biodisponibilidad de NO. Aunque los estudios de nebivolol en pacientes diabéticos han sido demasiado pequeños y de duración demasiado corta para poder aportar información sobre los resultados cardiovasculares, el perfil de nebivolol podría ser beneficioso en este grupo de pacientes. 8.

Farmacovigilancia postcomercialización

El efecto antihipertensivo de los betabloqueantes aumenta durante las primeras 6-8 semanas de tratamiento, pero no se han evaluado sistemáticamente los efectos del tratamiento crónico. La eficacia a largo plazo de la monoterapia con nebivolol ha sido estudiada por Cleophas et al. [40]. En este estudio se observó una reducción de la presión arterial superior y un mayor porcentaje de pacientes respondedores después de 6 meses de tratamiento con nebivolol. Este fármaco fue bien tolerado y los pacientes refirieron una mejor sensación de bienestar general, en comparación con cualquier monoterapia previa. Un estudio observacional de 6 semanas ha evaluado la aceptabilidad y la eficacia antihipertensiva de nebivolol en 6.376 pacientes hipertensos con enfermedades concomitantes o sin ellas [41]. Tanto la presión arterial sistólica como la diastólica se redujeron significativamente tras el tratamiento con nebivolol. La frecuencia cardiaca se redujo también. Nebivolol fue bien tolerado y los efectos adversos fueron notablemente inferiores a los esperados con los demás betabloqueantes. El colesterol, los triglicéridos y la glucemia no se vieron afectados de manera adversa. Estas observaciones han sido confirmadas por los resultados de los estudios aleatorizados y doble ciego [29,32,42]. 9.

Rigidez arterial y riesgo cardiovascular

La rigidez arterial es un importante factor de riesgo para la ECV. Sin embargo, hasta hace poco, la mayoría de los ensayos se han centrado especialmente en la reducción de la presión diastólica, para intentar reducir la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Actualmente existe una evidencia abrumadora, basada en las observaciones epidemiológicas, que indica que, al menos en los pacientes de edad >50 años, la presión del pulso, que es una medida indirecta de la rigidez arterial, es más importante que la presión arterial media, como determinante del riesgo cardiovascular, en poblaciones normotensas [43], hipertensas [44] y en pacientes que han sufrido un IM [45]. Estos resultados han sido confirmados por un nuevo análisis reciente de varios

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estudios de reducción de la presión arterial [46,47]. La presión arterial media, que está muy directamente relacionada con la presión diastólica, es el producto de la resistencia vascular periférica por el gasto cardiaco. En cambio, la presión del pulso viene determinada principalmente por la distensibilidad de las arterias grandes y el patrón de eyección VI. Además, la valoración directa de la rigidez aórtica utilizando la determinación de la velocidad de la onda del pulso ha puesto de manifiesto que el aumento de la rigidez arterial no sólo predice el riesgo cardiovascular, sino también la evolución de los pacientes con hipertensión [48], diabetes [49] e insuficiencia renal en fase terminal [50], así como de los pacientes ancianos [51]. Rigidez arterial e intervención terapéutica El endotelio vascular libera diversos mediadores vasoactivos, como el NO y la endotelina, que regulan el tono del músculo liso y por tanto contribuyen probablemente al control funcional de la rigidez de las grandes arterias. La disfunción endotelial, que se observa en los pacientes con la mayoría de factores de riesgo cardiovascular, puede explicar que estos trastornos se asocien también a un aumento de la rigidez arterial en una fase temprana, antes de la aparición de un ateroma manifiesto [52]. Así pues, los fármacos que mejoran la función endotelial pueden ser útiles también en estos trastornos. En estudios anteriores se han observado diferencias entre los fármacos antihipertensivos en cuanto a sus efectos sobre la rigidez de las grandes arterias y el reflejo de la onda de pulso [53-56]. De hecho, los inhibidores de la ECA reducen el reflejo de la onda y la rigidez de las grandes arterias [53,57], mientras que la primera generación de antagonistas de receptores betaadrenérgicos no dilatadores, como atenolol, aumentan el reflejo de la onda, con lo que elevan la presión central, al menos de forma aguda [58]. Aunque esos cambios de la rigidez, descritos anteriormente, han sido significativos, deben interpretarse con precaución ya que, a pesar de que la rigidez de las grandes arterias está definida por componentes tanto estructurales como funcionales de la pared vascular, depende también de la presión de distensión (es decir, la presión arterial media) [59]. En consecuencia, algunos de los efectos beneficiosos observados con los fármacos antihipertensivos pueden deberse simplemente al efecto pasivo de la reducción de la presión arterial media. Para poder diferenciar los efectos pasivos de los efectos farmacológicos más directos sobre la estructura y la función arteriales, se hace necesario incluir en esos estudios controles positivos, que reduzcan la presión arterial media en un grado similar al del fármaco en estudio. Se ha demostrado que el NO de origen endotelial es importante en la regulación de la rigidez de las grandes arterias [3,4]. Además, en experimentos recientes se ha observado que nebivolol, y no en cambio atenolol, a dosis equimolares es capaz de reducir directamente la rigidez de las grandes arterias, según la valoración efectuada con la velocidad de la onda de pulso ilíaca, sin ejercer efecto alguno sobre la presión arterial sistémica, y que este efecto beneficioso de nebivolol se debe a la liberación de NO de origen endote9.1

