EN EL CAMINO DE LA  MEDICINA MOLECULAR LA MEDICINA QUE VIENE ¿ES LA MEDICINA MOLECULAR? ¿Por qué yo? Vicente Rubio

http://www.ibv.csic.es

CSIC Consejo Superior de Investigaciones Científicas

Red de 123 Institutos de Investigación  85 Propios  38 Mixtos  10 Centros de Servicios ROMA 80 Unidades Asociadas 1 GALICIA

3 (1)

ASTURIAS

(1)

PAIS VASCO NAVARRA CANTABRIA

2

CASTILLA-LEON

(2) (1)

2 (3)

CATALUÑA

ARAGON

3 (3)

MADRID

17 (3) 3 cs

38 (7) 6 cs

Instituto de Biomedicina de Valencia

C. VALENCIANA CASTILLA-LA MANCHA BALEARES EXTREMADURA 3

1 (1)

ANDALUCIA

13 (7) 1 cs

(1)

(1)

(7)

MURCIA

1

1

CEBAS (Centro de Edafología y Biología Aplicada del Segura

16‐II‐2000

THE UREA CYCLE  ConferencIa Internacional. Universidad de Valencia, 1975

GUÍA CLÍNICA  EUROPEA SOBRE  ENFERMEDADES  DEL CICLO DE LA  UREA Valencia, 23‐25  Septiembre, 2010

MEDICINA MOLECULAR MEDICINA = Ciencia y arte de evitar y curar las enfermedades PERO HAY QUE TRATAR QUE SEA LO MÁS CIENCIA Y LO MENOS ARTE POSIBLE

MOLECULAR = Relativo a las moléculas MOLÉCULA = La parte más pequeña de  cualquier materia, formada por una   agrupación definida de átomos  Julio Casares. Diccionario ideológico de la lengua española

La medicina Molecular es un campo amplio, en el que se usan las técnicas  físicas, químicas, biológicas y médicas para describir estructuras moleculares y  mecanismos, identificando errores moleculares y genéticos fundamentales en  las enfermedades, y para desarrollar intervenciones moleculares que los  corrijan En Noviembre de 1949, con la publicación pionera, “La anemia falciforme, una  enfermedad molecular", en la revista Science, Linus Pauling, Harvey Itano y sus  colaboradores establecieron el trabajo base del campo de la medicina  molecular.  El progreso fue lento hasta la “revolución biológica” de los años 1970 que  introdujo muchas técnicas nuevas así como sus aplicaciones comerciales.

MEDICINA

BIOLOGÍA

BIOQUÍMICA MEDICINA MOLECULAR

BIOLOGÍA MOLECULAR

“No ha escapado a nuestra atención que el apareamiento específico que hemos postulado sugiere inmediatamente un mecanismo posible de copiado del material genético” James D. Watson  and Francis H.C.  Crick, Nature, 25 de abril, 1953

MEDICINA

BIOLOGÍA

BIOQUÍMICA MEDICINA MOLECULAR H. Namba et al. 

BIOLOGÍA MOLECULAR

Patología clásica: lesión en órgano

Patología celular: lesión en célula Patología subcelular: lesión en orgánulo Patología molecular: lesión molecular

HOY ESTAMOS  PREPARADOS PARA  ENTENDER LAS  ENFERMEDADES EN  TÉRMINOS DE  MOLÉCULAS

BIOMEDICINA: Medicina basado en el conocimiento biológico molecular

GENÉTICA

BIOLOGÍA MOLECULAR

GENÓMICA

MEDICINA MOLECULAR

CASCADAS DE SENALIZACIÓN

PROGRAMAS DE EXPRESIÓN GÉNICA ESTRUCTURA DE MACROMOLÉCULAS

el pasado DESCUBRIMIENTO

BIOLOGÍA

APLICACIÓN MÉDICA

MEDICINA

Hoy: aproximación traslacional

APLICACIÓN DESCUBRIMIENTO

BIOMEDICINA

LOS POSTULADOS BÁSICOS DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR • La esencia de la vida es molecular. Los seres vivos son sistemas moleculares de base acuosa, autoreproducibles y compartimentados, en desequilibrio termodinámico. El orden, la arquitectura y la catálisis son básicos para la vida.

• Las macromoléculas son actores clave. Son clave

para la catálisis, la arquitectura y el almacenamiento y flujo de información necesarios para el orden y la autoreproducción

• La utopía reduccionista. El conocimiento de todas las

propiedades y relaciones, en la escala temporal apropiada, de todas las moléculas que forman un ser vivo permitiría la comprensión completa del sistema y la predicción de su evolución en un contexto dado.

POSTULADOS BÁSICOS DE LA MEDICINA MOLECULAR • Fisiopatología molecular: la comprensión última de las enfermedades es molecular

• Remediación molecular:

puede restaurarse la salud modificando las cantidades o las actividades de las macromoléculas involucradas en el proceso morboso

• Dianas moleculares:

actores moleculares clave que pueden identificarse en los procesos morbosos y que pueden ser objeto de intervenciones terapeúticas

• Diseño racional de fármacos.

