¿ ¿Cuándo y cómo tratar la hiperuricemia para limitar el daño renal y vascular? M.Goicoechea. Hospital General Universitario Gregorio Marañón Marañón.

1

Homeostasis del ácido úrico

2

Hiperuricemia asintomática y …

Riesgo renal

3

Hiperuricemia y daño renal

Estudios E d experimentales l Ácido úrico y enfermedad E t di epidemiológicos Estudios id i ló i renal Estudi s de intervención Estudios

4

Hiperuricemia,daño renal y vascular

Estudios E d experimentales l Ácido úrico y enfermedad E t di epidemiológicos Estudios id i ló i renal Estudi s de intervención Estudios

5

Efectos de hiperuricemia sobre el riñón

Vasoconstricción cortical Arteriolopatía aferente Hipertensión glomerular Infiltración macrófagos y linfocitos T Fibrosis intersticial 6

Mecanismos implicados en el daño tisular en relación con la hiperuricemia

Mechanism • • Mild elevation ot uric acid Level in intra/extracelular condition

• • • • •

RAS activation Oxidative stress due to NADPH oxidase Activation Mitochondrial dysfunction Epithelial-mesenchymal transition Endothelial dysfunction Vascular smooth muscle cell proliferation Others

Renal phenotype •Arteriolosclerosis •Glomerular hypertension •Glomerulosclerosis •Interstitial disease •AKI

Non-renal phenotype •Metabolic Symdrome Non alcoholic fatty liver disease •Non-alcoholic •Hypertension •Diabetes

Johnson R et al, NDT 2013, Sep 28:2221-8 7

Hiperuricemia y arteriolopatía aferente Ácido oxónico

Alopurinol

5/6 nefrectomizadas

8

Sanchez-Lozada et al, Kidney Int 2005, 67:237-247

Hiperuricemia e hipertensión glomerular

Lesiones reversibles con febuxostat

9

Sanchez-Lozada et al, NDT 2008, 23:1179-1185

Ryu ES et al. Uric acid-induced phenotypic transition of renal tubular cells as a novel mechanism of chronic kidney disease Am J Physiol Renal Physiol 2013: 340: F471 F471-80 80 Hiperuricemia experimental aumenta la expresión de Ecadherina y -actina Transición epiteliomesenquimal de celula tubular renal El tratamiento con alopurinol revierte i t estos t cambios bi y disminuye la fibosis renal en 6 semanas

10

An association between uric acid levels and renal arteriolopathy in chronic kidney disease: a biopsy-based study.

Hyperuricemia (UA > 7 mg/dl) OR

IC (95%)

P

Hyalinosis grade

3.13

1.23-7.94

0.02

Thickening wall grade

2 66 2.66

1 11 6 38 1.11-6.38

0 03 0.03

Adjusted for age, sex, hypertension , diabetes mellitus, eGFR

167 CKD patients

Kohagura K et al, Hypertens Res 2013, 36:43-49 11

HIPERURICEMIA Y DAÑO RENAL

Estudios E d experimentales l Ácido úrico y enfermedad E t di epidemiológicos Estudios id i ló i renal Estudi s de intervención Estudios

12

Población

Autor(año)

Seguimiento

Asociacion indep

603 adultos

Iseki (2001)

2 años

si

48177 adultos

Iseki (2004)

10 años

mujeres

3499 adultos

Domrongkitchalporn (2005)

12 años

si

5808 adultos

Chonchol (2007)

5 años

no

21457 adultos

Obemayr(2008)

7 años

si

13338 adultos

(Weiner 2008)

8,5 años

si

17375 adultos

Obemayr(2008)

7 años

si

1775000 adultos d lt

H (2009) Hsu(2009)

25 años

si

355 DM tipo 1

Ficociello (2010)

6 años

si

900 adultos

Bellomo (2010)

5 años

si

7078 adultos

Sonoda (2011)

5 años

si

94422 adultos

Wang(2011)

3,5 años

hombres

2449 adultos

Ben-Dov (2011)

