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Hernando Baquero L., MD Pediatra neonatólogo Coordinador Posgrado Neonatología Universidad del Norte Barranquilla (Colombia) [email protected]

Así como los niños no pueden ser considerados adultos en miniatura, el recién nacido no puede ser considerado un escolar o adolescente pequeño; las características propias de cada fase del desarrollo de los seres humanos y las condiciones de salud especiales que afectan a los neonatos influyen significativamente en la eficacia, disponibilidad y seguridad de las drogas usadas en el período neonatal. Un gran número de las condiciones patológicas del recién nacido solo afecta a este grupo etario; algunas de estas enfermedades varían en su severidad y frecuencia dependiendo de la edad gestacional o posnatal del paciente, por lo que el diseño de los estudios clínicos longitudinales para evaluar intervenciones terapéuticas en ellas deben incluir distintos subgrupos de edades. A pesar de conocer este hecho, durante muchos años se ha usado en forma masiva un gran número de medicamentos que nunca han sido evaluados de modo riguroso en los recién nacidos, y mucho menos en los diferentes grupos de ellos. Poco sabemos aún acerca de las características farmacológicas específicas para cada edad gestacional y cómo ellas influyen en la eficacia y seguridad de los medicamentos utilizados.

Historia Muchos de los medicamentos que empleamos los seres humanos tienen en sus etiquetas advertencias acerca de que su seguridad y eficacia no ha sido establecida en la población pediátrica, lo cual es especialmente cierto para los recién nacidos. A consecuencia de ello, casi el 90% de la medicación usada en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) se emplea off-label (prescripción de un medicamento para una indicación o en un grupo de edad, o en una dosis, o en una forma de administración no aprobada). La historia de la neonatología está llena de ejemplos de drogas que se han incluido en el arsenal terapéutico neonatal sin tener suficiente evidencia sobre su efectividad y/o seguridad. En 1965, una carta al editor publicada en Pediatrics reportaba el uso de priscoline (tolazolina®) en cinco recién nacidos con enfermedad de membranas hialinas (EMH). El autor expresaba tajantemente que no había observado en los pacientes tratados ningún efecto severo gastrointestinal como los reportados en adultos. A partir de esta publicación y durante aproximadamente los siguientes 20 años, este vasodilatador fue ampliamente utilizado en el manejo de la EMH, hasta que el número y severidad de las complicaciones (las cuales incluían hasta sangrado gastrointestinal masivo) asociadas a su uso se hizo evidente. CCAP 
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Esta experiencia ilustra cómo muchas terapias off-label han sido incluidas en neonatología sin que medie un consentimiento informado o hagan parte de un protocolo de investigación cuidadosamente diseñado. El empleo de medicamentos off-label en los neonatos requiere un evaluación sistemática para detectar e identificar efectos adversos; de no hacerlo, la farmacoterapia neonatal puede acabar convirtiéndose en una fuente de iatrogenia importante en las UCIN (tabla 1).

de datos de neonatólogos practicantes en los Estados Unidos que se evidenció la magnitud del problema. De enero de 1996 a abril del 2005, 409 medicamentos o principios activos fueron prescritos off-label, de los cuales 53 fueron antibióticos, 10 esteroides, 6 diuréticos, 7 antihipertensivos, 7 betabloqueadores, 7 broncodilatadores, 7 relajantes musculares y 3 bloqueadores de canales de calcio. Durante los últimos años (2010-2011), el número de drogas prescritas off-label había disminuido a 288, según cifras de la misma base de datos.

Tabla 1. Historia de medicación fuente de iatrogenia en el período neonatal

A pesar de la gran cantidad de medicamentos que se prescriben off-label en neonatología, no hay suficientes datos en la literatura que guíen su uso, por lo que la variabilidad en las prácticas de tratamiento es grande. Si bien muchas herramientas y recursos se han desarrollado para practicar neonatología basada en la evidencia, la tendencia de formular medicamentos de diferentes clases terapéuticas acerca de los cuales la evidencia de eficacia y seguridad es muy pobre permanece sin cambiar. La solución a este problema requiere un abordaje combinado, que lleve a disminuir el número y la variabilidad de los medicamentos utilizados, a partir de la generación de información farmacológica para las drogas de más frecuente uso.