lial [60]. Estas observaciones tiene importantes consecuencias para el tratamiento del creciente número de pacientes con trastornos asociados a la rigidez arterial, como la hipertensión sistólica aislada, la diabetes y la hipercolesterolemia. El fármaco ideal sería aquél que abordara selectivamente las grandes arterias y mejorara la distensibilidad arterial tanto de manera directa, a través de modificaciones funcionales y estructurales, como de modo indirecto, mediante la reducción de la presión media. La industria farmacéutica ya está investigando activamente este tipo de fármacos, pero de momento no están disponibles en la práctica clínica. Los fármacos de los que ya disponemos en la actualidad, como nebivolol, que reduce tanto la rigidez arterial como la presión arterial, pueden ser útiles tanto para reducir el riesgo cardiovascular como para mejorar la evolución clínica. No obstante, esta hipótesis tendrá que ser confirmada mediante los datos de ensayos de intervención a más largo plazo. 10.

Seguridad y tolerabilidad

Los betabloqueantes clásicos son altamente eficaces como antihipertensivos y generalmente no producen efectos secundarios graves. Sin embargo, su uso se asocia a veces a efectos secundarios que pueden limitar sus beneficios terapéuticos [61]. Nebivolol se ha estudiado en más de 3.000 pacientes con hipertensión. La calidad de vida, valorada mediante el ISH, no se deteriora con el tratamiento con este fármaco [29]. Un metaanálisis de la incidencia de acontecimientos adversos en ensayos controlados con placebo y doble ciego ha observado que la aparición de acontecimientos adversos con nebivolol no difiere de la observada con placebo [32,42] y que las dosis de hasta 30 mg (seis veces la dosis recomendada) han sido bien toleradas. La tolerabilidad a largo plazo de la monoterapia con nebivolol fue examinada por Cleophas et al. [40]. En este estudio se observó que nebivolol era bien tolerado, con una baja incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el fármaco, como cansancio, frialdad de extremidades, impotencia y dificultad respiratoria (1.3, 0.8, 0.08 y 0.05%, respectivamente). En total, un 10,6% de los pacientes presentaron acontecimientos adversos. Los pacientes tratados durante 3 meses con dosis de hasta 10 mg/día de nebivolol no presentaron cambios de las concentraciones plasmáticas de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas y apolipoproteínas [31,62,63]. Esto contrasta con lo observado con los betabloqueantes clásicos, que pueden modificar los lípidos plasmáticos de una manera que puede resultar desfavorable [64]. 11.

Indicación y posología autorizadas

Nebivolol 5 mg ha sido autorizado para el tratamiento de la hipertensión esencial en los adultos. Se sugiere una dosis de inicio de 2,5 mg en pacientes de edad >65 años y en pacientes con insuficiencia renal.

