TEMA 1 Infección urinaria comunitaria en adultos: epidemiología, etiología, sensibilidad antimicrobiana de los principales uropatógenos y significado clínico de la resistencia

Juan-Ignacio Alós Servicio de Microbiología. Hospital Universitario de Getafe. Madrid

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TEMA 1: Infección urinaria comunitaria en adultos: Epidemiología, etiología, sensibilidad antimicrobiana de los principales uropatógenos y significado clínico de la resistencia

Índice 1. Definiciones 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6.

Infecciones urinarias no complicadas Infecciones urinarias complicadas Cistitis aguda Prostatitis Pielonefritis Bacteriuria asintomática

2. Epidemiología 3. Etiología 3.1. 3.2. 3.3. 3.4.

En mujeres sin patología urológica de base En las IU recurrentes En los ancianos Microorganismos causales de las IU asociada a sondaje vesical

4. Resistencia a los antibióticos 4.1. Significado clínico y repercusiones de la resistencia 5. Biliografía recomendada Caso práctico

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Objetivos •

Comprender y asimilar, mediante el texto estructurado y el caso práctico, las principales definiciones relacionadas con la infección urinaria, su epidemiología y etiología.

•

Conocer las resistencias más habituales en las principales especies bacterianas causantes y el significado clínico de la resistencia.

1. Definiciones La infección del tracto urinario (IU) hace referencia a la presencia en la orina de microorganismos patógenos en cantidad significativa, con resultado de inflamación del urotelio. Podemos clasificarlas, según factores que dependen del paciente (anatómicos y de comorbilidades), en no complicadas y complicadas. Esta clasificación tiene un enorme interés clínico y pronóstico, así como en la elección y duración del tratamiento antibiótico. Con respecto a las manifestaciones clínicas, pueden sernos útiles ciertos parámetros para distinguir entre las del tracto urinario inferior y las del superior, lo que nos ayudará a clasificarlas en: •

Infecciones del tracto urinario inferior: cistitis y prostatitis.

•

Infecciones del tracto urinario superior: pielonefritis.

1.1. Infecciones urinarias no complicadas Afectan a mujeres, generalmente a partir de la pubertad, sin anomalías estructurales o funcionales del tracto urinario y sin patología de base ni

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instrumentación urinaria reciente. Se caracterizan por responder bien al tratamiento. Aproximadamente un tercio de mujeres con cistitis no complicada tiene una recurrencia antes del año posterior al episodio inicial de IU, la mayoría antes de los 6 meses. Las recurrencias se deben a: •

Una

reinfección

causada

por

un

microorganismo

distinto

del

primero, aunque en ocasiones es el mismo que una vez erradicado vuelve a causar infección. •

Una recidiva, lo cual es menos frecuente, en la que la infección está causada por el mismo microorganismo que no se ha conseguido erradicar.

Las infecciones urinarias no complicadas son las que afectan a mujeres sin anomalías estructurales o funcionales del tracto urinario y sin patología de base ni instrumentación urinaria reciente. Se caracterizan por responder bien al tratamiento.

1.2. Infecciones urinarias complicadas Afectan a personas con anomalías anatómicas o funcionales del tracto urinario y/o con patología de base. Se dan, por ejemplo, en varones, ciertos niños, mujeres embarazadas, pacientes con obstrucción urinaria (litiasis), cuerpos extraños (sondas urinarias), receptores de trasplante renal, inmunodeprimidos, diabéticos… Se caracterizan por ser más difíciles de tratar (es necesario más tiempo de tratamiento) y requerir muchas veces un estudio urológico. Reinfecciones y recidivas son en este grupo más frecuentes.

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Las infecciones urinarias complicadas afectan a personas con anomalías anatómicas o funcionales del tracto urinario y/o con patología de base. Se caracterizan por ser más difíciles de tratar, recurren con mayor frecuencia y requieren de un estudio urológico.

