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INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS : BASES FARMACOTERAPÉUTICAS

N . Víctor Jiménez Torres Matilde Merino Sanjuán Juan Pablo Ordovás Bainés Vicente G. Casabó Alós

El contenido de este libro, sus dibujos y diseño no puede ser reproducido, archivado, fotografiado, trasmitido o difundido por ningún medio mecánico, eléctrico, electrónico, en definitiva, audiovisual, sin la autorización por escrito del titular del copyright. Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas. Primera edición 1999 © Nutricia . Versión impresa de 2 .000 ejemplares en español. Salvador de Madariaga, 1-1 . 4 B . Teléfono : 91 724 84 00. 28027 Madrid. http : //WWW.nutricia .es © IMF. Informática Médico Farmacéutica, S .L . Versión electrónica Av . Menéndez y Pelayo, 9 . 1 2 , 10 . 1 . Tel . : 963 392 106 . 46010 Valencia. http : //WWW.imf .es Imprime : CONVASER C .E .E. C/. Cadirers, nave B 2 Tel . 96 364 49 07 - Fax 96 390 44 76 46110 GODELLA (Valencia) España E-mail : convacee@comval .com Depósito legal : V-4994-1999 Diseño y dibujos : Isabel Jiménez Arenas

Vicente G . Casabó Alós

Licenciado y Doctorado en Farmacia en la Universidad de Valencia. Profeso titular en el Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Valencia.

N. Víctor Jiménez Torres

Licenciado y Doctorado en Farmacia en la Universidad de Santiago de Compostela. Jefe de Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Dr . Peset de Valencia. Catedrático en el Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Valencia.

Matilde Merino Sanjuán

Licenciada y Doctorada en Farmacia en la Universidad de Valencia. Profesora titular en el Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Valencia. Juan Pablo Ordovás Baines

Licenciado y Doctorado en Farmacia en la Universidad de Valencia. Especialista en Farmacia Hospitalaria. Facultativo Especialista de Área del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Dr . Peset de Valencia

INDICE

Prólogo Capítulo 1 .-Introducción Capítulo 2 . Aproximación clínica a las interacciones medicamento alimento 2.1 . Factores diagnóstico 2.2 . Variabilidad en las fuentes de información 2.3. Repercusión clínica 2.4 . Programa para su prevención 2.5. Bibliografía Capítulo 3 .-Bases fisicoquímicas de las interacciones medicamento alimento 3.1 . Tipos de interacciones 3.2 . Mecanismos fisicoquímicos 3.3. Bibliografía Capítulo 4 .-Bases farmacocinéticas de las interacciones medicamento alimento 4.1 . Biodisponibilidad y respuesta terapéutica 4.2 . Longitud útil de absorción gastrointestinal 4 .3. Efecto de los alimentos en la absorción de los fármacos 4 .4 . Efecto de los alimentos en la distribución de los fármacos 4 .5. Efecto de los alimentos en el metabolismo de los fármacos 4 .6. Efecto de los alimentos en la excreción de los fármacos 4 .7. Bibliografía

VII 9

13 14 17 20 23 27

29 32 32 39

41 42 45 50 53 55 59 61

Capítulo 5 .-Influencia de la desnutrición en la respuesta de los medicamentos 5 .1 . Efecto de la desnutrición sobre la absorción gastrointestinal de los fármacos 5 .2 . Efecto de la desnutrición sobre la distribución de los fármacos 5 .3 . Efecto de la desnutrición sobre el metabolismo de los fármacos 5 .4 . Efecto de la desnutrición en la excreción renal de los fármacos 5 .5 . Bibliografía Capítulo 6 .-Consideraciones a los estudios clínicos sobre interacciones medicamento alimento 6 .1 . Criterios para la selección de grupos terapéuticos y/o fármacos con interacciones medicamento alimento relevantes 6 .2 . Descripción de parámetros farmacocinéticos modificados en algunas interacciones medicamento alimento Antagonistas de los canales del calcio Antiepilépticos Antihistamínicos Antirretrovirales Bifosfonatos Cefalosporinas Diuréticos IECAs Inmunosupresores Macrólidos Quinolonas 6 .3 . Bibliografía Capítulo 7 .- Anexos 7 .1 . Relación alfabética de fármacos con interacción medicamento alimento y tipo de alimento 7 .2 . Alimentos que interacionan con los inhibidores de la monoaminooxidasa 7 .3 . Enzimas del sistema CYP450 metabolizadores de fármacos

63 68 68 71 73 74

79 81 82 83 83 83 84 84 84 85 85 85 86 86 86 87 87 91 92

PRÓLOGO

La génesis de este libro es la colaboración entre el mundo científico y el empresarial . El científico en la búsqueda de clarificar esos puntos oscuros o globalmente tratados de las diferentes áreas del conocimiento y el empresarial ávido de aportar soluciones a las necesidades de su mercado . Demostrando una vez más que en la suma de esfuerzos, uno más uno deja de ser una respuesta lineal para convertirse en exponencial. La información que hoy podemos consultar es tan innumerable, que incluso aquella dirigida a los sectores más específicos, desborda la labor diaria de los profesionales y solamente lo necesario y concreto se lee, se estudia y se utiliza. Esta excelente documentación científica que bajo el título "INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS : BASES FARMACOTERAPÉUTICAS", llega a nuestras manos engloba por primera vez, las bases, efectos y actuaciones sobre la interacción alimento-fármaco . El libro ofrece una información clara y concreta, que escrita con el mayor rigor científico la convierte en la PRIMERA aportación al conocimiento y entendimiento del complejo binomio alimento-fármaco. Conocer profundamente la farmacología implica también conocer y manejar la interacción fármaco-alimento, puesto que en muchos casos esta interacción se transforma en la piedra angular de la correcta utilización del fármaco y por lo tanto de la actividad terapéutica. NUTRICIA se complace en poderle ofrecer un magnífico libro que ayuda a conocer la correcta y más idónea utilización de los fármacos, bajo el punto de vista de su interacción con el nutriente . En definitiva, una magnífica aportación científico-técnica que beneficia a todos los que de una u otra forma se interesan por este complejo binomio . VII

Nuestra felicitación y agradecimiento a todos los autores por la concreción de sus capítulos, claridad y docencia de lo que en ellos se expone, permitiendo que la lectura de este libro sea no sólo formativa, sino de manejo fácil, útil y diario . Esta será la mejor compensación al gran esfuerzo realizado .

J . Desmond Cleary

Consejero Delegado NUTRICIA, S.A .

CAPÍTULO

1

INTRODUCCIÓN

asta comienzos de la década de los noventa, las interacciones entre los

en general, anecdóticas y, H medicamentos y alimentos eran consideradas, . Esta situación ha propiciado que las con frecuencia, de escaso interés clínico mismas hayan permanecido escondidas al conocimiento científico y, en particular, a los profesionales de la salud y a los pacientes.

Actualmente se reconoce la importancia de diseminar toda la información posible, bien documentada, sobre las interacciones entre los medicamentos y alimentos . A esta actitud se suman organizaciones de diferentes profesionales relacionados con la salud, Organismos y Agencias, públicas y privadas, preocupadas o responsables de la utilización racional de los medicamentos y agrupaciones de pacientes con enfermedades crónicas. Dada la condición de reciprocidad que puede darse, ante una interacción bien establecida, entre un medicamento concreto y determinados componentes de la dieta o productos alimenticios, el valor de la prevención de las interacciones entre los medicamentos y alimentos, requiere un análisis individualizado por paciente . Esta apreciación, no invalida el desarrollo de programas de prevención, dirigidos a poblaciones de pacientes, ni el de métodos de identificación de pacientes con problemas potenciales relacionados con las interacciones entre los medicamentos y alimentos, sino que pone el énfasis en el tratamiento individual de este tipo de interacción. La verdadera dimensión clínica de las interacciones entre los medicamentos y alimentos, ha empezado a evidenciarse cuando su estudio se ha planteado con la misma metodología que soporta los ensayos clínicos de los medicamentos . Actualmente se han descrito interacciones medicamento alimento para cerca de trescientos fármacos . No obstante, la prevalencia de las interacciones entre los medicamentos y los alimentos es muy inferior (1%) a la correspondiente entre fármacos (8-50%) . También lo es su gravedad a pesar de haberse

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NV JIMENEZ, M MERINO, JP ORDOVAS, VG CASABO

reconocido un caso con desenlace fatal . En cualquier caso, las interacciones medicamento alimento se admiten como graves hasta un 10% de los casos documentados, de gravedad moderada sobre el 50% y, de escasa o nula significación clínica, alrededor del 43% de las situaciones. Las directrices de la Agencias Europea y de Estados Unidos, para la Evaluación de Medicamentos, recomiendan, en relación a la investigación sobre interacciones de los medicamentos con los alimentos, que las mismas se consideren durante las fases 11/111 de desarrollo del medicamento . De este modo, los problemas de índole práctico que pudieran emerger, cuando estas investigaciones se desarrollan posteriormente a la conclusión de los ensayos clínicos, tal y como ha sucedido con algunos fármacos, no se plantearían . En suma, el estado de los conocimientos que hoy se dispone exige contemplar estas interacciones desde el inicio del tratamiento farmacoterapéutico si es que no se quiere comprometer el resultado en el paciente ; esto es, evitar pérdida de eficacia de los tratamientos o, aumentar su toxicidad. El objetivo de esta Monografía, titulada Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas, es realizar una aproximación clínica al potencial problema que, para los profesionales sanitarios y los pacientes, representan estas interacciones ; evidenciar su importancia actual en el contexto de la producción científica y la necesidad de su diferenciación en relación al tipo de alimento y/o nutriente . Asimismo, se abordan en detalle los fundamentos fisico-químicos y cinético-dinámicos que explicarían el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad y bioequivalencia de los medicamentos, a través de la modificación de su solubilidad, de su lugar, velocidad y porcentaje de absorción, así como por cambios que los alimentos producen en la fisiología del tracto gastrointestinal . Procesos, en suma, que soportan la mayoría de los mecanismos de este tipo de interacciones . Además, se dedica un apartado a la influencia de la desnutrición sobre la respuesta esperada del organismo a los medicamentos . Finalmente, se han recogido en forma de tablas las interacciones medicamento alimento más relevantes clínicamente y de las que se disponía de evidencia científica. En esta monografía, se ha entendido por alimento o dieta estándar, la comida normocalórica y normoproteica, no adicionada ni enriquecida con ningún nutriente en particular . En consecuencia, de acuerdo con la definición de este concepto establecida por el grupo de trabajo de la SENPE (ver Capítulo ll), los datos aquí aportados serían extrapolables a los pacientes que se estuvieran nutriendo con dietas enterales estándar. Abundando en esta línea de pensamiento, reseñar que para facilitar la presentación de los contenidos sobre las interacciones entre alimentos y medicamentos, no se ha establecido diferencia

10

Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

entre alimento y nutriente ni, entre medicamento y fármaco, salvo cuando ha sido científicamente necesario a fin de caracterizar mejor las interacciones o explicar sus mecanismos . Por ello, en el capítulo VI, se han descrito las interacciones diferenciando únicamente los alimentos estándar de los productos lácteos; esto se ha hecho así pensando en la entidad propia que como alimento tienen estos productos, además de estar ampliamente introducidos en la cultura española y también en la europea . Por el contrario, no se han incluido las interacciones entre los medicamentos y el zumo de pomelo, a pesar de la amplia y documentada bibliografía al respecto, por considerar que no alcanza el mismo nivel de aceptación en nuestro medio que los anteriores productos y, por ser merecedora de una monografía específica en relación con otros zumos y bebidas refrescantes. En definitiva, esta Monografía pretende ser de utilidad para todos los profesionales de la salud, los expertos en dietética y los interesados en disponer de un documento de referencia, en el ámbito de las interacciones medicamento alimento, escrito en español . Además, se aspira a que su contenido estimule el desarrollo de acciones educativas en los pacientes, a fin de favorecer la prevención y la identificación de este tipo de interacciones. La oportunidad de plasmar el estado actual de conocimientos sobre interacciones medicamento alimento, en un sencillo libro, es el resultado de la inquietud manifestada en su día por Nutricia . Los autores deseamos agradecer esta idea a la vez que abrigamos la esperanza de haber conseguido aproximarnos al objetivo de disponer de una referencia sobre este tema, a veces disperso y no siempre suficientemente documentado . Los autores deseamos expresar nuestro agradecimiento a la Dra . Clara Medina, por su eficaz colaboración durante el manejo de las bases de datos electrónicas .

11

CAPÍTULO

2

APROXIMACIÓN CLÍNICA A LAS INTERACCIONES MEDICAMENTO ALIMENTO

a amplia información publicada, en estos últimos cinco años, sobre inte-

L racciones medicamento alimento, tanto en fuentes primarias, como secundarias y, especialmente, terciarias, evidencian con claridad un truncamiento, respecto a la información manejada hace tan sólo diez años, en la forma de presentar el conocimiento científico que soporta este tipo de interacciones . Este cambio coincide, en general, con la evolución metodológica para el estudio de estas interacciones ya que, de hecho, los casos individuales y los estudios observacionales, han dejado paso a los estudios normalizados y/o con metodología bien diseñada 1,2,3 . La evolución en el método y contenido de las publicaciones sobre interacciones medicamento alimento se puede apreciar, tanto cualitativa como cuantitativamente, al observar el número y tipo de artículos relacionados con este tema que aparecen registrados en el Medline, desde 1989 a 1999 (Figura 2 .1) . La consecuencia inmediata de esta situación ha sido un aumento en la credibilidad clínica y en la importancia de este tipo de interacciones. Esta importancia no sólo deriva de la existencia en los estudios de un grupo control, sino que además, las modificaciones observadas, analizan y cuantifican los cambios en los perfiles de eficacia, de seguridad y de adherencia al tratamiento farmacoterapéutico en los pacientes . Estos aspectos son tanto más relevantes, cuanto mayor es la posibilidad de que se establezca una determinada interacción medicamento alimento con significación clínica. Por tanto, hay que superar la tendencia a subestimar o sobrestimar las interacciones medicamento alimento, para ponerlas en su verdadera dimensión clínica, particularmente, las que están bien documentadas .

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NV JIMENEZ, M MERINO, JP ORDOVAS, VG CASABO

2 .1 . Factores diagnóstico para las interacciones medicamento alimento Los efectos de la coadministración de los medicamentos con los alimentos son máximos cuando el medicamento se administra inmediatamente después de la comida . Las interacciones medicamento alimento presentan una alta probabilidad de manifestarse con carácter específico e individualizado al estar influenciadas por la cantidad, contenido calórico, volumen de líquido y temperatura de los alimentos ingeridos . En este escenario, sin embargo, se puede advertir que las comidas altamente calóricas, grasas y de elevada densidad proporcionarán los mayores cambios fisiológicos en el tracto gastrointestinal y, por ende, en la biodisponibilidad en magnitud de los fármacos.

