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REVISIÓN

R e v. Soc. Esp. Dolor 7: 234-252, 2000

Problemas del tratamiento de larga duración con opiáceos administrados por vía espinal en pacientes con cáncer avanzado S. Merc a d a n t e *

Mercadante S. Problems of long-term spinal opioid treatment in advanced cancer patients. Rev Soc Esp Dolor 2000; 7: 234-252.

SUMMARY Epidural and intratecal techniques are well established techniques in cancer pain. However, several questions remain unresolved. The several problems of long-term spinal opioid treatment in advance cancer patients were re v i ewed. Indications for the use of spinal opioids include patients treated by systemic opioids with effective pain re l i e f but with unacceptable side effects, or unseccessful tre a tment with sequential strong opioid drug trials despite escalating doses. There f o re, the previous aggressive tre a t m e n t with systemic opioids would leave as failures patients with d i fficult pain syndromes unresponsive to opioids. The choice of external or totally implanted delivery systems is based on diff e rent clinical considerations. The use of extern a l i z e d tunneled intrathecal catheters has not been associated with higher rates of complications and is easier to place and use at home in debilitated patients late in the course of their disease. The intrathecal administration has a lower incidence of catheter occlusion, lower malfunctioning rate, lower dose re q u i rement, and more effective pain control. Due to the lower daily doses and volumes, intrathecal tre a t m e n t p roved to be more suitable for treatment at home by a continuous infusion that the epidural treatment. Advantages of infusion techniques are more evident when using local

*Alivio del Dolor y Cuidados Paliativos, SAMOT, Departamento de Anestesia y Cuidados Intensivos, Hospital Buccheri La Ferla, Palermo, Italia Pain 79 (1999) 1-13 0304-3959/99/$ - see front matter 1999 International Association for the Study of Pain. Published by Elsevier Science B.V. PII S0304-3959(98)0011 8 - 3 Traducción supervisada por L.M. To r r e s

anesthetics, since intermittent administration of bupivacaine often results in motor paralysis and hemodynamic instability. Morphine is the opioid of choice. An epidural dose of 10% of the systemic dose is often used. However, intrathecal administration of opioids and bupivacaine may substantially improve pain relief in patients unresponsive to high epidural doses of these drugs, Bupivacaine-induced adverse effects, including sensory deficits, motor complaints, signs of autonomic dysfunction or neurotoxicity have been reported to not occur with bupivacaine doses less than 30-60 mg per day. Adjuvant drugs may futher improve analgesia. Diff e rent ranges of technical complication rates have been reported in the literature, most of them being associated with epidural catheters. Subcutaneous tunneling and fixation of the catheter, bacterial filters, minimum changes of tubings, careful exit site care weekly, site protection and monitoring of any sing of infection to p revent infection, and training for family under supervision, are recommended. Areas for additional re s e a rch include the use of spinal adjuvants, the ideal spinal morphine-bupivacaine ratio, methods to improve spinal opioid responsiveness and long-term catheter management with a p p ropriate home care programs. © 1999 Intern a t i o n a l Association for the Study of Pain. Published by Elsevier Science B.V. Key words: Cancer pain. Epidural. Intrathecal. Opioids. Local anesthetics. Adjuvants. Complications. Home care .

RESUMEN El tratamiento del dolor asociado al cáncer re q u i e re con frecuencia el uso de técnicas epidurales e intratecales, con respecto a las cuales todavía quedan por resolver algunos problemas. En este artículo se comentan los pro b l emas asociados al tratamiento de larga duración con opiáceos administrados por vía espinal en pacientes con cáncer avanzado. Dicho tratamiento está indicado en pacientes en los que el tratamiento sistémico con opiáceos haya conseguido un alivio eficaz del dolor, pero a costa de 54

PROBLEMAS DEL T R ATA M I E N TO DE LARGA DURACIÓN CON OPIÁCEOS ADMINISTRADOS POR V Í A E S P I N A L EN PACIENTES CON CÁNCER AVA N Z A D O

unos efectos secundarios inaceptables, o en pacientes que hayan recibido tratamiento sin éxito pese a la administración de opiáceos potentes en dosis crecientes. Por consiguiente, se trata de pacientes con síndromes de dolor complejos y resistentes a los opiáceos administrados por vía sistémica. La elección entre sistemas de administración e x t e rnos o totalmente implantados se basa en una serie de consideraciones clínicas. El uso de catéteres intratecales tunelizados externalizados no se ha asociado a tasas más altas de complicaciones y son más fáciles de insertar y utilizar en el domicilio cuando los pacientes están debilitados y se encuentran en estadios avanzados de su enferm e d a d . La administración intratecal se asocia a una menor incidencia de obstrucción del catéter, una menor tasa de fallos de funcionamiento del catéter, necesidad de dosis menore s y un control más eficaz del dolor. Debido a las dosis y los volúmenes diarios que se precisan, la vía intratecal re s u l t ó más apropiada para el tratamiento a domicilio con infusión continua que la vía epidural. Las ventajas de las técnicas de infusión son más evidentes cuando se utilizan anestésicos locales, puesto que la administración interm i t e n t e de bupivacaína suele producir parálisis motora e inestabilidad hemodinámica. La morfina es el opiáceo de elección. La dosis epidural que suele utilizarse es el 10% de la dosis sistémica. No obstante, la administración intratecal de opiáceos y bupivacaína puede mejorar considerablemente el alivio del dolor en pacientes que no responden a dosis epidurales elevadas de esos fármacos. Se han descrito efectos adversos con dosis de bupivacaína inferiores a 3060 mg por día, entre ellos déficits sensoriales, pro b l e m a s l o c o m o t o res, signos de disfunción autonómica y neuro t oxicidad. La administración de fármacos adyuvantes puede mejorar todavía más la analgesia. Los estudios publicados en la literatura varían en cuanto a las tasas de complicaciones técnicas, la mayoría de las cuales se asocian al uso de catéteres epidurales. Se recomienda tunelación subcutánea y fijación del catéter, uso de filtros bacterianos, cambios mínimos de los tubos, cuidadosas curas semanales del sitio de salida del catéter, protección y vigilancia de ese sitio para detectar cualquier signo de infección y prevenir infecciones, así como formación de los familiares bajo supervisión. Otras áreas de investigación son el uso de adyuvantes espinales, la pro p o rción ideal de morf i n a - b u p ivacaína por vía espinal, los métodos para mejorar la re spuesta a los opiáceos administrados por vía espinal y los tratamientos de larga duración a través de catéteres con p rogramas adecuados de atención domiciliaria. © 1999 Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. Publicado por Elsevier Science B.V. Palabras clave: Dolor asociado a cáncer. Epidural. Intratecal. Opiáceos. Anestésicos locales. Adyuvantes. Complicaciones. Atención domiciliaria.

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ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN 2. INDICACIONES 3. TÉCNICAS Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN 4. PROBLEMAS DE CONVERSIÓN 5. ADMINISTRACIÓN INTRATECAL FRENTE A EPIDURAL 6. INFUSIÓN CONTINUAFRENTE A BOLOS 7. ELECCIÓN DE OPIÁCEOS 8. RESPUESTA A LOS OPIÁCEOS ADMINISTRADOS POR VÍA ESPINAL 8.1. Observaciones clínicas 8.2. Mecanismos del dolor 8.3. Aumento gradual de la dosis 8.4. Comparación con otras vías 8.5. Sustitución de opiáceos sistémicos por opiáceos espinales 8.6. Rotación de opiáceos administrados por vía espinal 8.7. Función de los metabolitos de la morfina 8.8. Otros factores 9. EFECTOS ADVERSOS DE LOS OPIÁCEOS ADMINISTRADOS POR VÍA ESPINAL 10. COMBINACIÓN DE OPIÁCEOS Y ANESTÉSICOS LOCALES ADMINISTRADOS POR VÍA ESPINAL 11. EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES ADMINISTRADOS POR V Í AE S P I N A L 12. ADYUVANTES ESPINALES 13. COMPLICACIONES TÉCNICAS 13.1. Fibrosis 13.2. Infecciones 13.3. Derrame de LCR 13.4. Problemas mecánicos 14. PROBLEMAS EN EL DOMICILIO DEL PACIENTE 15. RECOMENDACIONES

1. INTRODUCCIÓN Se ha sugerido que casi el 90% de los síndromes de dolor asociado a cáncer pueden controlarse perfectamente si se aplican las directrices establecidas por la Organización Mundial de la Salud (1986). Sin e m b a rgo, pese a aplicar los principios básicos del uso de analgésicos, algunos pacientes experimentan importantes efectos secundarios asociados a la administración sistémica de opiáceos. El 10% de los pacientes con dolor asociado a cáncer que no responde a los analgésicos sigue constituyendo una proporción excesiva. Por tanto, la administración espinal de opiáceos está indicada cuando fracasa el tratamiento sistémico, ya sea porque no se consigue una analge-