26 años

si

14399 adultos

Yamada(2011)

5 años

si

488 trasplantes

Hairian (2011)

1 año

si

1410 adultos

Zhang (2012)

4 años

si

14939 adultos

Mok (2012)

10,2 años

hombres

1449 DM tipo 2

Zoppini (2012)

5 años

si

Asociación de hiperuricemia y enfermedad renal

14

Asociación de hiperuricemia y enfermedad renal

15

Johnson R et al, NDT 2013; on line March

Association of Uric Acid with Change in Kidney Function in 900 Healthy Normotensive Individuals

Bellomo B ll G G. AJKD, 56, 2 : 264-272, 2010

El aumento de 1 mg/dl d úrico de úi aumenta t en un 23% el riesgo de caída de FG de más de 2 ml/min/año. ml/min/año

16

Hiperuricemia y riesgo de fracaso renal agudo

Lapsia VJ et al, Am J Med 2012,125:9-17 17

Ácido urico predictor de ERC y fracaso renal agudo 2449 patients Jerusalem Lipid Research Clinic Cohort

HR 1 1.36 36 mortality(p=0.003) t lit ( 0 003) HR 2.14 CRF(p 100 mg/d.

2,679 (1,439 - (4,984)

0,002

2,181 (1,153 – 4,128)

0,017

26

RIESGO DE PROGRESIÓN RENAL SEGÚN NIVELES BASALES DE ÁCIDO ÚRICO

7 mg/dl /dl

HR: 2,312 (1,238 - 4,317) p =0,009

Ajustado para edad, género, FGe basal, etiología, uso de diuréticos, PAS, y albuminuria 27

RIESGO DE PROGRESIÓN RENAL SEGÚN ALBUMINURIA BASAL

Albuminuria 100 mg/día

• 1º tercil 0-10 mg/día • 2º tercil DE 10-100 mg/día • 3º tercil > 100 mg/día

Ajustado para edad, género, FGe basal, etiología, PAS y ácido úrico 28

HIPERURICEMIA Y DAÑO RENAL

Estudios E d experimentales l Ácido úrico y enfermedad E t di epidemiológicos Estudios id i ló i renal Estudi s de intervención Estudios

29

TRATAMIENTO DE LA HIPERURICEMIA Y FUNCIÓN RENAL

1º Autor 1

Año

Población

Hallazgos

Kanbay

2007

59 (fx renal normal)

Los pacientes hiperuricémicos tratados con alopurinol aumentan su FG y llo no tratados t t d no

Siu

2006

54

Pacientes con media de urico de 9,75 mg/dl tratados con alopurinol, retrasa la progresión de ERC

CKD 3 y 4 C Talaat

2007

52 CKD 3 y 4

La retirada de alopurinol p empeora p la HTA y la función renal

Kanbay et al, Int J Urol 2007, 39:1227-33 Siu et al, AJKD 2006, 47: 51-59 Talaat et al, Am J Nephro 2007, 27:435-40 30

Efecto del alopurinol sobre ácido úrico y filtrado glomerular

Grupo control

p=0,018 p=0,001

Grupo alopurinol

135 pacientes 57 g alopurinol 56 g control M.Goicoechea et al, cJASN 2010, 5: 1388 1388-1393 1393 31

EFECTO DEL ALOPURINOL EN LA PROGRESIÓN DE LA ERC

M.Goicoechea et al, cJASN 2010, 5: 1388-1393

Tto alopurinol

OR

IC (95%)

P

0 53 0,53

0 28 0 99 0,28-0,99

0 048 0,048

Ajustado Aj t d para: edad, d d sexo, diabetes, di b t niveles i l de d ácido á id úrico ú i basales, b l hs-PCR, uso de bloqueantes del SRAA, etiología de ERC y albuminuria. Progresión de ERC: disminución de FG-e mayor de 0,2 ml/min/1,73 m2/mes

32

Kanbay et al, cJASN 2011, 6: 1887-1894 33

Tratamiento con alopurinol en 40 pacientes con IgA Shi et al, Kidney Blood Pres Res 2011, 35:153-60

