AZITROMICINA CDS Versión 14.0

29-ABR-2016

Elaborado por Pfizer Inc. FECHA DE VIGENCIA DEL CDS: 29-ABR-2016 Fecha del CDS reemplazado: 17-NOV-2015

AZITROMICINA VERSIÓN 14.0

DOCUMENTO LOCAL DE PRODUCTO

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1. NOMBRE(S) DEL PRODUCTO MEDICINAL ZITROMAX 500MG TABLETAS RECUBIERTAS, ZITROMAX G 500MG TABLETAS RECUBIERTAS, ZITROMAX 200mg/5ml SUSPENSIÓN ORAL, ZITROMAX 500MG POLVO LIOFILIZADO PARA INFUSIÓN INTRAVENOSO y ZITROMAX MD 2g GRÁNULOS DE LIBERACION PROLONGADA PARA SUSPENSIÓN ORAL. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Zitromax 200 mg/5 mL Polvo para Suspensión Oral: Azitromicina dihidrato 209.64 mg/5ml equivalente a 200mg/5ml de base de azitromicina. Zitromax 500 mg Tabletas Recubiertas y Zitromax G 500 mg Tabletas Recubiertas: Azitromicina dihidrato 524.10 mg equivalente a 500 mg de azitromicina base. Zitromax MD 2 g Gránulos de Liberación Prolongada para Suspensión Oral: Azitromicina dihidratada 2096,20mg equivalentes a 2,0g de azitromicina base. Zitromax 500 mg Polvo Liofilizado para Infusión Intravenosa: Azitromicina dihidrato 524.1 mg equivalente a 500 mg de azitromicina base. 3. FORMA FARMACÉUTICA Zitromax 200 mg/5 mL Polvo para Suspensión Oral: El polvo de azitromicina para suspensión oral se presenta como un polvo seco que, luego de ser reconstituido con agua, da una suspensión blanca a blanco mate que contiene el equivalente de 200 mg de azitromicina por 5 ml. Zitromax 500 mg Tabletas Recubiertas y Zitromax G 500 mg Tabletas Recubiertas: Las tabletas recubiertas de azitromicina tienen forma de cápsula y contienen azitromicina dihidrato equivalente a 500 mg azitromicina y grabado con “ZTM 500” o “AZT”. Zitromax MD 2 g Gránulos de Liberación Prolongada para Suspensión Oral: de blanco a blanco mate polvo/mezclado de gránulos con sabor a cereza y banana. Zitromax 500 mg Polvo Liofilizado para Infusión Intravenosa: La azitromicina se suministra en forma liofilizada bajo vacío en un vial de 10 ml equivalente a 500 mg de azitromicina para administraciónIV. Con su reconstitución, el polvo de azitromicina produce una solución que contiene el equivalente a 100 mg de azitromicina por 1 ml. 4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1

Indicaciones terapéuticas 

Zitromax 500 mg Tabletas Recubiertas: o Tratamiento de infecciones causadas por gérmenes sensibles a la azitromicina. o Tratamiento de las infecciones producidas por Mycobacterium avium. o Tratamiento de la infección ocular causada por Clamydia trachomatis (tracoma).

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Zitromax G 500 mg Tabletas Recubiertas: o Tratamiento de enfermedades de trasmisión sexual ocasionadas por Chlamydia trachomatis o Neisseria gonorrhoeae. 2 PFIZER CONFIDENCIAL

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Zitromax 200 mg/5 mL Polvo para suspensión oral: o Tratamiento de infecciones causadas por gérmenes sensibles a la azitromicina, incluyendo:  Tratamiento de la faringitis estreptocócica pediátrica.  Tratamiento de la otitis media aguda pediátrica.



Zitromax 500 mg Polvo liofilizado para infusión intravenosa: o Tratamiento de infecciones causadas por gérmenes sensibles a la azitromicina cuando la administración IV sea requerida, incluyendo:  Tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) causada por organismos susceptibles, incluyendo Legionella pneumophila, en pacientes que requieren terapia IV inicial.  Tratamiento de la enfermedad infamatoria pélvica (EIP) causada por organismos susceptibles (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis), en pacientes que requieren terapia IV inicial.



Zitromax MD 2 g Gránulos de liberación prolongada para suspensión oral o Tratamiento de las infecciones causadas por gérmenes sensibles a la azitromicina, incluyendo:  Exacerbaciones bacterianas agudas de la bronquitis crónica debida a Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrahalis o Streptococcus pneumoniae.  Sinusitis aguda bacteriana por Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae.  Neumonia extrahospitalaria adquirida por Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae o Streptococcus pneumoniae.  Faringitis/amigdalitis causada por Streptococcus pyogenes en sujetos con intolerancia a los antibióticos beta-lactamicos.