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sia adecuada o por la aparición de efectos secundarios intolerables. No obstante, las vías intravenosa y subcutánea pueden proporcionar analgesia en pacientes que no responden al tratamiento oral. La rotación de opiáceos mejora también el balance entre analgesia y efectos secundarios. Pero antes de recurrir a técnicas más invasivas tiene que haberse comprobado que esos métodos más simples y económicos no son suficientes. Sólo una pequeña proporción de pacientes (menos del 2%) con dolor asociado a cáncer son candidatos para el tratamiento espinal (Hogan y cols., 1991; Zech y cols., 1995). Esos pacientes probablemente se beneficien de la administración de dosis mucho más pequeñas de morfina, inyectada en el espacio epidural o por vía intratecal, posiblemente asociada a anestésicos locales o adyuvantes. Sigue sin conocerse la incidencia de dolor que requiere analgesia espinal, puesto que rara vez se indica el tamaño del grupo a partir del cual se seleccionan los pacientes para la analgesia epidural, y la administración espinal de opiáceos suele comenzar antes de que se optimice el tratamiento sistémico con opiáceos. Los opiáceos administrados por vía espinal ejercen sus efectos analgésicos porque disminuyen la liberación de neurotransmisores a nivel presináptico e hiperpolarizan la membrana de las neuronas del asta dorsal a nivel postsináptico (Dickenson, 1991). Los opiáceos tienen un efecto diferente, reduciendo la actividad neuronal del asta dorsal provocada por la estimulación de las fibras C más que la actividad provocada por la estimulación de las fibras A D (Brennum y cols., 1993). La selectividad de los receptores de opiáceos espinales produce analgesia sin los efectos secundarios asociados a la anestesia espinal (bloqueo motor, sensorial o simpático). No obstante, existen todavía una serie de problemas sin resolver con relación a los opiáceos administrados por vía espinal. Antes de tomar la decisión de instaurar un tratamiento así, tienen que considerarse los siguientes aspectos: a) si el dolor del paciente puede controlarse con métodos más sencillos y la probabilidad de que este método de administración sea más eficaz que el tratamiento actual; b) qué opiáceos pueden utilizarse; c) qué fármacos pueden mejorar la analgesia espinal; d) efectos adversos de los fármacos administrados por vía espinal; e) qué tipos y modalidades de administración espinal son preferibles; f) complicaciones del tratamiento de larga duración con opiáceos administrados por vía espinal; g) si la administración de opiáceos por vía espinal impide que el paciente sea dado de alta cuando ese es su deseo.

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2. INDICACIONES No está claro en qué momento del tratamiento debe iniciarse la administración de opiáceos por vía espinal y qué pacientes son los candidatos ideales. No puede recomendarse el uso indiscriminado de esta modalidad. En algunos casos su uso está, de hecho, contraindicado (Mercadante y cols., 1997). Según la opinión predominante y más aceptada en el campo del dolor asociado a cáncer, las indicaciones para la administración espinal de opiáceos incluyen a pacientes en los que el tratamiento sistémico con opiáceos ha conseguido un alivio eficaz del dolor, pero a costa de unos efectos secundarios inaceptables, o pacientes que han recibido tratamiento sin éxito pese a la administración de opiáceos potentes en dosis crecientes (Krames, 1993). Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe someterse a una exploración neurológica, que se repetirá con frecuencia durante el tratamiento para detectar y distinguir la aparición de problemas neurológicos (véase más arriba).

3. TÉCNICAS Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN Con independencia del sitio de implantación, el catéter debe colocarse con su extremo lo más cerca posible del dermatoma que origina el dolor, si bien los agentes menos liposolubles, como la morfina, pueden propagarse en dirección rostral, ampliando así la zona de anestesia (Follett y cols., 1992). El catéter debe anclarse en el ligamento supraespinal para evitar su desplazamiento. El resto del catéter se curva ligeramente y se tuneliza subcutáneamente hasta la pared abdominal anterior, conectándose a las bombas de infusión implantables, a un puerto en un bolsillo subcutáneo preparado para tal fin o, después de emerger en la línea axilar, a una conexión externa sencilla, dependiendo del sistema de administración utilizado. Los extremos del catéter deben fijarse firmemente a la piel con puntos de estrella. Siempre tiene que utilizarse un filtro Millipore. La elección de sistemas de administración externos o totalmente implantados se basa en consideraciones clínicas, como la esperanza de vida o la experiencia del médico, y los costes (Krames, 1993; de Jong y Kanse, 1994). Un catéter percutáneo sencillo no será suficiente en pacientes que se mantengan activos. La administración profiláctica de antibióticos debería prevenir las infecciones del catéter. No obstante, pese a haber introducido esa medida en los protocolos, las tasas de infección se han mantenido invariables (de Jong y Kanse, 1994). 56

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Exclusivamente desde la perspectiva del análisis de costes, el tratamiento de los pacientes durante más de tres meses con un sistema de administración que pueda regularse e implantarse por un medio no invasivo ahorra costes frente al sistema exteriorizado provisto de una bomba externa (Bedder y cols., 1991). Sin embargo, el beneficio potencial no está claro, por lo que se recomienda realizar ensayos terapéuticos para determinar la respuesta potencial a los opiáceos administrados por vía espinal a través de un catéter percutáneo normal antes de utilizar sistemas espinales implantables. Los catéteres Du Pen y SKY, que son una adaptación de la tecnología del catéter de Broviac con un sistema de catéter de silicona-caucho de tres piezas, se han diseñado para evitar problemas y han demostrado ser fiables para los tratamientos espinales de larga duración, disminuyendo la incidencia de problemas mecánicos, como retorcimiento del tubo, rigidez, descolocación, infección y obstrucción (Yue y cols., 1991). Con todo, el uso de un manguito de Dacron para evitar el desplazamiento y la infección del catéter, no mejoró la tasa de infección (Du Pen y cols., 1990). La implantación de puertos de inyección evitó el desplazamiento del catéter y redujo a la mitad la incidencia de infecciones, indexadas a catéter- d í a s , en el grupo con el puerto de inyección frente al grupo subcutáneo (de Jong y Kanse, 1994). El tratamiento espinal de larga duración con morfina administrada a través de un puerto implantado se asoció a una menor incidencia de complicaciones en pacientes con dolor asociado a cáncer, y permitió a los pacientes ser atendidos por sus familiares en sus respectivos domicilios, aunque bajo supervisión, ya que siempre existe la posibilidad de que se produzcan algunas complicaciones que requieran una rápida intervención (Plummer y cols., 1991). No obstante, las fugas y la obstrucción del catéter ocurrieron con más frecuencia en el grupo con el puerto de inyección. Por otra parte, los sistemas implantables son más costosos, son de un solo uso y su inserción exige un procedimiento más complicado. Existen sistemas que van desde jeringas impulsoras provistas en ocasiones de un sencillo sistema de administración basado en la demanda, hasta dispositivos programables más costosos que contienen reservorios de plástico recambiables. Por medio de una aguja especial que se inserta en la piel, los sistemas externos pueden conectarse a un sistema con un puerto implantado subcutáneamente. Existe un sistema sencillo que no requiere implantación y que resulta más fácil de colocar y utilizar en 57

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el domicilio del paciente cuando éste está debilitado y en un estado avanzado de su enfermedad. Los pacientes con una esperanza de vida limitada se beneficiarían de la técnica menos invasiva del catéter percutáneo (Mercadante, 1994). Los dispositivos de tipo balón son desechables y deben reponerse con frecuencia. La velocidad de infusión es constante y cada vez que varía la dosis se necesita una unidad nueva. Las altas concentraciones de fármacos pueden aumentar la viscosidad y luego el flujo. Las fluctuaciones de la temperatura ambiente pueden también influir en la velocidad de infusión.

4. PROBLEMAS DE CONVERSIÓN No existe consenso sobre el método más adecuado para realizar la conversión equianalgésica de morfina sistémica a epidural. Puede utilizarse una dosis de partida de aproximadamente el 10% de la dosis oral del opiáceo para su administración epidural, y luego ajustarla en función del efecto. En 146 pacientes oncológicos consecutivos remitidos al hospital, la dosis diaria equivalente de morfina oral antes del tratamiento con morfina epidural fue de 164 mg, siendo la dosis de partida diaria media y máxima por vía epidural de 18 mg (en torno al 10%) y 69 mg, respectivamente, con un incremento del 5,1% por día (Samuelsson y cols., 1995). No obstante, en algunos casos el aumento gradual de la dosis puede continuar durante días antes de conseguir una dosis óptima (van Dongen y cols., 1993). Se han propuesto unas tablas de conversión. Si el paciente está tomando otros opiáceos, se necesita una conversión a morfina intramuscular. Para la vía epidural se utiliza el 10% de la dosis intramuscular. La dosis intratecal necesaria es unas 10 veces inferior a la dosis epidural de morfina. El 50% de la dosis elegida se administra por vía sistémica y luego se va reduciendo lentamente un 20% cada día para evitar los posibles síntomas de abstinencia (Krames, 1993). Se ha desarrollado una herramienta de conversión que tiene en cuenta la intensidad del dolor, la edad, la dosis previa intravenosa de morfina y la presencia de dolor neuropático. Esa herramienta se ha sugerido para calcular la dosis de partida y evitar ajustes prolongados de la dosis que pueden provocar un sufrimiento innecesario en el paciente. Para conseguir la dosis epidural ideal suelen necesitarse varios ajustes (Du Pen y Williams, 1994). Cuando se realizó la conversión de la vía epidural a la intratecal, ese cambio

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se asoció generalmente a una reducción de entre 5 y 10 veces de la dosis necesaria de morfina (Gourlay y cols., 1991).

