FARMACOS SIMPATICOMIMETICOS Son fármacos que imitan la acción de las catecolaminas endógenas Adrenalina, Noradrenalina y Dopamina estimulando el Sistema Nervioso Simpático

ACTIVACION DEL S. N. SIMPATICO

β1

β1 Atención Estimulación Taquipnea Anorexia Sec hormonal

α1 Secreción de Renina Vasoconstricción

β2 α1 α2 Vasodilatación Vasoconstricción Venoconstricción Agregación plaquetaria

β2 Vasodilatación Glucogenólisis Est. Huso N-M Captación de K

α 1 β3 Vasoconstricción Lipólisis

β1

Inotropismo Cronotropismo Dromotropismo Batmotropismo

β1 α 2 Glucogenólisis < Sec. Insulina

ACTIVACION DEL S. N. SIMPATICO α1

β2 Midriasis (Radial del iris) Relaj músc ciliar Menor Produc. Humor acuoso

β2 α1 Relaj útero gestante Contracción

β2 α1 Broncodilatación Secrec dismin.

α1

< Peristaltismo vasoconstricción < Tono de esfínteres

α1

β2 > Tono esfínter Relaj del Detrusor

α1

α1

Menor Saliv. vasoconstricción

Eyaculación Músc liso uretra prostática

TIPOS Y SUBTIPOS DE ADRENOCEPTORES Receptor

Agonista

Efectos

Tipo Alfa1 Alfa1A Alfa1B Alfa1D

Epin ≥ NE >> Iso

IP3, DAG común a todos

Tipo Alfa2 Alfa2A Alfa2B Alfa2C

Epin ≥ NE >> Iso

Dism AMPc, común a todos Dism AMPc, Esmt. conductosK+, Inhib.de conductos de Ca++ Dism de AMPc, Inhib. conductos de Calcio

Tipo beta Beta1 Beta2 Beta3

Beta 1 Iso > Epi = NE Beta 2 Iso> Epi>>NE

Aumento AMPc, común a todos

D1 =D2 >>Beta >>alfa

Aumento AMPc Dism de AMPc, Estm. conductos K+ Dism de AMPc Aumento AMPc

Tipo Dopamina D1 D2 D4 D5

SIMPATICOMIMETICOS Agonistas Simpaticomiméticos Acción Directa

Agonista α

No α1 selectivo

Agonista β

No β1 β2 α2 selectivo

Acción Indirecta

Liberación Anfetamina Tiramina

Inhibición de la recaptación Cocaína ATC IMAO

SIMPATICOMIMETICOS 1. DE ACCIÓN DIRECTA A. No selectivos:

Epinefrina: β1=β2=α 1= α 2 Norepinefrina α 1= α 2 =β1

B.Selectivos α 1

Fenilefrina Tetrahidrozolina Oximetazolina Fenilpropanolamina Xilometazolina Pseudoefedrina

C. Selectivos α 2

Clonidina Alfametildopa

D. Selectivos β1 y β2

Isoproterenol β1=β2

E. Selectivos β1

Dobutamina

F. Selectivos β2

Broncodilatadores

S IM P A T IC O M IM E TI C O S 2 . D E A C C IÓ N IN D IR E C TA A . L ib e ra ci ón d e N o re p in efr in a

B .In h ib ic ió n d e la r ec ap t ac ió n d e N o re pi n efr in a t ip o I

C . In h ib ic ió n d e la M .A . O .

A n fe tam in as M e til fen id a to M e til en d io xim et an fe tam in a

C o ca ín a A n ti d ep re si vos T ri cí cli co s In h ib id or e s d e la M on o am in oo x id as a

3 . A C C IO N D I RE C T A E I N D IR E C T A A . N o s ele c tivo s

B . S el ec tiv os α -1

D o pa m in a D 1 > β 1> α 1 E fed r in a α 1 > β 1 = β 2 L ib er ac ió n d e N or ep in e fr in a M e ta ra m in o l Et ile fri n a Fen t er m in a L ib er ac ió n d e N or ep in e fr in a

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE LOS SIMPATICOMIMETICOS OH OH