Años

Medicamento

Efecto adverso

1941-actualmente

Oxígeno

ROP

1945-1961

Vitamina K sintética

Kernicterus

1953-1956

Sulfisoxazole

Kernicterus

1956-1960

Cloramfenicol

Síndrome niño gris

1964-1965

Enemas sales de Epsom

Toxicidad por magnesio

1976-1999

Eritromicina

Estenosis pilórica

1981-1983

Propilenglicol

Convulsiones

1983-1984

Vitamina E intravenosa

Daño multiorgánico

1985-presente

Corticosteroides posnatales

Parálisis cerebral

Dada la magnitud del potencial peligro del mal uso o el uso inadecuado de medicamentos en el período neonatal, los pediatras y neonatólogos estamos obligados a evaluar en forma crítica cuáles, por qué y cómo se usan los medicamentos en los recién nacidos.

Magnitud del problema El número de medicamentos usados off-label en las UCIN había sido determinado en varios estudios, pero fue solo hasta el 2006 cuando se publicaron cifras consolidadas de la base

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La mejor forma de colaborar a lo anterior es registrando en robustas bases de datos información clínica y terapéutica que pueda fácilmente ser aglutinada y comparada, buscando eventos trazadores que permitan con mayor certeza identificar dónde existen los “problemas” que la observación no sistematizada no hace evidentes.

Contexto de la UCIN y patrones de riesgo-beneficio de los medicamentos Los riesgos y beneficios de cualquier medicamento usado en las UCIN deben ser permanentemente evaluados, con una visión

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clara de que ellos pueden ser modificados por los patrones de morbimortalidad de cada unidad neonatal. El desconocimiento de esto puede llevar a efectos adversos innecesarios, resultados subóptimos y pérdida importante de recursos. Un ejemplo de ello es el uso de esteroides antenatales y surfactante; en una UCIN con baja tasa de empleo de esteroides antenatales, el beneficio de utilizar surfactante profiláctico puede ser muy alto, mientras que, en una UCIN con alta tasa de uso de esteroides antenatales, un protocolo de rescate temprano puede ser tan efectivo como la profilaxis y además contribuir a disminuir las intubaciones innecesarias y la administración de surfactante en un número significativo de recién nacidos. Con la indometacina, sucede algo similar. En una UCIN con baja incidencia de hemorragia intraventricular severa (HIVS), el riesgo de administrarla superaría de lejos los beneficios; pero, en una UCIN con moderada o alta frecuencia de HIVS, su uso podría ser útil para mejorar los resultados a corto plazo. Al final, la decisión de utilizar la indometacina profiláctica puede también ser influenciada favorablemente por la frecuencia en cada una de las UCIN de hemorragia pulmonar, ductus arterioso persistente sintomático y porcentaje de ligadura de ductus. Para la eritropoyetina (EPO), el análisis es un poco diferente. Si bien los metaanálisis han mostrado que el uso de EPO disminuye levemente la frecuencia de transfusiones (lo cual tiene muy poca significancia clínica), también han llamado la atención acerca de un leve aumento en la frecuencia de retinopatía de la prematurez (ROP). En este contexto, el empleo de EPO, en una UCIN con una muy baja frecuencia de ROP, puede ayudar a mejorar los resultados globales del cuidado, pero, en una UCIN con moderada o alta frecuencia de ROP, el uso de EPO puede tener consecuencias desastrosas.