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Conclusión

Los betabloqueantes constituyen un tratamiento establecido de la hipertensión. Nebivolol es un betabloqueante de tercera generación con un perfil hemodinámico único, debido a sus efectos vasodilatadores. El efecto antihipertensivo de nebivolol está ligado a reducción de la resistencia periférica, aumento del volumen de eyección y preservación del gasto cardiaco. El tratamiento con nebivolol es bien tolerado y los acontecimientos adversos son leves, con una incidencia similar a la observada con placebo, y una incidencia inferior de muchos de los efectos secundarios generalmente asociados a los betabloqueantes clásicos. Además de su eficacia como antihipertensivo, el tratamiento con nebivolol aumenta la liberación de NO endotelial y mejora la función del endotelio, efectos éstos que pueden reducir los episodios cardiovasculares. 13.

Opinión del experto

La identificación de una rigidez arterial aumentada como importante factor de riesgo para las ECV ha generado recientemente una gran cantidad de investigación respecto a los factores que regulan la rigidez de las grandes arterias. La evidencia existente sugiere que, además de los factores determinantes estructurales, la rigidez arterial está regulada también por diversos mediadores de origen endotelial, incluyendo el NO. Esto

Referencias bibliográficas

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Los artículos especialmente relevantes se han destacado como de interés (•) o bien de considerable interés (••) para los lectores. 1.

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STAESSEN J, WANG J-G, THIJS L: Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until March 2003. Hypertension (2003) 21:1055-1076. TURNBULL F, BLOOD PRESSURE LOWERING TREATMENT TRIALIST’S COLLABORATION: Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectivelydesigned overviews of randomised trials. Lancet (2003) 362:1527-1535. WILKINSON IB, QASEM A, MCENIERY CM, WEBB DJ, AVOLIO AP, COCKCROFT JR: Nitric oxide regulates local arterial distensibility in vivo. Circulation (2002) 105:213-217. El primer estudio que muestra que el NO derivado del endotelio interviene en la regulación de la rigidez de las grandes arterias.

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proporciona un objetivo nuevo y atractivo para las intervenciones terapéuticas, y los fármacos que mejoran la función endotelial pueden ser de especial utilidad para reducir clínicamente la rigidez arterial. Nebivolol tiene unas características únicas entre los betabloqueantes actualmente comercializados, por cuanto aumenta la liberación de NO basal y mejora la función endotelial en pacientes con hipertensión. Recientemente, se ha demostrado que la reducción de la rigidez y la presión arteriales se asocia a una mejora de la supervivencia en comparación con la reducción de la presión arterial sola. Así pues, el antihipertensivo ideal debería reducir tanto la presión arterial como la rigidez arterial de manera independiente. Nebivolol reduce la rigidez arterial de manera independiente de todo efecto sobre la presión arterial, y por tanto debiera mostrar algunas de las características de un fármaco antihipertensivo ideal, especialmente en pacientes con una rigidez arterial aumentada o prematura. Queda por ver si estas propiedades únicas de nebivolol se traducirán en una mejor evolución cardiovascular en el ámbito clínico. No obstante, nebivolol representa una incorporación novedosa y atractiva al arsenal terapéutico del que disponemos para la lucha contra las ECV.

Agradecimientos La investigación sobre nebivolol llevada a cabo por el Profesor Cockcroft ha sido generosamente apoyada por A. Menarini Pharmaceuticals Ltd, Reino Unido.