5. ADMINISTRACIÓN INTRATECAL FRENTE A EPIDURAL La administración epidural se considera más segura, puesto que la dura actúa como una barrera eficaz contra la propagación de infecciones al espacio subaracnoide y existe menos riesgo de neurotoxicidad. No obstante, se han referido tasas similares de infección por vía intratecal o epidural. Además, estudios comparativos recientes han demostrado que en el tratamiento de larga duración, la administración de morfina por vía intratecal puede conseguir un alivio del dolor más eficaz con dosis menores de morfina y menos efectos secundarios que la administración por vía epidural (Gesten y cols., 1997). Todos los opiáceo s analizados fueron eficaces cuando se administraron por vía intratecal, medida dicha eficacia por su capacidad de inhibir la nocicepción ante estímulos de alta y baja intensidad (Abram y cols., 1997). Se estudió la incidencia de complicaciones técnicas en los tratamientos de larga duración con morfina espinal administrada por vía intratecal o epidural. Se observó una diferencia significativa en la incidencia de complicaciones entre el grupo epidural (8%) y el grupo intratecal (25%) durante los primeros 20 días de tratamiento. No obstante, durante el resto del tratamiento, la tasa de complicaciones aumentó al 55% en el grupo epidural y se redujo al 5% en el grupo intratecal. La complicación más frecuente en el grupo epidural fue la obstrucción y el desplazamiento del catéter (50%) después de los primeros 20 días, mientras que el derrame de líquido cefalorraquídeo fue la complicación más habitual en el grupo intratecal durante los primeros 20 días de tratamiento. Estos datos indican que la vía intratecal es preferible para un tratamiento prolongado (Crul y Delhaas, 1991). La vía subaracnoide ofrece una serie de ventajas, como la menor incidencia de obstrucción del catéter, la menor tasa de fallos en el funcionamiento, las menores dosis que se precisan, con la consiguiente disminución de los efectos secundarios y el control más eficaz del dolor (Krames y cols., 1985; Abram, 1993; van Dongen y cols., 1993). Después de la administración prolongada de morfina epidural, puede aparecer fibrosis alrededor del catéter, con la consiguiente encapsulación, dolor en el punto de inyección y falta de eficacia. En ninguno de los casos se produjo una r eacción contra el catéter de nylon dentro de su espa-

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cio subaracnoide (Sjoberg y cols., 1992). La presencia de metástasis epidurales se asoció a complicaciones en la inserción del catéter. Este tipo de metástasis, que invaden las raíces nerviosas y producen fibrosis reactiva, puede dificultar la propagación de los opiáceos hasta las raíces nerviosas y la médula espinal y aumentar la intensidad de la estimulación nociceptiva, reduciendo así la eficacia del tratamiento intraespinal. La administración epidural puede verse afectada con más frecuencia que la intratecal, debido a la mayor prevalencia de metástasis epidurales (Appelgren y cols., 1997). Como consecuencia de las dosis y volúmenes diarios más bajos que precisa la vía intratecal, esta modalidad resulta más adecuada para el tratamiento domiciliario con infusión continua que la vía epidural (Nitescu y cols., 1990). Esta ventaja es importante cuando se considera el número de veces que tiene que recargarse la bomba para mantener la analgesia, puesto que incluso los sistemas de menor capacidad permiten periodos prolongados entre sucesivas recargas. La administración intratecal de opiáceos y bupivacaína puede mejorar considerablemente el alivio del dolor en pacientes que no responden a altas dosis de estos fármacos por vía epidural. En muchas ocasiones se sustituye la vía epidural por la intratecal, sobre todo cuando los altos requisitos de morfina sobrepasan el nivel máximo que la bomba puede administrar (Gourlay y cols., 1991). En pacientes gravemente discapacitados, es difícil justificar la sustitución de la vía epidural por la intratecal después del fracaso de la primera, puesto que son procedimientos muy estresantes que deben evitarse en la medida de lo posible, sobre todo en pacientes con cáncer avanzado que disponen, en general, de poco tiempo para probar diferentes vías de administración espinal.

6. INFUSIÓN CONTINUA FRENTE A BOLOS No se ha podido demostrar la existencia de diferencias significativas en la intensidad del dolor, el alivio del dolor, la evaluación del nivel de satisfacción o la función neuropsicológica entre la administración continua y la administración en bolos. No obstante, cuando los pacientes recibieron dosis repetidas en bolos se observó una escalada de la dosis significativamente mayor (Gourlay y cols., 1991). La calidad de la analgesia parece ser mejor con la infusión continua que con bolos intermitentes de morfina. La morfina epidural administrada de forma intermitente en grandes volúmenes puede alcanzar concentraciones más altas en el líquido cefalorraquí58

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deo (LCR) cisternal que la misma dosis en un volumen más pequeño. Para garantizar la máxima seguridad de la administración epidural de opiáceos, es preferible la infusión continua una vez que se administra la dosis de ataque eficaz más pequeña posible en el menor volumen efectivo y se ajusta el nivel de la dosis dependiendo de las necesidades del paciente (Chrubasik y cols., 1993). La administración de opiáceos hidrofílicos mediante infusión continua produce un efecto analgésico espinal selectivo con escasa incidencia de efectos secundarios y un mayor beneficio (de Leon-Casasola y Lema, 1996). Las ventajas prácticas de la administración continua de morfina epidural son evidentes para el tratamiento de pacientes cuyo seguimiento tiene que realizarse en el entorno domiciliario (Ohlsson y cols., 1992; Devulder y cols., 1994). La infusión continua consigue un nivel constante del fármaco y, por tanto, una ocupación estable de los receptores. Basándose en esta observación, la exposición periódica a opiáceos administrados en bolos sería una alternativa más racional para evitar la aparición de tolerancia al permitir que se reviertan los cambios funcionales dependientes del tiempo. No obstante, una ocupación inadecuada de los receptores opiáceos, con una ocupación aguda de receptores activados-desactivados, puede ocasionar un dolor repentino o la aparición de procesos que favorezcan la liberación de glutamato espinal, contribuyendo así a una mayor pérdida funcional de los receptores opiáceos (Ibuki y cols., 1997). Es probable que aquí participen diferentes mecanismos, sin que todavía hayan podido extraerse conclusiones definitivas. Las ventajas de las técnicas de infusión se hacen más evidentes cuando se utilizan anestésicos locales, porque la administración intermitente de bupivacaína suele causar parálisis motora e inestabilidad hemodinámica. Cuando se utilizan mezclas intratecales de bupivacaína-morfina, las dosis en bolos de más de 1,25 mg de bupivacaína constituyen el límite máximo por encima del cual puede aparecer parestesia. Con la infusión intratecal de hasta 3 mg.h -1 de bupivacaína, la mayoría de los pacientes no sufrieron parestesia (Sjoberg y cols., 1994). Este efecto disminuye con la infusión continua (Mercadante, 1994). La analgesia controlada por el paciente es otra alternativa terapéutica para algunos pacientes con dolor asociado a cáncer. Una bomba de infusión puede administrar pequeñas cantidades de opiáceos, ya sea de forma continua o en bolos, según la demanda del paciente. El consumo de opiáceos es casi un 30% menor que cuando se utilizan unos niveles basales constantes (Chrubasik y cols., 1992). Aunque mu59

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chas de esas bombas son lo suficientemente pequeñas como para que el paciente pueda caminar, son más complicadas que las bombas continuas.

7. ELECCIÓN DE OPIÁCEOS Los agentes hidrofílicos, como la morfina, proporcionan un suministro más largo a la médula espinal y, en consecuencia, una analgesia de aparición más lenta pero más larga con la administración de una dosis única. La migración rostral de la morfina es dependiente de la dosis y sigue una evolución previsible, mientras que los opiáceos lipofílicos exhiben una migración rostral menos previsible. La morfina intratecal puede aliviar el dolor incluso en pacientes con altos niveles dermatomales de dolor (Follett y cols., 1992). La aparición de la analgesia es mucho más rápida con los opiáceos altamente lipofílicos, como la meperidina, el fentanilo y el sufentanilo. No obstante, esta ventaja es irrelevante en el contexto del tratamiento del dolor asociado a cáncer. Las dosis de los opiáceos intratecales están inversamente relacionadas con su lipofilicidad. Si bien la morfina epidural es unas 5-10 veces más potente que la morfina intravenosa, las dosis epidurales de opiáceos lipofílicos son sólo unas dos veces más potentes que los mismos fármacos administrados por vía intravenosa (Chrubasik y cols., 1992). Los opiáceos más lipofílicos se eliminan antes del LCR que la morfina y se difunden menos en dirección rostral, puesto que migran más fácilmente al compartimento intravascular que al compartimento subaracnoide, limitando su acceso al asta dorsal (Dickenson y cols., 1990). La concentración que alcanza en la médula espinal un opiáceo administrado por vía epidural es el resultado del balance entre la permeabilidad vascular y la meníngea, dependiendo en parte de las diferencias en la liposolubilidad. Además, la presencia de grasa epidural o en el asta dorsal puede contribuir a la unión inespecífica de agentes lipofílicos, limitando todavía más el acceso a los receptores. Por tanto, gran parte de la analgesia que se consigue con la inyección extradural podría deberse a una absorción sistémica. La comparación entre la dosis total de fentanilo necesaria para conseguir un alivio eficaz del dolor y unas concentraciones plasmáticas equivalentes en el entorno postoperatorio, ha sugerido que la administración epidural de fentanilo ofrece pocas ventajas frente a su infusión intravenosa, puesto que ese agente ejerce su efecto analgésico principalmente por absorción sistémica (Ellis y cols., 1990; Glass y cols., 1992; Sandler y cols., 1992).