Contexto clínico de cada paciente y patrones de riesgo-beneficio de los medicamentos Después de haber evaluado el uso de cada medicamento en el contexto de la Unidad, se debe hacer la evaluación teniendo en mente el entorno clínico de cada paciente. El perfil de riesgo-beneficio se modifica por variables como la edad gestacional, edad cronológica, presencia de disfunción orgánica, uso reciente o actual de otros medicamentos, disponibilidad de accesos vasculares y, por supuesto, la presencia de un sinnúmero de condiciones clínicas. El utilizar medicamentos sin considerar las variables anotadas puede inadvertidamente llevar a que el empleo de la medicación resulte inefectivo o, peor aún, contraproducente. La dexametasona es un buen ejemplo de cómo las diferencias individuales modifican los patrones de riesgo-beneficio. Este medicamento ha sido utilizado por mucho tiempo en los prematuros para prevenir o disminuir la severidad de la displasia broncopulmonar (DBP); sin embargo, aún no hay consenso universal acerca de la dosis, duración de tratamiento, tiempo de inicio de este y magnitud de la relación entre su uso y las complicaciones severas de perforación intestinal y parálisis cerebral. Su empleo rutinario está contraindicado, no obstante, algunos datos sugieren que los recién nacidos con alto riesgo de desarrollar DBP tienen mejor resultado neurológico cuando se comparan con niños con bajo riesgo de desarrollar DBP si son tratados con dexametasona. Entonces en una UCIN pueden no usar rutinariamente dexametasona y tener una baja tasa de DBP, pero, ocasionalmente, pueden tener que tratar a un recién nacido con riesgo alto de desarrollar DBP, en quien estaría justificado ordenar el tratamiento.

Factores que limitan el diseño y la realización de estudios farmacológicos en los recién nacidos Tamaño de la muestra y heterogeneidad de la población de estudio: el tamaño de la muestra, CCAP 
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la heterogeneidad de la población de estudio y la dependencia de un diseño simple de eficacia son los principales factores que llevan a que los estudios clínicos usualmente no sean exitosos en los recién nacidos. Dado lo pequeño de las subpoblaciones neonatales, es poco lo que se puede reducir el número necesario de muestra que se va a incluir en los estudios clínicos aleatorizados sin que se disminuya su poder estadístico. Desafortunadamente, muchos estudios clínicos neonatales están estratificados por peso al nacer más que por edad gestacional. Lo anterior induce un sesgo importante en la estratificación, ya que la mayor homogeneidad existe al comparar organismos con igual grado de desarrollo y maduración, especialmente para procesos tan sensibles como el metabolismo y la eliminación de principios activos. Con las limitantes anteriores sin solucionar, es difícil poder demostrar un efecto clínicamente significativo para un tratamiento. Disponibilidad y cantidad de muestras de sangre necesarias: por las lógicas limitaciones de tamaño de los sujetos de investigación, los estudios de farmacocinética, que indispensablemente necesitan muestras repetidas de sangre, son casi imposibles de realizar en el período neonatal. Se han intentado alternativas, tales como el uso de la sangre seca recolectada en papeles de filtro, o de mediciones realizadas con técnicas de micrométodos e, incluso, la dosificación de los principios activos en otros líquidos o secreciones (orina, saliva, sudor, etc.).

Dimensión ética De mucho peso son las limitaciones éticas para la investigación en sujetos vulnerables y medicamente frágiles como son los recién nacidos. Los estudios que buscan encontrar evidencia acerca de la dosis, seguridad y eficacia de los medicamentos que han sido o se están usando