% Figura 2 .1 . Publicaciones relacionadas con las interacciones medicamento alimento (IMA) (Medline 1989-1999). En relación con los fármacos, principio activo, se han considerado factores diagnóstico de interacción su escasa solubilidad, biodisponibilidad y potencial interferencia con los excipientes, con cualquiera de los valores de

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Interacciones entre medicamentos y alimentos: bases farmacoterapéuticas

dosis predefinidos . A estos factores, se incorporan la liberación del fármaco del medicamento en función de la forma de dosificación administrada y, la velocidad a la cual transcurre este proceso2 . En acuerdo con estos principios, medicamentos con baja biodisponibilidad, alto grado de metabolismo de primer paso, en definitiva, medicamentos con pérdidas presistémicas importantes 4 , serán candidatos a una potencial interacción con los alimentos, por cuanto que ya de por sí, son fármacos con alta variabilidad en su respuesta farmacológica. La temporalidad (temprana o tardía) en la presentación de la interacción, la situación clínica y estado nutritivo del paciente son factores que también determinarán el alcance y magnitud de la interacción medicamento alimento. Por último, destacar que todos los factores anteriormente enumerados, pueden, a su vez, estar modificados por la edad del paciente de modo que, en la población geriátrica, es probable una potenciación de las interacciones medicamento alimento, en relación con la población adulta s . Los factores y características que se acaban de enumerar, tanto de los medicamentos como de los alimentos, explican, genéricamente, la mayor parte de los mecanismos de las interacciones medicamento alimento (tabla 2 .1).

Tabla 2 .1 . Mecanismos responsables de las interacciones medicamento alimento.

1. 2. 3. 4.

Cambio en el pH gástrico. Modificación de la velocidad de vaciado gástrico. Formación de quelatos o complejos insolubles. Cambio en la solubilidad del fármaco. 5. Interferencia con el metabolismo intestinal y hepático. 6. Alteración en la motilidad intestinal.

El conocimiento sobre los mecanismos de las interacciones medicamento medicamento, es muy superior al de las interacciones medicamento alimento. A pesar de ello, algunos autores argumentan que este último tipo de interacción permite una identificación más asequible que el de fármaco-fármaco ; en primer lugar, por poder utilizarse un medicamento patrón o de referencia que permite extrapolar los resultados obtenidos con este fármaco, al resto de elementos que constituyen el grupo farmacoterapéutico 6 . Sin embargo, como podrá evidenciarse en la revisión del capítulo VI 7 , 8 , esto no es general.

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NV JIMENEZ, M MERINO, JP ORDOVAS, VG CASABO

Además, el profesional sanitario debe tener presente que la incidencia de estas interacciones no ha sido evaluada y, su prevalencia, tanto en el medio hospitalario como ambulatorio, es desconocida 9,1o . Cuando como consecuencia de una interacción medicamento alimento se originan modificaciones en uno o más de uno, de los procesos de liberación (L), absorción (A), distribución (D), metabolismo (M) y excreción (E) de los fármacos, los mecanismos responsables se tipifican como de tipo farmacocinético ; sí, el resultado de la interacción afecta sólo a los nutrientes, en uno o más de estos procesos, los mecanismos se clasificarían de tipo nutriente-cinético . Los mecanismos farmacocinéticos modifican especialmente la absorción del fármaco, le sigue en frecuencia el proceso de metabolismo . La excreción de los fármacos es excepcionalmente modificada salvo cuando se ingieren dietas muy ricas en proteínas o vegetarianas que producen cambios en el pH urinario de dos o más unidades, respecto al valor normal . Los mecanismos farmacodinámicos se traducen siempre en una alteración de la respuesta farmacológica (R) o efecto del fármaco. La figura 2 .2 trata de informar, esquemáticamente, de los procesos implicados y su expresión cuantitativa a través de los cambios en el área bajo la curva de concentración plasmática tiempo (AUC), concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo en el que se alcanza la concentración plasmática máxima (trn ), aclaramiento plasmático del fármaco (Cl p ), y efecto terapéutico, durante las interacciones medicamento alimento.

Medicamento

Alimento Figura 2 .2 . Esquema de la interacción medicamento alimento en relación con los procesos afectados (LADMER), estado nutritivo y expresión paramétrica habitual.

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

Los parámetros farmacocinéticos modificados por las interacciones entre medicamentos y alimentos se circunscriben, en más del 90% de las situaciones, al AUC y/o al C m áx o pico ; es decir, una alteración de la biodisponibilidad en magnitud (afecta a la dosis) y/o de la biodisponibilidad en velocidad (afecta al tiempo de respuesta máxima), respectivamente . No obstante, es posible que se altere la disposición del fármaco, afectándose en este caso su aclaramiento corporal, en defintiva su AUC y semivida biológica . A veces, incluso, se puede modificar el comportamiento cinético del fármaco, pasando de una cinética lineal a no lineal, en función del tipo de comida ingerida . Este comportamiento se ilustra, más frecuentemente, cuando los fármacos presentan un importante efecto de primer paso, ya que a dosis bajas siguen una cinética lineal y, a dosis altas su cinética es no lineal 11 . En cualquier caso, con independencia del mecanismo responsable, el efecto farmacológico se modifica con el resultado de una disminución de la eficacia del tratamiento o bien un incremento de su toxicidad l2 .

2 .2 . Variabilidad en las fuentes de información habituales sobre interacciones medicamento alimento

La abundancia de información sobre interacciones medicamento alimento, debe permitir mejorar nuestro conocimiento a fin de garantizar que los alimentos no modifiquen los perfiles de eficacia y seguridad de los medicamentos en los pacientes . Sin embargo, garantizar esta situación, en todas las situaciones y en cada uno de los pacientes, no es fácil de llevar a la práctica, básicamente, por la coexistencia de diferencias, a veces muy marcadas, en el contenido de la información recogida en la bibliografía, en particular en las fuentes terciarias l3-18 . Además, al darse cambios en los comportamientos cinéticos de los fármacos en función de la calidad, cantidad y tipo de alimentos ingeridos, simúltaneamente con los medicamentos, es comprometido extrapolar los resultados de las interacciones entre medicamentos y alimentos, sin tener en cuenta los hábitos alimenticios y sociales de los pacientes. Una aproximación a la consideración que se acaba de realizar, respecto a la necesidad de no extrapolar y/o generalizar, el término alimento se puede extraer de la observación de la Tabla 2 .2, que informa de los 14 tipos de alimentos, definidos para clasificar las interacciones entre medicamentos y alimentos (ver Anexo 7 .1) . En esta clasificación, no se han considerado las diferencias entre tipos de zumos, bebidas refrescantes, bebidas alcohólicas y/o estimulantes .

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Tabla 2 .2 . Tipos de alimentos en acuerdo con su interacción con los medicamentos. • Alimento estándar (AE) • Productos lácteos (PL) • Alimentos con tiramina (AT) • Alimentos con alto contenido graso/lipídico (AG) • Alimentos con alto contenido proteico (AAP) • Alimentos con bajo contenido proteico (ABP)

• Alimentos con vitamina K (AVK) • Alimento con potasio (AK) • Alimentos con ác . Oxálico (AO) • Alimentos con ác . Fitico (AF) • Alimentos con dopamina (AD) • Alimentos ácidos (AA) • Alimentos alcalinos (AB)

Las fuentes de información terciarias, habitualmente manejadas por los profesionales sanitarios 13,14,15,16,17,18 presentan diferencias, cualitativas y cuantitativas, no sólo en el número y tipo de fármacos, sino en la naturaleza de los alimentos responsables, mecanismos, evidencia y significado clínico de las interacciones medicamento alimento . En consecuencia, ante la sospecha de interacción, es muy probable que estos profesionales tengan que recurrir a más de una fuente de información, incluidas las primarias, para tener que tomar decisiones, lo cual representa un proceso largo y, a veces, no exento de dificultades al tratarse, en bastantes ocasiones, de revistas científicas de difusión no generalizada . El resultado suele ser ignorar momentáneamente la potencial problemática. La facilidad actual para consultar bases de datos sobre medicamentos, en soporte electrónico, permite acceder con prontitud a las diferencias señaladas. Así, tal y como informa la tabla 2 .3, fuentes del prestigio de Micromedex, Catálogo de Medicamentos del Consejo General de C .O . de Farmacéuticos (BDCF), Clinical Pharmacology y AHFS first difieren cuantitativamente en más del 500% en relación al número de medicamentos con potencialidad para interaccionar con los alimentos . Cuando, indistintamente de la fuente de información, se consideran los fármacos que coinciden en dos cualesquiera de estas, los porcentajes de coincidencia no alcanzan el 30% de los fármacos incluidos en las respectivas fuentes, a excepción de AHFS first que el 60% de sus fármacos son recogidos por las demás referencias electrónicas. Según estas mismas fuentes, los fármacos diferentes que interaccionan con alimentos representan un total de 275 (ver Anexo 7 .1), de los que 170 son

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

descritos en exclusiva ; es decir, se podría admitir que en principio, sobre un 60% de los fármacos descritos como generadores de potenciales interacciones medicamento alimento hay discrepancias. En consecuencia, se evidencia que cada fuente bibliográfica describe a fármacos diferentes, con estructura, detalle de los contenidos y alcance clínico de la interacción medicamento alimento, no siempre comparable. Tabla 2 .3 . Fuentes terciarias electrónicas y número de fármacos (medicamentos) que potencialmente interaccionan con alimentos : diferencias en su contenido.

Base de datos electrónicas (BD)

Micromedex 15

Núm. medicamentos referenciados en las BD En exdusiva

En dos BD

En 3 o más BD

Total medicamentos en las BD

103

49

34

186

55

41

29

125

Clinical Pharmacology 17

4

11

17

32

AHFS first 18

8

23

23

34

BDCF 16

En efecto, en la figura 2 .3, se representan las diferencias cualitativas entre las fuentes electrónicas consultadas en relación a la asignación del tipo de alimento directamente implicado en la interacción descrita con un determinado medicamento . Lógicamente, a mayor diversidad en la especificidad del alimento mejor identificada está la interacción . De los tres grupos de alimentos descritos, alimento estándar(AE), productos lácteos (PL) y alimentos diferenciados (otros) de acuerdo con la tabla 2 .2, Clinical Pharmacology (18) y AHFS first son las más específicas. Esta situación, en general, crea incertidumbre en el profesional sanitario preocupado en prevenir los problemas potenciales entre los medicamentos y los alimentos . En esta misma línea, la lectura del prospecto, que obligatoriamente ha de acompañar a los envases de los medicamentos, no siempre contribuye a ayudar al respecto . Así, los prospectos de ciprofloxacino, para adminstración oral, no destacan la importante pérdida de dosis, hasta 30%, que existe cuando los comprimidos se ingieren con leche u otros productos lácteos 19 .

19

NV JIMENEZ . M MERINO . JP ORDOVAS . VG CASAUO

100%

50% -

0% 1

2

3

4

(15)

(16)

(17)

(18)

aepl q otros Figura 2 .3 . Interacción medicamento alimento : especificidad en el tipo

de

alimento.

2 .3 Repercusión clínica de algunas interacciones medicamento alimento. La importancia clínica de una, potencial o definitiva, interacción medicamento alimento, debe ser valorada de forma individual en el paciente por su médico que, a su vez, debe de apoyarse en el farmacéutico y en el dietista para alcanzar la mejor alternativa farmacoterapéutica y alimenticia posible . Las consecuencias de una interacción medicamento alimento pueden ser nulas o escasas, como sucede con las que afectan a la velocidad de absorción, produciendo un retraso en tmáx o tiempo en el que la concentración plasmática es máxima y, a veces también es máxima la respuesta farmacológica . Otras interacciones, llegan a ser de alta importancia clínica e incluso, ser causa de la retirada del mercado del medicamento, por tener un desenlace fatal, como sucedió con la terfenadina20 . En efecto, el zumo de pomelo es un importante inhibidor de varios isoenzimas del citocromo P450 . De hecho, se han descritos incrementos del 240% en el AUC del felodipino; aumentos en el valor del Cn, del nisoldipino del 500% e, incrementos del 300% en los niveles plasmáticos de la ciclosporina2l .

20

Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

La complejidad del efecto de los alimentos sobre la absorción de los fármacos obliga a estudiar oo individualmente cada situación, por cuanto no siempre la presen75 cia de nutrientes en el tracto gas.. . • trointestinal reduce la biodisponi> bilidad de los fármacos . No obso 5o - - ;• . . tante, tal y como se ha indicado :' anteriormente, la importancia clí2s ± ~ . . .' ' _ nica de las interacciones medicamento alimento es mayor a medida que la biodisponibilidad 15() 75 100 125 25 50 de los fármacos en menor (alenF (%) dronato, antiretrovirales, etc .). Figura 2 .4 . Relación entre biodisponibilidad En este tipo de fármacos se ha absoluta (F) y variabilidad interindividual (CV) demostrado la existencia de de la biodisponibilidad absoluta . mayor variabilidad interindividual que se acompaña en ocasiones de ausencia de efectividad clínica en los tratamientos o aumento de su toxicidad . Así, el coeficiente de variación de la concentración plásmatica media de ciclosporina, en situación de estado estacionario normalizado por la dosis administrada (%CV C/D), es un factor que explica el 27% de la variabilidad inherente al desarrollo de rechazo crónico, en pacientes con trasplante renal (Figura 2 .4). 125

En esta línea de conocimientos, es importante resaltar que el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad, en velocidad y en magnitud, de los medicamentos de un mismo grupo terapéutico no siempre es la misma . Así sucede con las quinolonas, los betabloqueantes y los inhibidores de proteasas. La didanosina es lábil en medio ácido, de modo que cuando se administra con nutrientes lipídicos modifica su biodisponibilidad en magnitud . El indinavir cuando se administra en ayunas por vía oral, se absorbe de forma rápida y completa ; sin embargo, cuando la comida ingerida es rica en grasas y proteínas origina una reducción en el AUC de un 69% a un 85% y una reducción en el Cmáx del 77 al 91% frente a la ingesta del fármaco en ayunas . El efecto de los alimentos sobre el saquinavir, que presenta una fase de absorción prolongada absorbiéndose un 30% de la dosis administrada, se enmarca en el efecto que ejercen los nutrientes sobre el efecto de primer paso hepático. La presencia de interacción farmacocinética en un paciente, no descarta la posibilidad simultánea de interacciones farmacodinámicas, con la consi-

21

NV JIMENEZ, M MERINO, JP ORDOVAS, VG CASABO

guiente modificación del efecto framacológico buscado . Así, la hiperpotasemia es frecuente en pacientes tratados con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina y/o los diuréticos ahorradores de potasio y, a su vez, son consumidores de productos sustitutivos de la sal . O, la presencia de crisis hipertensivas en pacientes en los que concurre la ingesta de alimentos ricos en tiramina y los inhibidores de la monoaminoxidasa 9 . En la tabla 2 .4 se realiza una aproximación al pérfil de gravedad de las interacciones medicamento alimento, en función del tipo de alimento, nutriente, bebida y otras diferencias alimenticias y/o hábitos sociales . Los porcentajes se han calculado para cada grupo, de acuerdo con su importancia clínica . En este caso el total de fármacos relacionados es de 222. Tabla 2 .4 . Perfil de gravedad de las interacciones entre medicamentos, alimentos y otros productos.

Tipo de producto

Importancia clínica Alta (n-21)

Media (n-105)

Baja (n-96)

%

%

%

4 .8

50 .5

85 .4

0

14 .3

3 .1

Zumo de pomelo

19 .0

5 .7

3.1

Alimentos con tiramina

23 .8

5.7

0

Alimentos con potasio

9.5

0

0

Alimentos con Vitamina K

0

Alimentos con dopamina

4 .8

3.8 0

0 0

Nutrición entera)

4 .8

0

0

Etanol

33 .3

16 .2

Cafeína

0

2.8

5.2 6 .3

Alimentos (estándar)

Lácteos

(n=número de medicamentos) En suma, las interacciones medicamento alimento no deben inducir al profesional sanitario a tratarlas como contraindicaciones estrictas, sino a considerar la necesidad de su valoración individual en el paciente, en relación

22

Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

tanto a la farmacoterapia como a la ingesta de alimentos . La primera opción, aparentemente más cómoda, no resuelve el problema, potencial o real, en el paciente.