1.3. Cistitis aguda Cursa con disuria, sensación de urgencia miccional y polaquiuria. Dolor suprapúbico o sensación de presión en esa zona pueden estar presentes. Aproximadamente en la mitad de las mujeres con cistitis puede aparecer hematuria macro o microscópica. En las cistitis no complicadas es raro encontrar síntomas sistémicos, la fiebre suele estar ausente. Cuando se descarta una IU, debe excluirse la vaginitis ya que puede ser la causa de la irritación de la superficie mucosa exterior de la uretra y por tanto de la disuria. En mujeres mayores en residencias de ancianos es más difícil la evaluación de una disuria y la manifestación de la cistitis puede presentarse como cambios en las características de la orina o una alteración del estado mental. En varones, los síntomas más comunes son disuria, polaquiuria y urgencia miccional, seguidos de tenesmo vesical y dolor suprapúbico. El diagnóstico diferencial se hará con uretritis en jóvenes y con patología prostática en mayores de 50 años.

1.4. Prostatitis El

término

inespecíficos

prostatitis del

comprende

tracto

un

amplio

genitourinario

espectro inferior

de

síntomas

caracterizados

fundamentalmente por dolor perineal o genital, síntomas miccionales como disuria o polaquiuria y disfunción sexual en sus diversas manifestaciones. 5

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1.5. Pielonefritis En la pielonefritis aguda se añaden al síndrome miccional los síntomas característicos como la fiebre elevada (de más de 39ºC), escalofríos y dolor lumbar con puño-percusión positiva. La presencia de fiebre y/o dolor lumbar son

los

hallazgos

clínicos

que

más

nos

permiten

diferenciar

entre

infecciones del tracto urinario inferior y superior, como es la pielonefritis. La presencia

de

escalofríos

debe

hacernos

pensar

en

una

pielonefritis

complicada con bacteriemia asociada. También pueden observarse náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento. En ancianos la clínica no es tan característica y predomina la fiebre sin focalidad, síntomas atípicos e inespecíficos como la alteración del nivel de conciencia, descompensación de una diabetes mellitus, etc. En el análisis de orina suele encontrarse piuria y en el de sangre leucocitosis.

1.6. Bacteriuria asintomática Es la presencia de más de 105 bacterias/ml en dos muestras de orina (mujeres) o en una (varones) obtenidas en condiciones adecuadas sin sintomatología clínica de IU del paciente.

2. Epidemiología Las IU son un problema frecuente en adultos en atención primaria. Un tercio de las visitas a las consultas de atención primaria lo son por procesos infecciosos y de éstos un 10% son IU. Si añadimos las que se autotratan y las que acuden a las urgencias hospitalarias o ambulatorias nos hacemos una idea del importante problema de esta patología, lo que conlleva un gran consumo de antibióticos.

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La mayoría de las IU ocurren en mujeres sin enfermedades de base y sin anomalías funcionales o estructurales del tracto urinario, por lo que se consideran IU no complicadas. En Estados Unidos, en el año 2007, hubo 8,6 millones de consultas médicas ambulatorias por IU, el 84% de mujeres; en 2010 hubo 3 millones de consultas a los servicios de urgencias que tuvieron como diagnóstico primario IU, el 85% en mujeres. El 13% de esos 3 millones fueron pielonefritis, cifra claramente superior a la que hay en consultas de atención primaria (aproximadamente un 3,5%). Las

