MANEJO PRÁCTICO DE AZACITIDINA Dr. Carlos Ulibarrena Redondo – Complexo Hospitalario de Ourense

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A.- INDICACIONES APROBADAS POR LA E.M.E.A. (1) Adultos NO candidatos a TMO con alguna de las siguientes patologías: - Síndrome mielodisplásico según la clasificación de la OMS (2) con IPSS (3) Int-2 ó alto - Leucemia mielomonocítica crónica LMMC·2 según la clasificación de la OMS (>10% blastos en MO) - Leucemia mieloblástica aguda con 20-30% blastos y displasia multilínea (OMS).

ASPECTOS SUSCEPTIBLES DE DUDA A.1.- Síndromes mielodisplásicos (SMD) IPSS·1 ó de bajo grado. Indicaciones potenciales (NO APROBADAS EN ESPAÑA): - Reducción de necesidades transfusionales · SMD de bajo grado con anemia clínicamente significativa, con [Epo] basal >500 mUI/mL y con escasa probabilidad de respuesta a tratamiento inmunosupresor · SMD de bajo grado en los que haya fracasado la el tratamiento de 1ª línea (v.g. lenalidomida en los 5q-; trat. inmunosupresor en los candidatos a recibirlo). - SMD de bajo grado en los que la citopenia clínicamente significativa sea trombopenia o neutropenia.  Debe seguirse el procedimiento de USO COMPASIVO (4). La información publicada que puede ser referencia para hacer la solicitud es: · General: ficha técnica de VIDAZA® aprobada por la F.D.A. (5). En U.S.A. está aceptada para su uso para SMD en cualquiera de las categorías de la F.A.B. · NCCN Practice Guidelines™ (6). Actualmente en la versión V.2.2010. · Datos del estudio longitudinal AVIDA (7). A.2.- No se dispone de la genética para calcular el IPSS. Dado que el IPSS original asigna un peso relativamente escaso a la genética en relación con la blastosis, si el porcentaje de blastos es >10% ya puntúa 1’5, lo que al menos coloca al paciente con IPSS Int-2. En casos con ≤10% blastos, si el objetivo real es la selección del grupo de pacientes con peor pronóstico, puede emplearse de base un modelo pronóstico alternativo que no incluya genética, i.e. el Modelo Español (8). Si la ausencia de resultado de citogenética se debe a la falta de metafases analizables en más de 1 muestra, los datos del Grupo Cooperativo Español de Citología Hematológica sugieren que este grupo de pacientes se puede asimilar a la genética de riesgo intermedio del IPSS. (9) A.3.- Es un caso de SMD “secundario” o “relacionado con tratamiento (therapy-related)” En el IPSS se excluyeron los pacientes de este tipo, por lo que siendo purista, no se podría calcular este índice. En la práctica, si bien el IPSS no tiene la misma fuerza pronóstica en estos pacientes, sí la mantiene la genética del IPSS (10). Además, existen los datos del estudio AVIDA en los que AZA consigue reducción en la dependencia transfusional (11). A.4.- Si es una leucemia mieloblástica aguda (LAM), ¿qué entendemos por “displasia trilineal”? Con la clasificación de la OMS-2008 (2) es un término ambiguo, con 2 posibles 2 grupos de casos: a.- LAM con mielodisplasia trilineal de novo. Displasia en >50% de los elementos de >1 serie  criterio muy estricto que sólo cumpliría un grupo muy escaso de pacientes. b.- LAM con cambios relacionados con mielodisplasia (opción más razonable). Englobaría al grupo anterior y 2 categorías adicionales: - LAM secundaria a SMD - LAM con cambios genéticos relacionados con SMD. A.5. Es una L.A.M. con más de 30% de blastos USO COMPASIVO. Puede plantearse si: - LAM con cambios relacionados con mielodisplasia. - LAM sin cambios relacionados con mielodisplasia y · Comorbilidad limitante para QM intensiva ó · Edad muy avanzada (>75 a.) ó · Genética de alto riesgo: > 3 anomalías ó alteraciones del cr. 7, ya que en este grupo la efectividad de la QM intensiva es nula (12).

B.- POSOLOGÍA

1er ciclo, independientemente del hemograma basal, 75 mg/m2/día, vía SC, 7 días consecutivos. Sucesivos: cada 28 días; ajuste según función renal y mielotoxicidad. Mínimo de ciclos (antes de evaluar la mejor respuesta): 6 Máximo: en los pacientes en los que se haya alcanzado respuesta, continuar el tratamiento mientras ésta se mantenga. En cualquier caso, es un dato aún no conocido por completo. - NO OLVIDAR QUE: el fármaco tiene un tiempo corto de estabilidad: 45 min. a temp. ambiente; 8 h. entre 2 y 8 ºC. Degradación: hidrólisis no enzimática. Debe desecharse lo sobrante. -