4.2

Posología y método de administración

La azitromicina oral debe ser administrada como una dosis diaria única. Azitromicina en tabletas y polvo para suspensión oral se pueden tomar con o sin alimentos. Para todas las otras indicaciones en los que se administra la formulación oral, la dosis total de 1500 mg debe ser administrada como 500 mg diarios durante 3 días. 

Zitromax 500 mg Tabletas Recubiertas: o Tratamiento de infecciones causadas por gérmenes sensibles a la azitromicina: 500 mg/día por tres días o Tratamiento de las infecciones producidas por Mycobacterium avium: 1200 mg semanalmente. o Tratamiento de la infección ocular causada por Clamydia trachomatis (tracoma): dosis única de 20 mg/kg de peso.

En pacientes adultos, para el tratamiento de la infección ocular causada por Chlamidya trachomatis (Tracoma): 20mg/kg dosis única.  Zitromax G 500 mg Tabletas Recubiertas: Dosis única de 1g. En pacientes adultos, para el tratamiento de las enfermedades de transmisión sexual causada por Chlamydia trachomatis y Haemophilus ducreyi, la dosis es de 1000 mg en una sola dosis oral. Para Neisseria gonorrhoeae, la dosis recomendada es de 1000 mg de azitromicina en combinación con 250 mg o 500 mg ceftriaxona, de 3 PFIZER CONFIDENCIAL LLD_Ven_CDSv14.0_29Apr2016

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acuerdo a los lineamientos locales de tratamiento clínico. Para pacientes alérgicos a la penicilina y/o cefalosporinas, los médicos deben consultar los lineamientos locales.  Zitromax 500 mg Polvo liofilizado para infusión intravenosa (en adultos): Para el tratamiento de pacientes adultos con NAC causada por los organismos indicados, la dosis recomendada de azitromicina IV es de 500 mg como dosis única diaria por vía IV durante al menos 2 días. La terapia IV debe ir seguida por azitromicina oral en una dosis única diaria de 500 mg para completar un curso de 7- a 10-días de tratamiento. El momento de la conversión a la terapia oral debe hacerse según el criterio del médico y de acuerdo con la respuesta clínica. Para el tratamiento de pacientes adultos de la EIP causada por los organismos indicados, la dosis recomendada de azitromicina IV es de 500 mg en una dosis única por vía IV durante 1 o 2 días. La terapia IV debe ir seguida de una dosis única diaria de 250 mg para completar un curso de 7-días de terapia. El momento de la conversión a la terapia oral debe hacerse según el criterio del médico y de acuerdo con la respuesta clínica. Si se sospecha la presencia de microorganismoas anerobios como contribuyentes a la infección, se puede administrar un agente antimicrobiano en combinación con la azitromicina. Administración intravenosa: Después de la reconstitución y dilución, la vía de administración recomendada para azitromicina intravenosa es solo por infusión IV. No administrar en forma de bolo IV o una inyección intramuscular (ver sección 4.4 y en la sección 6.6). La concentración de líquido de infusión y la velocidad de infusión de azitromicina IV debe ser de 1 mg/ml durante 3 horas o 2 mg/ml durante 1 hora. Una dosis intravenosa de 500 mg de azitromicina debe infundirse durante un período mínimo de 1 hora. 

En niños

La dosis máxima recomendada en total para cualquier tratamiento es de 1500 mg para los niños. En general, la dosis total en niños es de 30 mg/kg (10mg/kg/día por 3 días). El tratamiento de la faringitis estreptocócica pediátrica debe ser dosificado en un régimen diferente (ver más abajo). La dosis total de 30 mg/kg se debe administrar como una dosis única diaria de 10 mg/kg al día durante 3 días, o dar más de 5 días con una dosis única diaria de 10 mg/kg el Día 1, luego 5 mg/kg en los Días 2-5. Como alternativa a la dosis de arriba, el tratamiento para los niños con otitis media aguda se puede dar una dosis única de 30mg/kg. Para la faringitis estreptocócica pediátrica, se ha demostrado que la azitromicina administrada en dosis únicas de 10mg/kg o 20mg/kg durante 3 días es efectiva; sin embargo, no se debe exceder una dosis diaria de 500mg. Sin embargo, la penicilina es usualmente la droga de elección para el tratamiento de faringitis por Streptococcus pyogenes, incluyendo la profilaxis de la fiebre reumática. Para niños que pesen menos de 15 kg, la suspensión de azitromicina debe medirse lo más exacto posible. Las cápsulas o tabletas de azitromicina sólo deben admnistrarse a niños que pesan más de 45 Kg. La seguridad y eficacia de la azitromicina IV para el tratamiento de las infecciones en niños no ha sido establecida. La seguridad y eficacia para la prevención o el tratamiento de MAC en niños no ha sido establecida. Basado en datos farmacocinéticos pediátricos, una dosis de 20 mg/kg sería similar a la dosis de adultos de 1200 mg, pero con una Cmax superior. 4 PFIZER CONFIDENCIAL LLD_Ven_CDSv14.0_29Apr2016