mujeres

jóvenes

que

mantienen

relaciones

sexuales

tienen

aproximadamente 0,7 episodios de cistitis por persona-año, y según un estudio poblacional las mujeres posmenopáusicas 0,07 episodios por persona-año. Cerca del 10% de mujeres posmenopáusicas contactadas por teléfono afirmaron haber tenido un episodio de IU en el año previo. Se calcula que el 50-60% de las mujeres adultas tendrá al menos un episodio de IU en su vida. El pico de incidencia de IU no complicada en mujeres se da en las edades de máxima actividad sexual, de los 18 a los 39 años. Las IU recurrentes no complicadas son comunes en mujeres jóvenes sanas. En universitarias con su primer episodio de IU, el 27% tuvo al menos una recurrencia confirmada por cultivo en los seis meses siguientes, y el 2,7% una segunda recurrencia en el mismo periodo. Cuando el agente causal del primer episodio es Escherichia coli es más probable que tengan una recurrencia en los seis meses siguientes que si se trata de un microorganismo distinto. En mujeres de edades entre 17 y 82 años con cistitis por E. coli, el 44% tuvieron al menos una recurrencia en el siguiente año. La pielonefritis aguda no complicada es mucho menos común que la cistitis (relación 1/28), con un pico anual de incidencia de 25 casos por 10.000 mujeres de 15 a 35 años de edad. En un estudio poblacional se calculó que cada año hay unos 250.000 casos de pielonefritis en Estados Unidos, sobre todo en mujeres de 18 a 49 años de edad, con una incidencia de 28 casos por 10.000, de los que el 7% se hospitalizan. 7

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Los factores de riesgo más importantes para padecer una pielonefritis son similares a los de cistitis: relaciones sexuales, historia personal y familiar de IU, diabetes, cirugía ginecológica, e incontinencia urinaria.

Un tercio de las visitas a las consultas de atención primaria lo son por procesos infecciosos y de estos un 10% son IU. La mayoría de las IU ocurre en mujeres sin anomalías del tracto urinario, por lo que se consideran IU no complicadas. La pielonefritis aguda no complicada es mucho menos común que la cistitis.

La incidencia de IU sintomática en pacientes de edad avanzada es menos conocida. En un estudio la incidencia de IU sintomática fue del 0,17/1.000 días en varones no institucionalizados, del 0,9/1.000 días en mujeres que residían en pisos tutelados geriátricos y del 0,1-2,4 por 1.000 días de estancia en ancianos ingresados en residencias geriátricas. Los factores de riesgo de IU sintomática en el anciano son la edad, el sexo, la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria, las enfermedades de base, la instrumentación urinaria, los problemas de vaciado, es decir, cualquier obstrucción anatómica o funcional (vejiga neurógena), y la diabetes. Aproximadamente el 10% de los varones y el 20% de las mujeres mayores de 65 años tienen bacteriuria asintomática, porcentaje que aumenta progresivamente

con

la

edad

y

es

más

elevado

en

ancianos

institucionalizados. Hay un alto tanto por ciento de desaparición y aparición espontánea de esta en ambos sexos. En este colectivo de pacientes, la bacteriuria asintomática es mucho más frecuente que la IU sintomática. En varones casi todas las IU se consideran complicadas. La prevalencia de bacteriuria en varones es baja, y aumenta con los años como consecuencia de patologías de la próstata e instrumentación del tracto urinario. La incidencia de IU sintomática en varones adultos es mucho menor que en mujeres, y se ha estimado que anualmente se diagnostican unos 5-8 episodios por 10.000 pacientes menores de 65 años.

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3. Etiología La invasión del aparato urinario sano está restringida a un grupo de microorganismos, conocidos como uropatógenos, que son capaces de sobrepasar, soslayar o minimizar los mecanismos de defensa del huésped. Por ejemplo, en E. coli se han identificado 4 grupos filogenéticos (A, B1, B2 y D): •

Las cepas comensales derivan en su mayoría del A y B1 y poseen muy pocos factores de virulencia.

•

Las cepas uropatógenas derivan principalmente del B2 y tienen bastantes genes de virulencia.

Los microorganismos que se aíslan de orina van a variar según las circunstancias del paciente y sus enfermedades de base. La etiología de las IU se ve modificada por factores como: •

La edad.

•

La diabetes mellitus.

•

La obstrucción del tracto urinario.-

•

Las lesiones de médula espinal (vejiga neurógena).

•

La cateterización urinaria.