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ASPECTOS SUSCEPTIBLES DE DUDA B.1.- Pautas alternativas Es el motivo más habitual de problemas con VIDAZA®, ya que es muy difícil de cumplir en la mayoría de los Centros donde el Hospital de Día sólo es operativo 5-6 días / semana. La adherencia a la pauta de la ficha técnica es especialmente importante en pacientes con LAM. En los demás, si, como suele ocurrir, esto no es factible, hay varias alternativas: Pauta 5-0-2 (75 mg/m2/día de lunes a viernes, descansar sábado y domingo; 75 mg/m2 lunes y martes) Pauta 5-0-5 (50 mg/m2/día de lunes a viernes, 2 semanas consecutivas) Pauta 5-0-0 (75 mg/m2/día, lunes a viernes). Las 3 están refrendadas por la literatura (13), pero sin comparar con la pauta estándar. Estos datos se basaron en una serie de pacientes con una representación proporcionalmente escasa de casos de alto grado. La pauta 5-0-0 ha demostrado eficacia en una serie corta con pacientes con SMD de alto grado (14). En el Registro Español de AZA por Uso Compasivo (25) se comparó la pauta 7-0-0 con la 5-0-0- y la 5-0-2; las 3 resultaron equiparables en cuanto a tolerancia, pero la respuesta global era mejor con la pauta de 7 días. Hay referencias esporádicas a otras pautas (100 mg/m2/día x 5 días; 100 mg/día a dosis fija por un nº de días suficiente hasta una dosis acumulada de 525 mg/m2…) pero insuficientemente probadas. B.2.- ¿Existe la posibilidad de autoadministración? - Alternativa para que el paciente se administre sus dosis de los fines de semana. - No válida para todos los pacientes / Hospitales. Requiere: un paciente / familiar seleccionado y comprometido en el correcto uso del fármaco; adiestramiento por una enfermera educadora; Servicio de Farmacia colaborador; comprensión por parte de todos de los tiempos de estabilidad y disponibilidad del material para ajustarse a ellos (nevera). En cualquier caso, la ficha técnica establece que debe administrarse por un médico o una enfermera  debe existir un documento de consentimiento del paciente donde conste además que el Médico se responsabiliza de la formación del paciente y éste de la comprensión del tratamiento. B.3.- ¿Por qué un mínimo de 6 ciclos? ±90% de los pacientes que responden lo hacen en el intervalo entre el 1er y 6º ciclo; entre el 4º y 6º, ±15%. A diferencia de a quimioterapia convencional, es inhabitual que la respuesta se vea con el 1 er ciclo; incluso es posible que el paciente parezca empeorar con los primeros ciclos  es fundamental que paciente y Médico comprendan la necesidad de esperar a la conclusión del primer semestre para evaluar la respuesta. B.4.- Y si hay respuesta, ¿el mantenimiento se puede hacer con dosis menores? ¿Se puede interrumpir? La búsqueda de la “mínima dosis eficaz” no es una estrategia refrendada por la práctica. La interrupción del tratamiento de mantenimiento se desaconseja por la Ficha Técnica.

C.- FORMA DE ADMINISTRACIÓN Los datos para reconstitución por Farmacia figuran en Ficha Técnica. Los detalles para su administración por Enfermería en una Guía ad hoc elaborada por la Asociación Nacional de Enfermería Hematológica (ANEH) (15). En resumen: Vía subcutánea alternando zonas. Donde se pueda coger un pellizco de piel suficiente. Estabilización térmica previa (30’) si viene refrigerado. La dosis máxima en cada jeringa debe ser 100 mg en 4 mL  la dosis de cada día requerirá al menos 2 jeringas y 2 lugares de punción separados por al menos 5 cm. Ejemplo: SC de 1’86 m2  1 jeringa con 100 mg y 4 mL; otra con 38 mg y 1’52 mL. Desechar aguja si la trajera; usar una nueva 25G, no purgada. Agitación previa suave: invertir y rotar. Puede presentar cierta turbidez pero no agregados macroscópicos. Inyección en ± 1 minuto. Sólo comprimir al terminar, sin masajear. Si no viene refrigerado, no deben haber pasado más de 45’ desde su reconstitución: administrar según llegue al Hospital.

ASPECTOS SUSCEPTIBLES DE DUDA C.1.- ¿Es factible la vía intravenosa? NO según la ficha técnica aprobada por la EMEA (sí por la FDA). Podría emplearse si la vía SC se desaconsejara (v.g. plaquetopenia extrema o reacción severa en el punto de inyección. reacciones cutáneas severas no controladas). Debe tenerse en cuenta: En suero fisiológico (SSF) o Ringer. En suero glucosado, la degradación es muy rápida  asegurarse no sólo de que se evite el SG5%, sino que la vía se lave antes y después con SSF. Volumen: 50-100 mL. Tº de infusión: 10-40’. El periodo de viabilidad es el mismo, por lo que es preferible que la dilución llegue de Farmacia refrigerada y/o se administre inmediatamente tras llegar. Nunca en Y con otros fármacos. aza·uso

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La dosis es la misma. En sentido estricto, se debiera seguir el procedimiento de uso compasivo.