40 pacientes Nefropatía Ig A 34

Reducción del ácido úrico y riesgo de evento renal 1232 pacientes diabéticos tipo 2

Miao Y et al, Hypertension 2011, 58:2-7 35

Los pacientes con una reducción mayor de 6 mg/dl g de ácido úrico son los de mejor evolución, con aumento de FG

116 pacientes

J Clin Rheumatology 2011, 17:7-13

36

Metanálisis: Efecto del alopurinol en la progresión de la ERC Efecto sobre la reducción del FGe

Efecto sobre la disminución de creatinina

37

Bose B et al, NDT 2013, sep 15 on line

Metaanálisis de Wang

38

Efecto de la reducción del ácido úrico en la función renal

W Wang H ett al, l JR Ren N Nutr t 2012 2012, 3 3: 1051 1051-2276 2276 39

RESUMEN a. El aumento de ácido úrico a nivel renal produce hipertensión glomerular, arteriolopatía aferente y fibrosis. b La mayoría de estudios b. epidemiológicos establecen una asociación entre hiperuricemia y riesgo i g de d daño d ñ renall c. Pequeños estudios de intervención demuestran q que la disminución del ácido úrico puede retrasar la progresión de enfermedad renal crónica.

40

Hiperuricemia asintomática y …

Riesgo cardiovascular Hipertensión arterial Diabetes mellitus Enfermedad cardiovascular

41

Uric acid in cardiovascular disease: The chicken or the egg?

¿La hiperuricemia es el factor causal o un epifenómeno asociado i d a otros ffactores CV?  ¿es el ácido úrico un factor per se o un marcador surrogado de enfermedad CV?

K b M ett al; Kanbay l Bl Blood dP Purif if 2010 2010, 30 30:288-295 288 295 42

43

URIC ACID: THE OXIDANT-ANTIOXIDANT PARADOX

Medio extracelular

44

Medio intracelular Condiciones de isquemia isq emia

Sautin Y et al, Nucleotides Nucleic Acids 2008, 27:608-619

HIPERURICEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Hiperuricemia e hipertensión arterial Hi Hiperuricemia i i y diabetes di b t Hiperuricemia y enfermedad cardiovascular

45

Hiperuricemia y desarrollo de hipertensión arterial

46

ESTUDIO

Nº

RR HTA

IC (95%)

Kaiser Permanente (1990)

2062

2,1 a los 6 años

1,20-3,98

University Utah (1991)

1482

1,44 a los 7 años

1,03-2,01

Olivetti Heart (1994)

619

1,23 a los 12 años

1,07-1,39

CARDIA, 1999

5115

1,21 a los 10 años

1,03-1,41

Osaka-Health Survey , 2001

6356

2 ,0 a los 10 años

1,56-2,60

Hawaii-Los Angeles-Hiroshima, Angeles-Hiroshima 2001

140

2 0 a los 15 años 2,0

1 02-3 9 1,02-3,9

Osaka Health Survey,2003

2310

1,13 a los 6 años

1,06-1,21

Okinawa, 2004

4489

1,46(H)/1,94(M) a los 13 años

1,05-3,57

Framingham Heart, 2005

3329

1,17 a los 4 años

1,02-1,33

Normative Aging, 2006

2062

1,25 a los 21 años

1,08-1,34

ARIC,2006 R 2006

9104

1 1 a llos 9 años 1,1 ñ

1 02 1 14 1,02-1,14

Beaver Darn Heart Survey,2006

2520

1,65 a los 10 años

1,41-1,93

p, 2006 Health Professionals Follow-up,

750

1,02 , a los 8 años

0,92-1,13 , ,

MrFit 2007

3073

1,1 a los 6 años

1,02-1,19

Mecanismos propuestos en la asociación hiperuricemia e hipertensión

Johnson et al al, H Hypertension pertension 2013 2013: 948 948-951 951 47

Hiperuricemia y desarrollo de HTA en jóvenes adolescentes

6036 adolescentes 12 17 años 12-17 ñ 1999-2006 NHANES

Úrico > 5,5 mg/dl RR 2,03 (1,38-3,00)

