ORIGINALES

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EVALUACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS Y LA EFICACIA DE LA MITOMICINA Y LA BCG EN EL TRATAMIENTO INTRAVESICAL DEL CÁNCER SUPERFICIAL DE VEJIGA* Celaya, Mª C., Especialista en Farmacia Hospitalaria; Buil, P., Doctora en Farmacia, Farmacéutica Adjunta; Garjón, J., Especialista en Farmacia Hospitalaria; Espeja, M., Residente de Farmacia Hospitalaria; Martínez, C., Especialista en Farmacia Hospitalaria, Farmacéutico Adjunto. Servicio de Farmacia. Hospital Txagorritxu. Vitoria-Gasteiz.

Palabras clave: BCG. Mitomicina. Carcinoma de vejiga. Tratamiento intravesical. Profilaxis tuberculostática. Reacciones adversas. Eficacia. Resumen: Objetivo: Conocer la eficacia y seguridad de los tratamientos intravesicales con BCG y mitomicina para el cáncer superficial de vejiga utilizados en el hospital. Pacientes y método: En 23 pacientes con carcinoma de vejiga tratados con mitomicina y 16 con BCG, se evaluó la respuesta por cistoscopia, citología urinaria y biopsia. Las variables recogidas son tiempo de recurrencia, porcentaje de pacientes libres de recurrencia, progresión de la enfermedad y fallo del tratamiento. También se registraron las reacciones adversas. Resultados: De los 23 pacientes tratados con mitomicina 10 estuvieron libres de recurrencia durante el primer año y 13 de los 16 tratados con BCG. La mediana del tiempo medio libre de recurrencia fue de 10 meses para mitomicina y 13 para BCG. No existen diferencias significativas en el tiempo libre de recurrencia para mitomicina y BCG, ni en las reacciones adversas locales, pero sí en las sistémicas, siendo mayores para BCG. Conclusión: No podemos establecer que un tratamiento sea más eficaz que otro en base a los datos obtenidos. BCG produce más reacciones adversas sistémicas que mitomicina y más graves. Key words: BCG. Mitomycin. Urinary bladder carcinoma.

Correspondencia: Mª Concepción Celaya Lecea. Servicio de Farmacia. Hospital Txagorritxu. José Achotegui s/n. 01009 Vitoria-Gasteiz. Este trabajo se presentó parcialmente en forma de poster en el XLI Congreso Nacional de SEFH en Sevilla (octubre 1996). Fecha de recepción: 16-9-1996.

Intravesical treatment. Tuberculostatic prophylaxis. Adverse reactions. Efficacy. Summary: Objective. To assess the efficacy and safety of intravesical administration of BCG and mitomycin in the treatment of superficial urinary bladder carcinoma that are used in the hospital. Patients and methods. In 23 patients with urinary bladder cancer treated with mitomycin and 16 with BCG, the response obtained was assessed by cystoscopy, urinary cytology, and biopsy. Variables recorded included time elapsed to recurrence, percentage of recurrence-free patients, progression of the disease, and treatment failure. Adverse reactions were also registered. Results. Ten of the 23 patients treated with mitomycin and 13 of the 16 treated with BCG, were free of tumor relapse during the first year, with the median recurrence-free time of 10 and 13 months for mitomycin and BCG, respectively. There were no statistically significant differences in the length of recurrence-free time and the ocurrence of adverse reactions between mitomycin and BCG, although systemic adverse events were more common among BCG-treated patients. Conclusion. According to data obtained, it cannot be establish that one therapeutic modality is more effective than the other. BCG causes more systemic and severe adverse reactions than mitomycin.