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La buprenorfina parece tener propiedades agonistas o antagonistas parciales. Bajas dosis de buprenorfina podrían facilitar la nocicepción revertida con dosis más altas, probablemente debido a un efecto sistémico. Al contrario que otros opiáceos, la buprenorfina carece de selectividad en la respuesta provocada de las fibras C. Según estas observaciones, no se recomendaría la administración de buprenorfina por vía espinal (Dickenson y cols., 1990). La liposolubilidad de la hidromorfona es intermedia entre la morfina y el fentanilo. Por tanto, la hidromorfona parece tener un efecto más rápido y más corto que la morfina. Su administración epidural no parece asociarse a una mayor analgesia comparado con la vía intravenosa en el entorno postoperatorio (de Leon-Casasola y Lema, 1996). La necesidad de altas dosis de metadona, la elevada incidencia de efectos adversos graves y la calidad inferior de la analgesia comparado con la morfina, hace que este agente no se recomiende para su administración por vía espinal (Jacobson y cols., 1989). Pese a una equipotencia sistémica similar, la metadona intratecal es aproximadamente 18 veces menos potente que la morfina intratecal (Dickenson y cols., 1990). La analgesia fue ligeramente mayor y más prolongada con la administración epidural de alfentanilo que con su administración intravenosa. No obstante, los perfiles de las concentraciones plasmáticas de alfentanilo fueron casi idénticos con la administración epidural que con la intravenosa. La analgesia selectiva de las extremidades inferiores fuera menor de la esperada si el alfentanilo epidural pudiera restringirse a los segmentos espinales que corresponden a los dermatomas lumbares. Por tanto, la redistribución sistémica desde el espacio epidural explicaría la mayoría, aunque no toda, la analgesia, y la administración epidural de alfentanilo ofrecería pocas ventajas clínicas frente a la ruta intravenosa (Camu y debucquoy,1991; Coda y cols., 1995). Tras su administración epidural, la concentración de meperidina en el LCR se redujo a la cuarta parte de la correspondiente concentración de morfina y se eliminó más rápidamente que la morfina del LCR, puesto que alcanzó su concentración máxima cuatro veces antes que la morfina, si bien la cantidad de fármaco que alcanzó el LCR fue similar en los dos casos (cerca del 4% de la dosis inyectada por vía epidural). Después de la administración intratecal, la meperidina tendió a desaparecer más rápidamente del LCR que la morfina (Sjostrom y cols., 1987). La

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meperidina exhibió cierta acción anestésica no dependiente de la activación de los receptores opiáceos ( J a ffe y Rowe, 1996). Esta observación es interesante teniendo en cuenta el uso generalizado y creciente de anestésicos locales espinales como adyuvantes de la analgesia opiácea espinal. La cantidad de analgesia y las concentraciones plasmáticas de sulfentanilo son similares tanto después de su administración intravenosa como epidural. No se observó ninguna ventaja clínica de la vía epidural torácica frente a la lumbar en pacientes con dolor asociado a toracotomía (Geller y cols., 1993; Miguel y cols., 1994). Teniendo en cuenta esas observaciones, puede afirmarse que no existen evidencias de una mayor calidad de la analgesia con la administración espinal de cualquier opiáceo lipofílico siempre y cuando la dosis epidural eficaz sea muy parecida a la dosis sistémica. La administración espinal de morfina ofrece más ventajas en términos de reducción de dosis que la administración epidural de cualquier otro opiáceo. No obstante, cuando los pacientes son incapaces de tolerar la morfina, se utilizan otros opiáceos más liposolubles. Algunos agentes lipofílicos, como el sulfentanilo, pueden conseguir un efecto máximo con la ocupación de un menor número de receptores de opiáceos espinales. Por tanto, el sulfentanilo puede ser más eficaz cuando se administra por vía intraespinal en pacientes que toleran los opiáceos, pero que no responden a altas dosis de bupivacaína o morfina por vía epidural (de Leon-Casasola y Lema, 1994). Debido a la menor duración de su acción, estos agentes deben administrarse mediante infusión continua.

8. RESPUESTAA LOS OPIÁCEOS ADMINISTRADOS POR VÍA ESPINAL 8.1. Observaciones clínicas El grado de analgesia que se obtiene con la administración espinal de opiáceos para el tratamiento del dolor asociado a cáncer es bastante variable. La mayoría de los pacientes experimentan un alivio del dolor del 50-60% y requieren la administración de otros analgésicos por vía sistémica (Krames y cols., 1985). Estudios sobre tratamientos opiáceos por vía epidural e intratecal (1016 y 283 pacientes, respectivamente) indican una elevada tasa de fracasos, en torno al 30% (Chr ubasik y cols., 1992). 60

PROBLEMAS DEL T R ATA M I E N TO DE LARGA DURACIÓN CON OPIÁCEOS ADMINISTRADOS POR V Í A E S P I N A L EN PACIENTES CON CÁNCER AVA N Z A D O

8.2. Mecanismos del dolor El origen de los impulsos nociceptivos y su evolución en el tiempo podrían tener una gran importancia para la respuesta analgésica a los opiáceos administrados por vía espinal. Los diferentes efectos somatosensoriales de la morfina epidural parecer ser dependientes del tipo de fibras aferentes activadas, así como de la duración y la intensidad del estímulo. Los estímulos de corta duración se ven menos contrarrestados por la morfina espinal que los estímulos de larga duración (Brennum y cols., 1993). Los mensajes dolorosos pueden transmitirse a través de diferentes fibras aferentes, posiblemente utilizando diferentes codificadores químicos y terminando en diferentes láminas del asta dorsal (Samuelsson y Hedner, 1991). La ausencia de efecto debido al carácter del síndrome doloroso fue la principal razón de la interrupción del tratamiento epidural con opiáceos en 27 de 146 pacientes (18%). En 24 pacientes se observaron complicaciones relacionadas con el fármaco (16%) (Samuelsson y cols., 1995). El dolor neuropático es a veces menos sensible a los opiáceos sistémicos o requiere dosis más altas (Portenoy y cols., 1990), siendo su tratamiento igual de difícil con opiáceos espinales. Mientras que la morfina administrada por vía espinal consigue una mayor respuesta en pacientes con dolor visceral y somático continuo, dicha respuesta es peor en los casos de dolor neuropático, dolor visceral por distensión intestinal, dolor incidental al realizar un movimiento y dolor asociado a ulceración cutánea (Arner y A rn e r, 1985; Samuelsson y cols., 1987; Erdine y A l d em i r, 1991; Samuelsson y cols., 1995). Los signos clínicos evidentes de depresión mental y dolor neuropático se asociaron a una mala respuesta al tratamiento intratecal combinado con morfina y bupivacaína (van Dongen y cols., 1993). El dolor neuropático estuvo desproporcionadamente representado en el grupo de pacientes que no respondieron a la morfina epidural o que necesitaron dosis más altas de morfina (Hogan y cols., 1991; Ohlsson y cols., 1992; Paice y cols., 1996).

8.3. Aumento gradual de la dosis Existe una gran variación en las dosis que requiere cada paciente. La tolerancia a los opiáceos sistémicos es un importante factor que contribuye a la amplia variación de la dosis de partida, así como de la dosis máxima. Con todo, no existe una clara tenden61

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cia a un aumento gradual de la dosis con el tiempo, puesto que dicho aumento está sólo débilmente correlacionado con la duración del tratamiento (Plummer y cols., 1991). Como ocurre con la administración oral, la progresión de la enfermedad es el principal factor que influye en el aumento de la dosis de opiáceos por vía espinal (Follett y cols., 1992). Se ha referido una dosis intratecal de 5 mg al día una semana después de iniciar el tratamiento espinal (Paice y cols., 1996). La escalada de la dosis de morfina por vía epidural fue de casi un 5% al día, con una dosis inicial media de 18 mg (6-120 mg) y una dosis media al final del tratamiento de 69 mg (2-540 mg) (Samuelsson y cols., 1995). El aumento de la dosis fue más rápido con infusión continua que con bolos intermitentes, probablemente debido a la tolerancia provocada por la ocupación continua de los receptores espinales (Gourlay y cols., 1991).

8.4. Comparación con otras vías La administración de opiáceos por vía epidural se ha comparado con otras formas menos invasivas de analgesia. La morfina administrada por vía oral parece conseguir el mismo control del dolor que la morfina por vía epidural en pacientes con afectación del plexo, si bien se observaron menos efectos secundarios con los opiáceos epidurales y una menor frecuencia de problemas técnicos (Vainio y Tigerstedt, 1988). Tampoco se observaron diferencias entre la duración de la reacción continua y la intensidad del dolor en los enfermos de cáncer que recibieron tratamiento de l a rga duración con opiáceos por vía oral frente a la vía epidural. Las ventajas de la administración epidural no están muy claras (Sjogren y Banning, 1989). En un estudio randomizado, doble ciego y transversal, la administración cutánea y epidural de morfina consiguió la misma eficacia, con una proporción equianalgésica de más de 3:1 (372 y 106 mg, respectivamente). Los valores de la escala análoga visual ( VAS) tendieron a ser inferiores con la administración subcutánea que con la epidural. La incidencia global de efectos adversos fue aproximadamente igual con ambos tratamientos y menor con los tratamientos orales previos. La metabolización más lenta de la morfina administrada por vía parenteral podría explicar la existencia de menos efectos adversos que por vía oral. Así pues, no se observa ninguna ventaja significativa de la administración de morfina por vía epidural frente a la vía subcutánea, ni en términos de eficacia ni en términos de efectos adversos (Kalso y cols., 1996).