Aumento de 0,1 mg/dl de ác. úrico Aumento RR de HTA 1,38 (1,16-1,65)

Loeffler LF et al, Hypertension 2012, 59:811-817 48

Hiperuricemia y desarrollo de HTA en jóvenes adolescentes

6036 adolescentes 12-17 años 1999-2006 NHANES

Loeffler LF et al, Hypertension 2012, 59:811-817 49

Ácido úrico y desarrollo de HTA 9156 sujetos con UA < 3 mg/dl /dl 114.000 sujetos con UA normal (3,1-6,8 mg/dl)

Seguimiento 10 años

RR de desarrollar HTA del grupo con UA normal 1,53 (p 7 mg/dl) HR

IC (95%)

Diabetes

1,87

1,33-2,62 1,33 2,62

Resistencia a la insulina

1,36

1,25-1,51

Prediabetes

1,25

1,04-1,52

Krishnan E et al al, Am J Epidemiol 2012, 2012 176:108-116 56

HIPERURICEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Hiperuricemia e hipertensión arterial Hi Hiperuricemia i i y diabetes di b t Hiperuricemia y enfermedad cardiovascular

57

Hiperuricemia y riesgo cardiovascular

58

Molina et al, Nefrología supl 2011, 2: 131-9

Ácido úrico predictor de mortalidad cardiovascular: Metaanálisis

59

Zhao et al, Atherosclerosis 2013, 231:61-68

Acido úrico y riesgo cardiovascular

Chi Pang Wen, AJKD, 56, 2, 273-288, 2010 60

Ácido úrico e hipertrofia ventricular izquierda 1943 japoneses 8.0 mg/dl

n

371

560

507

412

82

High left ventricular mass index, n (%)

42(11.3)

69(12.3)

79(15.6)

57(15.6) 19(23.1)

Hazard ratio

ref

1 05 1.05

1 34 1.34

1 29 1.29

2 70 2.70

Adjusted for age, age sex , systolic blood pressure, pressure BMI and LVEF

Yoshimura A et al, al J Hypertension 2012, 2012 30: e239 61

El ácido urico como predictor de eventos cardiovasculares

Kanbay M et al, Am J Nephrol 2012, 36:32-331

305 pacientes (estadio 3-5) S Seguimiento i i t 39 meses 62

Impacto del ácido úrico en eventos cardiovasculares de pacientes tratados con losartan 7629 ptes Seguim: 3,1 años

Ito S et al al, Hypertens Research Research, 2012; 35: 867 867-873 873 63

Serum Uric Acid Independently Predicts Cardiovascular Events in Advanced Nephropathy

 303 sujetos CKD 3-5  seguimiento 39 meses (6-46 meses)  hiperuricemia: > 6 mg/dl en mujeres y > 7 mg/dl en hombres h b  89 normouricémicos y 214 hiperuricémicos S Supervivencia: i i 98,7% 98 7% en normouricémicos i é i vs 85,8% en hiperuricémicos p=0,002

Kanbay M et al, Am J Nephrol 2012, 36:324-331 64

Alopurinol y mejoría del dolor anginoso

A. Norman et al . Lancet 2010 Jun 19;375(9732):2161-7 65

Efecto alopurinol sobre eventos cardiovasculares

Log rank=4,255 p=0.039

HR

IC (95%)

Diabetes

4,38

1,59-12,09

0,004

Cardiopatía isquémica

4,49

1,56-12,86

0,005

PCR (mg/l)

2 83 2,83

1 09-7 1,09 7,32 32

0 031 0,031

Tto alopurinol

0,29

0,09-0,86

0,026

M.Goicoechea et al, cJASN 2010, 5: 1388 1388-1393 1393 66

P

Efecto del ácido úrico en riesgo cardiovascular. Análisis Post-hoc estudio RENAAL e IDNT Descenso de 0,5 mg/dl de UA Descenso de RR CV: 5,3% (p=0,017) Descenso de RR Hospital 11,6% (p (p=0,001) 0,001)

Smink PA et al, J Hypertension 2012, 30:1022-28

67

RESUMEN a. La hiperuricemia se asocia con un aumento de riesgo de hipertensión arterial arterial, diabetes y enfermedad cardiovascular. b. Existen pequeñas evidencias de que la disminución del ácido úrico reduce el riesgo inicial de hipertensión p arterial en jjóvenes,, mejora la función endotelial, disminuye la HVI y reduce el riesgo cardiovascular.