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 Zitromax MD 2g Gránulos de liberación prolongada para suspensión oral A los pacientes se les aconseja tomar azitromicina en granulos de liberación prolongada para suspensión oral con el estomago vacio (al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida) (ver sección 5.2). La dosis recomendada para adultos y niños mayores de 12 años es de una dosis única de 2 g. En el caso de que un paciente vomite dentro de los 5 minutos después de la administración, este deberá tomar una segunda dosis o alguna otra terapia antibiótica alternativa. Dado a que no existen datos suficientes sobre la absorción de azitromicina si el paciente vomita entre 5 y 60 minutos después de la administración, una terapia alternativa debe ser considerada. Una segunda dosis de azitromicina en granulado de liberación prolongada para suspensión oral no se justifica si se presenta vómito ≥ 60 minutos después de la segunda administración, en pacientes con vaciamiento gástrico normal POBLACIONES ESPECIALES: En ancianos: Se usa la misma dosis a la de pacientes adultos. Es posible que los pacientes ancianos sean más susceptibles al desarrollo de arritmia torsades de pointes que los pacientes más jóvenes (ver sección 4.4). En pacientes con deterioro renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (GFR 10 - 80 ml/min). Se debe tener precaución cuando la azitromicina se administra a pacientes con insuficiencia renal grave (GFR < 10 ml/min) (ver sección 4.4 y sección 5.2). En pacientes con deterioro hepático: La misma dosis que en pacientes con función hepática normal puede utilizarse en pacientes con insuficiencia leve o moderada hepática (ver sección 4.4). 4.3

Contraindicaciones

El uso de este producto está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina, macrólidos o cualquier cetólido antibióticos, o cualquier excipiente enumerados en la sección 6.1. 4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad Al igual que con eritromicina y otros macrólidos, se reportaron raras reacciones alérgicas graves, incluyendo angioedema y anafilaxia (raramente fatal), Reacciones dermatológicas incluidos síndrome de Stevens-Johnson (SJS), Necrólisis Epidérmica Tóxica (TEN) (rara vez mortal), y Reacción con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Algunas de estas reacciones con azitromicina han resultado en síntomas recurrentes y requirieron un período más largo de observación y tratamiento. De ocurrir una reacción alérgica, debe suspenderse el medicamento y aplicarse una terapia adecuada. Los médicos deben tener en cuenta que los síntomas alérgicos podrían volver al suspender la terapia contra los síntomas. Hepatotoxicidad Dado que el hígado es la principal vía de eliminación de azitromicina, el uso de azitromicina debe realizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática significativa. Se han comunicado casos, algunos mortales, de anormalidades en la función hepática, hepatitis, ictericia colestática, necrosis hepática e insuficiencia hepática. Suspenda de inmediato la azitromicina si descubre signos y síntomas de hepatitis. 5 PFIZER CONFIDENCIAL LLD_Ven_CDSv14.0_29Apr2016