OH -CH-CH2-NH2

OH OH

OH

OH -CH-CH2-NH-CH3

α

OH

OH -CH-CH2-NH-CH

Isoproterenol

-CH-CH-NH-CH3 OH

β

Feniletilamina

CH3 CH3

Fenilefrina

CH3O

-CH2-CH2-NH2

Adrenalina

OH

OH

Dopamina

Noradrenalina

OH

-CH2-CH2-NH2

-CH-CH-NH2 OH CH3

OCH3 Metoxamina

-CH2-CH-NH2 -CH-CH-NH-CH3 OH CH3 Efedrina

Anfetamina CH3

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS 1. Actividad Catecolamínica: Dos átomos de carbono entre el anillo bencénico y el grupo amino 2. Efecto alfa y beta: presencia de grupos OH en posición 3 y 4 del anillo bencénico, formando el grupo catecol 3. Presencia de grupo catecol: sustrato metabólico para la COMT y difícil penetración a SNC 4. Actividad Beta: sustituciones alquílicas en el grupo amino lateral 5. Sustituciones en el carbono alfa: Disminución de la afinidad por la Monoaminooxidasa 6. Sustituciones en el carbono beta: actividad alfa y beta 7. Penetración a SNC: ausencia de grupos OH en el anillo bencénico 8. Disminución de sustituciones en el grupo amino: aumento de la actividad alfa

ADRENALINA – EFECTOS CARDIOVASCULARES •Efectos B1 cardíacos,aumento PAS, Disminución PAD, mantenimiento PAM •Vasodilatación por estímulo B2 •Aumento del consumo de O2 •Disminución de la eficiencia cardíaca (trabajo vs consumo O2) •Estímulo de la despolarización de fase 4 del PA •Aumento del flujo coronario: aumento de duración relativa de la diástole y dilatación metabólica por consumo de O2 y Adenosina •Efecto de epinefrina reversa en presencia de bloqueo alfa •Efecto presor en presencia de bloqueo beta

ADRENALINA OTROS EFECTOS

•Broncodilatación •Disminución de la descarga de mediadores inflamatorios del mastocito (β 2) •Aumento de la secreción de glucacón, disminuc secreción de insulina •Acción Calorigénica por desdoblamiento de TG •Temblor muscular •Hipocalemia, Glucogenólisis, lipólisis •Aumento de la actividad del Factor V de la coagulación •Leucocitosis, Eosinopenia TOXICIDAD DE LA ADRENALINA •

•

Efectos adversos derivados del efecto farmacológico •

Hemorragia cerebral

•

Arritmia cardíaca

Contraindicado en tratamiento con B-bloquedores no selectivos

FARMACOCINETICA DE LA ADRENALINA •

Metabolismo por la COMT y la MAO

•

Absorción subcutánea lenta por vasoconstricción

•

Presentaciones • 1:200 (5 mg/ml) • 1:10.000 (0.1 mg/ml) (0.01%) • 1:100.000 (0.01 mg/ml) (0.001%) • 1:1000 (1 mg/ml) (0.1%)

•

Dosificación • IV: 0.25 a 0.5 mg • SC: 0.3 – 0.5 mg

NORADRENALINA EFECTOS FARMACOLOGICOS •Aumento de todas las presiónes arteriales •Aumento de la RVP incluída venoconstricción •Disminución de la FC por efecto vagal reflejo •Aumento del flujo coronario de manera indirecta •Efectos metabólicos semejantes a adrenalina, pero a dosis altas TOXICIDAD •HTA •Arritmias •Angina de pecho

ISOPROTERENOL EFECTOS FARMACOLOGICOS •Agonista Beta no selectivo que disminuye PAD, PAM y aumenta PAS •Aumento del Gasto cardíaco y la FC •Relajación de músculo bronquial y disminución de la liberación de histamina •Menor hiperglicemia que con adrenalina porque el estímulo beta aumenta la liberación de insulina •Lipólisis TOXICIDAD •Palpitaciones, cefalea •Arritmias •Angina de pecho

EFECTOS DE LA ADMINISTRACION IV DE CATECOLAMINAS EN EL HUMANO NORADRENALINA

FC

ADRENALINA

ISOPROTERENOL

100

50

PA

180

60

RVP

10 mcg/min

10 mcg/min

10 mcg/min

DOPAMINA EFECTOS FARMACOLOGICOS •Vasodilatación:Interacción con receptores D1 en lecho mesentérico, renal y coronario a dosis de 0.5-2 mcg/kg/min •Aumento de la excreción de Na+, la filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal •Entre 2-10 mcg/kg/min: efecto inotrópico (+) por estímulo B1 y liberación de NA •Vasoconstricción por estímulo alfa1 a dosis >10 mcg/kg/min TOXICIDAD •HTA •Arritmias •Angina de pecho •Disminuír la dosis en pacientes que toman IMAO o ATC