Por ello, microorganismos raramente implicados en IU de población sana pueden causar enfermedad en pacientes con trastornos anatómicos, metabólicos o inmunológicos. La exposición a antibióticos y el antecedente de hospitalización también van a condicionar diferencias en el perfil etiológico.

3.1. En mujeres sin patología urológica de base Más del 95% de las IU están causadas por una única especie bacteriana. E. coli causa entre el 75-95% de los episodios de cistitis aguda no complicada. Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus agalactiae y enterococos son responsables de la gran 9

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mayoría de los episodios restantes. Los uropatógenos en la gran mayoría de las veces vienen de la propia microbiota intestinal.

Más del 95% de las IU bajas están causadas por una única especie bacteriana. E. coli causa entre el 75-95% de los episodios de cistitis aguda no complicada. En la pielonefritis no complicada los agentes etiológicos y sus patrones de resistencia a los antibióticos son similares a los que causan la cistitis no complicada. En IU recurrente y especialmente en IU complicada, aunque E. coli sigue siendo el principal agente causal, se incrementa de forma significativa la frecuencia relativa de infección causada por Proteus, Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, y enterococos. En presencia de anomalías estructurales no es infrecuente aislar más de un microorganismo en el urocultivo.

En pielonefritis no complicada los agentes etiológicos son similares a los que causan cistitis no complicada y también es similar su patrón de resistencia a los antibióticos. En más del 80% de los casos de pielonefritis aguda el agente causal es E. coli. En la tabla 1.1 pueden observarse las especies bacterianas más frecuentes aisladas de urocultivos de mujeres de 18-65 años de edad con IU bajas no complicadas en España y Europa-Brasil (estudio ARESC).

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Tabla 1.1. Principales especies/grupos bacterianos aislados en urocultivos de mujeres con IU bajas no complicadas en España (n=650) y Europa y Brasil (n=3.018). Estudio ARESC Especie/grupo

% España

% Europa-Brasil

Escherichia coli

79,2

76,7

Proteus mirabilis

4,3

3,4

Klebsiella pneumoniae

2,3

3,5

Otras enterobacterias

2,5

3,3

Staphylococcus saprophyticus

4,5

3,6

Enterococcus faecalis

3,2

4,1

Streptococcus agalactiae

1,8

1,8

3.2. En las IU recurrentes En las IU recurrentes y especialmente en IU complicadas (uropatía obstructiva, anomalías urinarias congénitas, vejiga neurógena,…), aunque E. coli sigue siendo el principal agente causal, se incrementa de forma significativa la frecuencia relativa de infección causada por: •

Proteus

•

Pseudomonas

•

Klebsiella

•

Enterobacter

•

Enterococos

•

Estafilococos

En presencia de anomalías estructurales no es infrecuente aislar más de un microorganismo

en

el

urocultivo.

En

estos

pacientes

es

común

la

instrumentación del tracto urinario y tratamientos antibióticos repetidos, lo

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que hace que las bacterias aisladas, incluidas las más habituales como E. coli, sean más resistentes a los antibióticos.

3.3. En los ancianos En los mayores de 65 años varía en función de su estado de salud, del lugar de residencia (institucionalizado o no), de la edad, presencia de diabetes, sondaje o patología en la médula espinal, de la instrumentación previa del tracto urinario y de la administración previa de antibióticos. La gran mayoría de las IU en el anciano no institucionalizado están causadas por una única especie bacteriana, principalmente E. coli. Sin embargo, en presencia de anomalías estructurales y sobre todo en pacientes sondados e instrumentalizados, no es raro aislar más de una especie bacteriana en el urocultivo. El mayor uso de catéteres y de instrumentación en estos pacientes los predispone

a

infecciones

por

bacilos

gramnegativos

como

Proteus,

Klebsiella, Serratia y Pseudomonas. Los pacientes con diabetes mellitus tienden a estar infectados, además de por E. coli, por Klebsiella spp., Enterobacter spp. y con mayor frecuencia por Candida spp.