El conocimiento estructural y funcional de la diana hace posible el diseño de fármacos que actúen sobre ella.

BIOMEDICINA: Medicina basado en el conocimiento biológico molecular

GENÉTICA

BIOLOGÍA MOLECULAR

GENÓMICA

BIOTECNOLOGÍA: fábricas celulares

MEDICINA MOLECULAR

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PROGRAMAS DE EXPRESIÓN GÉNICA ESTRUCTURA DE MACROMOLÉCULAS

Etanercept Adalimumab Infliximab Herceptina Cerezima Adagen

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GENÓMICA

BIOTECNOLOGÍA: fábricas celulares

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PROGRAMAS DE EXPRESIÓN GÉNICA ESTRUCTURA DE MACROMOLÉCULAS

DESDE 1985: DESARROLLO DE LA GENÓMICA 1986-1990: Se lanza la idea del genoma humano 1991 Venter: Expressed Sequence Tags (ESTs) 1995 Genoma de Hemophilus influenzae 1996 Genomas de Methanococcus jannaschii y de levadura 1998 Genoma de Caenorhabditis elegans 1999-2000 Genoma de Drosophila 2000 Genoma humano 2001 Publicación 30000 genes 2002 Genoma de ratón 2004 Genoma de rata (borrador) Crecimiento exponencial 2006- Hapmap 2009-Mil genomas

GENOMAS MICROBIANOS: OBJETIVOS GENERALES Factores de virulencia Entender la patogénesis Fabricación de vacunas Búsqueda de dianas GENOMAS DE VIRUS •SIDA: ¿qué impacto? •SARS •Influenza •Virus usados como vectores de terapia génica

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BIOTECNOLOGÍA: fábricas celulares

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Pattern of Expression of Genes Used to Determine the Prognosis and Clinical Characteristics of 295 Patients with Breast Cancer

van de Vijver, M. J. et al. N Engl J Med 2002;347:1999-2009

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Signal

TM1 TM2

Histidine kinase (HK)

Sensor Out

In

N

CA

DHp

ATP

Membrane

H ~P

Response regulator (RR)

Phosphatase Phosphotransfer

D

REC Effector

Response

Cell 139, 325-339, October 16, 2009

2OG

R87 L77 w F88

2OG

Y89

L130

V76

E133

R128

2OG site

Llácer JL, Espinosa J, Castells MA, Contreras A, Forchhammer K, Rubio V. Structural basis for the regulation of NtcAdependent transcription by proteins PipX and PII. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010, 107:15397-15402.

Activation mechanism

DIANAS

¿QUÉ ES UNA DIANA? Molécula implicada centralmente en el proceso patogénico “Druggable”: se puede afectar con fármacos FASES EN EL ESTABLECIMIENTO DE UNA DIANA: Identificación Validación Protección legal Identificación de sustancias activas

DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS • APROXIMACIONES RACIONALES: basadas en la diana • APROXIMACIONES IRRACIONALES

EL EJEMPLO DEL SIDA

EL EJEMPLO DE LA TUBERCULOSIS: aproximación irracional con bibliotecas de compuestos

UN EJEMPLO CASERO: DÉFICIT DE ACETILGLUTAMATO SINTASA

Cerebro

Mucho NH4+

Urea

AGS

Glutamate + AcCoA

Liver

Mucho NH4+ Ciclo de la urea Intestino

Qué es el N-carbamil-L-glutamato: Es un análogo del acetilglutamato AG CG

Taken from Caldovic and Tuchman (2003) Biochem J. 372:279-290

• El acetilglutamato es el activador de la carbamil fosfato sintetasa I (CPSI) • La CPSI, enzima mitocondrial de hepatocito y enterocito, genera el carbamil fosfato para fabricar citrulina y urea

¿Por qué usar carbamil glutamato? 1. Activa la CPS I 2. Absorción oral 3. Llega a la mitocondria 4. No es hidrolizable

MEDICAMENTO HUÉRFANO ENFERMEDAD RARA

TIROSINEMIA

Nitisinona (Orphadin)

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GENÉTICA

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GENÓMICA

BIOTECNOLOGÍA: fábricas celulares

MEDICINA MOLECULAR

CASCADAS DE SENALIZACIÓN

PROGRAMAS DE EXPRESIÓN GÉNICA ESTRUCTURA DE MACROMOLÉCULAS

MODELOS ANIMALES: TRANSGÉNICOS Y "KNOCKOUTS"

LO QUE ESTÁ EN CAMINO

MEDICINA REGENERATIVA

¿TERAPIA GÉNICA?

RETOS DE LA MEDICINA MOLECULAR Debate ético Nueva eugenesia? Temores del público ante la medicina Guerra biológica Medicina de ricos?

RETOS DE LA MEDICINA MOLECULAR Debate ético Nueva eugenesia? Temores del público ante la medicina Guerra biológica Medicina de ricos?

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MUCHAS GRACIAS