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8.5. Sustitución de opiáceos sistémicos por opiáceos espinales Muchos pacientes que no consiguen aliviar su dolor con opiáceos administrados por vía sistémica tampoco lo consiguen con opiáceos por vía epidural o intratecal. Después del fracaso del tratamiento sistémico con opiáceos, la administración de morfina por vía epidural fue eficaz sólo en el 37% de 16 pacientes, la mayoría de los cuales presentaban dolor somático intermitente y necesitaron bupivacaína epidural para producir analgesia (Hogan y cols., 1991). Cuando se administra un tratamiento apropiado, los pacientes con dolor intenso suelen terminar casi siempre con altas dosis de opiáceos. El tratamiento agresivo previo con opiáceos administrados por vía sistémica terminaría por hacer insensibles a los pacientes frente a los opiáceos. No obstante, en otros pacientes se ha referido una elevada eficacia de los opiáceos administrados por vía espinal pese a no haber conseguido un control adecuado del dolor con opiáceos orales (Plummer y cols., 1991), si bien la intensidad del tratamiento sistémico previo con opiáceos no se indicó. Posiblemente el tratamiento con opiáceos orales se abandonó con dosis submáximas (Hogan y cols., 1992). Así pues, existe una cierta tendencia a que las tasas de eficacia de la morfina epidural estén inversamente relacionadas con las dosis previas de opiáceos sistémicos, un hecho que podría deberse a la existencia de tolerancia cruzada y que pondría de manifiesto un sesgo en la selección de pacientes y la necesidad de realizar estudios controlados. Pese a todo, no ha podido demostrarse la existencia de una tolerancia analgésica cruzada a la morfina epidural (Pfeifer y cols., 1989), en ocasiones aparente, puesto que los pacientes no siempre responden a los opiáceos, cualquiera que sea la vía de administración (Hogan y cols., 1991). Diferentes mecanismos median la tolerancia cruzada para los efectos analgésicos y respiratorios de la morfina. El grado de tolerancia cruzada entre dos vías de administración diferentes depende de las dosis del tratamiento previo, la duración de dicho tratamiento y la cantidad de agonista presentado al receptor por la nueva vía de administración. Finalmente, la selectividad de los agonistas parece tener una importante influencia en la aparición de tolerancia (de Leon-Casasola y Lema, 1994).

8.6. Rotación de opiáceos administrados por v í a espinal Se han descrito casos de hiperalgesia y mioclono en pacientes que habían recibido altas dosis intraes-

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pinales de morfina, probablemente debido al efecto de desinhibición de los sistemas de control glicinérgicos y GABAérgicos que produce la morfina o sus metabolistos en la médula espinal (Parkinson y cols., 1990; de Conno y cols., 1991). En esas circunstancias es preferible recurrir a otros analgésicos. Diecinueve de 27 pacientes que no respondieron a la morfina epidural se beneficiaron de la rotación entre opiáceos epidurales, buprenorfina y metadona (Samuelsson y cols., 1995). La mayor eficacia intrínseca del sufentanilo parece deberse a su capacidad de ejercer el mismo efecto analgésico que la morfina con un menor índice de ocupación fraccionada de los receptores. Por consiguiente, la potencia del sufentanilo tiende a aumentar al aparecer tolerancia, haciendo que el sulfentanilo sea un analgésico opiáceo más eficaz en presencia de tolerancia. Con el uso de altas dosis de opiáceos por vía intraespinal, el coste de conseguir una analgesia adecuada fue menor cuando el sulfentanilo se utilizó en el postoperatorio de pacientes tolerantes que necesitaban altas dosis de opiáceos (de Leon-Casasola y Lema, 1994). El factor de conversión de sufentanilo-morfina por vía epidural es de 1:100, menor que el factor de conversión de s u f e n t a n i l o - m o r f i n a por vía intravenosa de 1:1000, como resultado de la excesiva partición de los opiáceos liposolubles en la grasa epidural y su absorción sistémica. La tolerancia al fármaco podría también influir en esos factores. No obstante, en los tratamientos epidurales de l a rga duración, el factor de conversión calculado para sufentanilo/morfina podría acercarse más a 1:400 que a 1:100. El precio es similar al de la solución concentrada de morfina sin conservantes que se vende en el mercado, pero es más caro que el de la morfina sin conservantes que prepara la farmacia de un hospital (1:40). Por consiguiente, los opiáceos más caros, como el sufentanilo, no deben utilizarse hasta haber realizar un intento adecuado con morfina (Manfredi y cols., 1997).

8.7. Función de los metabolitos de la morfina La contribución de la morfina plasmática a la respuesta analgésica después de su administración epidural es objeto de debate. Tras la administración epidural de morfina, una cantidad considerable de metabolitos atraviesan la barrera hematoencefálica. Puesto que la M3G puede oponerse a las acciones analgésicas de la morfina, cabría esperar una relación negativa entre la intensidad del dolor y la proporción M3G-morfina en el LCR. Sin embargo, el 62

PROBLEMAS DEL T R ATA M I E N TO DE LARGA DURACIÓN CON OPIÁCEOS ADMINISTRADOS POR V Í A E S P I N A L EN PACIENTES CON CÁNCER AVA N Z A D O

alivio del color no se correlaciona con las concentraciones de M3G en el LCR ni con la proporción de M3G:morfina (Samuelsson y cols., 1987; Samuelsson y cols., 1993).

8.8. Otros factore s La progresión creciente del tumor, los factores psicológicos y la aparición de pseudotolerancia debido al engrosamiento de la dura que impide la transfusión transdural, pueden disminuir también el efecto analgésico. Las metástasis epidurales que producen estenosis del canal espinal pueden causar dolor resistente asociado a cáncer e influir en la eficacia y las tasas de complicaciones del tratamiento intraespinal. En aproximadamente el 70% de los pacientes con dolor refractario al tratamiento intratecal se encontraron metástasis epidurales. Se han referido dosis diarias más altas de opiáceos y bupivacaína por vía intratecal, tasas más altas de dolor radicular en el lugar de la inyección, mala distribución de la analgesia y menor incidencia de dolor de cabeza, en comparación con los pacientes sin metástasis epidurales ni estenosis del canal espinal (Appelgren y cols., 1997). Otro factor que parece contribuir a la escalada de la dosis es una fuga en el sistema. En un estudio, el 30% de los pacientes que recibieron tratamiento intratecal con morfina sufrieron episodios pasajeros causados por un funcionamiento incorrecto del catéter (Bloomfield y cols., 1995). Los pacientes deberían someterse a una evaluación para asegurar que la inyeccion se realiza en el espacio elegido (Plummer y cols., 1991). Los tratamientos intratecales de larga duración con soluciones que contienen altas dosis de morfina, con o sin conservantes, pueden reducir el pH del LCR. Ese hecho podría explicar la menor eficacia de la morfina y los anestésicos locales administrados por vía intratecal, debido a un aumento de la parte ionizada del fármaco disponible. Es posible que se necesite una formulación neutra (Wageman y cols., 1995).

9. EFECTOS ADVERSOS DE LOS OPIÁCEOS ADMINISTRADOS POR VÍA ESPINAL No se han descrito cambios histológicos atribuibles a la morfina per se en las autopsias y esos cambios casi siempre estuvieron relacionados con la progresión de la enfermedad subyacente (van Dongen y cols., 1997). Ni siquiera la adición de conservantes y antioxidantes produjo cambios neuropatológicos ( S j o b e rg y cols., 1992). 63

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Si bien la mayoría de los efectos secundarios pueden estar causados por la enfermedad subyacente, las complicaciones más frecuentes de la administración epidural y espinal de opiáceos son: ligera sedación, náuseas persistentes, retención de orina y prurito. La afectación de dermatomas trigéminos sugiere un origen central del prurito, pero esa reacción adversa rara vez se observa con los tratamientos de larga duración. Los opiáceos administrados por vía espinal parecen inhibir el reflejo de micción más que los opiáceos administrados por vía sistémica. Ese hecho se debe probablemente a la depresión de las neuronas pregangliónicas en el núcleo parasimpático del sacro, con la consiguiente disminución de la actividad del nervio pélvico y una activación colinérgica insuficiente del músculo liso de la vejiga. La transmisión de actividad aferente desde la vejiga se altera debido a la activación de los receptores opiáceos en los terminales nerviosos aferentes primarios (Durant y Yaksh, 1988). Se ha demostrado que la administración de altas dosis de morfina por vía espinal junto con los cambios patológicos que se producen en la médula espinal, son factores de riesgo para el mioclono y el síndrome espasmódico espinal (Kloke y cols., 1994). Se ha sugerido que la morfina, cuando se infunde por vía intratecal, queda atrapada por debajo de un bloqueo espinal provocado por el crecimiento tumoral, originando un aumento de las concentraciones locales de morfina en el LCR hasta niveles tóxicos, lo que provoca contracciones musculares semejantes a espasmos en las extremidades inferiores (Crul, 1997). La sustitución de morfina espinal por morfina sistémica o la reducción de las dosis espinales consiguieron la completa remisión de este trastorno neurom u s c u l a r. Como explicación de este fenómeno se ha sugerido un desequilibrio entre la actividad de los receptores de opiáceos espinales y centrales y los efectos tóxicos de la morfina en la médula espinal (Kloke y cols., 1994). Se ha propuesto que la morfina o sus metabolitos actúan también sobre receptores no opiáceos a través de una acción antiglicinérgica, disminuyendo la inhibición postsináptica en la médula espinal. Puesto que los pacientes desarrollan paresia y parálisis en sus extremidades, algunos autores han especulado que los espasmos mioclónicos se deben a la propagación intraespinal del tumor (Krames y cols., 1985). La hiperalgesia y el mioclono pueden tratarse sustituyendo la administración de morfina espinal por otro opiáceo. El riesgo de depresión respiratoria es despreciable en pacientes que abandonan los opiáceos sistémicos. No obstante, en algunos casos debe conside-

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rarse la administración concomitante de otras sustancias depresoras del SNC, entre ellas opiáceos sistémicos.

