POLIQUISTOSIS RENAL Dr. Gustavo Laham CEMIC

Contenidos 1.-Definición 2.-Clasificación 3.-Generación de quistes 4.-Forma de trasmisión 5.-Clínica 6.-Tratamiento

Clasificación Formas hereditarias: Son fundamentalmente 4 PQRAD PQRAR Nefronoptisis Enfermedad quística medular

Formas adquiridas: La enfermedad renal llamada multiquistosis, aparece en la vida adulta, los quistes simples se desarrollar como consecuencia del envejecimiento o la diálisis.

• S

POLIQUISTOSIS RENAL A nivel mundial, las enfermedades poliquísticas renales constituyen algunos de los trastornos hereditarios letales más comunes. Muestran una prevalencia igual en todos los grupos étnicos y raciales.

PQR Autosómica Dominante • Aparece en 1/800 nacidos vivos • La padecen 500,000 personas en EEUU y entre 4 a 6 millones de individuos en el mundo • Es la causante del 7 al 8% de los pacientes que llegan a diálisis cada año • Hay 2 tipos de Poliquistosis renal (PQR) causadas por la mutación de 2 genes diferentes: – Tipo 1. La mutación esta albergada en un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 16. Esta mutación ocasiona PQR en el 85 al 90% de los casos – Tipo 2: La mutación se encuentra en un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 4 y aparece en el 10 al 15% de los casos

IRCT: CAUSAS

IRCT: Causas en Argentina Etiología

ingresos

Prevalentes Total

Desconoc.

17.9

18.6

18.2

Diabetes

26.9

17.2

18.3

Nefroangios 20.6

21.4

21.3

PKR

5.7

7.5

7.1

G. nefritis

11.3

15.8

15.5

Otras

18.6

19.5

19.6

FallaTrasp ???????

??????

??????

Definición Poliquistosis Renal Autosómica Dominante Enfermedad hereditaria, consistente en la expansión progresiva de innumerables quistes con líquido en su interior, que origina el agrandamiento masivo de los riñones y a menudo culmina en la insuficiencia renal crónica terminal y diálisis. Harrison Principios de Medicina Interna. 17 edición. 2009

Productos de los genes Policistina 1: es un receptor de membrana, interacciona con proteínas, carbohidratos y lípidos, dando lugar a respuestas intracelulares a través de fosforilización de moléculas Policistina 2: Se comporta como un canal de calcio

Acción de policistina •

La policistina 1 está confinada a al cara lateral de las células En PQRAD se localiza dentro de las células y activa señales intracelulares que regulan proliferación, diferenciación y migración celular

•

Activa múltiples moléculas favoreciendo su fosforilización, estas moléculas coordinan diferenciación, proliferación y morfogénesis de células tubulares, así como la regulación en la trascripción de genes.

•

Todo ello se verá alterado por la policistina mutada

Formación de quistes en el nivel de la célula, nefrona, y el riñón. Los defectos en los genes que codifican PC1 o PC2 para la transcripción de genes aberrantes producen: proliferación celular, y secreción de iones, que a su vez generan la formación de quistes llenos de líquido. Como quistes, su efecto colectivo lleva al desplazamiento de la parénquima renal normal y la formación de un riñón lleno de quistes con capacidad funcional reducida.

Proliferación celular

Estructuras renales

Riñon poliquistico

Riñones poliquisticos

Transmisión autosómica dominante

CROMOSOMA 16

Clínica Manifestaciones renales •Aparición y desarrollo de quistes. •

Velocidad de crecimiento similar en ambos riñones y predice el declinar de GFR

•Anormalidades de función renal. •

Proteinuria leve o moderada. IRC

•Sangrados intraquisticos. El Factor de crecimiento de endotelio vascular produce angiogénesis y hemorragia intraquiste o hematuria, si persiste y >50 años descartar neoplasia • • •

Cáncer renal. Es mas frecuente que en la población general

•Litiasis renal. Cólicos renales: El 20% de los pacientes. Acido úrico y oxalato de calcio alteraciones metabólicos y estasis •

•Infecciones urinarias. •

Son mas frecuentes que en la población general. Infecciones de quistes

•HTA: Mal manejo del Na. Compresión del árbol vascular por los quistes. •Dolor Es un síntoma muy frecuente 60% de los pacientes. Se debe al crecimiento de los quistes. Cólicos renales, UTIs •

Clínica Manifestaciones extra-renales

Quistes hepáticos. La frecuencia varía con la edad, oscila entre el 58 al 94% en edades comprendidas entre 15 y mas de 46 años. Mas frecuente en mujeres y aun mas si han tenido varios embarazos, toma de anovulatorios o estrógenos. En general asintomático, pero pueden dar síntomas digestivos, compresión de cava, porta y conductos biliares con ictericia, dolor. Los Quistes se pueden infectar o romper. Rara asociación con colangiocarcinomas

