? Mecanismos de Toxicidad y Efectos Adversos de los Fármacos.

Dr. Pedro Guerra López

Desarrollo de un Nuevo Medicamento

EFECTO DE UN FÁRMACO ADVERSO

TERAPÉUTICO ↓ MORBILIDAD

↑ MORBILIDAD

↓ MORTALIDAD

↑ MORTALIDAD FRECUENCIA > PLACEBO Y BAJA

FRECUENCIA > PLACEBO Y ALTA

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ENSAYO CLÍNICO ESTUDIOS OBSERVACIONALES NOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA

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DEFINICIÓN de RAM ? Una respuesta a un fármaco que es nociva e involuntaria, que se produce a dosis utilizadas normalmente en el hombre para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de funciones fisiológicas (OMS y Directiva 93/39 de la UE). ? SINÓNIMOS Y TÉRMINOS RELACIONADOS: z Efecto indeseable. z Evento adverso. z Enfermedad yatrogénica. z Efecto colateral. z Efecto secundario.

ESTADO ACTUAL DEL TEMA ? El 6% de todos los ingresos hospitalarios son atribuibles a RAM con una estancia media debida a RAM de 9 días.Entre el 20-51% se pueden prevenir. ? El 3% de los nuevos medicamentos aprobados tuvieron que ser retirados por razones primarias de seguridad (datos de España, EEUU y Reino Unido entre 1974-1993).

CLASIFICACIÓN DE LAS RAM

?TIPO A (exageradas) ?TIPO B (aberrantes) ?TIPO C

RAM TIPO A ? Características ‹ Relacionadas

con el mecanismo farmacológico

‹ Frecuentes ‹ Relacionadas

con la dosis ‹ Reproducibles de forma experimental ‹ Identificadas habitualmente antes de la comercialización del fármaco ? Problemas ‹ Cuando sólo afecta a una minoría de la población ‹ Cuando la relación con la dosis no es “fuerte” ‹ Cuando el evento es trivial ‹ Cuando no se puede reproducir experimentalmente ‹ Cuando el mecanismo es aún desconocido

RAM Tipo A ? Variabilidad en la respuesta a fármacos. ‹

Predisposición a la aparición de Toxicidad Alteraciones Farmacocinéticas ‹ Factores Genéticos ‹

‹

Fármacos con Estrecho Margen Terapéutico Relación Concentración Plasmática-Efecto FarmacológicoEfecto Tóxico ‹ Digoxina ‹ Aminoglucósidos ‹ Anticomiciales ‹ Inmunosupresores. ‹

Factores que afectan a la disposición de fármacos. Parámetro Variable fisiológica Farmacocinético

Factores que afectan

Velocidad de absorción y Extensión (Biodisponibilidad)

· Motilidad de vaciamiento gástrico · Actividad enzimatica intestinal · Glicoproteina P

· Fármacos, alimento, enfermedad

Volumen de distribución (Vd)

· Proporción unida/no unida en sangre y tejidos

· Concentración de albumina y glicoproteina acida

Aclaramiento hepático Clh

· Actividad enzimatica hepatocelular

· Farmacos, alcohol, enfermedad, farmacogenetica

Aclaramiento renal Clr

· Sistemas de transporte renal

· Fármacos, Enfermedad

· Flujo renal

· Gasto cardiaco, enfermedad

Fuentes de variabilidad farmacocinética Parámetro Tasa de absorción

Biodisponibilidad

Aclaramiento hepático Aclaramiento renal

Respuesta ↑

Metoclopramida aumenta velocidad de vaciamiento

↓

Morfina enlentece velocidad de vaciamiento

↓

Presencia de comida disminuye la absorción

↑

La comida grasa aumenta la absorción

↓

Algunos zumos inhiben metabolismo de pared intestinal

↓

Calcio y antiácidos forman complejos insolubles

↑

Rifampicina induce cambios

↓

Ritonavir inhibe el metabolismo

↑

Elevación del pH urinario disminuye reabsorcion tubular

↓

Probenecid inhibe la secreción

microsomales

RAM Tipo A ? Variabilidad en la respuesta a fármacos. ‹ Efecto

Terapéutico Excesivo

‹ Hipoglucemia ‹ Hipotensión ‹ Bradicardia

‹ Efecto

Farmacológico sobre otros órganos

‹ Ulcera,

‹ Otros

HDA

Efectos Farmacológicos

‹ Síndrome ‹

Atropínico

Sequedad de boca, dificultad acomodación, retención urinaria

RAM TIPO B ?Características Mecanismo inmunológico o ‘idiosincrásico’ ‹ Frecuencia baja (< 1:1000) ‹ Graves ‹ Inesperadas e impredecibles ‹ Difíciles de detectar ‹