2.4 . Programa para la prevención de interacciones medicamento alimento La dificultad en la detección de interacciones medicamento alimento y en la identificación de pacientes con potenciales problemas relacionados con estas interacciones, se manisfiesta en la misma medida en que se avanza desde lo general (medicamento, alimento, fármaco, nutriente) a lo específico (clase de fármaco, tipo de alimento) . En efecto, para la mayoría de los profesionales sanitarios la diferenciación entre fármacos se suele mostrar más evidente que la diferenciación entre alimentos ; por ello, generalmente, soslayar o identificar una potencial interacción entre medicamentos y alimentos resulta actualmente más difícil que entre medicamentos . De hecho, ocupa el lugar número 7 de los diez primeros problemas relacionados con el cumplimiento de los estándares de la "Join Comission on Accreditation of Healthcare Organizations" (JCAHO) ; es decir, se trata de uno de los estándares de mayor dificultad de cumplir por los hospitales americanos 22 cuyo mandato s desde 1994 es:

Todos los pacientes antes del alta deberán recibir instrucciones y consejos acerca de las potenciales interacciones medicamento alimento. La predicción de las interacciones entre medicamentos y alimentos se ha basado, tradicionalmente, en la experiencia previa o en el método de ensayo-error. Por ello se evidencia la necesidad de métodos más efectivos, que valoren el riesgo de interacción en relación a la necesidad de su conocimiento, probabilidad de su manifestación y la manera de prevenir las consecuencias adversas de las mismas. Para la diferenciación y diagnóstico de una interacción de este tipo, se manejan criterios análogos a los de identificación de reacciones adversas a medicamentos ; es decir, se trata de responder a las siguientes cuestiones: •

• •

Existe una asociación consistente entre la administración del medicamento, o de la combinación nutriente/medicamento y el resultado adverso o no deseado, observado. Existe una razonable relación temporal entre la administración del medicamento, o de la combinación nutriente/medicamento. La asociación es verosímil .

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NV JIMENEZ, M MERINO, JP ORDOVAS, VG CASABO

Así pues, parece evidente que de forma general, ante cualquier situación, potencial o real, de interacción medicamento alimento, las tres cuestiones antes planteadas se complementen con las siguientes: • • •

Hay una situación, real o potencial, de interacción medicamento alimento. Es posible establecer su inicio y gravedad. Es posible su prevención.

Una vez identificadas las potenciales interacciones medicamento alimento, con significación clínica, en el entorno donde se desea aplicar un programa de prevención, la siguiente fase es seleccionar el método más eficiente y posible, de acuerdo con los recursos del centro, a fin de disponer de la información precisa en el momento de la administración de los medicamentos . Con este objetivo, se han desarrollado, para pacientes ingresados, sus métodos cuyas ventajas y desventajas se describen en la tabla 2 .5 9 .

Tabla 2 .5 . Métodos para la prevención de interacciones medicamento alimento: ventajas y desventajas. Método

Ventajas

Desventajas

• No garantiza horarios 1) Horarios habituales • Consume poco tiempo de administración de • No requiere conocimientos correctos medicamentos de enfermería • Participación nula del paciente y de la enfermera II) Boletín del Hospital • Informa a todos los profe- • No todos los profesionales sionales sanitarios lo leen • No requiere trabajo activo • La información puede no aplicarse en el momento • Refuerza otros métodos preciso • Participación nula de los pacientes 111) Información verbal • Informa a todos los profe- • Baja audencia, mejorable "in situ" sionales sanitarios con selección apropiada • Refuerza otros métodos • Trabajo activo con escaso beneficio • Impacto indirecto a pacientes

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases jarmacoterapéuticas

Tabla 2 .5 . Métodos para la prevención de interacciones medicamento alimento: ventajas y desventajas (continuación) Método

Ventajas

Desventajas

IV)Sistema de etique- • Informa a enfermeras en el • Participación nula de los tas momento de la administrapacientes ción • Pérdida de interés para la • Eficiente en relación al enfermera al poco tiempo beneficio obtenido V) Sistema electrónico de interacciones, consejo y advertencias

• Puede imprimir consejos para • Alto coste prevenir IMA, etiquetas en el • Si no imprime consejos, momento de dispensación etiquetas, etc es igual que y/o registro para mantener el método!. informadas a las enfermeras, con menos esfuerzo que el sistema manual.

1 • Información escrita y verbal • Consume mucho tiempo VI) Consejo al pacien- 1 • Participación del paciente • Posible desestimación del te paciente Si sólo se informa por escrito, no se consume tiempo pero no se garantiza beneficios La identificación de pacientes con interacciones medicamento alimento se inicia con la revisión de su perfil farmacoterapéutico y hábitos alimenticios (tabla 2 .6) . Las premisas manejadas deben estar fundamentadas en las pruebas o evidencias, de que los alimentos pueden alterar las necesidades individuales de medicamentos y la respuesta del organismo a los mismos.

Tabla 2 .6 . Bases para la identificación de pacientes con sospecha de interacción medicamento alimento. - Conocer la ingesta diaria completa de alimentos (líquidos, semisólidos, sólidos) y agua, número de tomas y horarios. - Conocer la medicación habitual y esporádica prescrita además de la automedicación, analizando al menos un periodo semanal, día a día. - Identificar factores de riesgo.

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Tabla 2 .6 . Bases para la identificación de pacientes con sospecha de interacción medicamento alimento (continuación)

- Identificar medicamentos de alta potencia (dosis en ).tg o mg), estrecho ámbito terapéutico y curva concentración plasmática respuesta con pendiente pronunciada (p .e . : digoxina, citostáticos, hipotensores, acenocumarol, etc .) - Cotejar los efectos del tratamiento con los esperados (p,e . : ausencia de respuesta, incidencia de reacciones adversas, secundarismos, etc .) - Consultar/recomendar el asesoramiento por especialistas y/o centros de referencia. - Suspender, reducir o cambiar de tratamiento y/o nutrientes y/o horarios de ingesta/administración Los medicamentos de estrecho índice terapéutico, como antirretrovirales, inmunosupresores, digoxina y fenitoína, deben analizarse con más detalle que los de amplio índice terapéutico . Algo parecido sucede con situaciones que impliquen trastornos del metabolismo, situaciones de desnutrición, politerapia, etc . ; es decir, factores que, potencial o realmente, pueden contribuir a la presencia de interacciones medicamento nutriente, durante los tratamientos crónicos (tabla 2 .7). Tabla 2 .7 . Interacciones medicamento alimento : factores que potencian el riesgo en los pacientes. - Politerapia (tres o más medicamentos). - Hábitos alimenticios desordenados. - Pérdida de nutrientes y de calidad de los alimentos por procesos ina decuados para su preparación. - Dietas restrictivas y/o no controladas. - Adicción a drogas sociales (alcohol, etc .) - Automedicación. - Edad avanzada. - Enfermedades que cursan con desnutrición. - Insuficiencia renal y/o hepática. - Situación socioeconómica.

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

2 .5 . Bibliografía

1 2 3

4

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CAPÍTULO

3

BASES FISICOQUIMICAS DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTO ALIMENTO l objetivo general de la farmacoterapia es conseguir resultados óptimos en

Eel paciente, tanto en términos de efectividad como de seguridad . Este objetivo, para cualquier paciente, debe estar soportado por un diagnóstico correcto, un tratamiento farmacológico adecuado, y la ponderación del máximo número de factores con potencialidad de modificar la respuesta farmacológica esperada, tanto del paciente, como de su enfermedad y del entorno al que pertenece. Las fuentes de variabilidad que durante la administración de los medicamentos pueden participar de la diferencia entre el efecto deseado y el efecto final, percibido o no por el paciente y/o profesionales sanitarios, pueden tener su origen en cualquiera de los procesos concatenados descritos en la figura 3 .1.

EFECTO DESEADO

FUENTES DE VARIABILIDAD

Dosis prescrita Ő

Dosis administrada

r Dosis absorbida Concentración plasmática Concentración en biofase Efecto fisiológico

1

cj EFECTO MEDIDO

--O

Efecto final percibido por el paciente

Figura 3 .1 . Variabilidad farmacológica : fuentes y niveles afectados .

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Cuando un medicamento se administra por vía intravenosa, el fármaco accede directamente al torrente circulatorio de modo que toda la dosis administrada es aprovechada por el organismo . En este caso, no existen los procesos de liberación y de absorción del fármaco eliminándose, en consecuencia, las fuentes de variabilidad inherentes a estos procesos . Sin embargo, esta vía de administración no es la más utilizada en los tratamientos farmacoterapéuticos y tampoco es de interés desde el punto de vista de la interacción medicamento alimento. La vía oral es la vía natural de entrada de los alimentos y de los nutrientes al organismo . En muchas ocasiones, con objeto de mejorar la adhesión de los pacientes a los tratamientos farmacológicos, se recomienda la administración de los medicamentos junto con las comidas y/o bebidas de distinto tipo. Sin embargo, la disponibilidad de formas farmacéuticas, para su administración por vía oral, es muy variada abarcando desde formas líquidas, en las que el fármaco está disuelto en el diluyente o vehículo, hasta formas farmacéuticas agregadas, en las que el fármaco está en forma sólida . En este último caso, el fármaco debe liberarse de la forma farmacéutica que lo contiene y, una vez disuelto en el medio acuoso del tracto gastrointestinal, absorberse para finalmente acceder a la circulación sistémica . Este hecho puede alterar la absorción de los fármacos debido a que se pueden modificar tanto los factores fisico-químicos que condicionan su liberación y disolución, como los factores fisiológicos que condicionan su absorción . Así, pues, es previsible que por factores de tipo fisiológico y/o de tipo fisico-químico, puedan producirse pérdidas presistémicas, del total o parte de la dosis de fármaco administrada o, simplemente, se puede alterar la velocidad a la que se produce la absorción del fármaco . En definitiva, la administración de los medicamentos junto con los alimentos puede ser motivo de interacciones, potenciales o reales, y de mayor o menor relevancia clínica . El diseño circular de Vesell l , identifica los efectos divergentes de los alimentos sobre la disposición de los medicamentos (figura 3 .2) . De acuerdo con este esquema, el perfil farmacológico del fármaco, su formulación y, la composición y cantidad de la comida, además de otros factores y/o situaciones (ayuno, obesidad, etc) y otros xenobióticos, son circunstancias que determinan el resultado de la interacción. Para cuantificar el aprovechamiento por el organismo de la dosis administrada se utiliza el parámetro biodisponibilidad, en velocidad y en magnitud. Este se calcula a partir de los parámetros farmacocinéticos que se obtienen tras el análisis matemático de las concentraciones plasmáticas de fármaco obtenidas a distintos tiempos tras la administración de una dosis única o dosis múltiples de medicamento2 . Así, para el cálculo de la biodisponibilidad en velocidad se utiliza el tiempo en el que se alcanza la máxima concentración de fármaco

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

en el plasma (t m áx) y, con menor frecuencia, la constante de velocidad de absorción del fármaco (ka) . Para el cálculo de la biodisponibilidad en magnitud se utiliza el área bajo la curva de concentración plasmática tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (C mb ). El término "interacción medicamento-alimento", habitualmente, suele reservarse a aquellas interacciones observadas "in vivo" . Por tanto las interacciones de origen físico-químico que tienen lugar " in vitro " , esto es, previamente a la administración del medicamento interactuante, tal y como sucede cuando se mezclan con bebidas o alimentos semilíquidos (por ejemplo, zumos, lácteos, papillas, bebidas alcohólicas, etc), o incluso con fórmulas normalizadas para alimentación enteral o administrados a través de sondaje nasogástrico no las estudiaremos aquí a pesar de su potencial importancia farmacológica . Los fenómenos de compatibilidad entre fármacos y nutrientes, en las mezclas todo en uno, de amplia utilización en nutrición parenteral 3 y las incompatibilidades farmacéuticas que tienen lugar en estas mismas unidades nutrientes tampoco se tratan en esta monografía. Figura 3 .2 . Este diseño circular sugiere la posibilidad de interacciones dinámicas entre diversos factores dietéticos bien establecidos o al menos sospechosos que pueden influir en la respuesta farmacológica en el hombre (adaptado de Vesell ES, 1984) 1 . Ingesta calórica "-n..,` Obesidad

Ayuno

/ Componentes macromoleculares de la dieta

\ /

varios y contenido de las comidas

Aditivos alimentarios

Métodos de preparación de alimentos

FACTORES AMBIENTALES

/ Metilxantinas

Fibra dietética

Minerales

Vitaminas Etanol

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3 .1 . Tipos de interacciones medicamento-alimento Las interacciones de los medicamentos con los alimentos y/o nutrientes, en general, pueden clasificarse según el mecanismo primario de la modificación en la respuesta (Tabla 3 .1) . Así, pueden distinguirse las interacciones medicamento alimento en el ámbito farmacocinético y en el farmacodinámico. En el primer caso se incluyen las que afectan a los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción (LADME) de los fármacos . En el segundo caso, las que afectan a la respuesta farmacológica y/o los efectos adversos de los medicamentos, sin modificar la disposición del fármaco en el organismo . Esta clasificación es en cierta forma artificial, ya que los mecanismos responsables de las interacciones medicamento alimento, actúan de forma conjunta y provocan una alteración final de la respuesta farmacológica en los pacientes . De hecho las interacciones medicamento alimento también se han clasificado de acuerdo con las características de los alimentos (tabla 3 .1b) . En el anexo 7 .1 se referencian una serie de medicamentos para los que se han descrito interacciones en función de la composición de los alimentos, según diferentes bases de datos electrónicas.

3 .2 Mecanismos fisico-químicos de las interacciones alimento medicamento. La absorción de los fármacos administrados por vía oral puede realizarse en toda la mucosa gastrointestinal, desde la boca hasta el intestino grueso, con diferente intensidad . La membrana que recubre el sistema gastrointestinal es de naturaleza lipoprotéica, permeable para sustancias liposolubles, que además en algunos lugares tiene poros o canales acuosos por los que pueden pasar los fármacos hidrosolubles de peso molecular inferior a 200 Daltons. Tabla 3 .1 . Tipos principales de interacciones medicamento alimento. a) Clasificadas por su mecanismo primario Interacciones farmacocinéticas. • Absorción gastrointestinal . • Procesos metabólicos. • Distribución corporal . • Excreción renal. Interacciones farmacodinámicas. • Cambio cuantitativo en el efecto farmacológico. • Cambio cualitativo en la respuesta / toxicidad.