3.4. Microorganismos

causales

de

las

IU

asociada

a

sondaje vesical Proceden de la flora fecal endógena del propio paciente, modificada por la presión selectiva antibiótica. Con frecuencia son infecciones polimicrobianas, especialmente en los casos de cateterismo prolongado, en donde disminuye la

proporción

de

E.

coli

y

es

frecuente

el

aislamiento

de

bacilos

gramnegativos como Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae, de grampositivos como Enterococcus faecalis y de levaduras del género

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Candida, mostrando además elevadas tasas de resistencia a los antibióticos, por lo que siempre debe realizarse un urocultivo antes de realizar un tratamiento antibiótico empírico.

4. Resistencia a los antibióticos El conocimiento de los patrones de sensibilidad de las bacterias más frecuentes que causan IU en el ámbito local es importante para seleccionar una terapia empírica apropiada y coherente. Se recomienda que los laboratorios de Microbiología lleven a cabo estudios periódicos de vigilancia activa para monitorizar cambios en la sensibilidad antibiótica de los uropatógenos y que difundan a los clínicos la información sobre las tasas locales de resistencia. Estos estudios realizados de manera continuada en el tiempo son útiles para que los clínicos optimicen la selección de la terapia empírica, en cuanto a eficacia clínica e impacto ecológico (resistencias).

El conocimiento de los patrones de sensibilidad de las bacterias más frecuentes que causan IU en el ámbito local es importante para seleccionar una terapia empírica apropiada y coherente.

La última guía clínica de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) resalta la importancia de considerar los efectos adversos ecológicos de los antimicrobianos (resistencia, multirresistencia) cuando se selecciona un tratamiento antibiótico. Las tasas de resistencia han sufrido importantes variaciones con los años, por lo que el tratamiento empírico de la IU requiere la constante actualización de la sensibilidad antibiótica de las principales bacterias causantes de la zona, país o institución donde trabajemos, en particular de E. coli, el principal uropatógeno. No debemos utilizar los datos procedentes 13

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de otros países ya que pueden ser diferentes. Como ejemplo citaremos Estados Unidos, donde la resistencia de E. coli a las quinolonas es excepcional y a cotrimoxazol alcanza el 10-20%, mientra que en nuestro país la resistencia a quinolonas varía entre el 10-30% y a cotrimoxazol entre el 25-30%.

Las tasas de resistencia han sufrido importantes variaciones con los años, por lo que el tratamiento empírico de la IU requiere la constante actualización de la sensibilidad antibiótica de las principales bacterias causantes en la zona, país o institución donde trabajemos, en particular de E. coli, el principal uropatógeno.

Estudios recientes internacionales de sensibilidad in vitro de E. coli causante de IU no complicada han observado: •

Una elevada tasa de resistencia a amoxicilina, superior al 20% y en muchos casos al 50% (en España, más de del 50%).

•

Resistencia variable al cotrimoxazol, en algunas zonas por encima del 20% (como en España) y en otras por debajo del 20%.

•

En general las resistencias a fluoroquinolonas, cefalosporinas orales y amoxicilina/clavulánico están por debajo del 10%, aunque en el caso de las fluoroquinolonas y amoxicilina/clavulánico con tendencia a incrementarse con el paso de los años.

•

Bajos porcentajes de resistencia a fosfomicina y nitrofurantoína.

En la tabla 1.2 pueden observarse datos actuales de España y Europa-Brasil (estudio ARESC) de sensibilidad antibiótica de aislados de orina de E. coli de infecciones urinarias bajas no complicadas en mujeres. Como puede observarse, hay diferencias importantes de sensibilidad antimicrobiana entre España y el grupo del sur de Europa y Brasil. Estas diferencias también se han puesto de manifiesto en estudios de otros países.