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Estenosis hipertrófica pilórica infantil (EHP) Tras el uso de azitromicina en los recién nacidos (tratamiento hasta 42 días de vida), se ha reportado estenosis hipertrófica pilórica infantil (EHP). Los padres y cuidadores deben ser informados a consultar con su médico si se presenta vómito o irritabilidad con la alimentación. Derivados del Ergot En pacientes que reciben derivados de la ergotamina, se ha precipitado ergotismo por la coadministración de algunos antibióticos macrólidos. No existen datos sobre la posibilidad de una interacción entre el ergot y la azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se debe coadministrar azitromicina y derivados del ergot. Superinfección Como con cualquier preparación antibiótica, se recomienda la observación de signos de superinfección con organismos no susceptibles, incluyendo hongos. Diarrea relacionada con Clostridium difficile Se reportó Diarrea Asociada a Clostridium difficile (CDAD, por sus siglas en inglés) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo azitromicina, y puede variar en severidad de diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, que lleva al crecimiento excesivo de C difficile. C difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas que producen hipertoxinas de C difficile causan aumento de la morbilidad y la mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. La CDAD debe ser considerada en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Es necesaria una minuciosa historia clínica médica, ya que se ha reportado que ocurre CDAD en más de 2 meses después de la administración de agentes antibacterianos. Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave (TFG 5% en cualquier grupo de tratamiento), en los pacientes infectados por el VIH tratados con azitromicina para la profilaxis de DMAC fueron diarrea, dolor abdominal, nausea, heces blandas, flatulencia, vómitos, dispepsia, erupción, prurito, dolor de cabeza y artralgia. Cuando 600 mg de azitromicina se administra diariamente para el tratamiento de la infección DMAC durante períodos prolongados, los efectos secundarios más frecuentemente reportados en relación al tratamiento son dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, dolor de cabeza, visión anormal, y la deterioro auditivo. Se ha informado sobre lo siguiente en pruebas clínicas en adultos con gránulos de azitromicina de liberación prolongada para suspensión oral: La información que se describe a continuación refleja la exposición a gránulos de azitromicina de liberación prolongada para suspensión oral en 1292 pacientes adultos en estudios de Fase III. La población estudiada presentaba exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica, sinusitis bacteriana aguda, NAC, o faringitis/amigdalitis. En general, las reacciones adversas más comunes en adultos que reciben una dosis única de 2 g de gránulos de azitromicina de liberación prolongada para suspensión oral fueron diarrea/heces blandas (12 %), náuseas (4 %), dolor abdominal (3 %), dolor de cabeza (1 %) y vómitos (1 %). El índice de reacciones adversas 10 PFIZER CONFIDENCIAL LLD_Ven_CDSv14.0_29Apr2016

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gastrointestinales fue del 17 % de gránulos de azitromicina de liberación prolongada para suspensión oral y del 10 % para grupos comparativos. Las reacciones adversas que tuvieron lugar en < 1% después del tratamiento con gránulos de azitromicina de liberación prolongada para suspensión oral fueron los siguientes: Infecciones e infestaciones: Neumonía, infección fúngica, infección bacteriana, faringitis, gastroenteritis, candiasis oral, trastorno respiratorio, rinitis, infección vaginal. Trastornos de la sangre y sistema linfático: Leucemia, eosinofilia. Trastornos del metabolismo y la nutrición: Disminución del apetito. Trastornos psiquiátricos: Insomnio. Trastornos del sistema nervioso: Paraestesia, mareos, disgeusia. Trastornos oculares: Deterioro visual. Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo, trastorno auditivo. Trastornos cardíacos: Palpitaciones. Trastornos vasculares: Flushing. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Disnea, epistaxis. Trastornos gastrointestinales: Gastritis, disfagia, distensión abdominal, constipación, sequedad bucal, dispepsia, eructos, ulceración bucal, hipersecreción salival, flatulencia. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Prurito, urticaria, erupción, dermatitis, piel seca, hiperhidrosis. Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo: Osteoartritis, mialgia, dolor de espalda, dolor de cuello. Trastornos renales y urinarios: Disuria, dolor renal. Trastornos del sistema reproductivo y las mamas: Metrorragia, trastorno testicular. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor torácico, edema, edema facial, edema periférico, astenia, dolor, pirexia, malestar. Investigaciones: Incremento de fosfatasa alcalina en la sangre, incremento de la aspartato aminotransferasa, incremento de la alanina aminotransferasa. Lesiones y envenenamiento: Complicación posprocedimental. Anormalidades de laboratorio: En sujetos con valores de referencia normales, se informó sobre las siguientes anormalidades de laboratorio clínicamente relevantes (sin tener en cuenta la relación con el fármaco) en pruebas clínicas de gránulos de azitromicina de liberación prolongada para suspensión oral: 11 PFIZER CONFIDENCIAL LLD_Ven_CDSv14.0_29Apr2016