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Interacciones entre medicamentos y alimentos: bases farmacoterapéuticas

Tabla 3 .1 . Tipos principales de interacciones medicamento alimento (cont.) b) Clasificadas por características o composición de los alimentos

• Alimento estándar (AE) • Alimentos con vitamina K (AVK) • Productos lácteos (PL) • Alimento con potasio (AK) • Alimentos con tiramina (AT) • Alimentos con ác . Oxálico (AO) • Alimentos con alto contenido • Alimentos con ác . Fítico (AF) graso/lipídico (AG)

• Alimentos con dopamina (AD)

• Alimentos con alto contenido proteico (AAP) • Alimentos ácidos (AA) • Alimentos con bajo contenido proteico (ABP) • Alimentos alcalinos (AB)

La boca es normalmente un lugar de paso para la mayoría de los fármacos que se administran por vía oral, por ello no es una zona anatómica importante para este tipo de interacciones . La absorción sublingual, es un caso especial de administración . El esófago también es un lugar de paso y su importancia reside en el riesgo de que los medicamentos queden adheridos a sus paredes . El estómago es el primer lugar de residencia de los medicamentos con un tiempo medio de 20-30 minutos 4,5 . Aquí el fármaco está expuesto a condiciones muy variables dependiendo de la presencia o no de alimentos. El intestino delgado es el lugar donde se absorben la mayoría de los fármacos . Su velocidad de absorción está condicionada por factores fisiológicos como la velocidad de vaciado gástrico y la motilidad intestinal . En general, la absorción de fármacos es más rápida cuando los medicamentos se administran en ayunas y, por ello, una consecuencia universal, aunque inespecífica, es que cuando se administran los fármacos con alimentos se produce un retraso en su absorción . En efecto, sobre la velocidad de vaciado gástrico y sobre la motilidad intestinal influyen no sólo la cantidad de alimento ingerida sino el tipo de alimento . Por tanto, en la absorción gastrointestinal de los medicamentos intervienen factores de carácter fisico-químico y/o farmacotécnico, que dependen del medicamento (fármaco y forma farmacéutica utilizada) y también factores de tipo fisiológico y/o fisiopatológico del individuo .

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Los fármacos administrados por vía oral se absorben mayoritariamente en el intestino delgado, mediante un mecanismo de difusión pasiva, bien a través de membrana lipídica o bien a través de poros acuosos . Existe un camino difusional adicional, aprovechado por muy pocas sustancias, que transcurre a través de la vía paracelular. El paso de una sustancia a través de la membrana absorbente por difusión pasiva puede abordarse mediante las leyes fisico-químicas de la difusión (ley de Fick) y las propiedades de la membrana . Cuando se aplica esta ley al proceso de difusión, a través de la membrana lipoidea y a través de poros (difusión acuosa), se obtienen las ecuaciones 3 .1 y 3 .2, respectivamente . 1 -dA ( dr

D • P • S (A V•8

(Ec .3 .1)

C)

dA

D' •n•M•r 2

dt

V•8 (Ec .3 .2)

dA/dt, es la velocidad de absorción expresada en concentración/tiempo ; D es el coeficiente de difusión a través de la membrana ; D' es el coeficiente de difusión a través de los poros acuosos, n y r, el número y radio de los poros acuosos respectivamente y P, el coeficiente de reparto in vivo entre la membrana lipídica y el medio acuoso en el que está disuelto el fármaco en el lugar de absorción . S, representa el área total útil para la absorción y S el espesor de la membrana absorbente, V el volumen acuoso en el que se encuentra disuelto el fármaco ; A, la concentración de fármaco en el lugar de absorción y C, la concentración en plasma en la vecindad de la membrana absorbente o de los poros . De acuerdo con estas ecuaciones, la velocidad de absorción es proporcional al área útil para la absorción y/o al número y tamaño de los poros acuosos, lo que justifica la mayor velocidad de absorción de los fármacos en el intestino delgado . Además, cuanto mayor es el coeficiente de reparto del fármaco, y por lo tanto su lipofilia, más rápidamente se absorberá el compuesto. Los factores D, P, S, D', n, r, V y S pueden considerarse constantes para un mismo fármaco y lugar de absorción, por lo que habitualmente se engloban en una constante que recibe el nombre de constante de velocidad de absorción por membrana y se representa por kam o bien, constante de absorción por poros, k ap , según proceda . La constante de velocidad de absorción depende, a su vez, de las características propias del fármaco, como por ejemplo su lipofilia al pH del medio.

34

Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

Debido a que el volumen de sangre es relativamente grande comparado con el volumen del lugar de absorción y a que la circulación sanguínea retira rápidamente el fármaco absorbido, la concentración del mismo en plasma (C), puede considerarse despreciable frente a la que existe en el lugar de absorción. Así, las ecuaciones 3 .1 y 3 .2 pueden expresarse por las ecuaciones 3 .3 y 3 .4, según el mecanismo de absorción . En la práctica, si coexiste la absorción por poros y la difusión a través de membrana la constante de absorción real será la suma de las dos (Ec .3 .5).

dA

=kam -A

- dÍ (Ec .3 .3)

-

dA ,t aP •A dt =k

ka = k an + k aP (Ec .3 .5)

(Ec .3 .4)

De acuerdo con estas expresiones, en el proceso de absorción por difusión pasiva de los fármacos intervienen factores fisicoquímicos y fisiológicos. Entre los primeros cabe destacar la lipofilia, el pKa y el tamaño molecular del fármaco . Respecto a la lipofilia señalar que los fármacos deben de tener una lipofilia mínima para poder atravesar la membrana lipídica. La mayoría de los fármacos son moléculas orgánicas de carácter ácido o básico débil que, en función de su pKa y del pH del medio, cambian su proporción entre la forma ionizada y la no ionizada (Fn ) (Ec .3 .6) . Este hecho repercute en la absorción de los fármacos (tabla 3 .2).

1 Fn° 1+10(PH -PKa)

(Ec .3 .6)

Los alimentos pueden mejorar la velocidad de disolución de los fármacos poco lipófilos y también de forma indirecta de los muy lipófilos, ya que al favorecer la excreción de las secreciones biliares al intestino se facilita la disolución de estos fármacos . No obstante, la presencia de alimentos en el estómago y en el intestino, retarda el acceso de las moléculas de los fármacos hasta la mucosa y se opone así al fenómeno de difusión pasiva de los medicamentos (tabla 3 .3) . Es el caso de la fibra alimentaria, capaz de competir en el proceso de absorción de un buen número de medicamentos 6 .

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Tabla 3 .2 . Relación entre pH del medio, carácter ácido-base del fármaco y absorción.

Cambio de pH en el medio

Carácter del fármaco

% forma no ionizada

Efecto sobre la absorción

Acidificación

Ácido débil

Aumentada

Aumentada

Base débil

Disminuida

Disminuida

Ácido débil

Disminuida

Disminuida

Base débil

Aumentada

Aumentada

Alcalinización

1

La velocidad de absorción de los medicamentos puede disminuir cuando en el estómago e intestino existen alimentos o nutrientes que actúan como barrera física para el acceso del fármaco a la superficie de la mucosa gastrointestinal ; es decir, aumento de la viscosidad del medio que se traduce en una disminución de la velocidad de difusión del fármaco . Este efecto cobra importancia cuando los fármacos poseen una elevada capacidad intrínseca de absorción ; es decir, una elevada permeabilidad en la mucosa intestinal absorbente. Es, en este caso, cuando la difusión en el medio luminal puede actuar como factor limitativo de la velocidad de absorción . La ecuación que permite relacionar la constante de difusión en el medio intestinal con la constante de velocidad de absorción surge del tratamiento difusional a través de dos barreras consecutivas y puede expresarse del siguiente modo:

k ap

k d kain = _--

(Ec . 3 .7)

kd + kain Expresión en la que k ain representa la constante de primer orden de velocidad de absorción intrínseca del fármaco ; esto es, la constante de velocidad de absorción que presentaría el fármaco administrado en disolución y en ayunas . La kd , representa la constante de primer orden de velocidad de difusión en el medio o contenido intestinal y es función, a su vez, del coeficiente de difusión, superficie efectiva, e invesamente proporcional a la viscosidad del medio y a la longitud que debe recorrer hasta alcanzar la mucosa absorbente.

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

Los alimentos pueden, además, modificar el pH del tracto gastrointestinal y, consecuentemente, la proporción de fármaco en forma ionizada y no ionizada lo que representa alterar su absorción . Así, la presencia de alimentos en el estómago origina un aumento del pH del contenido gástrico, desde 1 unidad, cuando está vacío, hasta 2,5-3,0 unidades . Este cambio puede provocar variaciones en el grado de ionización de las moléculas del fármaco y producir alteraciones en la estabilidad química y solubilización de los principios activos . Los medicamentos con carácter ácido débil o base débil serán más susceptibles a estas alteraciones . Así, el saquinavir, antiretroviral inhibidor de la proteasa, en presencia de alimentos, llega a multiplicar por siete el valor de su área bajo la curva (AUC) respecto a su ingesta en ayunas, por aumentar su solubilidad al elevarse el pH intragástrico . Ambas modificaciones, desencadenan cambios en el proceso de absorción de los medicamentos con carácter ácido débil o base débil. La solubilidad de un medicamento en medio líquido está influenciada por dos factores : el umbral de solubilidad (S 0) o cantidad por encima de la cual se produce su precipitación, y el pH de precipitación (pH p) o valor umbral de pH que determina su precipitación . El pH p puede cuantificarse, para sales de ácidos y bases débiles, como una función de la cantidad de soluto inicial en el medio (C 5 ) y el So, mediante las ecuaciones 3 .8 y 3 .9 respectivamente:

pHp = pKa

+

log

(Ec .3 .8)

Cs - So

pHp = pKa -

log

S0

C s - So

So

(Ec .3 .9)

en las que K a es la constante de ionización del ácido conjugado (Ec . 3 .8) o de la forma protonada de la base débil (Ec . 3 .9) . Este mecanismo explicaría la causa de ingerir el indinavir en ayunas, ya que, al elevarse con comidas el pH por encima de 3, su solubilidad se reduce a valores muy bajos y, consecuentemente, su biodisponibilidad 8 . La inestabilidad química de los medicamentos es el mecanismo fisicoquímico más observado, en las interacciones medicamento alimento, durante la fase previa a la absorción del fármaco ; engloba las reacciones de oxidaciónreducción, de hidrólisis, de racemización y fotoquímicas 9 . Estas alteraciones fisicoquímicas pueden estar presentes cuando se incorporan los medicamentos al seno de mezclas preparadas para nutrición enteral provocando pérdidas pre-

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sistémicas 10 . En este sentido, el factor más importante es sin duda el pH gástrico que puede afectar a gran número de fármacos . Por ello, está totalmente contraindicado el triturar o disolver previamente a su administración las formas farmacéuticas con recubrimientos ácido resistentes y cuya disolución es pH dependiente . Caso de hacerlo el fármaco se inactivaría en el medio ácido gástrico y se disminuiría drásticamente la biodisponibilidad en magnitud y la respuesta terapéutica . Un ejemplo ilustrativo es el omeprazol, cuyos gránulos (pellets) se formulan recubiertos con una película gastrorresistente 11

Tabla 3 .3 . Mecanismos fisicoquímicos implicados en pérdidas las presistémicas de los fármacos y de los nutrientes.

- La viscosidad del medio genera un efecto barrera que impide la

difusión pasiva del fármaco hasta la membrana gastrointestinal. - El grado de ionización del fármaco condiciona la velocidad y magnitud de la absorción. - La inestabilidad química, reduce la biodisponibilidad y origina productos de degradación. - La adsorción y/o precipitación y la quelación y/o complejación, modifica la solubilidad y la absorción de los medicamentos y nutrientes.

Cuando existen fenómenos de complejación y/o adsorción entre el fármaco y algún constituyente de la dieta, la fracción de fármaco retenida no se absorbe en el intestino, por lo que cuando se administran simultáneamente, la biodisponibilidad en magnitud disminuye signífícatívamente, ya que forman complejos insolubles 3 . La cantidad adsorbida sobre la superficie de sustratos inertes puede ser reversible o irreversible, según la naturaleza y fuerza de las interacciones o enlaces implicados (fuerzas de Wan der Wals, dipolo-dipolo, ión-dipolo o ión-ión) . En general, la magnitud de esta adsorción se puede cuantificar mediante las isotermas de adsorción de Freundlich y de Langmuir 12 según las ecuaciones 3 .10 y 3 .11.

I¡la=K,

38

Cla

(Ec .3 .10)

Qa -

Qmax

CI

C5o+CI

(Ec .3 .11)

Interacciones entre medicamentos y alimentos: bases farmacoterapéuticas

En las que Q a ,es la cantidad de fármaco adsorbida por unidad de peso de adsorbente ; C1,es la concentración de fármaco en equilibrio ; K, es una constante relacionada con la capacidad del adsorbente ; a es una constante relacionada con la afinidad del adsorbente por el fármaco y Qmáx, es la cantidad máxima de fármaco que el adsorbente puede retener. La complejación suele ser irreversible y, generalmente, implica enlaces de coordinación, más fuertes que en la adsorción . Existen numerosos ejemplos que evidencian resultados clínicos no óptimos cuando se produce interacción entre dietas ricas en calcio y productos lácteos y fenitoína 11 . Asimismo, el ciprofloxacino y norfloxacino, cuando se administra con una dieta rica en calcio o con derivados lácteos disminuye hasta un 30% su absorción 13,14 . Como consecuencia de esta complejación se produce una disminución significativa de las concentraciones eficaces a las dosis estándar. Por el contrario, el ofloxacino y del esparfioxacino, cuando se administran de forma concomitante con derivados lácteos 15 , 16 no modifican la velocidad o la magnitud de absorción . En consecuencia se recomienda : a) utilizar la forma de suspensión acuosa y administrar 1 ó 2 horas de diferencia respecto a la administración de estos alimentos incluida la nutrición enteral ; b) monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoína cada 3 días a fin de individualizar la posología, y tras cada cambio de la terapéutica global del paciente que pueda afectar a esta interacción 17 . Las dietas con alto contenido en fibra, como la harina de avena y cereales con fibra soluble, se utilizan cada vez con más frecuencia como complemento dietético, con el objetivo de disminuir de forma natural los niveles de colesterol en plasma . Esta medida no farmacológica se asocia frecuentemente a la administración de fármacos hipolipemiantes . Sin embargo, se ha demostrado que la presencia de pectina y harina de cereales reduce la absorción de la lovastatina y provoca una elevación clínicamente significativa en las lipoproteínas de baja densidad (LDL), en los pacientes que reciben las dos modalidades terapéuticas6' 18 . Así, aunque también se ha demostrado el aumento de biodisponibilidad en magnitud de la lovastatina al ser administrada junto con las comidas en general, se recomienda utilizar medidas de precaución l9 .

3 .3 Bibliografía Complex effects of diet on drug disposition . Clin Pharmacol Ther 1984; 36 : 285-296 2 Domenech Berrozpe J, Martínez Lanao J, Plá Delfina JM Biofarmacia y Farmacocinética . Volumen II : Biofarmacia . Ed . Síntesis S .A ., Madrid 1999 . Vesell ES .

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CAPÍTULO

4

BASES FARMACOLÓGICAS DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTO-ALIMENTO

uando se administra un medicamento por vía oral, las moléculas del fármaco están sometidas, de forma general, a los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción que, habitualmente, se expresan con el acrónimo LADME . La liberación del fármaco de la forma farmacéutica, en ocasiones, puede ser factor limitativo para su absorción y, también, para una respuesta farmacológica adecuada . En el caso más complejo, el proceso de liberación engloba las fases de disgregación de la forma farmacéutica administrada, la disolución del fármaco en el medio y la difusión del mismo hasta alcanzar la membrana absorbente.