Quistes en otras localizaciones. Pancreáticos en el 5% de los casos, asintomático, raramente pancreatitis. Aracnoideos en el 8% de los casos, asintomático, pero aumentan el riesgo de hematomas subdurales. Vesículas seminales 40%. Los quistes de ovario no se asocian con PQR

Manifestaciones vasculares. Disección de aorta, aneurisma en arterias coronarias. Aneurismas intracraneales en el 6 y 16% de los casos dependiendo de la historia familiar. Riesgo de ruptura variable. Morbimortalidad del 35 al 55%

Manifestaciones cardiacas: Dudoso prolapso de la válvula mitral, en algunas series hasta el 25% Divertículos. Diverticulosis de colon parece mas frecuente es estos pacientes por disfunción del músculo liso debido a alteración de la PC

Bronquiectasias . En el 37% de los pacientes con PQR vs 13% de la población general.

Clínica Los dos tipos de enfermedad autosómica dominante del riñón poliquístico tienen similares características patológicas y fisiológicas, pero el tipo II de la enfermedad tiene un inicio más tardío de los síntomas y una menor tasa de progresión a insuficiencia renal, por lo que los pacientes tienen una mayor esperanza de vida (69,1 años) que los con la enfermedad tipo I (53,0 años)

Clínica La heterogeneidad fenotípica es un signo característico de ADPKD, como lo prueba el hecho de que miembros de una familia compartan la misma mutación, pero que tengan una evolución clínica diferente. Los sujetos afectados suelen no mostrar síntomas hasta el cuarto o quinto decenio de la vida.

Diagnostico Ecografía: • 15 a 39 años al menos 3 quistes entre los dos riñones o en uno solo • 40 a 59 2 quistes en cada riñón • ≥ 60 años 4 ó mas quistes en cada riñón

TAC/ Resonancia magnética: •

Mismos criterios pero mas sensible

Estudio genético: • • •

Estudio directo El diagnostico es mas seguro Permite diferenciar PKD1 de PKD2

Tratamiento: Complicaciones 1.-HTA. Utilizar IECAs o ARAII 2.-Infecciones urinarias. Controlar y tratar precozmente las infecciones de la vía urinaria 3.-Litiasis renal /cólicos renales. Estudiar a los pacientes cuando presenten un cólico renal. Recordando que en la PQR es frecuente la litiasis (cálculos renales) y que ocasionalmente pueden producir obstrucción renal. 4.-Hemorragias de los quistes. Tratamiento conservador. Si se precisa transfusión. En casos extremos se precisa embolización arterial o intervención quirúrgica 5.-Infección de los quistes. Mala penetración de los antibióticos, utilizar lipofílicos. Si persiste la fiebre después de 2 semanas de tratamiento correcto drenaje del quiste y si hay ERCT valorar nefrectomía. Si infecciones recurrentes pauta larga de antibióticos de meses

(5)

Tratamientos específicos 1.- Sustancias que inhiben el AMPc: Inhibidores de vasopresina: Tolvaptan Análogos de somatostatina: Octreotide Lanreotide 2.-Disfunción del cilio y ciclo celular. Inhibiendo además AMPc : Roscovitina 3.-Inhibidores de m-TOR: Everolimus y Sirolimus

Tolvaptan Inhibe el crecimiento y llenado del quiste Estudio TEMPO

Derivados de somatostatina Enlentecen el crecimiento de los quistes No mejoran el filtrado

.

J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1052–1061

Gastroenterology 2009; 137: 1661– 1668e1–e2.

Inhibidores de m-TOR Disminuyen el crecimiento de las células que forman el quiste No mejoran el filtrado

N Engl J Med 2010; 363: 820–829.

J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1031–1040

N Engl J Med 2010; 363 830–840.

(6)

Roscovitina Acciones: Frena la progresión de la enfermedad poliquística en ratones . Consigue un efecto duradero deteniendo el ciclo celular,

Nature 2006; 444: 949–952.

Moléculas pequeñas (Small molecules) Moléculas pequeñas que inhiben selectivamente la quistogénesis sin inhibir la tubulogénesis.

Triptolide Se trata de una hierba tradicional china utilizada durante siglos en procesos neoplásicos y autoinmunes Acciones: Induce apoptosis y detiene el crecimiento celular dependiendo de la concentración que alcance en la estirpe celular deseada. Inhibe muchas proteínas implicadas en los procesos inflamatorios y en el crecimiento celular

J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1659–1662 Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2187–2194. .