10. COMBINACIÓN DE OPIÁCEOS Y ANESTÉSICOS LOCALES ADMINISTRADOS POR VÍA ESPINAL Como ya se ha mencionado antes, los opiáceos administrados por vía espinal no siempre consiguen por sí solos un alivio suficiente del dolor en pacientes con síndromes dolorosos resistentes o que necesitan dosis demasiado altas que se asocian a efectos secundarios específicos o sistémicos. La administración intraespinal de pequeñas dosis de anestésicos locales, cuando se combina con opiáceos epidurales o intratecales, potencia sinergísticamente los efectos antinociceptivos de las dosis de opiáceos, con inhibición de las células nerviosas, reduciendo así la amplificación y prolongación de la transmisión nociceptiva en la médula espinal y reduciendo la excitabilidad de las neuronas al actuar por diferentes mecanismos neurales. Por consiguiente, la combinación de bupivacaína y morfina administradas por vía intratecal se ha propuesto como cuarta etapa en la escala analgésica de la OMS. El uso temporal de un agente anestésico local por sí solo puede permitir la retirada de morfina cuando la tolerancia se convierte en un factor limitante del tratamiento. La aparición de tolerancia a la morfina se retrasa y la calidad de la analgesia puede mejorar gracias al efecto que tienen en la morfina los anestésicos locales. La bupivacaína es el opiáceo más utilizado por su larga duración de acción. El efecto que tiene la bupivacaína de potenciar la analgesia de la morfina podría deberse a un cambio conformacional de los receptores de la médula espinal inducido por ella (Krames,1993). Los hallazgos neuropatológicos y neurológicos clínicos en enfermos de cáncer que han recibido tratamientos combinados de morfina y bupivacaína por vía intratecal parecen similares a los descritos con la administración de morfina o bupivacaína por vía intratecal como agentes únicos (Sjoberg y cols., 1991; S j o b e rg y cols., 1992). El 90% de los pacientes con dolor asociado a cáncer que no respondió a opiáceos epidurales como tratamiento único, recuperaron la anestesia cuando se infundió una combinación de opiáceos y bupivacaína, con una concentración de bupivacaína en la infusión de entre 0,1 y 0,5% y unas velocidades de infusión de entre 4 y 18 ml.h -1 (Du Pen y

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cols., 1992). Se administraron anestésicos locales epidurales a 17 de 146 pacientes que antes habían recibido morfina epidural para potenciar la analgesia (Samuelsson y cols., 1995). Diecisiete de 51 pacientes tratados con opiáceos intratecales necesitaron la adición de bupivacaína para el alivio del d o l o r. Se observó una mejoría en 14 pacientes que utilizaron una dosis diaria media de bupivacaína de 31 mg (van Dongen y cols., 1993). La adición de bupivacaína produjo analgesia en los diez pacientes que no habían respondido a la morfina epidural como tratamiento único, aunque el grado de paresia de las extremidades inferiores y los problemas técnicos terminaron por limitar la respuesta en cuatro pacientes (Hogan y cols., 1991). A medida que aumentan los requisitos analgésicos, algunos autores aumentan la concentración (hasta un 0,6%) en lugar de la velocidad de infusión. Eso puede ser conveniente cuando se utilizan bombas con volúmenes restringidos o para limitar la frecuencia de las reposiciones, que tienen más probabilidades de causar complicaciones innecesarias. Por lo tanto, la dosis total de bupivacaína parece ser más importante que su concentración. Algunas patologías dolorosas no responden a bupivacaína intratecal, ni siquiera a concentraciones de 4,5 mg.ml -1 y dosis y volúmenes diarios elevados (100-200 mg y 50 ml, respectivamente) (Nitescu y cols., 1990). El tratamiento intratecal con morfina y bupivacaína en proporción de 1:10 demostró ser altamente eficaz, según demostró el alivio significativo del dolor, el consumo de analgésicos y sedantes no opiáceos y la mejoría de los trastornos del sueño, aunque el síntoma de andar vacilante no mejoró significativamente debido a la localización y progresión de la enfermedad y al bloqueo motor. Con ese tratamiento pudieron controlarse bien los síndromes dolorosos que no habían respondido a tratamientos sistémicos o epidurales con una proporción de morfina-bupivacaína de 1:1 (Nitescu y cols., 1990; S j o b e rg y cols., 1991; Sjoberg y cols., 1994). Otras ventajas son el menor consumo diario total de opiáceos, evitando así los posibles efectos secundarios asociados a la administración de altas dosis de morfina, la actividad antimicrobiana de la bupivacaína en altas concentraciones, los menores volúmenes diarios y el uso más racional de los recursos destinados a la atención domiciliaria (reposición de bombas, visitas del personal de enfermería, etc.). El propio paciente es el que tiene que sopesar el incremento relativo de la incidencia de efectos secundarios frente al grado de alivio de los síndromes dolorosos refractarios. 64

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11. EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES ADMINISTRADOS POR VÍA ESPINAL Existe cierta controversia en torno a la posología de los fármacos cuando se administra bupivacaína por vía espinal. La cuestión es encontrar las concentraciones y dosis capaces de conseguir un alivio aceptable del dolor con efectos secundarios mínimos. Las bajas concentraciones de bupivacaína parecen interferir de forma mínima con el control autonómico y motor. Los efectos secundarios de la bupivacaína administrada por vía intratecal, como retención de orina temprana y tardía, parestesia, paresia, andar vacilante e hipotensión ortostática, parecen ser dependientes de la dosis, aunque la progresión de la enfermedad y, en concreto, la formación de metástasis en la médula espinal, no pueden descartarse como factor contributivo. No obstante, la incidencia de retención urinaria temprana no fue mucho mayor con la mezcla intratecal de bupivacaína-morfina que con sólo morfina intratecal (cerca del 27%) (Sjoberg y cols., 1991). La administración de bupivacaína en dosis inferiores a 60 mg/día (Nitescu y cols., 1990) o 30 mg/día (van Dongen y cols., 1993) no produjo los efectos adversos inducidos por la bupivacaína, como déficits sensoriales, problemas locomotores, signos de disfunción autonómica y neurotoxicidad (Nitescu y cols., 1990). Las dosis superiores a 50-60 mg/día ya se asocian a un cierto riesgo de efectos secundarios ( S j o b e rg y cols., 1994). Con concentraciones de bupivacaína superiores al 0,25% se observó siempre un deterioro sensorial (en torno a 10-45 mg en 4-18 m l . h-1), y con concentraciones superiores a 0,35% se produjo un deterioro locomotor (Du Pen y cols., 1992). La administración de 12,5 mg/día de bupivacaína intratecal no produjo paresia en las extremidades inferiores (Mercadante, 1994). Este efecto secundario es muy frecuente, impidiendo en algunos casos el uso de bupivacaína. La concentración de bupivacaína no es un factor tan importante como la dosis total para causar un bloqueo neural. El ajuste de la dosis parece ser siempre fundamental para prevenir la disfunción neurológica. Incluso los pacientes debilitados tienden a adaptarse a un bloqueo simpático crónico. También puede aparecer taquifilaxis, aunque es difícil de determinar en pacientes con progresión de la enfermedad. Concentraciones más altas de bupivacaína pueden causar dificultades del intestino grueso y la vejiga, pero el tratamiento concurrente con opiáceos y la afectación de los tejidos abdominales y pélvicos hacen que sea 65