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INTRODUCCIÓN El cáncer de vejiga urinaria es la más frecuente de las neoplasias uroteliales, representando el carcinoma de células transicionales el 90% de los tumores de este órgano (1). La

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National Organization of American Cancer Society estimó que en 1992 se diagnosticaron 51600 casos de cáncer de vejiga (2). Entre los factores de riesgo de esta patología se incluyen el ser fumador, exposición a anilinas y la esquistosomiasis. La mayoría de los casos se presentan en pacientes mayores de 50 años, afectando más a los de raza blanca que negra y tres veces más a los hombres que a las mujeres. La instilación intravesical de agentes quimioterápicos o inmunoterápicos es una práctica frecuente tras la resección transuretral (RTU) para la profilaxis de recurrencia del cáncer superficial de vejiga, siendo la mitomicina y la BCG (Bacillus Calmette-Guérin) los más utilizados actualmente (3). Se han ensayado distintos regímenes quedando muchas cuestiones por resolver como son: dosis óptima, el momento más adecuado para iniciar el tratamiento, su duración y el intervalo de tiempo ideal entre dos instilaciones (4, 5). En diversos estudios se observó que la mitomicina es mejor tolerada y tan eficaz como la BCG en la prevención de las recurrencias del tumor en pacientes de bajo riesgo, siendo rara la toxicidad grave con este agente. En pacientes con alto riesgo para la recurrencia del tumor, la BCG ha demostrado mayor protección (6). La notificación de una reacción adversa grave a BCG y el elevado número de pacientes que presentaron eritema en manos y genitales por mitomicina, nos alertó sobre la necesidad de elaborar en este hospital un protocolo incluyendo normas para el personal de enfermería y una hoja de información al paciente. A raíz de esto nos planteamos como objetivo comparar la eficacia así como las reacciones adversas de los tratamientos intravesicales con BCG y mitomicina utilizados en el hospital.

MÉTODO Desde enero de 1995 a marzo de 1996 se estudiaron de forma retrospectiva 39 pacientes con carcinoma de vejiga grado (I, II, III) según clasificación de Ash y grupo infiltrativo (O, A, B1) según método de Jewett (1), que iniciaron tratamiento intravesical con BCG o mitomicina en ese período de tiempo. El tratamiento intravesical de mitomicina fue de 3060 mg en 50 ml de suero fisiológico. La primera instilación a las 24 horas de la RTU si el paciente no presentaba ninguna contraindicación (cistitis bacteriana, incontinencia, etc.) reteniendo el líquido durante dos horas en la vejiga. En la fase inicial se utilizaba una instilación semanal durante seis semanas y en la de mantenimiento una mensual durante 4-12 meses (2, 7). El tratamiento con BCG Connaught (Immucyst®), cepa atenuada de Mycobacterium bovis fue 54-81 mg diluidos en 50 ml de suero fisiológico, iniciándose a los 7-14 días después de la RTU y reteniendo la suspensión durante dos

horas. Cada vial con 27 mg de BCG contiene de 2,2 a 6,4x108 unidades formadoras de colonias. La fase inicial, se realizó una instilación semanal durante seis semanas y la de mantenimiento una al mes durante 6-12 meses. Durante la hora siguiente a la instilación el paciente debe mantenerse acostado permaneciendo 15 minutos en cada una de las cuatro posiciones (prono, supino y ambos laterales); posteriormente puede ponerse de pie, pero debe retener el líquido otros 60 minutos. Se comparó el grupo de pacientes que inició tratamiento con BCG con el que se trató con mitomicina para determinar mediante la prueba de χ2 si ambos grupos diferían en cuanto a grado y estadío del tumor, así como en cuanto a sexo. También se comparó la edad media de los dos grupos utilizando la prueba de t de Student-Fisher. Se utilizó un nivel de significación del 95%. La evaluación de la respuesta se efectúo por cistoscopia y citología urinaria, realizándose biopsia cuando se presentaba recurrencia del tumor o si la citología urinaria era positiva con cistoscopia negativa. Los controles se realizaron cada tres meses el primer año, cada seis meses al año siguiente y anualmente por un período de cinco años. Las variables recogidas son el tiempo que transcurre en cada paciente hasta que aparece la primera recurrencia y el número de pacientes libres de recurrencia durante el primer año (8). Se aplicó la prueba de t de Student-Fisher para comparar el tiempo libre de recurrencia de los pacientes tratados con mitomicina y con BCG y también se realizó un análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier. El seguimiento de los pacientes que entraron en nuestro estudio se llevó a cabo durante 24 meses. Se registraron las reacciones adversas atribuibles a estos tratamientos intravesicales diferenciándolas en locales y sistémicas (9-11). Para su analisis se realizó la prueba de χ2. Al ser un estudio retrospectivo, la recogida de las reacciones adversas se ve limitada ya que no se tiene la posibilidad de entrevistar al paciente. Los datos se recogieron revisando las historias clínicas y la información proporcionada por la enfermera que administraba estos tratamientos. También se recogió la utilización de profilaxis tuberculostática para la BCG y los casos que precisaron tratamiento con estos medicamentos. Para el análisis de los datos se utilizó DBASE IV® y para el tratamiento estadístico el paquete SPSS V.6.1.3.