Otros varios Metformina: Actúa como activador de AMP-kinase que inhibe el mTOR disminuyendo por tanto la quistogénesis Tiazolidindionas: pioglitazona inhibe el crecimiento de los quistes en riñón e hígado e inhibe la secreción e fluidos, probablemente inhibiendo la vasopresina Calcimiméticos: Es un modulador alosterico del sensor del calcio Actúa en fases finales disminuyendo el crecimiento del quiste y la fibrosis intersticial

Tolvaptan/Estudio TEMPO Estudio en fase 3 Multicéntrico Doble ciego Controlado con placebo Seguimiento a 3 años Se aleatorizaron 1445 pacientes entre 18 y 50 años de edad PQRAD 129 centros Enero 2007 a enero del 2009 Volumen renal ≥ 750 ml eGFR ≥ 60 ml/min Relación 2:1 a recibir tolvaptan, un antagonista del receptor de vasopresina a dosis de 3 veces/día en la dosis máxima tolerada o placebo

N Engl J Med 2012; 367:2407-2418

Tolvaptan/Estudio TEMPO • Objetivo primario: Tasa de aumento anual del volumen renal.

• Objetivo secundario Compuesto: Empeoramiento de la función renal, albuminuria, HTA y dolor renal

Estudio TEMPO Resultados a los 3 años Objetivo primario El grupo de Tolvaptán aumentó el volumen renal total un 2,8% vs. 5,5 % por año, p sensibilidad de los métodos de diagnóstico por imágenes.

EQA: Prevalencia • Bommer ( NEPHRON/84 ): 7-22 % EQA en pacientes pre HD. • Ishikawa ( Sem. Nephr/91 ) 44 % EQA < 3 años en diálisis 79 % EQA > 4 años en diálisis 90% “ > 10 años en diálisis • Matson (medicine/90) 8% EQA en pre HD 10-20 % 1-3 años en HD 40-60 % 3-5 años en HD 90 % 5-10 años en HD

EQA: Clínica • La EQA es generalmente asintomática, se diagnostica incidentalmente por estudios de imágenes como evaluación de pac. con IRC o como estudios de protocolo pre trasplante. • Es sintomática cuando se presenta con alguna complicación.

EQA: Clínica / Complicaciones • Ruptura de un quiste : hemorragia dolor abdominal , hematuria macro/microscópica, hipotensión por shock. • Infección de quistes : dolor abdominal, fiebre de origen desconocido. • Hidronefrosis temporaria por cálculos de β2 microglobulina. • TUMORES Y CANCER RENAL

EQA: Complicaciones CANCER RENAL • Complicación mas temida. • > 80 % de los pac. son asintomáticos • Hematuria, fiebre, dolor abdominal lumbar o en flanco, caída abrupta del Hto por hemorragia, aumento del Hto por secreción de EPO, tumor palpable, hipercalcemia como parte de Sme. paraneoplasico y Mts. de otro órgano.

EQA:screening Truong, et al:(AJKD/95) propuso el siguiente método de screening Pacientes en diálisis

Asintomáticos, diálisis > 3 años, Pac. Bajo riesgo: estudio bianual, Pac. de alto riesgo: estudio anual

Sintomáticos (macro hematuria, dolor lumbar, fiebre, eritrocitosis) Estudio inmediato

ECOGRAFIA TAC RMN

EQA:Tratamiento • Solo

las complicaciones

•Tumores > de 3 cm

nefrectomía

•Tumores < de 3 cm estudios c/ 6 meses • Si ↑ Tumor nefrectomía •Tumores < de 3 cm + síntomas: controvertido, se recomienda nefrectomía.

MUCHAS GRACIAS

Cilio Sensores de flujo en el túbulo renal, y provocan una entrada de calcio a la célula mediado por la PC2, la cual actúa como un canal catiónico. Una PQ2 anómala o una PQ1 anómala, debido a la interacción entre ambas daría lugar a una reducción del calcio intracelular. Proliferación Polaridad Diferenciación Crecimiento de nervios Mantenimiento de tejidos

Mecanismos de producción de quistes mTOR PC1 regula mTOR (mammalian target of rapamycin) 1.-mTOR estimula el crecimiento y proliferación celular, la inhibición de mTOR favorece la apoptosis 2.-La disfunción de la PQ1 daría lugar a una activación de mTOR.

Cilio Sensa o “siente” señales extracelulares, interviene en proliferación, diferenciación, polaridad, crecimiento de nervios o mantenimiento de tejidos

Mecanismos de producción de quistes Generación: Desequilibrio entre apoptosis y proliferación

Crecimiento: Factor de crecimiento epidérmico (EGF):

Rellenado del quiste: Polarización de células epiteliales

POLIQUISTOSIS RENAL Las enfermedades hereditarias del riñón poliquístico, que se deben a mutaciones de la línea germinal en los genes individuales, heredados como rasgos mendelianos, incluyen a la poliquistosis autosómica dominante y recesiva y las enfermedades medulares quísticas.

(2)