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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 159 560 kInt. Cl. : A61K 31/12, A61K 31/19

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

A61K 31/40, A61K 31/405 A61K 31/54, A61K 7/06

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94919136.5 kFecha de presentaci´on: 16.05.1994 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 700 288 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 13.03.1996

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Inhibici´ on del crecimiento del pelo.

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73 Titular/es: THE GILLETTE COMPANY

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72 Inventor/es: Ahluwalia, Gurpreet S. y

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74 Agente: D´ıez de Rivera y Elzaburu, Ignacio

30 Prioridad: 28.05.1993 US 68257

Prudential Tower Building Boston, MA 02199, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.10.2001

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 159 560 T3

16.10.2001

Aviso:

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Shander, Douglas

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 159 560 T3 DESCRIPCION Inhibici´ on del crecimiento del pelo. 5

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La presente invenci´on se refiere a la inhibici´on del crecimiento del pelo. El a´cido araquid´ onico se libera de los l´ıpidos de una membrana en respuesta a una lesi´ on u otra irritaci´on. La enzima ciclooxigenasa convierte al ´acido araquid´ onico en endoper´ oxidos c´ıclicos convencioon se convierten en prostaglannalmente conocidos como PGG2 y PGH2 . Los endoper´oxidos a continuaci´ dinas que son los mediadores primarios de inflamaci´ on en el cuerpo. Se ha encontrado ahora que en los mam´ıferos (incluyendo el ser humano) el crecimiento del pelo puede ser inhibido por la aplicaci´ on a la piel de una composici´ on, que incluye un inhibidor de la ciclooxigenasa en una cantidad eficaz para reducir el crecimiento del pelo en el ´area aplicada.

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35

Los inhibidores preferidos son conocidos normalmente como f´ armacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus iniciales en ingl´es non-steroidal anti-inflammatory drugs). Estos f´ armacos incluyen compuestos representativos de una variedad de clases qu´ımicas. Una clase preferida de compuestos NSAID son los a´cidos propi´ onicos que incluyen ´acido α-metil-4[2-metilpropil]bencenoac´etico (ibuprofeno), a´cido 6-metoxi-α-metil-2-naftalenoac´etico (naproxeno), a´cido 2-[3-fenoxifenil]propi´ onico (fenoprofeno), a´cido 2-[3-benzoilfenil]propi´onico (ketoprofeno), a´cido gammaoxo-[1,1’-bifenil]-4-butanoico (fenoprofeno) y a´cido 6-cloro-α-metilcarbazol-2-ac´etico (carprofeno). Otra clase preferida de compuestos NSAID son ´acidos indolac´eticos que incluyen ´acido 1 - [p - clorobenzoil] - 5 - metoxi - 2 - metilindol - 3 - ac´etico (indometacina), ´acido 5 - fluoro - 2 - metil - [(4 - (metilsulfinil)fenil)metilen) - 1H - inden - 3 - ac´etico (sulindaco), a´cido 1 - metil - [p - toluil]pirrol - 2 - ac´etico (tolmetina), y a´cido 2 - [(2,6 - diclorofenil)amino]bencenoac´etico (diclofenaco). Una tercera clase preferida de compuestos NSAID son salicilatos que incluyen ´acido 2-acetoxibenzoico (´ acido acetilsalic´ılico) y ´acido 5-[2,4-difluorofenil]salic´ılico (diflunisal). Una cuarta clase preferida de NSAID son a´cidos antran´ılicos, que incluyen ´acido 2-[(2,6-dicloro-3metilfenil)amino]benzoico (´acido meclofen´amico) y ´acido 2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoico (´ acido mefen´ amico). Una quinta clase preferida de compuestos NSAID son a´cidos en´ olicos, tales como 1,1-di´oxido de 4hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-carboxamida (tenoxicam).