RESULTADOS De los 39 pacientes estudiados cuyas características y respuesta al tratamiento se recogen en la tabla 1, 23 recibieron tratamiento con mitomicina y 16 con BCG. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en

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cuanto al grado y estadío del tumor, así como en cuanto al sexo y edad. De los pacientes tratados con BCG, tres presentaron reacción adversa que motivó la suspensión del tratamiento y dos presentaron recurrencia con progresión de la neoplasia, practicándoles cistectomía parcial. De los tratados con mitomicina, tres presentaron reacción adversa con interrupción del tratamiento y en dos tras presentar recurrencia y practicarles RTU, se inició tratamiento con BCG. No existían diferencias significativas en la interrupción del tratamiento entre los pacientes tratados con BCG y los tratados con mitomicina. De los 23 pacientes tratados con mitomicina, 10 estuvieron libres de recurrencia durante el primer año y 13 de los 16 tratados con BCG. No se han detectado diferencias significativas en el tiempo libre de recurrencia para mitomicina y BCG. Se obtuvieron dos curvas de supervivencia una para mitomicina y otra para BCG representando el porcentaje de pacientes libres de recurrencia en función del tiempo (Fig. 1). La mediana del tiempo libre de recurrencia para BCG fue de 13 meses y 10 meses para mitomicina. Las reacciones adversas locales más frecuentes con mitomicina fueron disuria, cistitis, poliaquiuria, hematuria y exantema entre las sistémicas. En el caso de la BCG se observó disuria, hematuria, incontinencia urinaria y como sistémicas síndrome gripal y fiebre 39°C - Fiebre 39ºC o malestar importante. Desde que iniciamos la distribución de esta hoja infor-

mativa no hemos tenido comunicación de reacciones adversas cutáneas a mitomicina. En cuanto a la utilización de profilaxis tuberculostática aunque está muy discutida, algunos urólogos prescriben isoniazida para disminuir los síntomas de irritación local de la vejiga y prevenir efectos adversos sistémicos. En un ensayo realizado en cerdos se observó que el uso de isoniazida disminuía significativamente la reacción inmune local a los bacilos Calmette-Guérin administrados vía intravesical. Por el contrario Stassar et al (21) realizaron un ensayo en humanos llegando a la conclusión que la isoniazida no disminuye la estimulación inmunológica local después de la instilación de BCG de una forma tan importante como se observó en los cerdos, por lo que se puede esperar que la isoniazida no disminuya la eficacia antitumoral de la BCG. De los dos pacientes que tuvieron profilaxis tuberculostática a pesar de la misma, uno de ellos desarrolló sepsis generalizada. Concluimos indicando lo siguiente: A la vista de los datos obtenidos en nuestros pacientes, no podemos establecer que un tratamiento sea más eficaz que otro. BCG produce mayor número de reacciones adversas sistémicas que mitomicina y más graves. Creemos que son necesarias medidas preventivas para evitar reacciones adversas en el paciente y en el personal de enfermería. No parece clara la protección de la profilaxis tuberculostática frente a infección sistémica tras la administración de BCG intravesical. Creemos necesario que se establezcan protocolos determinando el inicio, la duración del tratamiento así como la dosis óptima y la frecuencia de este tratamiento.