D.- EFECTOS ADVERSOS Según la Ficha Técnica, ±90% de los pacientes experimentan algún efecto adverso. Sin embargo: La mayoría son de tipo hematológico: citopenias. Es moderadamente emetizante: debe pautarse profilaxis según el protocolo de tratamiento antiemético de cada Servicio. Estreñimiento frecuente, per se y/o probablemente como efecto adverso de los antagonistas de 5·HT3. REACCIÓN CUTÁNEA. ±1/3 casos (70% según la ficha). · Eritema doloroso, con signos flogóticos e incluso hematoma local. · No implica que el efecto sea menor. Se recomienda, en cualquier caso, no repetir la inyección en un lugar donde todavía haya signos inflamatorios. · En general decreciente en intensidad con la aplicación repetida. · Aparece de forma precoz, aunque lo síntomas pueden durar horas. · Puede haber reacciones “de evocación”: aparece la reacción local en el punto de inyección y, con menor intensidad, en otros puntos del cuerpo en los que también la hubo con dosis previas. · Si no se siguen las normas de administración de forma estricta, se incrementa el riesgo.

ASPECTOS SUSCEPTIBLES DE DUDA D.1.- ¿Es vesicante? ¿Es un fenómeno alérgico? NO es vesicante, por lo que, salvo sobreinfección, no es esperable necrosis tisular. NO es alergia al fármaco o sus excipientes. El vial de VIDAZA® sólo contiene manitol como excipiente, en principio inerte como posible alérgeno. Existe, sin embargo, un 0’25% de casos con alergia real a azacitidina. D.2.- Manejo de la reacción cutánea La única medida profiláctica es confirmar que se han seguido las normas de administración. Una vez presente: Se desaconseja el uso de compresas calientes (pueden agravar los síntomas o provocar ampollas en la piel del lugar de inyección) o hielo (puede afectar a la absorción del fármaco). Sí se puede aplicar una compresa fría o templada en sesiones de 15 min. cada una) para ayudar a reducir los síntomas. Pueden usarse anti-inflamatorios tópicos (diclofenac, dexketoprofeno…) ó glucocorticoides tópicos (VASPIT®, ADVENTAN®…). Existe una reseña favorable al uso del aceite de onagra (Oenothera biennis), que se puede obtener en parafarmacias o herboristerías. Se administra el contenido de una o varias cápsulas de forma tópica sobre la zona de inyección inmediatamente tras la misma. (16)

E.- MANEJO DE LA MIELOTOXICIDAD En la Ficha Técnica, se incluyen 2 algoritmos para la toma de decisión E.1. Pacientes con citopenias no severas antes del tratamiento. >3000 leuc./L; >1500 neutr./L; plaq. >75.000/L.“Toxicidad hematológica”: 11 gr/dL de Hgb: >105 plaq/L; >1000 neutr./L Displasia minima persistente (60 years who have myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia with high-risk karyotype. Cancer 2007;110:345 13.- Lyons RM et al Hematologic response to three alternative dosing schedules of azacitidine in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2009; 27:1850 14.- Martin MG et al. A phase II study of 5-day intravenous azacitidine in patients with myelodysplastic syndromes. Am J Hematol 2009;84:560 15.- www.aneh.es/archives/guia_celgene.pdf 16.- Platzbecker U et al Reduction of 5-azacitidine induced skin reactions in MDS patients with evening primrose oil. Ann Hematol 2009 (E-pub: DOI10.1007/s00277-009-0824-5). 17.- Abstract 4627. 49th Meeting of the American Society of Hematology, 2007 18.- Kantarjian H Feasibility of hypomethylating agents in patients with renal insufficiency. ASCO Meeting 2009 Abstr. 7089 19.- Hunter RJ Dosing chemotherapy in obese patients: Actual versus assigned body surface area (BSA) Cancer Treatment Reviews 2009; 35: 69– 78 20.- Fenaux P et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009; 10:223-32. 21.- Kim DY Comparison of various criteria in predicting treatment response and prognosis of patients with myelodysplastic síndromes treated with azacitidine. Ann Hematol 2010: 89;15–23 22.- Cheson BD et al. Report of an International Working Group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96:3671. 23.- Cheson BD et al . Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006; 108:419. 24.- Silverman, L. Further Analysis of Trials With Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndrome: Studies 8421, 8921, and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B. JCO 2006; 24:3895 25.- García, G. Different Clinical Results with the Use of Different Dosing Schedules of Azacitidine in Patients with Myelodysplastic Syndrome Managed in Community-Based Practice: Effectiveness and Safety Data From the Spanish Azacitidine Compassionate Use Registry. ASH 2009 / Abstract 2773 26.- Bargay, J. Protocolo SMD-9: Tratamiento de síndromes mielodisplásicos (SMD) de alto riesgo y leucemia mieloblástica aguda secundaria a SMD (LAMS) en pacientes ≤75 años.

Autor: Dr. Carlos Ulibarrena Redondo Servicio de Hematología. Complexo Hospitalario de Ourense [email protected]

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