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 Con una incidencia de ≥ 1 %: incremento de basólifos, eosinófilos, monocitos y neutrófilos; disminución de bicarbonato; linfocitos anormales.  Con una incidencia de < 1 %: incremento de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bicarbonato, bilirrubina, urea en sangre, cloruro, creatinina y plaquetas; disminución de hematocrito, potasio anormal, sodio, y conteo de glóbulos blancos en la sangre. Los cambios en las pruebas de laboratorios donde se proporcionó un seguimiento parecieron ser reversibles. Se notificaron en la experiencia post-comercialización las siguientes reacciones adversas: Infecciones e infestaciones: Moniliasis y vaginitis. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Trombocitopenia. Trastornos del Sistema Inmunológico: Anafilaxia (rara vez mortal) (Ver sección 4.4). Trastornos metabólicos y nutricionales: Anorexia. Trastornos psiquiátricos: reacción agresiva, nerviosismo, agitación, y ansiedad. Trastornos del sistema nervioso: Mareos, convulsiones, dolor de cabeza, hiperactividad, hipoestesia, parestesia, somnolencia, y síncope Se han notificado casos raros de la perversión/perdida de olfato/gusto. Trastornos del oído y del laberinto: sordera, acúfenos, deficiencia auditiva, y vértigo. Trastornos cardíacos: Se reportaron palpitaciones y arritmias incluyendo taquicardia ventricular. Se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes. (Ver sección 4.4). Trastornos Vasculares: Hipotensión Trastornos Gastrointestinales: Vómitos/diarrea (rara vez resulta en deshidratación), dispepsia, estreñimiento, colitis pseudomembranosa, pancreatitis, y casos raros de decoloración de la lengua. Trastornos hepatobiliares: Se reportaron hepatitis e ictericia colestásica, así como casos raros de necrosis hepática e insuficiencia hepática, que han dado lugar a la muerte (Ver sección 4.4). Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: Reacciones alérgicas incluyendo prurito, erupción, fotosensibilidad, edema, urticaria y angioedema. En raras ocasiones se reportaron serias reacciones cutáneas graves, incluyendo eritema multiforme, SJS, NET y DRESS. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Trastornos renales y urinarios: La nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración: Astenia, fatiga y malestar general. 4.9

Sobredosis

Los eventos adversos experimentados en dosis superiores a las recomendadas fueron similares a los observados con dosis normales. En caso de sobredosis, las medidas generales sintomáticas y de apoyo se indican según sea necesario. 12 PFIZER CONFIDENCIAL LLD_Ven_CDSv14.0_29Apr2016

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Macrólidos, ATC código J01FA. Mecanismo de acción La azitromicina es el primero de una subclase de los antibióticos macrólidos, conocidos como azálidos, y es químicamente diferente de eritromicina. Químicamente se obtiene mediante la inserción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactona de la eritromicina A. El nombre químico de azitromicina es 9-desoxi-9a-aza-9ametil-9a-homoeritromicina A. El peso molecular es 749.0. La azitromicina se une al 23S ARNr de la subunidad ribosomal 50S. Allí bloquea la síntesis proteínica mediante la inhibición de su paso de transpeptidación/translocación y mediante la inhibición del montaje de la subunidad ribosomal 50S. Electrofisiología cardíaca Se estudió la prolongación del intervalo QTc en un estudio de asignación aleatoria, controlado con placebo, paralelo, en 116 sujetos sanos que recibieron cloroquina (1000 mg) sola o en combinación con azitromicina (500 mg, 1000 mg y 1500 mg una vez al día). La coadministración de azitromicina aumentó el intervalo QTc de forma dependiente de la dosis y concentración. En comparación con la cloroquina sola, los aumentos medios máximos (95% de límite de confianza superior) en el QTc fueron de 5 (10) mseg, 7 (12) mseg y 9 (14) mseg con la coadministración de 500 mg, 1000 mg y 1500 mg de azitromicina, respectivamente. Mecanismo de resistencia Los dos mecanismos más frecuentes de resistencia contra los macrólidos, incluida la azitromicina, son la alteración en lugares diana (casi siempre por metilación de 23S ARNr) y eflujo activo. La ocurrencia de estos mecanismos de resistencia varía de una especie a otra. Dentro de una misma especie, la frecuencia de resistencia varía según la ubicación geográfica. La modificación ribosómica más importante que determina la unión reducida de los macrólidos es la dimetilación de transcripción (N6) de adenina en el nucleótido A2058 (sistema de numeración Escherichia coli) del 23S ARNr mediante metilasas codificadas por genes erm (metilación ribosómica de la eritromicina). Las modificaciones ribosómicas determinan frecuentemente la resistencia cruzada (fenotipo MLSB) a otras clases de antibióticos cuyos puntos de unión ribosómica se superponen sobre los de los macrólidos: las lincosamidas (incluida la clindamicina), y la estreptogramina B (que incluye p. ej. el componente de quinupristina de la quinupristina/dalfopristina). Diversos genes erm están presentes en diversas especies bacterianas, en particular estreptococos y estafilococos. La sensibilidad a los macrólidos puede verse también afectada por los menos frecuentes cambios de mutación en los nucleótidos A2058 y A2059, en ciertas otras posiciones del 23S rRNA, o en las proteínas ribosómicas de subunidades grandes L4 y L22. Las bombas de eflujo ocurren in algunas especies, incluidas las gram negativas, p. ej. Haemophilus influenzae (en las que podrían determinar concentraciones inhibitorias mínimas [CIM] intrínsicamente más altas) y estafilococos. En los estreptococos y enterococos, una bomba de eflujo que reconoce macrólidos de 14 y 15 miembros (lo que incluye, respectivamente, la eritromicina y la azitromicina) viene codificada por genes mef(A). Metodología para determinar la sensibilidad in vitro de las bacterias a la azitromicina Las pruebas de sensibilidad deben efectuarse aplicando métodos homologados de laboratorio, p. ej. los señalados por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI). Estos incluyen los métodos de dilución (determinación de la CIM), y los métodos de sensibilidad con discos. Tanto CLSI como el Comité 13 PFIZER CONFIDENCIAL LLD_Ven_CDSv14.0_29Apr2016