C

Los fármacos se absorben, generalmente, por difusión pasiva y los nutrientes, fundamentalmente, por difusión facilitada y por transporte activo. Cuando el fármaco presenta una estructura química similar a la del nutriente, puede absorberse mediante un mecanismo especializado de transporte utilizando los sistemas enzimáticos de los nutrientes . En este caso, pueden darse fenómenos de competición por el sistema enzimático de transporte que se traduce en la disminución de la velocidad de absorción e incluso, pérdida de biodisponibilidad en magnitud . Este efecto se ha puesto de manifiesto para fármacos con estructura química similar a la de las sustancias fisiológicas . En cualquier caso, una vez el fármaco atraviesa la membrana intestinal, a través del sistema venoso capilar de la zona, llega a la vena porta, transportándose directamente al hígado, en el cual puede ser biotransformado y excretado por la bilis . En esta situación, se producen pérdidas del fármaco antes de alcanzar la circulación sistémica . Los procesos de absorción y metabolismo intestinal y hepático se pueden modificar sensiblemente por los alimentos ya que pueden ocasionar cambios en la perfusión sanguínea de las vísceras abdominales. Además, algunas sustancias que son componentes habituales de determinados

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alimentos (vitamina K, alcaloides) pueden producir inducción o inhibición enzimática modificando el aclaramiento intrínseco del fármaco. Los fenómenos de competitividad, por los sistemas de transporte entre fármaco y sustancias procedentes de la dieta, también pueden producirse durante la excreción renal del fármaco . En efecto, la filtración glomerular, la reabsorción tubular pasiva y la excreción tubular activa, están afectados por el flujo sanguíneo renal, pH de la sangre y del fluido luminal tubular, y características de los portadores . Finalmente, en el proceso de distribución el paso a través de la barrera hematoencefálica por transporte activo, también puede modificarse.

4 .1 . Biodisponibilidad y respuesta terapéutica Los procesos farmacocinéticos de liberación y absorción son los que tienen mayor probabilidad de ser modificados por los alimentos . Si el proceso de absorción es insuficiente, irregular o demasiado lento, se puede obtener un tratamiento ineficaz, sobre todo en el caso de medicamentos de estrecho ámbito terapéutico . Por el contrario, si la absorción es masiva e incontrolada puede comprometerse la seguridad del tratamiento . La variación en la velocidad de absorción, para dosis única (A) y dosis múltiples (B) (Figura 4 .1), reflejada por el valor de la constante de velocidad del proceso, modifica el perfil de la curva de concentración plasmática-tiempo, afectando directamente a los valores de C max , (concentración plasmática máxima) y tmax (tiempo en el que se alcanza la Cmax), pero no a la cantidad total de medicamento en el organismo (biodisponibilidad sistémica), representada por el área bajo la curva (AUC), que permanece constante, independientemente del retraso en la absorción del fármaco. La interacción medicamento alimento, tanto en dosis única como en dosis múltiples, que implica modificación en la velocidad de absorción del fármaco, alcanza su máxima repercusión clínica cuando se requiere una respuesta rápida, como sucede con la administración de analgésicos o de sedantes, como consecuencia de no alcanzarse la concentración mínima eficaz ( Cmin)• Ahora bien, este tipo de interacción, en regímenes de dosis múltiples, no afecta a la concentración plasmática media en estado estacionario pero sí a la fluctuación entre la C max y Cmin . Como consecuencia, el efecto terapéutico sólo se alteraría si no se alcanzacen las concentraciones plasmáticas máximas requeridas . Un ejemplo lo constituye la terapia con antibióticos en los que es deseable garantizar las concentraciones plasmáticas correspondientes a las dosis administradas, para favorecer la difusión tisular . Asimismo, las benzodiazepinas deben administrarse preferentemente con el estómago vacío, con el fin de evitar retrasos (sin variación del AUC total) en la absorción gastrointestinal ocasionados por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal.

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapeúticas

A

Tiempo

Tiampo

Figura 4 .1 . Influencia de la constante de velocidad de absorción (Ka), imputables a interacciones medicamento alimento, sobre la concentración plasmática tiempo. Curvas simuladas : Administración oral de una dosis única (gráfica A) y de dosis múltiples (gráfica B).

La reducción en la velocidad de absorción de los fármacos, como consecuencia de una interacción medicamento alimento, puede ayudar a controlar los efectos adversos del fármaco . Así, la velocidad de absorción gastrointestinal del carbonato de litio disminuye de forma significativa cuando se administra simultáneamente con nutrición enteral, al igual que sucede cuando se administra con alimentos . Puesto que algunos efectos adversos del litio (temblores, poliuria, debilidad, náuseas y vómitos) parecen estar relacionados tanto con la velocidad de absorción como con su Cmax, la administración del litio con alimentos puede ayudar a controlar estos efectos adversos . De hecho, el dolor epigástrico, la acidez y la anorexia observada en los pacientes tratados con litio disminuye significativamente cuando se administra junto a alimentos o nutrientes l . Cuando una determinada interacción medicamento alimento afecta a la cantidad de fármaco absorbida, es decir, a la biodisponibilidad en magnitud, puede verse comprometida seriamente la respuesta farmacológica esperada . En efecto, aún cuando apenas se modifica el valor de tmax, el problema surge al reducirse a medida que lo hace la fracción de dosis de fármaco absorbida, el valor de AUC y también del Cmu, tal y como se refleja en la Figura 4 .2, para dosis única (gráfica A) y dosis múltiples (gráfica B) . La cuantificación de la modificación en la respuesta clínica depende, en última instancia, de la relación que exista entre efecto terapéutico y concentración plasmática, para el fármaco afectado por la interacción.

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A

Tiempo

Tiempo

(f) sobre la concentración plasmática tiempo. Dosis única (Gráfica A) y dosis múltiples en estado estacionario (Gráfica B).

Figura 4 .2. Influencia de la cantidad de fármaco absorbida

Las pérdidas por reducción en la biodisponibilidad en magnitud de un medicamento presenta las mismas consecuencias sobre el efecto farmacodinámico que una reducción, equivalente, en la dosis administrada al paciente . No obstante, el resultado en la evolución temporal y en la intensidad del efecto depende, en gran medida, de la naturaleza y características de la relación dosisrespuesta del medicamento afectado . Así, cuando la curva dosis-respuesta presenta una pendiente plana y un bajo valor de eficacia máxima (Figura 4 .3, a), los cambios en la biodisponibilidad no alcanzan importancia clínica . Sin embargo, cuando la pendiente es acusada o presenta un valor elevado de eficacia máxima (Figura 4 .3, b), pequeñas variaciones en la biodisponibilidad pueden originar cambios espectaculares en la respuesta. 175 100

25 -

10

100

1000

Figura 4 .3 . Representación semilogarítmica simulada entre la intensidad del efecto farmacológico y la concentración plasmática en un paciente de acuerdo con el modelo de Emax sigmoide . Fármaco de pendiente plana a) . Fármaco de elevada pendiente b) . Ambos fármacos presentan el mismo valor de C50.

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapeúticas

La biodisponibilidad en velocidad, es decir la velocidad a la cual se absorben los fármacos, también puede tener ciertos efectos cualitativos y cuantitativos sobre la intensidad del efecto y, como consecuencia, sobre la curva respuesta-tiempo . Nuevamente, la forma de la curva dosis-respuesta determina si los cambios o diferencias en la biodisponibilidad en velocidad, se traducen en cambios en el efecto terapéutico. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos combinados han llevado a la convicción que la respuesta, mucho más que la dosis, está relacionada con la cantidad o concentración de fármaco en biofase . En efecto, el fármaco, al distribuirse por el organismo, termina alcanzando un equilibrio entre todos los compartimentos acuosos del mismo, por lo que se establece una estrecha correlación entre concentración en biofase y concentración en plasma . Consecuentemente, se pueden predefinir relaciones entre intensidad de respuesta y concentración plasmática . En cualquier caso, la farmacocinética permite establecer las relaciones entre concentraciones o cantidades en biofase y el tiempo transcurrido desde la administración . La farmacodinamia modifica las relaciones entre intensidad y duración de la respuesta con la cantidad de fármaco en biofase . Como consecuencia, se pueden obtener relaciones efecto-tiempo que determinarán la eficacia del tratamiento utilizando modelos integrados de farmacocinética y farmacodinamia 2 .

4 .2 . Longitud útil de absorción gastrointestinal La capacidad de absorción de los fármacos en el intestino delgado puede predecirse, en ciertos casos, a partir de su longitud anatómica de reserva (LAR) . La LAR se define como la diferencia entre la longitud útil de absorción (Lua) y la longitud del tracto gastrointestinal que necesita el fármaco para absorberse totalmente . Cuando el fármaco puede absorberse en cualquier lugar del intestino delgado (alrededor de 300 cm), y posee una constante de velocidad de absorción elevada, probablemente la absorción se completará antes de su llegada al colon . En este caso, la LAR es la diferencia entre la longitud total del intestino delgado y la longitud realmente utilizada por el fármaco para su absorción . A efectos prácticos, se considera que la absorción se ha completado cuando se ha producido la absorción de por lo menos el 95 % de la dosis administrada . La absorción de algunos fármacos, en pacientes con una Lua limitada es un condicionante que, en presencia de alimentos, potencia los riesgos inherentes a los fenómenos de competición y los de saturación de los portadores . Aunque esta situación se asocia con la absorción activa, puede considerarse como un fenómeno que afecta a los compuestos que se absorben pasivamente .

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Si un fármaco se absorbe a lo largo de todo el intestino delgado, es difícil que la velocidad de tránsito del contenido intestinal, en el que el fármaco está englobado o disuelto, llegue a actuar como factor limitativo de su absorción, incluso en el caso de que el fármaco se absorba por mecanismos especializados de transporte y existan fenómenos de competición o saturación de los portadores . En efecto, la superficie útil para la absorción es extraordinariamente grande, ya que la LAR es elevada . Por el contrario, si la absorción del fármaco se produce únicamente en un lugar determinado y muy circunscrito del tracto digestivo (Lua pequeña) y el tránsito del contenido intestinal es muy rápido, puede no existir tiempo suficiente para que se absorba toda la dosis administrada, incluso cuando no existe competición o saturación ; en este caso, la LAR es inexistente y conceptualmente puede considerarse negativa . Si además, coexisten varios de los factores indicados, los riesgos se potencian y la biodisponibilídad puede llegar a ser tan baja que la respuesta terapéutica no llega a manifestarse. Los portadores de una determinada sustancia es frecuente que se hallen localizados en tramos limitados del intestino delgado, de modo que sólo en estas zonas se materializa su absorción . Algunos autores 3 , han denominado a estos tramos o zonas, ventanas de absorción . En un sentido amplio, una ventana de absorción puede definirse como una zona del tracto digestivo en la que se produce una absorción de carácter selectivo para un fármaco determinado . La absorción puede ser preferente o exclusiva ; en este último caso, se trataría del único lugar del tracto gastrointestinal donde se absorbe el fármaco en cuestión. Las ventanas de absorción se presentan, en general, para los fármacos cuya absorción es activa, pero no se trata de un hecho privativo de los mismos, de modo que existen medicamentos que se absorben exclusivamente por difusión pasiva que también las poseen por diversas causas . En cualquier caso, el carácter común de las ventanas de absorción radica en que la velocidad de tránsito del contenido intestinal, condiciona la biodisponibilidad del fármaco. A ello pueden sumarse los fenómenos de la competición y la saturación de los portadores, en el caso de que existan. De acuerdo con el concepto de longitud útil de absorción y ventana de absorción, el fármaco sólo se absorbe mientras permanece en el lugar anatómico de la superficie útil de absorción, y lo hará a una constante de velocidad de orden uno aparente (ka ) . El tiempo útil de absorción es el tiempo que el fármaco, disuelto, permanece en dicho lugar y es función de su longitud, de la velocidad de tránsito y del propio volumen administrado, ecuación 4 .1 . En el hombre, la longitud del intestino delgado es 300 cm, la velocidad de tránsito

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es entre 1-2 cm/minuto, esto supondría como valor medio de tiempo de tránsito unos 200 minutos (3,5 horas) .

Tua =

Lua Vtrans

(Ec . 4 .1)

es el tiempo útil de absorción ; Lua, es la longitud útil de absorción, Y Vtrans es la velocidad de tránsito característica de este lugar, regulada por el sistema nervioso autónomo y dependiente de las características fisiológicas y físico-químicas del contenido . Mientras el fármaco permaneza en el lugar de absorción, la cantidad remanente a cualquier tiempo (t), inferior a Tua, viene dada por la ecuación 4 .2. Tua

Qa = D . e-ka .t

(Ec .4 .2)

Cuando el fármaco está a punto de salir de la Lua, cosa que ocurre a un tiempo igual a T ua, la cantidad remanente se define por la ecuación 4 .3 . Esta cantidad es, precisamente, la que saldrá del lugar de absorción perdiéndose con las heces . Por consiguiente, la cantidad absorbida se calcula mediante la ecuación 4 .4 .

Qa tua = D • e-k a .Tua

Qabs = D- Qat tua = D - D e -ka• Tua

(Ec .4 .3)

(Ec .4 .4)

La fracción absorbida F o biodisponibilidad en magnitud del fármaco, en ausencia de cualquier otra fuente de pérdida presistémica, se representa por la ecuación 4 .5.

F=

Qabs = D- Qa tua = D - D e- ka Tua D

D

= 1 - e-ka• Tua

(Ec .4 .5)

D

Si la constante de velocidad de absorción es pequeña y la Lua no es muy amplia, el fármaco puede atravesar la zona, disuelto en el fluido luminal, antes de que se haya absorbido toda la dosis, por lo que parte de esta última se perderá . Este efecto se refleja, en las curvas de concentración plasmática-tiempo,

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mediante un cese abrupto en la absorción que coincide con la salida del fármaco de la ventana y ello condiciona una caída brusca del nivel plasmático, (Figura 4 .4) . Por tanto, se observa una fase de disposición genuina, sin fenómenos residuales de absorción, como ocurre normalmente después de alcanzar el máximo. La concentraciones plasmáticas del fármaco, en función del tiempo de tránsito en relación a Tua, puede describirse mediante las siguientes expresiones, que representan las ecuaciones 4 .6, 4 .7 y 4 .8. Si tTua

t

=

C.I .ua

. e-kel-(t-Tua)

(Ec .4 .8)

Siempre que existe una ventana de absorción muy circunscrita, hay que conseguir que la velocidad de tránsito del contenido intestinal sea suficientemente lenta para alcanzar la absorción máxima del fármaco . Este objetivo, cuando la ventana de absorción está localizada en el duodeno o en una zona proximal del tracto digestivo se logra, frecuentemente, administrando el fármaco en presencia de alimentos, que enlentece el vaciado gástrico.

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3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 _

0,5

o,o 0

4

8

12

16

20

24

Tiempo (horas

Figura 4 .4 . Curva de concentración plasmática tiempo de fármacos con ventana de absorción.