DOBUTAMINA EFECTOS FARMACOLOGICOS •Isomero (-) es agonista alfa 1 •Isómero (+) es antagonista alfa-1 y 10 veces más potente como AGONISTA BETA •AMBOS ISÓMEROS SON AGONISTAS BETA •No activa receptores dopaminérgicos •Aumento del GC, FC y conducción AV TOXICIDAD •HTA •Arritmias •Infarto

USOS TERAPEUTICOS ADRENALINA

NORADRENALINA

- Shock anafiláctico

- Hipotensión Arterial

- Prolongación del efecto de los anestésicos locales - Broncoespamo - Paro cardíaco DOPAMINA

ISOPROTERENOL

- Oliguria por insuficiencia pre-renal

- Bradicardia o bloqueo cardíaco

- Shock cardiogénico y séptico

- Taquiarritmia helicoidal

DOBUTAMINA

IBOPAMINA

- Tto a corto plazo de ICC

- ICC

- Descompensación cardíaca postquirúrgica

AGONISTAS ALFA-1 SELECTIVOS Activan receptores alfa-1 en músculo liso vascular aumentando RVP y TA con disminución refleja de FC •FENILEFRINA simpaticomimético de acción directa útil como Descongestionante nasal y midriático METARAMINOL simpaticomimético de acción directa e indirecta, util para hipotensión y Taquicardia Auricular Paroxística •ETILEFRINA: Directo e indirecto •FENTETRAMINA: Directo e indirecto

OTROS AGONISTAS ALFA-1 SELECTIVOS Tetrahidrozolina

Oximetazolina

Xilometazolina

Fenilefrina

Simpaticomiméticos de uso tópico en mucosa nasal y ocular útiles como descongestionantespor su efecto vasocontrictor USOS CLINICOS: Resfriado Común

Rinitis Alérgica

Sinusitis

Conjuntivitis Alérgica

EFECTOS ADVERSOS - Rinitis medicamentosa

- Hiperremia reactiva

- Efectos sistémicos

- Atrofia de la mucosa

- Midriasis que puede precipitar glaucoma

OTROS SIMPATICOMIMETICOS

EFECTOS ADVERSOS

DE USO POR VIA ORAL

-Insomnio

FENILPROPANOLAMINA

- Palpitaciones

- Agonista alfa-1

- HTA

-Antigripal -Supresor del apetito - Estimulación de SNC EFEDRINA -Agonista alfa y beta y efecto indirecto - Estimulante del SNC PSEUDOEFEDRINA - Estímulo de receptores alfa -Antigripal Incontinencia urinaria

- Halucinaciones

ANFETAMINAS EFECTOS FARMACOLÓGICOS Fentermina, fenmetrazina, dietilpropion, fenfluramina Efectos estimulantes de SNC (isómero D): - Aumento del estado de alerta, disminución de la fatiga, autoconfianza - Acciones alfa y beta periféricas por efecto indirecto - El uso prolongado va seguido de fatiga y depresión - Pueden aumentar el efecto de analgésico de la morfina - Disminuyen el apetito por estimulación del centro hipotalámico lateral TOXICIDAD - Central: hiperactividad, irritabilidad, insomnio, alucinaciones, activación de tendencias suicidas u homicidas - Cardiovasculares: Diaforesis, Cefalea, palpitaciones, HTA, arritmias, angina, convulsiones

ANFETAMINAS DEPENDENCIA Y TOLERANCIA - Dependenia psicológica -Tolerancia al efecto anoréxico USOS TERAPÉUTICOS - Obesidad - Narcolepsia - Transtorno de hiperactividad con déficit de atención -METILENDIOXIMETANFETAMINA - Efectos centrales predominantes con menores efectos terapéuticos -METILFENIDATO -Estimulante leve del SNC con menores efectos en las actividades mentales que motoras - Narcolepsia -Transtorno de hiperactividad con déficit de atención