?A favor Cuando la R.A. tiene una frecuencia basal baja ‹ Cuando la secuencia temporal es característica o el tiempo de latencia corto ‹

Tipos de Reacciones Adversas. Clasificación de Rawlins y Thompson. Reacciones tipo A Reacciones tipo B Mec. producción

Conocido

Desconocido

Dosis-dependencia

si

no

Incidencia

Alta

Baja

Mortalidad

Ba ja

Alta

Detección precoz

si

no

Tratamiento

Dism inuir dosis

Retir a r

R.A. De Mecanismo Alérgico CLASIFICACION DE Gell y Coombs: z Tipo 1 zHipersensibilidad Inmediata: zIgE, Histamina, 5HT, Cininas Anafilaxia zReacciones Anafilactoides z

z

z

z

Tipo 2 zReacciones Citotóxicas zIgA, IgM, IgG y Activación Complemento z

Hemólisis Trombopenia, Agranulocitosis

z

Enfermedad del Suero: Fiebre, urticaria, vasculitis

z

Dermatitis de Contacto

Tipo 3 zInmunocomplejos zIgG + Hapteno + Act. Complemento

Tipo 4 zHipersensibilidad Retardada zHapteno + Linfocitos Sensibilizados

REACCIONES ALERGICAS A FARMACOS CARACTERISTICAS:  No

relacionadas con las propiedades farmacológicas.  No relacionadas con la dosis.  Necesidad de un periodo de inducción o sensibilización en el primer episodio, pero no en la reexposición.  Desaparecen al interrumpir la administración.  Afectan a una minoría de pacientes.  Es posible la desensibilización.  Amplia variedad de expresión Clínica.

EL FARMACO COMO ALERGENO FACTORES:  Ruta o vía de administración. Parenteral vs Oral.  Tratamientos Concomitantes. Alopurinol + Ampicilina, rahs cutáneo.  El Paciente: Factores Genéticos Individuales. Historia previa de enf. alérgica. Antígenos de histocompatibilidad hipersensibilidad por Hidralazina.

(HLA

DR4),

RAM TIPO C ?Características ‹ Nueva

morbilidad o cambios en la frecuencia natural de enfermedades ‹ Relativamente frecuentes ‹ Efecto sobre la salud pública ‹ En un paciente individual discernir entre efecto causal o coincidente es imposible ‹ No existe relación temporal característica

Carcinogénesis. Clasificación IARC. Grupo 1 Sustancias asociadas a la aparición de Cancer Dietiletilbestrol Melfalán Mostazas Nitrogenadas

Grupo 2A Sustancias Probablemente Carcinógenas Ciclofosfamida Clorambucil

Grupo 2b y 3 Sustancias sin evidencia definitiva Isoniazida Fenitoina

Toxicidad Embrionaria y Fetal. Teratogenesis 1.- Menor número de células diferenciadas. Daño a pocas células, GRANDES consecuencias. 2.- Células en rápida división. 3.- Complejos procesos de Organogénesis con mecanismos de regulación muy precisos y sensibles. 4.- Procesos Metabólicos fetales diferentes del adulto y generalmente menos eficientes. 5.- No existe un sistema inmune funcionante.

Teratogenicidad. Postulados de Wilson 1.- La susceptibilidad fetal a un teratógeno depende del genotipo 2.- la susceptibilidad varía en función del tiempo 3.- Los teratógenos actúan según mecanismos específicos 4.- Las anomalías causadas por los teratógenos se traducen en: Malformaciones Retraso en el desarrollo Alteraciones funcionales 5.- La capacidad de alcanzar al feto depende del P.M. del teratógeno 6.- Existe un gradiente entre Dosis (cantidad), Tiempo de Exposición y Efecto.