KINLAY S, CREAGER MA, FUKUMOTO M et al.: Endotheliumderived nitric oxide regulates arterial elasticity in human arteries in vivo. Hypertension (2001) 38:1049-1053. COCKCROFT JR, CHOWIENCZYK PJ, BRETT SE et al.: Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 274:10671071. El primer estudio que pone de manifiesto que nebivolol causa una vasodilatación en un lecho vascular humano a través de la liberación de NO. CLEOPHAS TJ, VAN OUWERKERK B, VAN DER MEULEN J: Nebivolol, a third generation novel beta-blocker, systematic review. J. Am. Coll. Ang. (2003) 1:101113. TADDEI S, VIRDIS A, GHIADONI L, SALVETTI A: The role of endothelium in human hypertension. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996) 7:203-209. TZEMOS N, LIM PO, MACDONALD TM: Nebivolol reverses endothelial

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Filiación John Cockcroft MB, ChB, FRCP Professor of Cardiology, Wales Heart Research Institute, University Hospital Heath Park, Cardiff CF14 4XN, South Wales Tel: + 44 (0) 2920 743489; Fax: +44 (0) 2920 743500; E-mail: [email protected]

Lobivon Nebivolol (hidrocloruro). COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido de Lobivon contiene: Nebivolol clorhidrato: 5,45 mg. Equivalente a 5 mg de nebivolol. Excipientes: Polisorbato 80, hipromelosa, lactosa monohidrato, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio. FORMA FARMACEUTICA. Comprimidos. Comprimidos blancos, redondos, ranurados. DATOS CLINICOS. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial. Posología y forma de administración Adultos: La dosis es de un comprimido (5 mg) al día, preferentemente a la misma hora del día. Los comprimidos pueden tomarse durante las comidas. El efecto de descenso de la presión arterial es evidente después de 1-2 semanas de tratamiento. En algunos casos, el efecto óptimo se alcanza después de 4 semanas. Combinación con otros agentes antihipertensivos: Los beta-bloqueantes pueden utilizarse solos o concomitantemente con otros agentes antihipertensivos. Hasta la fecha, un efecto antihipertensivo adicional se ha observado sólo combinando LOBIVON 5 mg con hidroclorotiazida 12,5 - 25 mg. Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es 2,5 mg al día. Si es necesario, la dosis puede incrementarse a 5 mg. Pacientes con insuficiencia hepática: Los datos en pacientes con insuficiencia hepática o función hepática alterada son limitados. Por consiguiente, la administración de LOBIVON en estos pacientes está contraindicada. Ancianos: En pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día. Si es necesario, la dosis puede ser incrementada a 5 mg. Sin embargo, dada la limitada experiencia con pacientes mayores de 75 años, en estos pacientes la administración se debe realizar con precaución y se deben monitorizar de forma continuada. Niños y adolescentes: No se han realizado estudios en niños y adolescentes. Por consiguiente no se recomienda el uso en niños y adolescentes. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia hepática o función hepática alterada. Embarazo y lactancia. Los antagonistas beta-adrenérgicos están contraindicados en: -Shock cardiogénico. -Insuficiencia cardíaca no controlada - Enfermedad del seno, incluyendo bloqueo seno-atrial. -Bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado. -Historial de broncoespasmo y asma bronquial. -Feocromocitoma no tratado. -Acidosis metabólica. -Bradicardia (ritmo cardíaco inferior a 50 latidos/minuto). -Hipotensión. -Alteraciones graves de la circulación periférica. Advertencias y precauciones especiales de empleo Ver también reacciones adversas. Las siguientes advertencias y precauciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general. Anestesia: El bloqueo beta continuado reduce el riesgo de arritmias durante la inducción y la intubación. Si se interrumpe el bloqueo beta en la preparación de la cirugía, se deberá discontinuar el antagonista beta-adrenérgico al menos 24 horas antes. Se debe tener precaución con el uso de ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica, tales como ciclopropano, éter o tricloroetileno. El paciente puede ser protegido frente a reacciones vagales mediante administración intravenosa de atropina. Cardiovascular: En general, los antagonistas beta-adrenérgicos no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que su estado esté estabilizado. En pacientes con cardiopatía isquémica, el tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicos debe ser discontinuado gradualmente, p. ej. en 1-2 semanas. Si es necesario, la terapia de sustitución debe iniciarse al mismo tiempo, para prevenir la exacerbación de la angina pectoris. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden inducir bradicardia: si el pulso desciende por debajo de 50 - 55 latidos/minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas que sugieren una bradicardia, se debe reducir la dosis. Los antagonistas beta-adrenérgicos deben emplearse con precaución: - en pacientes con alteraciones de la circulación periférica (síndrome o enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse un agravamiento de estas alteraciones. - en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado, debido al efecto negativo de los beta-bloqueantes en el tiempo de conducción. - en pacientes con angina de Prinzmetal debido a vasoconstricción arterial coronaria mediada por el receptor alfa: los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el número y la duración de los ataques de angina. Metabólico/Endocrino: LOBIVON no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. De todos modos, se debe tener precaución en pacientes diabéticos, ya que nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en el hipertiroidismo. Una supresión brusca de la medicación puede intensificar los síntomas. Respiratorio: En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los antagonistas beta-adrenérgicos deben utilizarse con precaución ya que se puede agravar la broncoconstricción. Otros: Los pacientes con historia de psoriasis deberán tomar antagonistas beta-adrenérgicos solamente después de un estudio detallado. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a alergenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas. El uso en niños no está recomendado. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Las siguientes interacciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general: Antagonistas del calcio: Se debe tener precaución cuando se administran antagonistas beta-adrenérgicos con antagonistas del calcio de tipo verapamilo o diltiazem, debido a su influencia negativa sobre la contractilidad y la conducción atrio-ventricular. El verapamilo intravenoso está contraindicado en pacientes en tratamiento con LOBIVON. Antiarrítmicos: Se debe tener precaución cuando se administran antagonistas beta-adrenérgicos en asociación con fármacos antiarrítmicos de Clase I y amiodarona, ya que su efecto sobre el tiempo de conducción atrial y su efecto inotrópico negativo pueden ser potenciados. Clonidina: Los antagonistas beta-adrenérgicos incrementan el riesgo de hipertensión de rebote después del abandono súbito de un tratamiento crónico con clonidina. Digitálicos: Los glucósidos digitálicos asociados con antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el tiempo de conducción atrio-ventricular. Los estudios clínicos con nebivolol no mostraron ninguna evidencia clínica de interacción. Nebivolol no influye sobre la cinética de la digoxina. Insulina y fármacos antidiabéticos orales: Aunque LOBIVON no afecta los niveles de glucosa, pueden enmascararse ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones, taquicardia). Anestésicos: El uso concomitante de antagonistas beta-adenégicos y anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja e incrementar el riesgo de hipotensión. El anestesista debe ser informado cuando el paciente esté tomando LOBIVON. Otros: El uso concomitante de AINEs no afectó la acción hipotensora de LOBIVON. La administración conjunta de cimetidina incrementó los niveles plasmáticos de nebivolol, sin modificar su efecto clínico. La administración conjunta de ranitidina no afectó la farmacocinética de nebivolol. Dado que LOBIVON puede tomarse con las comidas, y los antiácidos entre comidas, ambos tratamientos pueden co-prescribirse. Combinando nebivolol con nicardipina se incrementaron ligeramente los niveles en plasma de ambos fármacos, sin modificar el efecto clínico. La administración junto con alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afectó la farmacocinética de nebivolol. Nebivolol no tuvo efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la warfarina. Los agentes simpaticomiméticos pueden contrarrestar el efecto de los antagonistas beta-adrenérgicos. Los agentes beta-adrenérgicos pueden no oponerse a la acción alfa-adrenérgica de ciertos agentes simpaticomiméticos con ambos efectos tanto alfa como beta-adrenérgicos (riesgo de hipertensión, bradicardia severa y bloqueo cardíaco). La administración concomitante de antidepresivos tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas puede incrementar el efecto hipotensor. Dado que el metabolismo de nebivolol implica a la isoenzima CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores de la recaptación de serotonina, dextrometorfano u otros compuestos metabolizados principalmente por esta vía, puede hacer que metabolizadores extensivos parezcan metabolizadores deficientes. Embarazo y