En el proceso de la absorción activa la localización de los portadores es la causa más frecuente e importante de la existencia de ventanas de absorción . Pero pueden existir, sin embargo, otros factores que condicionan una absorción, más o menos selectiva y circunscrita, a determinadas zonas y que no están asociados a mecanismos especializados de transporte . Entre ellos pueden citarse : 1) zonas de pH favorable a la absorción, 2) zonas de disolución facilitada y 3) ventanas de absorción en el transporte activo

1 . Zonas de pH favorable a la absorción

Algunos fármacos poseen valores de pKa que suponen su ionización total a uno de los valores de pH extremos del tracto digestivo y su desionización completa al otro valor de pH extremo (estómago y colon o viceversa) . Así, por ejemplo, los fármacos básicos de pKa del orden de 7 .5 se ionizan alrededor del 100 t% en el estómago, alrededor del 99 %i en las fracciones proximales del intestino delgado y, en cambio, en el íleon y el colon están ionizados tan sólo en proporción aproximada al 24 % . Es evidente que un fármaco básico de estas características sólo se absorberá eficazmente en las zonas distales del intestino, que actuarán como ventanas de absorción (aunque, probablemente, no exclusivas) . Algunos beta-bloqueantes se encuentran en estas condiciones, por ejemplo el metoprolol . Para este fármaco y algunos otros, las formas de

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cesión sostenida sí son aconsejables, ya que el colon posee una motilidad prácticamente nula, pudiendo el fármaco cederse en esta zona durante unas 12 horas antes de ser englobado en la masa fecal. El caso contrario es el de los fármacos ácidos de pKa del orden de 4-5, ya que, en estómago estos medicamentos estarán ionizados aproximadamente en un 10 %, en duodeno en un 70 % y en íleon y colon en un 100 % . Las fracciones proximales del tracto digestivo podrán actuar como ventanas de absorción siempre que la constante de absorción intrínseca del fármaco sea elevada . Un ejemplo característico de esta situación es el del diclofenaco, antiinflamatorio no esteroídico, cuyo pKa es de 4.0.

2. Zonas de disolución facilitada Algunos fármacos muy insolubles en agua y muy lipófilos (por ejemplo, la griseofuluina) no se absorben sino después de haber sido dispersados por las sales biliares naturales ; las partículas, casi coloidales, así formadas llevan al fármaco a una disolución más rápida y una absorción más lucrativa que en ausencia de estos emulgentes naturales.

3. Ventanas de absorción en el transporte activo Son las más frecuentes e importantes y pueden ejemplarizarse a través de numerosos casos, entre los que se encuentran sustancias endógenas y algunos medicamentos como tiamina, riboflavina, ácidos biliares, ácido ascórbico, hidrocortisona, cefalosporinas orales, baclofeno, hidroclorotiacida y axetilcefuroxima, entre otros.

4 .3 . Efecto de los alimentos en la absorción de los fármacos Los factores fisiológicos que mayoritariamente influyen en la absorción de los fármacos son, las características e integridad de la mucosa del tracto gastrointestinal, el flujo vascular a esta zona anatómica del tracto gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico y motilidad intestinal . Por lo tanto, la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, puede modificar la velocidad y la magnitud de la absorción de un número elevado de medicamentos mediante diferentes mecanismos . En efecto, los alimentos disminuyen la velocidad de vaciado gástrico, pero aumentan la motilidad intestinal que pueden alterar (aumentar o disminuir) la velocidad de absorción y disminuir la biodisponibilidad en magnitud, respectivamente.

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El efecto que ejercen los alimentos sobre la velocidad de vaciado gástrico y en la absorción de medicamentos no se puede considerar uniforme, sino que depende de una serie de características, entre las que cabe mencionar la consistencia, viscosidad, temperatura, cantidad y composición del contenido gástrico . Así, las comidas sólidas vacían más lentamente que las semisólidas y éstas más lentamente que las comidas líquidas . Además, un aumento de la viscosidad provoca un retraso en la velocidad de vaciado gástrico. Adicionalmente, un bolo alimenticio viscoso actúa reduciendo la superficie de contacto entre los fármacos disueltos y la membrana absorbente . Las grasas son las que producen un mayor grado de inhibición, quizá porque son más difíciles de digerir . Los prótidos y los glúcidos también retrasan la velocidad de vaciado gástrico pero en menor proporción . También concentraciones elevadas de sal o azúcar, o una acidez elevada origina un retraso en la velocidad de vaciado gástrico . En relación con la temperatura de la comida ingerida, las comidas calientes vacían más lentamente que las comidas frías . Finalmente, las comidas frugales vacían más rápidamente que las comidas copiosas. Los efectos de la composición de la dieta se manifiestan con menor intensidad en la motilidad intestinal que en el vaciado gástrico . La presencia de alimentos en el estómago, en general, puede considerarse que, retrasa la absorción de los fármacos en el intestino delgado y modifica su biodisponibilidad en velocidad, en la mayoría de los casos . Sólo en aquellos medicamentos sensibles a los enzimas gástricos o lábiles en medio ácido, puede obtenerse una disminución de la biodisponibilidad en magnitud, como consecuencia de una mayor permanencia del fármaco en el estómago . Sin embargo, en algunas ocasiones, la administración del medicamento junto con las comidas resulta beneficioso. Cuando el fármaco es irritante o lesivo para la mucosa, la presencia de los alimentos disminuye la agresión ; este es el caso de la indometacina y el ácido acetilsalicílico. Los fármacos que se absorben mediante un mecanismo especializado de transporte, cuando se administran en presencia de alimentos, también pueden aumentar su biodisponibilidad en magnitud, ya que al disminuir la velocidad de vaciado gástrico el fármaco accede más lentamente a su lugar de absorción y es menos probable que se saturen los sistemas enzimáticos de transporte (cefuroxima axetilo) 4 . No obstante, éste es un hecho controvertido ya que en algunos casos los componentes de la dieta pueden actuar como competidores por los sistemas enzimáticos de transporte y por lo tanto, podría modificarse no sólo la velocidad de absorción sino también la biodisponibilidad en magnitud como sucede con levodopa5 .

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La presencia de alimentos en el intestino, de forma general, aumenta los movimientos peristálticos, pendulares y de segmentación . El primero hace progresar el bolo alimenticio, mientras que los otros permiten la mezcla de los nutrientes con los jugos digestivos . La acción de los nutrientes sobre la motilidad, a diferencia de lo que sucedía en el vaciado gástrico, se refleja en la biodisponibilidad en magnitud de los medicamentos, siendo poco importante su efecto sobre la velocidad de absorción . El aumento de la motilidad intestinal debido a la presencia de alimentos depende de la cantidad . Una comida copiosa estimula más el peristaltismo que una comida frugal . Asimismo, la presión osmótica es un factor activador de la motilidad intestinal . Por último, si los fármacos son poco solubles en el estómago, un aumento en la motilidad puede favorecer su disolución, debido a que se mejora su mezcla con las secreciones gástricas (diazepan). En este caso un aumento de la motilidad se traduciría en un aumento en la absorción del fármaco. El pH en el estómago, en ayunas es del orden de 1,0 y de entre 2,5 y 3,5 en presencia de nutrientes ; en el duodeno es alrededor de 6,0 ; en el yeyuno de 6,8 ; en el íleon de 7,6 y, por último, en el esfínter ileocecal y en colon puede alcanzar un valor de 8,0 . Algunos medicamentos son sensibles al pH ácido del estómago y ello se traduce en pérdidas por descomposición . El efecto de los nutrientes sobre el aprovechamiento por el organismo de estos fármacos sería positivo, ya que, tras la ingesta del alimento, el pH se hace menos ácido . Sin embargo, al aumentar el tiempo de permanencia en el estómago el resultado neto sobre la velocidad y la magnitud de la absorción es muy difícil de predecir. Recientemente se ha identificado el efecto que ejerce, en el proceso de absorción de los fármacos, la glicoproteína P, enzima presente en la membrana de los enterocitos y de otras células, que se identifica como transportador activo primario ATP-dependiente . Se trata de un enzima, al parecer muy poco específico, que capta las moléculas de los fármacos que están difundiendo a través de la membrana por absorción y las devuelve a la luz intestinal 6 . Es por consiguiente, un proceso de excreción activa, que reduce el rendimiento neto de la absorción, disminuyendo el valor de la constante de velocidad de absorción aparente de los fármacos que lo sufren en relación con la de otros que están desprovistos de afinidad por el enzima . No obstante, el estudio de las implicaciones de la excreción mediada por la glicoproteína P, en la biodisponibilidad de los fármacos y, la influencia que ejerce la ingesta de alimentos sobre este enzima todavía no está esclarecido.

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapeúticas

4 .4 Efecto de los alimentos en la distribución de los fármacos El proceso de distribución de los fármacos en el organismo determina la rapidez con que se alcanza el equilibrio en su distribución y, por tanto, el volumen aparente ocupado por el mismo . Así, el primer aspecto condiciona el modelo farmacocinético para el tratamiento matemático de los datos de concentración plasmática- tiempo y el segundo, hace referencia al volumen aparente de distribución del fármaco (Vd) ; es decir, al factor de conversión entre concentración plasmática y cantidad de fármaco en organismo . Desde un punto de vista fisiológico, los factores que condicionan el valor del Vd de un fármaco son, el flujo sanguíneo de órganos y tejidos, el grado de unión a proteínas plasmáticas y elementos formes de la sangre, el grado de unión a elementos no acuosos de los tejidos, y las propiedades fisicoquímicas del fármaco . La ingesta de alimentos o de nutrientes, que alteren estas magnitudes, es responsable de una interacción medicamento alimento, de tipo farmacocinético . Así, una ingesta diaria elevada de proteínas reduce de forma significativa la respuesta clínica a L-dopa 5 . El mecanismo propuesto para explicar este hecho ha sido la competencia, entre los aminoácidos fenilalanina, leucina e isoleucina, procedentes de la digestión de las proteínas, y la L-dopa, para utilizar los transportadores de la barrera hematoencefálica . Debe señalarse que la cantidad de L-dopa afectada, que no accede al agua cerebral, es poco importante si se compara con la que existe en el organismo ; de hecho, la concentración plasmática de L-dopa no se modifica . Sin embargo, si se compara la existente en biofase, la reducción es significativa . En el caso de la nutrición parenteral total se acepta que cuando el aporte de proteínas es de 0,8 mg/kg/día o superior, puede afectar la respuesta farmacodinámica a L-dopa sin modificar sus concentraciones plasmáticas. Este mismo tipo de interacciones medicamento alimento se ha utilizado para incrementar la actividad del melfalan, sin aumentar la dosis administrada . En efecto, el melfalan utiliza el mismo sistema transportador que los AANL para atravesar la barrera hematoencefálica y acceder a las células tumorales del cerebro . Groothuis y col . han demostrado que las dietas con escaso contenido de proteínas reducen los niveles plasmáticos de aminoácidos y la competencia entre melfalan y AANL . En definitiva, el incremento de melfalan que accede a las células del tumor cerebral, sugiere la utilización terapéutica de dietas con escaso contenido de proteínas para potenciar la respuesta al tratamiento. El efecto de los nutrientes sobre el grado de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas puede ser otro de los factores por los que se modifican los parámetros farmacocinéticos . El valor poblacional habitual de la relación entre concentraciones molares de ácidos grasos libres y albúmina, en el plas-

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ma, oscila entre 0,4 y 2,0 . Cuando esta relación supera el valor de 2,0, existe un fuerte desplazamiento de las uniones a proteínas plasmáticas de muchos fármacos 7 . El mismo efecto puede ocurrir, en el caso de un ayuno prolongado, al producirse la degradación de los triglicéridos almacenados y el correspondiente aumento de los ácidos grasos libres en plasma . No obstante, en el ámbito normal de concentraciones plasmáticas de ácidos grasos, el desplazamiento de los fármacos es de escasa importancia (siempre inferior al 30%). La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas, en presencia de una sustancia desplazante, se rige por la ecuación 4 .9. [Mu] [PT]

N•KA • [MI] 1 + KA' [Mil

+

(Ec . 4 .9)

KAD •[D I]

donde, [M„] representa la concentración molar de fármaco unido a las proteínas ; [M I], representa la concentración molar de fármaco libre en plasma ; [DI ], la concentración molar de sustancia desplazante ; [PT ], la concentración molar de proteínas totales en plasma ; N, el número de puntos de unión que presenta la molécula de proteína ; KA , la constante de asociación del complejo fármacoproteína y KAD, la constante de asociación del complejo desplazante-proteína. Como se puede observar en la ecuación anterior, el valor de concentración de fármaco unido está afectado tanto por las constantes de asociación o afinidad (K A ), como por las concentraciones molares a las que fármaco y desplazante están presentes . Las consecuencias farmacocinéticas del desplazamiento de un fármaco de su unión a las proteínas plasmáticas, se derivan del aumento que se produce en la fracción de fármaco libre en el plasma . En efecto, el volumen aparente de distribución en estado estacionario (Vd ss), de un fármaco se relaciona con su fracción libre en plasma (f i ), su fracción libre tisular (fn-), el volumen plasmático (V) y el volumen tisular (VT) de acuerdo con la ecuación 4 .10 . A su vez, el aclaramiento plasmático de un fármaco (Cl p ), se relaciona con el flujo sanguíneo del órgano eliminador (O, el aclaramiento intrínseco del fármaco libre (C1 1) y con f i en plasma de acuerdo con la ecuación 4 .11 . Vd.. = V +

VT (Ec . 4 .10)

fir

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CP

•Cl.f, +Cl; •f,

(Ec .4 .11)

Interacciones entre medicamentos y alimentos: bases farmacoterapeúticas

Como se desprende de las ecuaciones 4 .10 y 4 .11, el incremento de fi ocasiona un aumento Vd ss , así como del Clp . Ambos efectos provocan una reducción de la semivida biológica del fármaco y, por consiguiente, de sus concentraciones plasmáticas, en estado estacionario, siempre que el aclaramiento sea restrictivo ; en caso contrario, al no afectar al fármaco libre, los cambios en la unión a proteínas plasmáticas no siempre deben determinar cambios en la posología . Otra causa que disminuye el grado de unión de los fármacos a la proteínas plasmáticas, es la modificación de la concentración plasmática de albúmina . En suma, los efectos mencionados se circunscriben a fármacos con un elevado porcentaje (mayor del 90%) de unión a las proteínas plasmáticas . En estos casos, las consecuencias clínicas de una interacción medicamento alimento son inciertas, pero pueden traducirse en un incremento de la actividad farmacológica e incluso de la toxicidad del fármaco aunque suelen ser de escasa magnitud y difieren considerablemente de unos fármacos a otros . ?