BIBLIOGRAFÍA 1. Rosai J. Urinary tract: bladder and male urethra. En: Gery L, Joiner P eds. Ackerman’s Surgical Pathology, 8ª ed. St. Louis: Mosby; 1996. p. 1195-220. 2. Batts CN. Adjuvant intravesical therapy for superficial bladder cancer. Ann Pharmacother 1992;26:1270-6. 3. Moss JT, Kadmon D. BCG and the treatment of superficial bladder cancer. DICP Ann Pharmacother 1991; 25:1355-67. 4. Bouffioux C, Kurth KH, Bono A, Oosterlinck W, Boeken C, Pauw M, et al. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorrubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus longterm treatment. J Urol 1995;153:934-41. 5. Mack D, Frick J. Low-dose bacille Calmette-Guérin (BCG) therapy in superficial highrisk bladder cancer: a phase II study with the BCG strain Connaught Canada. Br J Urol 1995;75:185-7. 6. Lamm DL. Bladder cancer: improving patient selection and treatment. J Urol 1995;153:942-3.

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7. Stricker PD, Grant ABF, Hosken BM, Taylor JS. Topical mitomycin C therapy for carcinoma of the bladder. J Urol 1987;138:1164-6. 8. Hargreave TB, Parmar MKB, Uscinska B, Wood RE. The effect of intravesical thiotepa on tumor recurrence after endoscopic treatment of newly diagnosed superficial bladder cancer. A further report with long-term follow-up of a Medical Research Council randomized trial. Br J Urol 1994;73:632-8. 9. Van der Meijden AMP. Practical approaches to the prevention and treatment of adverse reactions to BCG. Eur Urol 1995;27(suppl 1):23-8. 10. Physician’s Desk Reference (PDR). 49 Ed. Montvale. Medical Economics.1995:924-5. 11. Heney NM, Koontz WW, Barton B, Soloway M, Trump DL, Hazra T, Weinstein RS, et al. Intravesical thiotepa versus mitomycin C in patients with Ta, T1 and Tis transitional cell carcinoma of the bladder: a phase III prospective randomized study. J Urol 1988;140:1390-3. 12. Fishman JR, Walton DT, Flynn NM, Benson DR, De Vere White RW. Tuberculous spondylitis as a complication of intravesical bacillus Calmette-Guérin therapy. J Urol 1993;149:584-7. 13. Hellinger WCW, Oldenburg A, Alvarez S. Vascular and other serious infections with Mycobacterium bovis after bacillus of Calmmette-Guérin therapy for bladder cancer. South Med J 1995;88:1212-6. 14. Koukol SC, De Haven JI, Riggs DR, Lamm DL. Drug

15.

16. 17.

18. l9.

20.

21.

therapy of bacill us Calmette-Guérin. Urol Res 1995;22:373-6. Van Gils-Gielen RJM, Witjes WPJ, Caris CTM, Debruyne FMJ, Witjes JA, Oosterhof GON. Risk factors in carcinoma in situ of the urinary bladder. Urol 1995;45:581-6. Lamm DL. BCG in perspective: advances in the treatment of superficial bladder cancer. Eur Urol 1995;27 (suppl 1):2-8. Vegt PDJ, Witjes JA; Witjes WPJ, Doesburg WH, Debruyne FMJ, van der Meijden APM. A randomized study of intravesical mitomycin C, bacillus CalmetteGuérin Tice and bacillus Calmette-Guérin RIVM treatment in pTa-pT1 papillary carcinoma and carcinoma in situ of the bladder. J Urol 1995;153:929-33. Martínez-Pineiro L, Solsona E, Flores N, Isorna S. Improving the safety of BCG Inmunotherapy by dose reduction. Eur Urol 1995;27(suppl 1):13-8. Pagano F, Bassi P, Piazza N, Abatangelo G, Drago Ferrante GL, Milani C. Improving the efficacy of BCG inmunotherapy by dose reduction. Eur Urol 1995; 27(suppl 1):19-22. Galván L, Ayani I, Arrizabalaga MJ, RodriguezSasiain JM. Intravesical BCG therapy of superficial bladder cancer: study of adverse effects. J Clin Pharm Therap 1994;19:101-4. Stassar MJJ, Vegt PDJ, Steerenberg PA, van der Meijden APM, Meiring HD, Dessens-Kroon M, et al. Effects of isoniazid (INH) on the BCG-induced