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Tambi´en se pueden emplear otros compuestos NSAID, tales como 4-[6-metoxi-2-naftil]-2-butanona (nabumetona). La composici´on incluye un veh´ıculo o excipiente no t´oxico dermatol´ ogicamente aceptable, adaptado para poder ser extendido sobre la piel. Ejemplos de veh´ıculos convenientes son acetona, alcoholes o una crema, loci´on, o gel que puedan eficazmente ceder el compuesto activo. Adicionalmente, se puede agregar al veh´ıculo un activador de la penetraci´ on para que refuerce a´ un m´ as la eficacia de la formulaci´on. La concentraci´on del inhibidor en la composici´ on puede variar en una amplia gama hasta una soluci´ on saturada, preferentemente, siendo de 1 a 30 % en peso o aun m´ as; la reducci´on del crecimiento del pelo aumenta a medida que lo hace la cantidad de inhibidor aplicada por unidad de a´rea tratada de la piel. La cantidad aplicada m´axima que resulta eficaz se ver´a limitada solamente por la velocidad, a la cual el inhibidor penetra a trav´es de la piel. Generalmente, el intervalo de cantidades eficaces se encuentra entre 100 y 3000 microgramos, o incluso m´as, por cent´ımetro cuadrado de piel tratada.

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La composici´on se debe aplicar al ´area del cuerpo, en la cual se desea inhibir el crecimiento del pelo. Normalmente, la composici´ on se puede aplicar a la cara, particularmente, al a´rea de la cara correspondiente a la barba, es decir, a las mejillas, cuello, labio superior y ment´on. La composici´on se puede tambi´en aplicar a las piernas, brazos, torso o axilas. La composici´on es particularmente conveniente para el tratamiento del hisurtismo. En los seres humanos, la composici´ on se debe aplicar una o dos veces por d´ıa, o con una frecuencia mayor, por lo menos durante tres meses para lograr una reducci´on apreciable del crecimiento del pelo.

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ES 2 159 560 T3

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La reducci´on del crecimiento del pelo se demuestra cuando la frecuencia necesaria de eliminaci´ on de pelo se reduce, o el sujeto percibe que tiene menos pelos en el sitio tratado, o cuantitativamente, cuando disminuye el peso del pelo afeitado (es decir, la masa pilosa). Los h´amsters de tipo sirio dorado machos no castrados se consideran un modelo aceptable del crecimiento del pelo de la barba humana, porque el h´ amster presenta en sus flancos o´rganos ovalados, situados uno a cada lado, con su di´ ametro mayor de aproximadamente 8 mm, en los cuales crece un pelo negro, espeso y ´aspero, similar al pelo de la barba humana. Estos o´rganos producen pelo en el h´ amster en respuesta a los andr´ogenos. Para evaluar la eficacia de un inhibidor particular en la reducci´ on del crecimiento del pelo, se depilan los o´rganos de cada uno de los flancos de un grupo de h´ amsters, aplicando un depilatorio qu´ımico basado en tioglicolato (Surgex). A un o´rgano de cada animal se aplican solamente 10 µl del veh´ıculo, una vez al d´ıa, mientras que al otro ´organo de cada animal se aplica una cantidad igual de veh´ıculo, el cual contiene el inhibidor. Despu´es de trece aplicaciones (una aplicaci´ on diaria durante cinco d´ıas a la semana), se afeitan los o´rganos de los flancos y se pesa la cantidad recuperada de pelo (la masa pilosa) de cada uno. La reducci´on del crecimiento, expresada en porcentaje, se calcula substrayendo del valor de la masa (mg) de pelo correspondiente al lado tratado con el compuesto ensayado, el valor de la masa proveniente del lado tratado solamente con el veh´ıculo; el valor delta de la diferencia obtenida se divide entonces por el valor de la masa proveniente del lado tratado con el veh´ıculo solamente, y el n´ umero resultante se multiplica por 100.