4 . 5 . Efecto de los alimentos en el metabolismo de los fármacos La biotransformación de fármacos implica, en general, sucesivos pasos en los que participan las reacciones presintéticas o de conversión de grupos funcionales (fase 1), y reacciones sintéticas o de derivatización de grupos funcionales (fase II) . La oxidación es la reacción metabólica más importante, especialmente la producida por el sistema oxidasa de función mixta (FMOS), de la familia de isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) . En el Anexo 7 .2 se relacionan los isoenzimas principales del CYP450. El metabolismo de los fármacos constituye uno de los procesos principales para su eliminación del organismo y tiene lugar, mayoritariamente, en las células del hígado . Cuando los fármacos se administran por vía oral, toda la dosis absorbida pasa por el hígado, antes de acceder a la circulación sistémica, por lo que es susceptible de metabolizarse . Este efecto no debe considerarse un proceso de eliminación, sino una fracción de la dosis absorbida no alcanza la circulación sistémica, por metabolizarse en su primer paso por el hígado . Este efecto, llamado de primer paso, supone una pérdida de biodisponibilidad en magnitud de la dosis de medicamento administrada por vía oral. Las alteraciones en el metabolismo pueden tener repercusión, por una parte, en su velocidad de eliminación o aclaramiento hepático y, por otra, en la fracción de dosis que llega inalterada a la circulación sistémica o biodisponibilidad en magnitud . El proceso farmacocinético de metabolismo en el ser humano presenta una amplia variabilidad, debido al gran número de factores que participan en el proceso, ocasionando diferencias interindividuales e

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intraindividuales con significado clínico . Sin embargo, no se ha establecido por el momento la relevancia clínica de los efectos de la dieta y nutrientes sobre el comportamiento de los medicamentos, desde el punto de vista farmacocinético y farmacodinámico . Es importante puntualizar que existe documentado un 600 por ciento de variabilidad interindividual en el aclaramiento de antipirina en un número de sujetos representativos . Por tanto, el diseño experimental para cuantificar la variabilidad intraindividual en cada sujeto necesita que los valores de los parámetros farmacocinéticos se midan varias veces antes de modificar el factor dieta. Aunque el hígado es el órgano principal en que se realiza el metabolismo, existen otros órganos y tejidos en el organismo que contienen enzimas capaces de metabolizar fármacos . El lugar más importante de metabolismo extrahepático es el tracto gastrointestinal, en particular las células de la mucosa intestinal . Los sistemas enzimáticos que contienen estas células son, cualitativamente, los mismos que contienen los hepatocitos pero, cuantitativamente, los sistemas de conjugación son mayoritarios respecto a los de oxidación 9 . Para la mayoría de los fármacos, el metabolismo intestinal sólo es significativo cuando estos se administran por vía oral, ya que supone la pérdida presistémica de parte de la dosis . Por consiguiente la vía oral determina la posibilidad de existencia de efecto de primer paso, que puede ser hepático y/o intestinal . En la Figura 4 .5 se representa la superficie de respuesta correspondiente a la fracción que escapa al efecto de primer paso (F), en función del flujo sanguíneo hepático y del producto del aclaramiento intrínseco y la fracción de fármaco libre (ecuación 4 .12).

1 0.8 0.6 0.4 0.2 0

Figura 4 .5 . Influencia de la capacidad metabólica hepática en la biodisponibilidad de fármacos de aclaramiento intrínseco bajo.

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapeúticas

La influencia de la ingesta de alimentos en la disminución del aclaramiento presistémico, se evidencia en beta-bloqueantes con acusado efecto de primer paso, como sucede con propranolol y metoprolol . Así, los valores del área bajo la curva de concentración plasmática tiempo (AUC) eran alrededor del 50 y 40% más elevados cuando los fármacos se administraban con alimentos que en ayunas . La singularidad de estos datos estriba en que las dos sustancias se absorben completamente en el tracto gastrointestinal . Puesto que los dos beta-bloqueantes presentan una tasa de extracción hepática elevada, los cambios en el AUC se relacionaron con una reducción del efecto de primer paso . Inicialmente el cambio de biodisponibilidad se atribuyó a un incremento transitorio de la velocidad de flujo sanguíneo del hígado . Sin embargo, posteriormente esta hipótesis se refutó por varios investigadores mediante el uso de simulaciones en ordenador en las que se demostró que la magnitud del cambio postprandial en el flujo sanguíneo hepático no era suficientemente elevado para imitar el efecto de los nutrientes observados en el propranolol . Así se argumentó que los cambios de flujo sanguíneo hepático eran irrelevantes en esta interacción medicamento-alimento . Sin embargo, el labetalol, de bajo aclaramiento presistémico, no modifica su biodisponibilidad en magnitud cuando se administra simultáneamente con nutrientes. Desde un punto de vista fisiológico, los factores que modifican metabolismo de los fármacos en el organismo pueden resumirse en los siguientes:

- Flujo sanguíneo hepático. - Actividad enzimática de los hepatocitos. - Fijación a proteínas plasmáticas. - Propiedades fisicoquímicas del fármaco.

La influencia de estos factores sobre la biodisponibilidad en magnitud y el aclaramiento de los fármacos es variable, dependiendo de la tasa de extracción hepática del fármaco considerado y de la alteración de los mismos por la ingesta de alimentos. Los fármacos con baja extracción hepática, cuando se produce un incremento del flujo sanguíneo hepático, tienden a reducir su tasa de extracción y, viceversa . Por el contrario, su aclaramiento hepático no se modifica por estas variaciones, ya que un aumento del flujo sanguíneo se compensa con una reducción de la tasa de extracción (Clh=ó . E) . Por tanto, el valor de la fracción de fármaco que escapa al efecto de primer paso (F), se modifica escasamente.

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Los fármacos con alta extracción hepática, cuando se producen cambios en el flujo sanguíneo hepático no modifican su tasa de extracción pero sí su aclaramiento y F, en relación con los que tenía en condiciones de flujo normal . Estos efectos se visualizan analizando las curvas que se recogen en la Figura 4 .6 . A. Fracción que escapa al efecto de primer paso

Fracción que escapa al efecto de primer paso (F)

as

2.0

CIi= 20

1.$ -

1J 1 .•u.

1 .4 -

S

12-

s1 .2

1.0

Cli= 3,0

1.4 -

1.2 -

01= 0,5 Cli= 0,05

1 .0

.2

OS-

o.e-

E ci

04 -

1.0 -

CII= 0,05

OS-

Cli= 0,5

0.a -

CA= 3,0 CIi= 20

0.40.2 -

0.2 -

0.0

QO 1

2 3 Flujo hepático (Umin )

4

0

1

2

3

Fracción del aclaramiento intrínseco inicial

Figura 4 .6 . Influencia en el valor relativo de biodisponibilidad respecto al valor de F en condiciones normales . A) en función del flujo hepático . B) en función del producto aclaramiento intrínseco (Cli) por fracción libre (f i).

Los nutrientes también ejercen un efecto directo sobre la capacidad metabólica del hígado, más o menos específica sobre algunos sistemas enzimáticos, que se traduce en cambios en la tasa de extracción y/o biodisponibilidad (Figura 4 .6 .B) . Las modificaciones que se producen en la biodisponibilidad en magnitud, como consecuencia de los cambios de la capacidad metabólica del hígado, no afectan por igual a todos los medicamentos . Así, los fármacos que presentan un aclaramiento intrínseco elevado cuanto más disminuye la capacidad metabólica del hígado mayor es la cantidad de fármaco que llega inalterada a la circulación sistémica, respecto a la capacidad metabólica normal ; por tanto, aumentan su biodisponibilidad relativa en magnitud . Al contrario, para fármacos que presentan valores de aclaramiento intrínseco pequeño la biodisponibilidad apenas se modifica cuando disminuye la capacidad metabólica hepática respecto a la biodisponibilidad en condiciones de funcionalidad hepática normal (Figura 4 .6 .B). La fracción de fármaco libre, no unida a las proteínas plasmáticas, afecta a la capacidad de eliminación de fármaco por metabolismo de una forma

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapeúticas

parecida a como lo hace la propia capacidad metabólica intrínseca, tal y como se observa en la figura 4 .6 .B . Las modificaciones que se producen en la biodisponibilidad en magnitud, como consecuencia de los cambios de la fracción libre, no afectan por igual a todos los medicamentos . Así, los fármacos que presentan un aclaramiento intrínseco elevado cuanto más disminuye su fracción libre mayor es la cantidad de fármaco que llega inalterada a la circulación sistémica, respecto a situaciones de normalidad en su unión a proteínas plasmáticas ; es decir aumenta su biodisponibilidad relativa en magnitud . Al contrario, para fármacos que presentan valores de aclaramiento intrínseco pequeño la biodisponibilidad apenas se modifica cuando disminuye la fracción libre respecto a la biodisponibilidad en condiciones normales de unión a proteínas plasmáticas (Figura 4 .6 .B). En general, los fármacos lipófilos, que se absorben bien en el intestino delgado y sufren un acusado efecto de primer paso hepático, cuando aumenta el flujo sanguíneo hepático mejoran su absorción y se extraen menos . Para estos fármacos un incremento de la perfusión puede significar un aumento de su biodisponibilidad en magnitud . Por el contrario, los fármacos hidrófilos, de peso molecular medio o elevado, cuya absorción en intestino es dificultosa y su pérdida por efecto de primer paso es escasa, no mejoran sustancialmente su biodisponibilidad cuando aumenta la perfusión esplácnica . Las variaciones que se originan en la tasa de extracción no conllevan a una mejora global significativa de la biodisponibilidad . En los casos intermedios, existe una serie de gradaciones dependientes de la lipofilia del fármaco estudiado. 4 .6 . Efecto de los alimentos en la excreción de fármacos La excreción renal es la vía más importante para la eliminación del organismo de sustancias tóxicas y catabolitos endógenos . Como consecuencia, esta vía puede utilizarse por los fármacos para eliminarse del organismo . Sin embargo, se debe evitar la eliminación de anabolitos, sustancias y nutrientes útiles . La excreción renal de fármacos implica varios procesos unitarios que son la filtración glomerular (F9 ), la reabsorción tubular pasiva (R t), la reabsorción tubular activa (Rta ) y la secreción tubular activa (Sta ) . La velocidad a la que se elimina un fármaco es la suma de las velocidades de los cuatro procesos implicados . De los que dos de ellos, la filtración glomerular y la secreción activa, conducen a pérdidas de fármaco y los otros dos a la recuperación del mismo desde los túbulos al plasma . En consecuencia la velocidad de excreción renal de los fármacos se puede expresar mediante la ecuación 4 .13:

Ver =

V['g - `

t +YSk, - ''Rta

(Ec . 4 .13)

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El proceso de reabsorción tubular activa, aunque es muy frecuente en sustancias endógenas como glucosa y aminoácidos, no es utilizado por la mayóría de fármacos . Incluso cuando existe, puede quedar englobado, a efectos cinéticos, en el proceso de reabsorción tubular pasiva . En este caso ambos procesos se pueden cuantificar mediante un valor F rt , que representa la fracción que se reabsorbe de lo que filtra y se secreta activamente . En última instancia, el aclaramiento renal total es consecuencia de los anteriores procesos y se puede expresar mediante la ecuación 4 .14:

= Clfg + Clef - F,., . (Clfg + Cler)

(Ec . 4 .14)

Esta expresión puede relacionarse con parámetros fisiológicos mediante la ecuación 4 .15 :

Cl, = fl

Cl i. +

•

o + f, che,

(Ec . 4 .15)

Los factores que afectan a la excreción renal de los fármacos son:

Flujo sanguíneo renal Estado de hidratación Fracción unida a proteínas plamáticas pH del fluido tubular y de orina Actividad intrínseca de los portadores renales Estructura química y propiedades fisicoquínicas (pKa, lipofilia)

Un aspecto ampliamente debatido, en el campo de las interacciones medicamento alimento es la influencia del aporte de nutrientes como los aminoácidos, o el aporte proteico, sobre la función renal . Se ha documentado que las proteínas de la dieta y el aporte de aminoácidos incrementan el flujo plasmático renal (FPR) y la velocidad de filtración glomerular (VFG) en humanos y animales . Por el contrario, este incremento no se observa con carbohidratos, lípidos y urea 10 , 11 . En este contexto, se ha demostrado una disminución significativa en la semivida biológica de gentamicina administrada en individuos

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapeúticas

sanos, tras la ingesta de una comida con contenido proteico 12 . El glucagón, liberado por el páncreas tras la administración de aminoácidos por vía parenteral, ha sido propuesto por diversos autores como el posible responsable de estos cambios ya que incrementa el flujo renal y la VFG 11 . Esta respuesta hemodinámica, encontrada en adultos tras la ingesta proteica, ha sido asociada a un mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular independiente de la actividad del sistema renina-aldosterona, pero posiblemente asociado con el temprano incremento en la concentración de glucagón plasmático 13 . Se han observado incrementos significativos en VFG (22-35%) y en FPR (19-27%) en individuos sanos que reciben aminoácidos por vía parenteral ; sin embargo, estos cambios no se producen cuando los aminoácidos son administrados a pacientes con insuficiencia hepática grave y función renal normal o en pacientes con trasplante renal 14 , 15 . Posiblemente, el hígado juega un papel mediador en el incremento de VFG inducida por los aminoácidos . En este sentido se ha propuesto la existencia de una hormona hepática que regularía la VFG tras la ingestión de proteínas o la administración parenteral de aminoácidos l5 Además, estos estudios confirman que la "capacidad de reserva renal funcional" representa el potencial del riñón para incrementar la VFG Nasal hasta el nivel máximo, y puede ser correlacionada con el número y nivel de funcionamiento de las nefronas intactas y la masa renal residual . Desde hace más de 15 años, los nefrólogos conocen la influencia de la dieta sobre la progresión de la insuficiencia renal crónica debido al enlentecimiento de la progresiva pérdida de función renal que ésta puede ocasionar 16 . Se ha postulado que el mecanismo de hiperfiltración glomerular, inducido dietéticamente, es el mismo mecanismo por el que los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) tienen un efecto protector sobre el fallo renal humano 17 , 18 . En definitiva, lo que parece evidente es la liberación del glucagón tras la ingesta de proteínas y sus efectos renales indirectos debidos a la estimulación del metabolismo hepático vía citocromo P-450 19,20 . Cualquiera que sea el mecanismo implicado (glucagón, insulina, hormona del crecimiento, renina, aldosterona, kininas, concentración plasmática de aminoácidos, oxido nítrico, etc .) parece claro que la ingesta o la administración de aminoácidos y proteinas puede tener fuerte influencia en la función renal . En cualquier caso . la existencia de este mecanismo y su potencial implicación en las interacciones medicamento alimento necesita de una mayor investigación clínica. 4 .7 . Bibliografía i Vertrees JE, Ereshefsky L. Lithium . En : Schumacli r í .E . Therapeutic Drug Monitorinq . Norwalk : Appleton & Lange, 1995 :493-501: 2 Dc'rendc i i I I, Meibohm B . Modeling of pharmacokinetic/rharmacodynamic (PK/PD) relation,! . : I ,s : Concepts and perspectives . Pharm . Res . 1999, 16 : 176-185.