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Europeo sobre Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) han establecido criterios interpretativos para estos métodos. Basándose en varios estudios, se recomienda que la actividad in vitro de la azitromicina se someta a prueba en aire ambiental, para garantizar el pH fisiológico del medio de cultivo. Las tensiones elevadas de CO2, como las que se emplean frecuentemente para estreptococos y anaerobios, y ocasionalmente para otras especies, resultan en una reducción del pH del medio. Esto tiene un efecto perjudicial más grande en la potencia aparente de la azitromicina que en la de otros macrólidos. Los límites de sensibilidad del CLSI, basados en pruebas de microdilución en caldo o dilución en agar, con incubación en el aire ambiental, aparecen en la siguiente tabla. Criterios Interpretativos para la Sensibilidad de Dilución publicados por el CLSI Organismo Especie haemophilus Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidis Staphylococcus aureus Estreptococos a

CIM por microdilución en caldo (mg/L) Sensible Intermedio Resistente -b 4  0,25 -b 2 4 2 8 1  0,5 2

a

Incluye Streptococcus pneumoniae, estreptococos -hemolíticos y estreptococos viridans. La falta actual de datos sobre las cepas resistentes no permite definir cualquier categoría distinta a la de sensible. Si las cepas presentan resultados de CIM distintos a sensible, deben enviarse a un laboratorio de referencia para efectuar pruebas complementarias. Incubación en aire ambiental. CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentración inhibitoria mínima Fuente: CLSI, 2012; CLSI, 2010 b

La sensibilidad puede también determinarse mediante el método de difusión de disco, midiendo los diámetros de la zona de inhibición después de la incubación en aire ambiental. Los discos de sensibilidad contienen 15 g de azitromicina. En la tabla siguiente pueden verse los criterios interpretativos para las zonas inhibitorias establecidos por el CLSI, con base en su correlación con las categorías de sensibilidad de la CIM. Criterios Interpretativos para la Zona de Disco publicados por el CLSI Organismo Especie haemophilus Moraxella catarralis Neisseria meningitidis Staphylococcus aureus Estreptococos a

Diámetro de la zona inhibitoria del disco (mm) Susceptible Intermedio Resistente  12 ≥ 26  20 14 – 17  18  13 14 – 17  18  13

a

Incluye Streptococcus pneumoniae, estreptococos -hemolíticos y estreptococos viridans. Incubación en aire ambiental. CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; mm = milímetros. Fuente: CLSI, 2012. CLSI, 2010.

Conforme a las indicaciones del CLSI, la validez de los métodos de prueba por dilución y difusión de disco debe verificarse mediante cepas de control de calidad. En la siguiente tabla pueden verse los límites aceptables al realizar pruebas de la azitromicina contra estos organismos.

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Intervalos de Control de Calidad para las Pruebas de Sensibilidad de la Azitromicina CIM por microdilución en caldo Organismo Intervalo de control de calidad (mg/L de azitromicina) Haemophilus influenzae ATCC 49247 1–4 Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,5 – 2 Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06 – 0,25 Diámetro de la zona inhibitoria del disco (disco de 15 g) Organismo Intervalo de control de calidad (mm) Haemophilus influenzae ATCC 49247 13 – 21 Staphylococcus aureus ATCC 25923 21 – 26 Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 19 – 25 Incubación en aire ambiental. CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentración inhibitoria mínima; mm = milímetros Fuente: CLSI, 2012.