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Tabla 1.2. Porcentajes de sensibilidad antimicrobiana de aislados de E. coli de IU baja no complicada en mujeres en España (n=515) y Europa-Brasil (n=2.315). Estudio ARESC Antibiótico

% S España

% S Europa-Brasil

Ampicilina

35,3

45,1*

Amoxicilina-clavulánico

77,6a

82,1c*

Cefuroxima

75,3b

82,5d*

Fosfomicina

97,2

98,1

Cotrimoxazol

66,2

70,5*

Nitrofurantoína

94,1

95,2

Ácido nalidíxico

73,5

81,4*

Ciprofloxacino

88,1

91,8*

a

18,6% de cepas intermedias y 3,6% de cepas resistentes. 22,9% de cepas intermedias y 1,7% de cepas resistentes. c 14,1% de cepas intermedias y 3,8% de cepas resistentes. d 15,2% de cepas intermedias y 2,3% de cepas resistentes. * Diferencias estadísticamente significativas entre países (p50%) de resistencia de E. coli a aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina), lo que desaconseja su uso como tratamiento empírico.

•

La tasa de resistencia a cotrimoxazol es también elevada, del 2035%, por lo que en general deba obviarse como terapia empírica. Desde principios de la década de 1990 hemos asistido a un continuo aumento de la resistencia de los uropatógenos, y principalmente de E. coli, a las quinolonas. Actualmente, la tasa de resistencia de cepas de E. coli de urocultivos a fluoroquinolonas oscila entre el 10-30%. La resistencia a ácido nalidíxico, quinolona de primera generación no usada actualmente en la terapia, es un marcador del potencial nivel futuro de resistencia a fluoroquinolonas. En el estudio ARESC el

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26,1% eran resistentes a ácido nalidíxico, el 11,5% con resistencia de alto nivel y el 14,6% con resistencia de bajo nivel. La resistencia de bajo nivel puede jugar un papel importante en el futuro incrementando los niveles de resistencia a las fluoroquinolonas si se utilizan estas en la terapia. •

Amoxicilina/clavulánico,

cefuroxima,

cefixima

y

nitrofurantoína

mostraban una buena actividad in vitro, aunque en el caso de amoxicilina/clavulánico y cefuroxima un tanto por ciento importante de los aislados presentaban una sensibilidad intermedia, quizá por problemas metodológicos. Las tasas de resistencia a cefuroxima y especialmente a amoxicilina/clavulánico presentan un lento pero progresivo

incremento

que

habrá

que

seguir

vigilando

estrechamente. •

Un antibiótico oral que mantiente una excelente actividad in vitro es fosfomicina, más del 97% de las cepas de E. coli que se aíslan actualmente de orina son sensibles. Probablemente ello es debido a que su uso terapéutico específico está limitado únicamente al tratamiento de las IU bajas no complicadas, y que no suele utilizarse en la alimentación animal ni en veterinaria.

Para interpretar los datos de resistencia microbiológica debe considerarse que

es

probable

que

los

datos

aportados

por

algunos

estudios

microbiológicos estén sesgados, ya que los laboratorios de microbiología no reciben muchas muestras de orina de infecciones urinarias no complicadas (se tratan de forma empírica y en general evolucionan bien) pero sí reciben un tanto por ciento importante de muestras de orina de recurrencias y de infecciones complicadas, en las que se aíslan las bacterias más resistentes. Extrapolar datos de IU complicada o de patógenos hospitalarios tiene sus limitaciones, ya que se tiende a sobreestimar la resistencia. Cuando los resultados del estudio realizado en España por Andreu et al. se analizan

detalladamente

se

objetiva

que

en

algunos

antibióticos

la

resistencia varía significativamente según el sexo, la edad y la localización geográfica, lo cual puede estar en parte en relación a las distintas pautas de prescripción antibiótica en las diferentes comunidades. A modo de ejemplo, 16

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en aislados de E. coli se observó resistencia a ciprofloxacino en el 29,1% de los aislados de varones frente al 20,8% de mujeres (p 16 mg/L). Los niveles de trimetoprim en orina son 35 veces superiores a los niveles séricos.

Figura 1.1. Antibiograma por el método de difusión en agar (disco-placa). Resultados cualitativos (sensible, intermedio, resistente).