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extremadamente difícil establecer una correlación (Du Pen y cols., 1992). Cuando se utilizan dosis más pequeñas de bupivacaína con objeto de reducir la aparición de trastornos neurológicos, es necesario implantar el extremo del catéter en mitad del nivel segmentario de la inervación de la zona dolorida para conseguir el máximo efecto con la menor dosis posible. Los pacientes con enfermedad metastásica extensa que afecta a múltiples niveles dermatomales pueden necesitar volúmenes mayores de infusión para el alivio del dolor, puesto que en esos casos los anestésicos locales epidurales pueden ser la única fuente de alivio de dolor, especialmente en los últimos días de vida (Hogan y cols., 1991). La toxicidad sistémica o del SNC es poco frecuente, aunque se administren concentraciones plasmáticas de bupivacaína tan altas como 10,8 mg.ml -1 (Du Pen y cols., 1992). Esta relativa resistencia a la toxicidad del SNC puede explicarse por la menor concentración plasmática de bupivacaína libre que se alcanza como consecuencia del mayor nivel de alfa-1-ácido glucoproteína (AAG) observado en pacientes con cáncer, o la aparición de tolerancia (Du Pen y cols., 1992). Cuando se utilizan mezclas peridurales de bupivacaína y morfina, a veces es imposible diferenciar entre los síntomas neurológicos asociados a la enfermedad y los efectos de dicha combinación. La manifestación clínica de compresión de la médula espinal suele ir precedida por quejas de dolor intenso. Durante el tratamiento con pequeñas dosis de bupivacaína intratecal puede producirse un deterioro neurológico, estando ausentes o siendo indetectables otros síntomas de compresión de la médula espinal. El tratamiento eficaz del dolor con una combinación de morfina/bupivacaína intratecal puede enmascarar los primeros signos de compresión espinal. En estos casos es importante establecer un diagnóstico precoz, puesto que el pronóstico está estrechamente relacionado con la presencia de déficits neurológicos en el momento del diagnóstico. Para el diagnóstico diferencial de déficits neurológicos en pacientes oncológicos con dolor y disfunción de una pierna, debe considerarse también una plexopatía lumbosacra, complicaciones infecciosas o formación de un hematoma epidural (van Dongen y cols., 1997). En este sentido, un dato importante que debe tenerse en cuenta es la mayor susceptibilidad a la bupivacaína intratecal en pacientes que apenas han sufrido otras anomalías neurológicas previas. Algunos pacientes recuperan la función motora de las piernas al interrumpir el tratamiento con bupivacaína (van Dongen y cols., 1997). En el 31 y el 100% de los pacientes con oclusión parcial o total del canal espinal, respectivamente, se

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produjo paraparesia o paraplejias dependientes del grado de bloqueo causado por metástasis epidurales y asociadas a dolores más intensos. La incontinencia fecal ocurrió en el 12 y el 43% de los pacientes con obstrucción parcial y total del canal espinal, respectivamente (Applegren y cols., 1997). En el 2,5% de los pacientes y en el 12 y el 14% de los pacientes con obstrucción espinal parcial o total, se produjo un deterioro neurológico inexplicable después del cateterismo intratecal (Appelgren y cols., 1997). Antes de iniciar un tratamiento intratecal debe considerarse la necesidad de una exploración neurológica y una evaluación instrumental de la columna vertebral, sobre todo cuando está previsto el uso de anestésicos locales. En pacientes con sospecha de compresión de la médula espinal, la administración intratecal de bupivacaína debe reducirse para una mejor evaluación y un diagnóstico precoz (van Dongen y cols., 1997). La descompresión quirúrgica en los pacientes con enfermedad avanzada tiene poca utilidad cuando el tumor espinal es una metástasis torácica frecuentemente asociada a invasión u obstrucción vascular, y se asocia a un pronóstico sombrío de recuperación (Applegren y cols., 1997).

12. ADYUVANTES ESPINALES Cuando el uso de anestésicos espinales locales se ve restringido por sus propios efectos secundarios, la administración espinal de agonistas alfa-2-adrenérg icos puede ser eficaz. La clonidina administrada por vía epidural representa una importante alternativa a los anestésicos locales. Su beneficio parece restringirse a pacientes con dolor neuropático. Los principales efectos secundarios observados al inicio del tratamiento fueron una disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca (Eisenach y cols., 1995). Se ha demostrado que los agonistas colinérg i c o s reducen la respuesta al dolor. No se han obtenido evidencias de toxicidad de los tejidos espinales en ratas y perros con neostigmina administrada por vía intratecal (Yaksh y cols., 1995). El efecto analgésico de la neostigmina es de lenta aparición y l a rga duración, probablemente debido a su lenta difusión. La neostigmina administrada por vía intratecal produce algunos efectos dependientes de la dosis, como debilidad motora, incontinencia urinaria, náuseas y vómitos. La incidencia e intensidad de estos acontecimientos adversos dependen de la dosis, el método de administración y la baricidad

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de la solución (Hood y cols., 1995). Los efectos sistémicos causados por la absorción del fármaco en la circulación sistémica son poco probables con una dosis de 0,1 – 0,2 mg de neostigmina. Estos efectos adversos pueden limitar su uso en los pacientes con cáncer. Será preciso realizar otros estudios controlados para determinar los rangos de dosis, la toxicidad de dosis reiteradas y la interacción entre fármacos (Klamt y cols., 1996). El efecto que tiene la neostigmina administrada por vía intratecal de potenciar la analgesia alfa 2-adrenérgica de la clonidina epidural sin aumentar sus efectos secundarios sugiere que esta combinación podría tener utilidad en la práctica clínica (Hood y cols., 1996). Se ha demostrado que la administración espinal de lisina acetil salicilato tiene efectos sorprendentes y duraderos en los pacientes con cáncer, aunque los resultados no fueron previsibles considerando los síndromes de dolor. Los pacientes con metástasis óseas y dolor incidental son los candidatos ideales para este tratamiento (Devoghel, 1983; Pellerin y cols., 1987; Mercadante, 1995). Después de la administración crónica intratecal de lisina acetil salicilato, no se observan efectos neurotóxicos en la médula espinal (Svensson y cols., 1993). Sin embargo, el procedimiento no está libre de riesgos, puesto que algunos efectos adversos, como dolor y picor en el sitio de la inyección, debilidad de las piernas y nerviosismo, son relativamente frecuentes (Mercadante, 1995). Los análogos de la somatostatina se han utilizado con cierto éxito en pacientes con cáncer (Penn y cols., 1992), si bien esos resultados positivos no han podido confirmarse (Mercadante, 1993). En un estudio transversal doble ciego se demostró que la administración intratecal de quetamina, un antagonista de los receptores de NMDA, potencia la analgesia de la morfina intratecal en pacientes con dolor asociado a cáncer avanzado (Yang y cols., 1996). Asimismo puede producir efectos anestésicos locales. No obstante, los preparados comerciales contienen agentes desinfectantes cuya administración intratecal está prohibida (Gebhardt, 1994).

13. COMPLICACIONES TÉCNICAS En la literatura se han publicado diferentes tasas de incidencias (Tabla I). El uso de catéteres intratecales tunelizados externalizados no se ha asociado a tasas más altas de complicaciones comparado con las tasas previamente declaradas de los catéteres epidu66

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rales externalizados (tunelizados y no tunelizados) e internalizados (tanto epidurales como intratecales) conectados a puertos de implantación subcutánea, reservorios y bombas.

ra resolver este problema se ha sugerido el uso de esteroides epidurales, una menor velocidad de inyección o la reposición del extremo del catéter (Hogan y cols., 1991; Plummer y cols., 1991).

TABLA I. TASAS DE COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ESPINAL (Nitescu y cols., 1995)

13.2 Infecciones

Hematoma por lesión accidental de una metástasis epidural desconocida 0-6% Destrucción de la piel en el sitio de inserción 2-50% Dolor de cabeza Cerca del 10% Derrame externo de LCR 4-27% Higroma de LCR 4-6% Dolor durante la inyección 3-36% Retirada del catéter 3-22% Obstrucción del catéter o el sistema 3-12% Fuga del sistema de catéter 2-26% Complicaciones mecánicas 10-44% Infección local 2-33% Infección del catéter 6-25% Absceso epidural 0,6-25% Meningitis 1-25% Infección sistémica Cerca del 3% Incidencia de infección/días de tratamiento 1/168-2446

Se ha observado un elevada tasa de complicaciones, como meningitis bacteriana, obstrucción del catéter y fuga de LCR, en pacientes con cáncer avanzado y un puerto subcutáneo atendido en el domicilio del paciente hasta su muerte (Devulder y cols., 1994). Se cree que la vía epidural podría reducir el riesgo de infecciones graves y los derrames de líquido cefalorraquídeo con posible formación de un higroma de LCR, frente al uso de la vía intratecal (Krames y cols., 1985). No obstante, se han observado tasas similares de infección con la administración intratecal o epidural (Nitescu y cols., 1995). La elevada incidencia de desplazamiento del catéter y de infecciones podría reflejar el avanzado estado de los pacientes, siendo la frecuencia de problemas relacionados con el catéter, como su desplazamiento o infecciones superficiales, aproximadamente del 70% con los catéteres epidurales tunelizados (Hogan y cols., 1991). La meningitis es un riesgo posible y debe tenerse siempre en cuenta antes de aplicar la técnica. La tasa de infecciones subclínicas es probablemente mayor. Cerca del 20% de los cultivos de cassettes, jeringas y filtros estaban colonizados pese a la ausencia de síntomas de infección meníngea (Nitescu y cols., 1992). La tasa de infección fue del 0,77 por 1000 catéter d ías. La mayoría de los organismos patógenos son los de la flora normal de la piel (Byers y cols., 1995). El único factor que estuvo significativamente asociado a la infección del catéter fue el tiempo prolongado de los procedimientos de inserción del catéter (más de 100 min) (Byers y cols., 1995). El extremo del catéter se considera el principal punto de entrada de colonización microbiana en el catéter insertado (de Cicco y cols., 1995). Para disminuir el riesgo de colonización del catéter epidural, es clínicamente posible reducir la frecuencia de cambios del filtro durante un cateterismo epidural de larga duración, puesto que los filtros bacterianos, cuando se perfunden con volúmenes reducidos y bajas presiones de inyección, mantienen intacta su función antimicrobiana durante más de 60 días (de Cicco y cols., 1995). La retirada del catéter no siempre es obligatoria. Los síntomas relacionados con la infección pueden suprimirse satisfactoriamente con sólo antibióticos en más del