EUCAST ha establecido además límites de sensibilidad para la azitromicina basándose en la determinación de la CIM. Los criterios de sensibilidad de EUCAST se indican en la siguiente tabla. Límites de Sensibilidad de EUCAST para la Azitromicina CIM (mg/L) Susceptible Especies Staphylococcus 1 Streptococcus pneumoniae  0,25 Estreptococos -hemolíticos a  0,25 Haemophilus influenzae  0,12 Moraxella catarrhalis  0,25 Neisseria gonorrhoeae  0,25

Resistente >2 > 0,5 > 0,5 >4 > 0,5 > 0,5

a Incluye los grupos A, B, C, G. EUCAST = Comité Europeo sobre Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana; CIM = Concentración inhibitoria mínima. Fuente: Sitio Web de EUCAST. Tabla de límites clínicos EUCAST v. 2.0, válida desde el 1 de enero de 2012 www.eucast.org/.../EUCAST.../Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf

Espectro antibacteriano La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas y la información local sobre la resistencia es deseable, sobre todo cuando se tratan infecciones graves. La opinión de un experto se debe buscar cuando la prevalencia local de resistencia donde la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones, sea cuestionable. La azitromicina demuestra una resistencia cruzada con aislados gram positivos resistentes a la eritromicina. Como se mencionó antes, algunas modificaciones ribosómicas determinan la resistencia cruzada con otras clases de antibióticos cuyos puntos de unión ribosómica se superponen sobre los de los macrólidos: las lincosamidas (incluida la clindamicina), y la estreptogramina B (que incluye p. ej. el componente de quinupristina de la quinupristina/dalfopristina). Se ha notado una disminución en la sensibilidad de los macrólidos con el tiempo, en particular en Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus, y también se ha observado en estreptococo viridans y Streptococcus agalactiae. Los organismos generalmente sensibles a la azitromicina incluyen: Bacterias aerobias y gram positivas facultativas (aislados sensibles a la eritromicina): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, otros Streptococcus -hemolíticos (grupos C, F, G), y Streptococcus viridans. Entre las bacterias gram positivas aerobias y facultativas se encuentran con relativa 15 PFIZER CONFIDENCIAL LLD_Ven_CDSv14.0_29Apr2016

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frecuencia aislados resistentes a los macrólidos, en particular en S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) y S. pneumoniae resistente a la penicilina (PRSP). Bacterias gram negativas aerobias y facultativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* y Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. y la mayoría de enterobacteriáceas presentan una resistencia inherente a la azitromicina, si bien la azitromicina se ha empleado para tratar infecciones de Salmonella enterica. Anaerobias: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. y Prevotella bivia. Otras especies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, y Ureaplasma urealyticum. Patógenos oportunistas relacionados con infección por VIH: Complejo Mycobacterium Avium (MAC)* y los microorganismos eucariotas Pneumocystis jirovecii y Toxoplasma gondii. *La eficacia de la azitromicina contra las especies indicadas ha sido demostrada en ensayos clínicos. 5.2