68

¿Cómo Có

y cuándo á d tratar t t lla hiperuricemia en pacientes con ERC?

69

Objetivos del tratamiento Fármacos hipouricemiantes Agentes uricosúricos  Sulfinpirazona  Probenecid  Benzbromarona  Nuevos fármacos uricosúricos: RDEA 3170 lesinurad, arhalofenato Tratamiento enzimático:  pegloticasa  p pegodricasa g

70

Inhibidores de la xantinaoxidasa

No selectivos: Alopurinol FG≥ 90 ml/min: 300 mg/día FG 60-89 ml/min: 200 mg/día FG 30-59 ml/min: 100 mg/día FG 10 10-29 29 ml/min: l/ i 50 -100 100 mg/día /dí FG < 10 ml/min: usar con precaución

Selectivo: Febuxostat -No modificar dosis en FG> 30 ml/min - Hasta el momento escasa evidencia en pacientes con ERC severa.

71

Niveles de ácido úrico y gota en hombres con ERC Total de pacientes: n=228

Pacientes sin alopurinol: n=149

P=0,022

46,5% de los hombres con gota tienen niveles de ácido úrico>7 mg/dl, un 23% de ellos a pesar de recibir tratamiento con alopurinol

D. Arroyo, S. García de Vinuesa y M.Goicoechea, Consulta de Nefrología, HGUGM 72

Niveles de ácido úrico en pacientes con ERC

Hombres (n=228)

Mujeres (n=172)

P=0,007

45 % de los hombres tienen hiperuricemia y un 11% de ellos están tratados con alopurinol

51 % de las mujeres tienen hiperuricemia y un 9% de ellas ll están tá ttratados t d con alopurinol

Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Arroyo D, Luño J. Nefrología 2012, supl , 3:12-15

73

Paciente nº 1: FG: 31 ml/min/1,73 m2 Alérgica a alopurinol

Paciente nº 2: FG: 45 ml/min/1,73 m2 Tratamiento con alopurinol 100 mg/día

Febuxostat 80 mg

Febuxostat 80 mg

Un alto porcentaje de pacientes con ERC no consiguen normalizar sus niveles de úrico con alopurinol. Febuxostat es efectivo, disminuye rápidamente los niveles i l y es bien bi tolerado t l d en pacientes i t con alergia a alopurinol

74

Tratamiento con febuxostat: efecto sobre la función renal y ácido úrico

•

N=60 pacientes, 67% con FGe< 30 ml/min/1,73 m2

•

Dosis media de Febuxostat 15,9 mg/día

•

Descenso del AU: 8,4±1,4 mg/dl a 6,2±1,2 mg/dl

•

A los 6 meses: aumento del FGe de 2,3±5,6 ml/min/1,73 , m2 (p=0,0027) (p , )

•

Diferencia en el cambio de FG durante el tiempo tratado con alopurinol p respecto p al tiempo p en tratamiento con febuxostat significativo (p 7 mg/dl

Cuánto más bajos sean los niveles de ácido úrico mejor

76

77

The CKD-FIX Study: a randomised Controlled t i l off slowing trial l i off Kidney Kid Di Disease progression i From the Inhibition of Xanthine oxidase). A t li and Australian dN New Z Zealand l d Cli Clinical i lT Trials i l Registry number: 12611000791932 P i i l Investigator: Principal I ti t P f David Prof D id JJohnson, h 620 adultos estadio 3 3-4 4 ERC 100-300 mg de alopurinol Randomización 1:1 78

79