13.1. Fibro s i s Después de largos tratamientos con morfina epidural puede aparecer fibrosis alrededor del catéter, con la consiguiente encapsulación. La principal causa que se ha sugerido de esa encapsulación son los cambios inflamatorios que se producen en los tejidos del espacio epidural debido a la reacción contra un cuerpo extraño (Cherry y Gourlay, 1992, Hogan, 1993). Muchos pacientes experimentan dolor durante la inyección del catéter en algún momento durante el tratamiento epidural, probablemente debido a la formación de una vaina fibrosa alrededor del extremo del catéter que podría causar presión en un nervio. En pacientes que reciben tratamiento intratecal con metástasis confirmada y estenosis medular total se observa con más frecuencia dolor radicular en el lugar de la inyección (Appelgren y cols., 1997). El control insuficiente del dolor se asocia a dolor en el momento de la inyección. Los factores que limitan la aparición de fibrosis son el uso de soluciones de morfina sin aditivos, un pH aproximado de 5 y el uso de catéteres epidurales de silicona o poliuretano. Pa67

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50% de los casos (Byers y cols., 1995). Se ha propuesto la administración profiláctica de antibióticos intratecales para evitar la explantación de catéteres y puertos espinales (Devulder y cols., 1994). La infección del bolsillo de la bomba se caracteriza por dolor, eritema y cambio en la temperatura. Esta complicación debe recibir un tratamiento agresivo con aspiraciones frecuentes y antibióticos sistémicos y locales. El organismo más frecuente es S t a p h y l o coccus aure u s o S. Epidermidis. No obstante, si la infección no responde en un plazo de tiempo razonable, o si sigue propagándose, será necesario retirar todo el sistema, salvo que la muerte del paciente por la enfermedad sea inminente.

13.3. Derrame de LCR Puesto que el diámetro del catéter espinal es inferior al diámetro de la aguja de To u h y, es evidente que se puede producir un derrame de LCR alrededor del c a t é t e r, que suele cesar en un plazo de días, aunque a veces persiste. Para evitar este problema, se sugiere un abordaje paramediano. El higroma que se forma debajo de la herida de la espalda suele reabsorberse, si bien en algunos casos requiere aspiración. La presencia de un higroma infectado sugiere meningitis. El dolor de cabeza que a veces aparece después de la punción espinal suele desaparecer en cuestión de días (Krames, 1993). Esta complicación del tratamiento intratecal de larga duración parece evitarse con una técnica de punción lumbar lateral (Gesten y cols., 1997).

13.4. Problemas mecánicos Un fallo mecánico de la bomba o el retorcimiento, la obstrucción, el desplazamiento o la desconexión del catéter pueden, todos ellos, causar un efecto analgésico insuficiente y deben descartarse en todos los casos. La inyección de una sustancia radioopaca a través del puerto de acceso permite detectar ese tipo de problemas (Krames, 1993). La presencia de metástasis epidural puede causar complicaciones en la inserción del catéter.

14. PROBLEMAS EN EL DOMICILIO DEL PACIENTE Aunque existen numerosas indicaciones de que la administración de opiáceos por vía espinal en el do-

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micilio del paciente es una práctica segura y eficaz, la implantación de un catéter espinal plantea una serie de problemas para los pacientes que optan por la atención domiciliaria. El propio paciente o alguno de sus familiares tendrá que recibir formación sobre las técnicas de inyección, el cuidado del catéter, el cambio de apósitos, el control de las infecciones y las medidas de precaución, con la ayuda de un profesional de la enfermería que tenga la debida experiencia. El equipo multidisciplinario necesario para atender a estos pacientes en sus domicilios debe constar de un servicio completo de farmacia para el suministro de fármacos y equipos, un profesional de la enfermería y un especialista en dolor. El alta hospitalaria no debe concederse hasta que el cuidador sea capaz de manejar los catéteres epidurales. Se recomienda establecer contactos frecuentes por teléfono, así como realizar visitas frecuentes al domicilio del paciente (Smith, 1990). Si se toman las precauciones necesarias y se utiliza un apósito transparente para cubrir y sellar firmemente el catéter, podrá ofrecerse a los pacientes con catéteres espinales la posibilidad de disfrutar de un baño seguro y cómodo, contribuyendo con ello a mejorar su calidad de vida (Nakagawa y cols., 1994). Las leyes y reglamentos que regulan el consumo de opiáceos varían según el país. Este problema afecta especialmente a la prescripción y dispensación de opiáceos para uso espinal a domicilio. Otro problema importante es el relativo al pago, debido al elevado coste de los fármacos, los accesorios de plástico, las bombas y el personal necesarios para administrar este tipo de tratamiento (Smith, 1990). Un catéter espinal tunelizado subcutáneo, mejor si se combina con un sistema de puerto de acceso de gran diámetro, totalmente implantado y con una membrana rígida, facilita la inserción correcta de la aguja, incluso cuando la operación es realizada por personas con poca experiencia que participan en la atención domiciliaria del paciente. Las bombas externas de peso ligero, cargadas en la farmacia del hospital en condiciones asépticas, han demostrado ser seguras y adecuadas para su uso en el domicilio de los pacientes, proporcionando un flujo continuo y constante las 24 horas del día. El manejo de la bomba en el domicilio por el propio paciente o alguno de sus familiares no suele plantear problemas ni se asocia a infecciones bacterianas (Ohlsson y cols., 1992). En la mayoría de los casos, los pacientes con dolor asociado a cáncer son tratados y estabilizados en el hospital antes de recibir el alta e iniciar en su domicilio un tratamiento intratecal de opiáceos y bupiva68

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caína. Por desgracia, muchos pacientes no pueden seguir hospitalizados, ya sea por su mal estado de salud, porque se nieguen a ello o por problemas de transporte. La implantación en el domicilio del paciente de un catéter intratecal para la administración de morfina y bupivacaína consiguió un alivio considerable del dolor durante los últimos días de vida de pacientes muy avanzados y postrados en cama (supervivencia media de 15,7 días), algo que habría sido imposible de conseguir antes sin producir complicaciones importantes (Mercadante, 1994). El abordaje intratecal requiere dosis y volúmenes menores que pueden administrarse con dispositivos simples y menos costosos, como una jeringa impulsora. El tratamiento intratecal resultó más adecuado para el tratamiento a domicilio con infusión continua que el tratamiento epidural (Nitescu y cols., 1990). Debido a la frecuente descolocación u obstrucción del catét e r, la vía epidural puede exigir abordajes múltiples. No obstante, en el entorno de la atención domiciliaria de enfermos terminales debe descartarse el cateterismo espinal repetido. En enfermos gravemente discapacitados es difícil justificar el cambio de un sistema epidural a otro intratecal cuando falla el primero por ineficacia o descolocación del catéter, puesto que se trata de procedimientos muy estresantes que deben reducirse al mínimo, considerando que a los pacientes con cáncer avanzado les queda, en general, poco tiempo para probar diferentes abordajes espinales.

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vez al mes. Se recomienda realizar una mielografía y/o una tomografía axial computarizada antes de tomar la decisión última de implantar una bomba para descartar una posible invasión tumoral del canal espinal. A s imismo, debe realizarse una exploración neurológica antes de insertar el catéter e iniciar el tratamiento para descartar posibles complicaciones. Siempre que sea posible deberá demostrarse el éxito del tratamiento neuraxial utilizando primero un catéter temporal. La administración intratecal continua es la opción preferible y la morfina, el opiáceo de elección. Las dosis iniciales dependerán de las dosis administradas previamente por vía sistémica, el mecanismo del dolor, la edad y la intensidad del dol o r. La mitad de la dosis calculada puede sustituirse por 20-50 mg de bupivacaína diarios, especialmente en pacientes con dolor neuropático o episodios repentinos en la parte inferior del cuerpo. Los pacientes con dolor neuropático pueden beneficiarse de la clonidina.

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15. RECOMENDACIONES Pese a los informes que documentan un alivio satisfactorio del dolor, la administración espinal de opiáceos sigue planteando una serie de problemas técnicos. Se recomienda la tunelación y fijación subcutánea del catéter, el uso de filtros bacterianos, cambios mínimos de los tubos, cuidadosas curas semanales del sitio de salida del catéter, la protección del sitio y la vigilancia de cualquier signo de infección como medidas esenciales para prevenir infecciones. Se recomienda también con insistencia la necesidad de mantener contactos frecuentes, el cambio semanal del apósito que cubre el sitio de inserción del catéter y la recarga de las bombas de infusión por el personal de enfermería evitando el contacto frecuente de las conexiones de las jeringas, los cassettes y las agujas con las manos del operador durante la c a rga y recarga de los envases de infusión (Nitescu y cols., 1995). La reposición del sistema de infusión y de los filtros antibacterianos puede realizarse una 69

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