Figura 1.2. Antibiograma por el método del gradiente de antibiótico (E-test). Resultados cuantitativos, concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) que se interpretan como sensible, intermedio o resistente.

El significado clínico dependerá del tipo de IU que se quiera tratar: •

En casos de cistitis habrá que valorar los niveles urinarios del antibiótico (en muchos casos muy superiores a los séricos).

•

En casos de pielonefritis deberán considerarse además los niveles del antibiótico en el tejido renal.

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En la práctica clínica una minoría de pacientes recibe antibióticos a los que el patógeno causante de la infección es resistente, lo que permite estudiar el impacto clínico de la resistencia, ya que no es ético ni moral hacerlo en estudios prospectivos. Asi, en un ensayo clínico aleatorizado y controlado de dos fluoroquinolonas versus cotrimoxazol, se observó que los aislados resistentes a cotrimoxazol se asociaban con menores porcentajes de erradicación bacteriológica y mayores porcentajes de fracaso clínico que los aislados sensibles. Un estudio prospectivo de cohortes realizado en mujeres con síntomas de IU no complicada tratadas empíricamente con trimetoprim tenía como objetivo evaluar si las IU producidas por una cepa resistente a trimetoprim evolucionaban peor que las producidas por una cepa sensible. Las variables consideradas y los resultados fueron los siguientes: Duración de los síntomas: 7 días en los casos resistentes por 4 días de los sensibles (p = 0,0002). Presencia de bacteriuria significativa durante el primer mes: 42% de los casos resistentes y 20% de los sensibles (p 16 mg/L), fluoroquinolonas

(ciprofloxacino

y

levofloxacino),

y

cotrimoxazol.

Era

sensible a aminoglucósidos, nitrofurantoína y fosfomicina. Al recibir el resultado del antibiograma el médico llama a la paciente, que había mejorado levemente, y le cambia el tratamiento a fosfomicina trometamol, 3 g en dosis única, con buena evolución clínica.

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¿Qué microorganismos son la causa más probable de IU no complicada y qué sensibilidad antibiótica esperarías de la especie más prevalente? Respuesta Más del 95% de las IU están causadas por una única especie bacteriana. E. coli causa entre el 75-95% de los episodios de cistitis aguda no complicada. Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus agalactiae y enterococos son responsables de la gran mayoría de los episodios restantes. Los uropatógenos suelen venir de la propia microbiota intestinal. En España, los aislados de E. coli de IU muestran: •

Una alta prevalencia (>50%) de resistencia a aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina).

• •

•

Una tasa de resistencia a cotrimoxazol elevada, del 20-35%. La tasa de resistencia a fluoroquinolonas oscila entre el 10-30%. Aunque

amoxicilina/clavulánico,

cefuroxima,

cefixima

y

nitrofurantoína muestran una buena actividad in vitro, en este caso la paciente

había

recibido

amoxicilina/clavulámico

por

previamente una

infección

tratamiento respiratoria,

con lo

que

aumenta la posibilidad de resistencia a dicho antibiótico. •

Dado que fosfomicina y nitrofurantoína presentan unas tasas de sensibilidad muy buenas en nuestro medio (>95%), hubieran sido mejores opciones como terapia empírica.

Hay que recordar que para una correcta interpretación de los datos globales de sensibilidad es necesario tener en cuenta en cada paciente: •

El tipo de IU (no complicada vs. complicada).

•

La localización (cistitis vs. pielonefritis)

•

El sexo.

•

La edad.

•

Y especialmente, la antibioterapia previa, sobre todo reciente.