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frecuentemente en las UCIN deben ser éticamente justificados de acuerdo con las regulaciones de cada institución y país. Es muy importante conocer que, conforme con la legislación colombiana y, de manera general, con la universal, los estudios clínicos en los neonatos usualmente siempre superan los riesgos mínimos. El poder justificar la inclusión de un grupo placebo en niños que reciben cuidados intensivos es uno de los mayores retos que deben superar los diseños de los estudios clínicos por desarrollar. La aplicación de un consentimiento informado a los padres o tutores de un paciente que está en cuidado intensivo neonatal es otra gran limitante para el cumplimiento de la normativa vigente en la investigación en seres humanos. De hecho, se ha llegado a sugerir que el consentimiento informado se aplique a las madres de manera general durante los trabajos de partos, especialmente a aquellas con trabajo de parto prematuro, que tienen alto riesgo de que sus hijos estén enfermos al nacer. Lo anterior se ha propuesto porque, cuando la prematuridad y la enfermedad son solo posibilidades, las madres son capaces de pensar su decisión, mientras que, cuando experimentan el estrés emocional que implica ver a su hijo en una unidad de cuidado intensivo, se limita su capacidad de discernimiento. La otra cara de la moneda es que, considerando las inmensas diferencias que existen entre la características fisiológicas de los recién nacidos, la no realización de estudios clínicos adecuadamente diseñados antes de introducir nuevos medicamentos en la UCIN puede incluso violar el principio ético de primum non nocere. Un ejemplo claro de esto es el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en recién nacidos prematuros menores de 36 semanas de edad gestacional, en quienes el medicamento afecta el desarrollo renal con consecuencias para toda la vida.

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Resumen y recomendación Gran presión existe hoy en día en la comunidad académica para que se desarrolle más conocimiento acerca de la farmacoterapia neonatal. Algunas recomendaciones para la realización de estudios que permitan generar ese conocimiento son: 1. Manejar consenso acerca de los criterios diagnósticos de las condiciones patológicas más comunes en el período neonatal. 2. Identificar un líder por equipo que pueda participar en las grandes redes de conocimiento e información neonatal mundial. 3. Garantizar que los diseños incluyan valoración de efectividad y seguridad de acuerdo con las

normativas legales vigentes. Si bien los estudios clínicos aleatorizados son el gold standard para evaluar la efectividad de un tratamiento, por las limitantes anotadas puede ser necesario recurrir a otros diseños e, incluso, a usar herramientas de farmacoepidemiología y de modelos simulados. 4. Los grandes estudios de efectividad deben ser diseñados sobre los datos preliminares existentes, siempre evaluando la factibilidad de su realización a partir de las frecuencias de ocurrencia conocidas. 5. En lo posible, efectuar alianzas entre el mundo académico y la industria farmacéutica que permitan el desarrollo de nuevos principios activos y biomarcadores.

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examen consultado

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14. Cuando se dice que el uso de un medicamento se hace off-label, se está refiriendo a que su empleo es:

A. prescripción de un medicamento para una indicación no aprobada B. prescripción de un medicamento en un grupo de edad no aprobada C. prescripción de un medicamento a una dosis no aprobada D. prescripción de un medicamento en una forma de administración no aprobada E. todas las anteriores

15. La utilización de medicamentos off-label en las unidades de cuidados intensivos neonatales se puede hacer siempre y cuando se llenen al menos los siguientes requisitos:

A. se conozca la dosis por la experiencia de su uso en las unidades. B. previa toma de un consentimiento informado a los padres C. dentro de un protocolo de investigación debidamente aprobado por un comité de ética D. A y B son ciertas E. B y C son ciertas

16. Entre los factores que limitan el diseño y la realización de estudios farmacológicos en los recién nacidos, están:

A. disponibilidad de muestras de sangre necesarias B. tamaño de la muestra para estudio C. heterogeneidad de la población D. dimensión ética E. todas las anteriores

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examen consultado

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17. El empleo de medicamentos sin suficiente evidencia de efectividad y seguridad en las unidades neonatales se ha asociado a incremento o aperción de las siguientes patologías o condiciones clínicas:

A. síndrome de niño gris

18. Dentro de las recomendaciones para que se desarrolle más conocimiento acerca de la farmacoterapia neonatal, se encuentra:

A. garantizar que se incluyan en el diseño datos de seguridad y efectividad

B. parálisis cerebral C. estenosis duodenal D. A y B son ciertas E. B y C son ciertas

B. usar criterios diagnósticos propios de cada unidad C. asegurar que el diseño del estudio incluya datos económicos D. no utilizar nunca modelos simulados E. diseñar los estudios con los mismos tamaños muestrales sin tener en cuenta la frecuencia de la condición estudiada

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