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3 4

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CAPÍTULO

5

INFLUENCIA DE LA DESNUTRICIÓN EN LA RESPUESTA DE LOS MEDICAMENTOS

l interés por cuantificar el significado clínico de los potenciales cambios en

los procesos de liberación, absorción, metabolismo y excreción de los E medicamentos, en situaciones de estados nutritivos carenciales es reciente y, desde luego, queda mucho camino por recorrer . No obstante, parece existir suficiente información y evidencias como para admitir que la desnutrición humana, o de forma más amplia, la malnutrición, es un proceso de gran complejidad, en el que concurren muchas deficiencias de forma conjunta que alteran el curso normal de los procesos fisiológicos l . Así, determinadas subpoblaciones de pacientes se ven afectadas, en mayor medida que otras, de procesos relacionados con la malnutrición . Estos pueden solaparse pero, en cualquier caso, siempre contribuyen a la amplia variabilidad inter e intraindividual en la biodisponibilidad, metabolismo y excreción de los fármacos cuando están presentes en los pacientes. La desnutrición calórico-protéica, si bien es más frecuente en las regiones tropicales y subtropicales (India, Asia, África), no es un síndrome lejano y exclusivo de países del tercer mundo, aunque ésta es una idea generalizada . La denominada desnutrición secundaria es relativamente común en nuestro entorno sanitario, pudiendo deberse a enfermedades renales, hepáticas, gastrointestinales y cardio-pulmonares, con especial incidencia en los pacientes ancianos e inmunodeficientes (tabla 5 .1). Las alteraciones biológicas producidas por la desnutrición calórico-proteica sobre varios órganos (por ej . el hígado, el tracto gastrointestinal, el riñón) no son habitualmente tenidas en consideración al planificar la terapéutica medicamentosa en estos pacientes 2 . En efecto, debe tenerse presente la potencial relación directa entre el grado de enfermedad -o casi mejor ausencia de saludy la toma de medicamentos y, por tanto, probabilidad de interacción entre ambos . Además, los pacientes desnutridos (especialmente niños y ancianos) son más vulnerables a infecciones por razones de masificación, ambientes fal-

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tos de higiene y bajas defensas inmunológicas que, consecuentemente, requieren mayor número de medicamentos . Sin embargo, estos medicamentos son generalmente administrados a las dosis convencionales, calculadas sobre la base de edad y peso corporal. En la tabla 5 .2 se exponen las alteraciones nutricionales más frecuentes. Generalmente, la desnutrición calórico-proteica presenta una etiología múltiple, observándose diversos déficits simultáneamente 3 . Muchos de éstos interaccionan de forma significativa con la respuesta de un medicamento y con su efecto farmacodinámico intrínseco . En cualquiera de los casos, el efecto farmacológico final se verá afectado, en diferente medida, de acuerdo con la situación del paciente . La incidencia de la desnutrición en pacientes españoles hospitalizados oscila entre un 39 y un 50 por ciento en pacientes quirúrgicos y, entre un 15 y un 30 por ciento, en pacientes médicos3 . Existe una alarmante cifra de pacientes con desnutrición clínicamente significativa, que puede repercutir de forma importante sobre sus procesos patológicos o su tratamiento terapéutico . Esta situación alcanza valores semejantes (22-59%) en la población geriátrica ingresada en hospitales o ubicada en centros sociosanitarios 4 . Tabla 5 .1 . Situaciones en las que se pueden presentar estados de malnutrición 5 .

• Disminución grave del apetito - Pacientes con anorexia o bulimia compulsiva - Enfermedades crónicas como insuficiencia renal o cardíaca - Pacientes oncológicos, especialmente durante quimio- o radioterapia - Pacientes hospitalizados de larga estancia • Imposibilidad práctica de ingesta oral - Pacientes ancianos que viven solos - Pacientes con ictus cerebral o coma • Alteración grave del tracto gastrointestinal - Obstrucción gastrointestinal (Gl) - Pacientes con tratamientos agresivos (oncología, cirugía) - Pacientes enfermos de SIDA - Pacientes intervenidos quirúrgicamente del tracto GI • Necesidades nutricionales incrementadas - Pacientes con fístulas GI - Pacientes con pancreatitis y otros procesos hipercatabólicos - Pacientes quemados, septicémicos, traumatizados

Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

En la tabla 5 .3 se describen de forma detallada los cambios fisio-patológicos, producidos por la desnutrición calórico-protéica, que más directamente se han relacionado con alteraciones en la cinética de los fármacos en el organismo humano.

Tabla 5 .2 . Alteraciones nutricionales más frecuentes y sus consecuencias clínicas6.

Alteraciones

principales

• Desnutrición calórico proteica. Kwashiorkor, marasmo, edema nutricional. • Déficit de vitamina A. Xeroftalmia. • Déficits de hierro, ácido fálico/vitamina B 12. Anemias nutricionales (microcítica y megaloblástica). • Déficit de Yodo. Bocio endémico.

Otras alteraciones • Déficits de complejo de vitamina B. Beriberi, arivoflavinosis, pelagra, déficit de piridoxina. • Déficit de vitamina D. Raquitismo, osteomalacia. • Déficit de vitamina C. Escorbuto. • Déficit de vitamina E. ¿Envejecimiento celular?. • Déficit de minerales y oligoelementos. Alteración de homeostasis y cadenas enzimáticas. • Déficit de ácidos grasos esenciales. Hiperqueratosis folicular .

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Tabla 5 .3 .- Cambios fisiopatológicos en la malnutrición que potencialmente pueden interaccionar con procesos cinéticos de los fármacos 6 ' 7 .

Cambios gastrointestinales - Anorexia, vómitos, diarrea. - Hipoclorhidria, atrofia de la mucosa, atonía, disfunción gástrica. - Enlentecimiento del vaciado gástrico e incremento/decremento del tiempo de tránsito. - Disfunción pancreática exocrina, disminución de la acción de las disacaridasas. - Cambios en la micro-ecología, incremento de la translocación bacteriana. - Disminución de la masa hepática. Composición corporal, fluidos corporales, electrolitos y minerales - Pérdida de peso corporal (masa muscular, masa ósea). - Disminución de la proteína corporal total, grasa corporal. - Incremento del agua corporal total, fluido extracelular, volumen plasmático e hidratación intracelular. - Disminución del potasio, magnesio, Otros cambios electrolitos.

Proteínas plasmáticas y tisulares - Hipoalbuminemia, disminución del recambio de albúmina. - Incremento de globulinas gamma. - Disminución de proteínas tisulares (músculo). - Disminución de lipoproteínas y otras proteínas transportadoras. Cambios hepáticos - Infiltración grasa, disminución síntesis de apolipoproteina, alteraciones ultraestructurales como daño mitocondrial. - Reducción de retículo endoplásmico, dispersión ribosómica. - Disminución de fosfolípidos, cambios adaptativos en la síntesis protéica

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Interacciones entre medicamentos y alimentos : bases farmacoterapéuticas

Tabla 5 .3 .- Cambios fisiopatológicos en la malnutrición que potencialmente pueden interaccionar con procesos cinéticos de los fbrmacos 6,8. (Cont.)

Cambios renales - Disminución del tamaño renal - Orina hipotónica, orina ácida - Pobre capacidad de concentración - En ocasiones, disminución de la velocidad de filtración glomerular

Cambios cardíacos - Bradicardia, hipotensión, daño en el miocardio - Reducción del gasto cardíaco

Cambios sistema en el respiratorio - Disminución de la capacidad vital, frecuencia respiratoria y volumen/minuto

Cambios hormonales - Cambios adaptativos ; incremento de niveles de cortisol y somatotropina - Disminución de la unión del cortisol a las proteinas plasmáticas - Disminución de la insulina e hipofunción tiroidea - Incremento de la hormona antidiurética y niveles de aldosterona

Cambios metabólicos - Cambios en el metabolismo intermedio - Cambios en el metabolismo proteico, lípídíco y carbohidratos

Sangre y hematopoyesis - Anemia, leucopenia, trombopenia Cambios inmunológicos - Alteración de la inmunidad celular y la humoral (producción de anticuerpos) - Alteración del sistema fagocítico y del sistema de complemento - Disminución de la resistencia a las infecciones

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5 .1 . Efecto de la desnutrición sobre la absorción gastrointestinal de los fármacos La absorción gastrointestinal de los fármacos supone un primer paso esencial en el rendimiento farmacoterapéutico de los medicamentos administrados por vía oral . Asimismo, es el primer proceso que puede verse afectado por estados de desnutrición . La desnutrición calórico-proteica produce una amplia variedad de cambios en la fisiología del tracto gastrointestinal, especialmente en el intestino delgado, con adelgazamiento de la membrana de la mucosa intestinal, atrofia de las microvellosidades y enlentecimiento del tránsito intestinal. La función intestinal, determinada por pruebas como la absorción de xilosa, presencia de grasa en heces y absorción de vitamina B 12 , es menor en pacientes con desnutrición calórico-proteica6 . En estos pacientes, no es infrecuente encontrar anorexia, diarrea, esteatorrea, náuseas y vómitos, hipoclorhidria y disfunción pancreática . Además, existe un mayor crecimiento de bacterias anaerobias oportunistas y hongos. Diversas características del propio paciente como el grado de acidez gástrico (pH), la velocidad de vaciado gástrico, el tiempo de tránsito intestinal, la superficie y los microvilli intestinales, determinan las características de la absorción gastrointestinal final de un fármaco cuando se administra por vía oral. Aunque la mayoría de los medicamentos son absorbidos de forma pasiva a través del epitelio gastrointestinal, los citados factores influyen en gran manera la velocidad y la extensión de la absorción de los medicamentos (capítulo 4). Además, no sólo la cantidad de fármaco que accede al torrente circulatorio -y la velocidad a la que lo hace- se ven alterados en los pacientes con desnutrición calórico-proteica, sino también la variabilidad con la que se producen estos procesos . Por ejemplo, la absorción del cloramfenicol, tras su administración por vía oral, en niños con desnutrición grave, es errática y se recomienda no utilizar esta vía de administración en estos pacientes 9 .

5 .2 .- Efecto de la desnutrición sobre la distribución de los fármacos El proceso de distribución de los fármacos en el organismo no depende únicamente de las propiedades fisicoquímicas del medicamento, sino que también se ve afectado por factores como el flujo de sangre a través de los órganos corporales, la unión del fármaco a diversas proteinas plasmáticas o a tejidos, el agua corporal y la composición corporal6 . El volumen de distribución o factor de conversión entre cantidades administradas y concentraciones plasmáticas, está influido por el estado nutricional del individuo ya que puede modificar las cantidades de fármaco en plasma y tejidos y alterar otros procesos farmacocinéticos.

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La consecuencia primaria de los cambios en el volumen aparente de distribución de un fármaco es la necesidad de alterar la dosis de choque y, posiblemente, el intervalo posológico durante el tratamiento . Por tanto, la alta frecuencia de pacientes con desnutrición grave en los hospitales y su potencial interacción -a menudo no bien establecida- de este status nutricional con la farmacocinética de un gran número de medicamentos, obliga a evaluar en este contexto, el estado nutritivo del paciente de forma individualizada 10 . Sin embargo, en situación de desnutrición calórico-protéica, el organismo humano puede sufrir cambios fisio-patológicos capaces de alterar los procesos relacionados con la distribución de los fármacos, y por ende su respuesta 10 . Pero además existe el problema de los cambios en los volúmenes y a veces en la composición de los compartimentos corporales. En los primeros días de ayuno, se produce la mayor parte de la pérdida de peso, debido a un balance negativo de agua . En efecto, el déficit de agua es marcado en los primeros 4-5 días, disminuyendo después rápidamente, y tras 10 días de ayuno, la pérdida de agua se equilibra y permanece constante' 1 . Gran parte del agua perdida en esta etapa inicial de la desnutrición procede del agua extracelular (AEC), con una disminución del volumen plasmático del orden del 14-20% durante los primeros 10 días de ayuno . Sin embargo, en el ayuno prolongado se observa una hiperhidratación corporal, con un incremento en el agua corporal total y en el volumen plasmático en relación con el peso corporal . Esta expansión del compartimento extracelular puede dar lugar a edemas, y puede retrasar la normal cicatrización de las heridas por lo que se asocia con un incremento de las dehiscencias, rotura de anastomosis, e infecciones 6 ' 12 , 13 . Aunque hay varios mecanismos para explicar esta expansión, desde el punto de vista clínico existen implicaciones farmacológicas por haberse alterado la disposición farmacocinética de los medicamentos . Así, la expansión del volumen plasmático no siempre implica un aumento del volumen aparente de distribución de los fármacos . En efecto, los pacientes con edema nutricional tratados con tetraciclinas poseen un volumen de distribución inferior al normal, con un incremento significativo de la velocidad de transferencia del fármaco del compartimento periférico al central, que indica una escasa unión del fármaco a los tejidos periféricos 14 La hipoproteinemia se observa en la mayoría de los pacientes desnutridos, y su nivel de gravedad depende de la duración e importancia del estado de desnutrición . Para fármacos que se unen en un alto porcentaje (> 90%) a las proteínas del plasma, la cantidad circulante tiene una gran influencia sobre los valores de los parámetros farmacocinéticos . La albúmina, proteína a la que más se unen los fármacos de tipo ácido, está presente en el plasma y en el fluido intersticial, con una distribución entre estos compartimentos fluidos, modificable.

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En estados de desnutrición, la concentración plasmática de albúmina se encuentra reducida y la fracción libre de los fármacos aumentada de forma significativa en la sangre, como sucede con rifampicina, salicilatos, tetraciclina y warfarina, entre otros 15 , 16 . Por otra parte, la albúmina pasa del plasma al fluido intersticial después de un prolongado tiempo de encamamiento, en grandes quemados y durante la lactancia 17 . Esta menor unión del fármaco a las proteínas plasmáticas puede ser provocada por la disminución de las concentraciones plasmáticas de albúmina. Los cambios en la distribución de la albúmina son frecuentes en pacientes desnutridos y críticos, en pacientes con insuficiencia renal, pacientes que reciben nutrición parenteral, pacientes con insuficiencia hepática, etc . Estos cambios afectan a la cinética de los fármacos dependiendo de las características de cada principio activo . Así, el volumen aparente de distribución de midazolam -benzodíazepína que, en los individuos sanos y normonutridos, presenta una unión a las proteínas plasmáticas de un 97%- está inversamente relacionado con la concentración plasmática de albúmina en pacientes críticos . El cambio de la fracción no unida, causado por alteración de la distribución de la albúmina, produce grandes cambios en el volumen de distribución aparente del midazolam 17 . Un factor que puede influir en la distribución de los fármacos en pacientes desnutridos es la administración de nutrición parenteral total (NPT) . En efecto, al tener aumentada el AEC 13 , se produce hipoalbuminemia que, a su vez, puede contribuir a un aumento del AEC por disminución de la presión oncótica del plasma . Probablemente ambos mecanismos actúan sinérgicamente . Así, se ha demostrado que la administración de NPT a pacientes con depleción nutricional puede ser una importante causa adicional de expansión del AEC 12,13 . El aporte de glucosa favorece la expansión del AEC y, probablemente, debido a un balance positivo de sodio y agua 18 el aumento de peso que se consigue durante la administración de la NPT . De hecho, en pacientes con insuficiencia cardíaca este rápido incremento del AEC puede provocar un fallo cardíaco manifiesto 19 . Desde una base farmacoterapéutica, se pueden extraer consecuencias de estas modificaciones . Así, los antibióticos aminoglucósidos (AMG) poseen un volumen aparente de distribución similar al volumen plasmático . Sin embargo, el significativo aumento de su volumen aparente de distribución en pacientes con indicadores de desnutrición 20, 21 es, sin duda, digno de mención. Además, el aumento del volumen de distribución de los AMG ha sido demostrado en pacientes con cáncer22,23 , 24 y SIDA25 , 26 . Los grupos de pacientes enfermos de SIDA estudiados presentan indicadores de desnutrición, y los

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pacientes con cáncer de estos estudios estaban, probablemente, desnutridos, ya que cerca de un 40% de los pacientes desnutridos ingresados en un hospital presentan algún tipo de tumor 27 . También se sabe que los pacientes críticos tienen un volumen aparente de distribución mayor que otros pacientes o sujetos normales 28 , 29 . La hipoalbuminemia, y la resultante disminución de la presión oncótica del plasma, puede causar un movimiento del agua corporal total desde el espacio intravascular al extravascular o intersticial . Como los AMG se distribuyen dentro del AEC, un cambio en este sentido podría tener importantes efectos sobre el volumen de distribución y, por tanto, sobre las concentraciones plasmáticas 30 Los pacientes críticos que reciben NPT presentan un volumen aparente de distribución de los AMG mayor (0 .43 ± 0 .13 vs 0 .34 ± 0 .08 L/kg) que los pacientes críticos que reciben un volumen/día de fluidos intravenosos equivalente 31 , 32 . Sin embargo, el origen de este significativo incremento (p