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Los inhibidores preferidos de la ciclooxigenasa se ensayaron seg´ un el procedimiento anteriormente descrito. Los resultados se presentan en la Tabla 1; los veh´ıculos empleados para suministrar los inhibidores se recogen en la Tabla 2. TABLA 1

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Masa pilosa Compuesto

Dosis

Veh´ıculo

pH

Tratado (mg)

Testigo (mg)

Inhibici´ on, %

30

´ Acidos propi´ onicos Ibuprofeno

20 %

B

5,0

1,160 + 0,16

1,704 + 0,15

30,33 + 7,74

Naproxeno

20 %

A

8,5

0,771 + 0,11

2,108 + 0,15

62,52 + 5,40

Fenoprofeno

20 %

D

6,0

0,373 + 0,10

1,276 + 0,11

70,58 + 7,04

Ketoprofeno

20 %

B

4,5

0,895 + 0,20

1,293 + 0,26

29,70 + 5,10

Carprofeno

20 %

C

6,0

0,776 + 0,11

1,274 + 0,19

29,69+ 11,06

35

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45

50

55

´ Acidos indolac´eticos Indometacina

20 %

A

8,0

0,307 + 0,08

1,844 + 0,28

83,78 + 3,66

Sulindac

20 %

A

9,0

0,517 + 0,09

2,539 + 0,27

79,90 + 3,27

Tolmetina

20 %

A

8,5

1,459 + 0,16

2,344 + 0,24

37,85 + 3,35

Diclofenac

20 %

B

8,0

0,648 + 0,10

1,769 + 0,19

63,40 + 5,21

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3

ES 2 159 560 T3 TABLA 1 (Continuaci´on) Masa pilosa 5

Compuesto

Dosis

Veh´ıculo

pH

Tratado (mg)

Testigo (mg)

Inhibici´ on, %

Salicilatos 10

´ Acido acetilsalic´ılico

20 %

B

5,0

2,126 + 0,33

3,194 + 0,21

34,89 + 7,91

Diflunisal

20 %

D

5,0

0,985 + 0,10

1,779 + 0,18

38,32 + 10,73

15

20

´ Acidos antran´ılicos ´ Acido meclofen´amico

20 %

A

8,5

0,719 + 0,14

2,144 + 0,18

67,77 + 4,79

´ Acido mefen´amico

10 %

A

8,8

0,518 + 0,13

1,520 + 0,11

67,18 + 6,03

2,116 + 0,24

85,38 + 2,91

1,684 + 0,21

23,23 + 10,41

´ Acidos en´olicos 25

Tenoxicam

15 %

B

8,0

0,326 + 0,08

Otros 30

Nabumetona

15 %

E

6,0

1,267 + 0,23

TABLA 2 35

Veh´ıculos empleados en los ensayos con la masa pilosa Veh´ıculo A

68 % de agua purificada, 16 % de etanol (grado 200), 5 % de propilenglicol, 5 % de dipropilenglicol, 4 % de alcohol benc´ılico, 2 % de carbonato de propileno.

Veh´ıculo B

80 % de etanol (grado 190), 17,5 % de agua purificada, 2 % de dipelargonato de propilenglicol, 0.5 % de propilenglicol.

Veh´ıculo C

30 % de dipropilenglicol, 25 % de acetona, 15 % de etanol (grado 200), 10 % de alcohol benc´ılico, 10 % de dimetilsulf´oxido (DMSO), 10 % de propilenglicol.

Veh´ıculo D

35 % de dipropilenglicol, 30 % de etanol (grado 200), 20 % de acetona, 10 %, de propilenglicol, 5 % de alcohol benc´ılico

Veh´ıculo E

35 % de dipropilenglicol, 30 % de etanol (grado 200), 25 % de acetona, 10 % de alcohol benc´ılico.

Veh´ıculo F

35 % de dipropilenglicol, 35 % de etanol (grado 200), 15 % de acetona, 10 % de DMSO, 5 % de alcohol benc´ılico.

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Un inhibidor preferido, la indometacina, se ensay´ o para la inhibici´ on del crecimiento del pelo en varias formulaciones. Los resultados se presentan en la Tabla 3. 4

ES 2 159 560 T3 TABLA 3 Inhibici´ on del crecimiento del pelo por indometacina en diversas formulaciones 5

Formulaci´ on

pH

Masa pilosa tratada (mg)

Masa pilosa testigo (mg)