FISIOLOGIA DE LOS RECEPTORES PRESINAPTICOS ALFA - 2

* Disminución de la descarga de NE

* Estímulo del flujo vagal

CARACTERISTICAS DE LA CAPTACION 1 Y 2 Transporte de NA (corazón de rata)

Captacion 1

Captación 2

Vmax (ngr/mol/min)

1.2

100

Especificidad

NA>A>ISO

A>NA>ISO

Localización

Neuronal

No neuronal (músculo liso, músculo cardíaco, endotelio)

Sustratos

MetilNA Dopamina, 5 HT Tiramina

Noradrenalina Dopamina, 5 HT Histamina

Inhibidores

Cocaína Antid tricíclicos Fenoxibenzamina Anfetamina

Corticosterona Fenoxibenzamina

ESTIMULO DE ADRENOCEPTORES ALFA - 2 PRESINAPTICOS A NIVEL DE SNC (-) NA

NA

NA NA

NA

NA

NA MAO

NA (+)

RVP

TA

ALFA-2 NA

Ca ++

ALFA-1

NA NA

BETA-1-

FC-GC

SITIOS DE ACCION DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS TERMINALES SIMPATICAS Reserpina Guanetidina

DIURETICOS

B-BLOQUEADORES

IECA Captopril Enalapril

CENTRO VASOMOTOR Metildopa Clonidina

GANGLIOS SIMPATICOS Trimetafán

ALFA BLOQUEADORES

Prasozín

MUSCULO LISO VASCULAR

VASODILATADORES DIRECTOS Hidralacina Minoxidil Diazóxido Nitroprusiato

CALCIOANTAGON Nifedipina Diltiacem Verapamilo

ALFA-METILDOPA MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS FARMACOLOGICOS METILDOPA _ E NE NA

NA

NA

(-)

METILDOPA

NA

METILNA

PA

METILNA

(+) ALFA-1

NA NA

NA NA MAO

Ca

++

GC - FC

(+)

ALFA-2

DC

BETA-1

METIL NA

METILNA

RVP RV

ALFAMETILDOPA FARMACOCINETICA * METABOLISMO DE PRIMER PASO * F: 25%

T/2: 2 hr

* EFECTO: 6 - 8 hr A 24 hr * TRANSPORTE ACTIVO NEURONAL * ELIMINACION RENAL

ALFAMETILDOPA EFECTOS ADVERSOS Bloqueo de Flujo simpático central

No relacionados con el efecto farmac.

-Hipotensión -Bradicardia -Sequedad de mucosas -Sedación -Depresión -Disminución de la líbido -Hiperprolactinemia -Pseudotolerancia

Coombs (+): 10-20% Anemia Hemolítica: 1-5% Hepatitis: 3 meses Sindrome Lúpico Citopenias Fibrosis Retroperitoneal Miocarditis

ALFAMETILDOPA USOS CLINICOS Hipertensión Arterial esencial, preferiblemente asociado a diurético Hipertensión Arterial en la Embarazada Pre-eclampsia

MECANISMO DE ACCION Y EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LA CLONIDINA CLONIDINA

(-) NA

NA

NA NA

NA

NA

NA MAO

NA (+)

RVP

TA

ALFA-2 NA

Ca ++

ALFA-1

NA NA

BETA-1-

FC-GC

FARMACOCINETICA DE LA CLONIDINA - Liposoluble - F. 90% t/2:8-12 hr - Efecto : 1-3 hr ->Dosis: >Efecto - Transdérmica: Cee: 3-4 días -Eliminación Renal

CLONIDINA EFECTOS ADVERSOS Bloqueo de Flujo simpático central -Depresión, Sedación -Sequedad de mucosas -Bradicardia -Hipotensión -Pseudotolerancia -Dermatitis de Contacto -Sind de Abstinencia:0.3 mg (18-36 hr)

USOS CLINICOS DE LA CLONIDINA -Hipertensión Arterial (asociada a diurético) - Coadyuvante en Analgesia - Abstinencia por Narcóticos - Insuficiencia Autonómica - Oleadas de Calor - Diagnóstico de Feocromocitoma - EDA del diabético -Glaucoma de angulo abierto: Apraclonidina que disminuye la formación de humor acuoso y disminuye la presión intraocular