Propiedades farmacocinéticas

Absorción Tras la administración oral en humanos, la azitromicina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, la biodisponibilidad es de aproximadamente 37%. La administración de cápsulas de azitromicina después de una comida sustancial reduce la biodisponibilidad de al menos un 50%. El tiempo necesario para los niveles máximos de plasma es de 2 a 3 horas. Distribución En estudios con animales se observaron altas concentraciones de azitromicina en los fagocitos. En modelos experimentales, el aumento de las concentraciones de azitromicina son liberadas durante la fagocitosis activa por parte de los fagocitos no estimulados. En modelos animales, esto da lugar a altas concentraciones de azitromicina que va a ser entregada en el sitio de la infección. Los estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado claramente los niveles más altos de azitromicina en el tejido que en el plasma (hasta 50 veces el máximo observado en la concentración en el plasma) indicando que la droga está muy vinculado tejido. Las concentraciones en los tejidos objetivo, como pulmón, amígdalas y próstata, superan la CMI 90 para los probables patógenos después de una dosis única de 500 mg. Tras la administración oral de dosis diarias de 600 mg de azitromicina, Cmax fue de 0,33 µg/ml y 0,55 µg/ml en el Día 1 y el Día 22, respectivamente. Las concentraciones máximas medias observadas en los leucocitos, el principal sitio de infección diseminada por MAC, fueron 252 µg/ml (± 49%) y se mantuvo por encima de 146 µg/ml (± 33%) durante 24 horas en estado estable. Eliminación La vida media terminal de plasma de eliminación refleja de cerca el agotamiento de la vida media del tejido de 2 a 4 días. Aproximadamente el 12% de una dosis intravenosa administrada se excreta en la orina durante 3 días como el fármaco de origen, la mayoría en las primeras 24 horas. La excreción biliar de azitromicina es una ruta principal de eliminación de fármaco inalterado tras la administración oral. Concentraciones muy altas de fármaco inalterado se han encontrado en la bilis humana, junto con 10 metabolitos, formados por N-y Odemetilación, por hidroxilación de los anillos desosamine y aglicona, y la hendidura del conjugado cladinose. La comparación de ensayos HPLC y microbiológicos en los tejidos sugiere que los metabolitos no juegan ningún papel en la actividad microbiológica de azitromicina. 16 PFIZER CONFIDENCIAL LLD_Ven_CDSv14.0_29Apr2016

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Azitromicina gránulos de liberación prolongada en suspensión oral: La azitromicina gránulos de liberación prolongada para suspensión oral (Zitromax MD) es una fórmula de liberación modificada, que proporciona un tratamiento antibacteriano completo en una dosis única. Los datos de estudios farmacocinéticos en personas adultas sanas indican que se alcanza mayor concentración sérica máxima (Cmax) y mayor exposición sistémica (ABC) de azitromicina el día de la administración después de una dosis única de Azitromicina gránulos de liberación prolongada para suspensión oral, en comparación con la administración de una dosis de las formulaciones de liberación inmediata convencionales. Absorción: Azitromicina gránulos de liberación prolongada para suspensión oral está formulada para liberar la azitromicina lentamente en el intestino delgado. La biodisponibilidad relativa de azitromicina gránulos de liberación prolongada en suspensión oral, comparada con la formulación de azitromicina en sobres es del 83%. Las concentraciones séricas máximas se alcanzan aproximadamente 2,5 horas después. Efecto de la coadministración con comidas: Cuando se administró una dosis de 2,0 g de azitromicina gránulos de liberación prolongada para suspensión oral a personas sanas después de una comida con alto contenido de grasas, las concentraciones séricas máximas y la exposición sistémica aumentaron (115% y 23% respectivamente). Luego de una comida estándar en personas sanas, la concentración sérica máxima aumentó 119%, pero la exposición sistémica no fue afectada. Los resultados de los estudios clínicos sugieren que la azitromicina gránulos de liberación prolongada para suspensión oral se tolera mejor cuando se administra en ayunas. Distribución: La unión a proteínas séricas de azitromicina depende de la concentración, p.e. disminuye de 51% con 0,02 μg/ml a 7% con 2,0 μg/ml. Después de la administración oral, la azitromicina se distribuye extensamente a través del cuerpo con un volumen de distribución aparente en estado estable de 31,1 l/kg. Las concentraciones de azitromicina son mayores en los tejidos que en el plasma y el suero. La extensa distribución de los medicamentos en los tejidos puede tener relevancia para la actividad clínica. La actividad microbiana de azitromicina se relaciona con el pH y parece reducirse con la disminución del pH. Sin embargo, las concentraciones altas en el tejido no se deben interpretar como cuantitativamente relacionadas con la eficacia clínica. Metabolismo: La mayoría de azitromicina disponible sistémicamente se elimina sin cambio en la bilis. No se han realizado estudios in vitro e in vivo para evaluar el metabolismo de azitromicina. Eliminación: Las concentraciones séricas de azitromicina después de una única dosis de 2,0 g de azitromicina gránulos de liberación prologada para suspensión oral disminuyeron en un patrón polifásico con una semivida de eliminación terminal de 59 horas. La prolongación de la semivida terminal posiblemente se debe a un aumento aparente del volumen de distribución. La eliminación biliar de azitromicina, predominantemente como medicamento sin cambios, es la ruta principal de eliminación. Durante el transcurso de una semana, aproximadamente el 6% de la dosis administrada aparece como medicamento sin cambios en la orina.

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Farmacocinética en grupos especiales de pacientes Ancianos En voluntarios ancianos (> 65 años), se vieron valores de AUC ligeramente por encima después de un régimen de 5 días comparados con voluntarios jóvenes (