Inhibici´ on, %

5 % en el veh´ıculo A

7,5

1,248 ± 0,20

2,173 ± 0,14

43,41 ± 7,75

10 % en el veh´ıculo A

7,5

1,084 ± 0,11

2,364 ± 0,22

53,32 ± 4,17

15 % en el veh´ıculo A

7,5

0,768 ± 0,10

2,443 ± 0,15

68,77 ± 3,02

20 % en el veh´ıculo A

8,0

0,307 ± 0,08

1,844 ± 0,28

83,78 ± 3,66

20 % en el veh´ıculo B

7,0

0,261 ± 0,01

1,653 ± 0,15

83,37 ± 1,46

10 % en el veh´ıculo F

5,5

0,679 ± 0,08

1,436 ± 0,20

49,89 ± 5,54

20 % en el veh´ıculo F

5,5

0,324 ± 0,08

1,491 ± 0,14

78,43 ± 4,39

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25

Se apreciar´ a por los expertos en la t´ecnica que la presente invenci´on se puede realizar dentro de una amplia gama de par´ ametros equivalentes de composici´on y condiciones, sin alejarse del alcance de la invenci´on o de cualquiera de sus realizaciones.

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ES 2 159 560 T3 REIVINDICACIONES

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1. Un procedimiento cosm´etico para inhibir el crecimiento del pelo en mam´ıferos, que comprende aplicar a la piel una composici´on que incluye un inhibidor de la ciclooxigenasa en una cantidad eficaz para reducir dicho crecimiento del pelo. 2. El procedimiento de la reivindicaci´ on 1, en el que dicho inhibidor es uno o m´ as de los siguientes compuestos: ´acido α - metil - 4 - [2 - metilpropil]bencenoac´etico, ´acido 6 - metoxi - α - metil 2 - naftalenac´etico, ´acido 2 - [3 - fenoxifenil]propi´ onico, a´cido 2 - [3 - benzoilfenil]propi´ onico, a´cido gamma - oxo - [1,1’ - bifenil] - 4 - butanoico, a´cido 6 - cloro - α - metilcarbazola - 2 - ac´etico, ´acido 1 - [p - clorobenzoil] - 5 - metoxi - 2 - metilindol - 3 - ac´etico, ´acido 5 - fluoro - 2 - metil - [(4 - (metilsulfinil)fenil)metilen) - 1H - inden - 3 - ac´etico, ´acido 1 - metil - [p - toluil]pirrol - 2 - ac´etico, ´acido 2 [(2,6 - diclorofenil)amino]bencenoac´etico, ´acido 2 - acetoxibenzoico, ´acido 5 - [2,4 - difluorofenil]salic´ılico, ´acido 2 - [(2,6 - dicloro - 3 - metilfenil)amino]benzoico, a´cido 2 - [(2,3 - dimetilfenil)amino]benzoico, 1,1 di´ oxido de 4 - hidroxi - 2 - metil - N - 2 - piridinil - 2H - tieno[2,3 - e] - 1,2 - tiazin - 3 - carboxamida, y 4 - [6 - metoxi - 2 - naftil] - 2 - butanona 3. El procedimiento de la reivindicaci´ on 1, en el que dicho inhibidor es un f´ armaco antiinflamatorio no esteroideo.

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4. El procedimiento de la reivindicaci´ on 3, en el que dicho f´ armaco antiinflamatorio no esteroideo es uno o m´as de los siguientes compuestos: un a´cido propi´ onico, un a´cido indolac´etico, un salicilato, un ´acido antran´ılico o un a´cido en´ olico. 5. El procedimiento de la reivindicaci´ on 1, en el que la concentraci´ on de dicho inhibidor en la composici´on est´ a entre 1 % y 30 %. 6. El procedimiento de la reivindicaci´ on 1, en el que la composici´on se aplica a la piel en una cantidad de 100 a 3000 microgramos de dicho inhibidor por cent´ımetro cuadrado de piel.

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7. El procedimiento de la reivindicaci´ on 1, en el que la composici´on se aplica a la piel de la cara de dicho mam´ıfero. 8. El uso de un inhibidor de la ciclooxigenasa en la fabricaci´ on de un medicamento para la inhibici´ on del crecimiento del pelo de los mam´ıferos. 9. El uso seg´ un la reivindicaci´ on 8, en el que dicho inhibidor es como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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