lactancia. Uso en el embarazo: No existen datos suficientes sobre el uso de LOBIVON durante la gestación humana para determinar su potencial peligrosidad. Los estudios en animales no han mostrado ningún indicio de efectos nocivos, aparte de lo basado en sus propiedades farmacológicas. Los beta-bloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo cual puede producir muerte fetal intrauterina, inmadurez y parto prematuro. Además pueden producirse efectos adversos (p.ej. hipoglucemia y bradicardia) en el feto y el neonato. Existe un riesgo incrementado de complicaciones cardíacas y pulmonares en el neonato en período post-natal. Por lo tanto, LOBIVON no debe usarse durante el embarazo. Uso durante la lactancia: La mayoría de los beta-bloqueantes, particularmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos pasan a la leche materna en grado variable. Ya que no se conoce si nebivolol se excreta por la leche humana, está contraindicada la administración de LOBIVON durante la lactancia. Estudios en animales han demostrado que nebivolol se excreta por la leche materna. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de maquinaria. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que LOBIVON 5 mg no afecta la función psicomotora. Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, los pacientes deben tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos y fatiga. Reacciones adversas Las reacciones adversas notificadas, que son en la mayoría de los casos de intensidad leve a moderado, se tabulan a continuación, clasificadas por órganos y sistemas y según su frecuencia: Las siguientes reacciones adversas se han observado también con algunos antagonistas beta-adrenérgicos: ORGANO / SISTEMA Frecuentes (1 - 10%) Poco frecuentes (0,1 - 1%) alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías/cianóticas, fenómeno de Raynaud, sequedad de ojos y pesadillas toxicidad óculo-mucocutánea de tipo practolol. Sobredosis. No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación Alteraciones del sistema nervioso cefalea, vértigo, parestesia visión alterada con LOBIVON. Síntomas: Los síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión, Alteraciones oculares broncoespasmo e insuficiencia cardíaca aguda Tratamiento: En el caso de sobredosificación o en caso de Alteraciones cardíacas bradicardia, insuficiencia cardíaca, enlentecimiento de la conducción hipersensibilidad, el paciente debe mantenerse bajo estricta supervisión y ser tratado en una unidad de cuidados AV/bloqueo AV intensivos. Los niveles de glucosa en sangre deben comprobarse. La absorción de cualquier residuo del fármaco todavía presente en el tracto gastrointestinal debe evitarse mediante lavado gástrico, administración de carbón Alteraciones vasculares hipotensión, (aumento de) claudicación intermitente activado y un laxante. Puede requerirse respiración artificial. La bradicardia o reacciones vagales importantes deben tratarse por administración de atropina o metilatropina. La hipotensión y el shock deben tratarse con Alteraciones respiratorias, disnea broncoespasmo plasma/substitutos del plasma, y si es necesario, catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarrestarse torácicas y mediastinales por administración intravenosa lenta de hidrocloruro de isoprenalina, empezando con una dosis de Alteraciones gastrointestinales estreñimiento, náuseas, diarrea dispepsia, flatulencia, vómitos aproximadamente 5 µg/min., o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5 µg/min, hasta que se haya Alteraciones de la piel y prurito, rash eritematoso obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, puede combinarse isoprenalina con dopamina. Si esto no tejido subcutáneo produce el efecto deseado, puede considerarse la administración intravenosa de 50-100 µg/kg de glucagón. impotencia Si es necesario, la inyección puede repetirse dentro de una hora, para continuar -si es necesario- con una Alteraciones en el sistema reproductor y glándulas mamarias perfusión i.v. de glucagón 70 µg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede cansancio, edema depresión implantarse un marcapasos. DATOS FARMACEUTICOS Incompatibilidades No aplicable. Instrucciones de Alteraciones generales y uso y manipulación: Ningún requisito especial. PRESENTACIÓN Y PVP. Envase de 28 comprimidos, PVP IVA4 del lugar de administración 17,54 Euros. Con receta médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportación reducida. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A. 1, Avenue de la Gare. L -1611, Luxemburgo. Comercializado en España por: LABORATORIOS MENARINI, S.A. Alfonso XII, 587- Badalona (Barcelona) - España. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO. Enero de 2003.