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¿Es común en España la resistencia a amoxicilina/clavulánico en E. coli? ¿Qué mecanismos son los más prevalentes? Respuesta Las infecciones por cepas de E. coli resistentes a amoxicilina/clavulánico son un fenómeno creciente y preocupante al ser el antibiótico más utilizado en nuestro país. Si consideramos resistencia CMI >16/8 mg/L, según un estudio reciente multicéntrico realizado en España el 9,3% de las cepas de E. coli son resistentes. Los principales mecanismos que lo explican son: producción de la enzima OXA-1

en

el

26%,

hiperproducción

de

una

penicilinasa

(TEM-1

principalmente) en el 23%, producción de la enzima AmpC plasmídica en el 19%, hiperproducción de AmpC cromosómica en el 18% y producción de una enzima resistente a inhibidores (IRT, derivadas de TEM) en el 17%. En general

las

cepas

fueron

genéticamente

diversas,

excepto

en

las

productoras de OXA-1 que mostraron una mayor clonalidad.

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TEMA 1: Infección urinaria comunitaria en adultos: Epidemiología, etiología, sensibilidad antimicrobiana de los principales uropatógenos y significado clínico de la resistencia

¿En qué pacientes y situaciones se dan casos de infección por E. coli resistente a amoxicilina/clavulánico? Respuesta En un estudio de cohortes multicéntrico en España, se vio que el 54% de los pacientes tenían más de 65 años y el 65% eran mujeres. Las patologías crónicas de base más frecuentes fueron la diabetes (21%) y el cáncer (17%). El 21% tenía sonda vesical. Habían recibido antibióticos en los 2 meses previos el 60%, siendo los más frecuentes amoxicilina/clavulánico (26%), quinolonas (22%) y cefalosporinas de espectro extendido (11%). El 73% tenía infección urinaria y el 10% bacteriemia. En

el

mismo

estudio

se

encuentran

diferencias

estadísticamente

significativas en los pacientes en función del mecanismo de resistencia a amoxicilina/clavulánico. La edad >65 años y el sexo masculino fueron más frecuentes en productores de OXA-1, los casos pediátricos en productores de IRT, y la sonda urinaria fue menos frecuente en productores de IRT. En cuanto a la exposición previa a amoxicilina/clavulánico, fue menos prevalente en productores de OXA-1 que en el resto. Entre las cepas causantes de bacteriemia las más numerosas fueron las productoras de OXA-1 y las menos las de IRT.

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TEMA 1: Infección urinaria comunitaria en adultos: Epidemiología, etiología, sensibilidad antimicrobiana de los principales uropatógenos y significado clínico de la resistencia

¿Qué se recomienda para el tratamiento empírico de la cistitis no complicada? Respuesta La última guía conjunta de la IDSA (Infectious Diseases Society of America) y de la ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) considera factores importantes para la elección de un tratamiento empírico óptimo la prevalencia local de la resistencia y el potencial de los antibióticos para causar daños colaterales (se refiere principalmente a resistencia). Sus recomendaciones concretas son: •

Nitrofurantoína durante 5 días (si bien recomienda una forma que puede darse 2 veces al día y que no está comercializada en España).

•

Cotrimoxazol

durante

3

días,

siempre

que

la

prevalencia

de

resistencia en la zona no exceda el 20%. •

Fosfomicina trometamol, 3 g, dosis única.

Se considera que las fluoroquinolonas, la amoxicilina-clavulánico y algunas cefalosporinas

orales

son

alternativas

que

es

mejor

reservar

para

infecciones más importantes. En España, fosfomicina trometamol (a dosis de 3 g) o nitrofurantoína serían las mejores opciones empíricas iniciales (Guía de tratamiento de la IU baja de la Sociedad Española de Urología).

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TEMA 1: Infección urinaria comunitaria en adultos: Epidemiología, etiología, sensibilidad antimicrobiana de los principales uropatógenos y significado clínico de la resistencia

¿Qué

relación

hay

entre

resistencia

in

vitro

y

fracaso

del

tratamiento en IU no complicada? Respuesta La resistencia antibiótica de un aislado causante de cistitis aguda no complicada no siempre supone fracaso clínico. Para valorar la probabilidad de fracaso terapéutico hay que tener en cuenta la historia natural de la infección, los niveles de antibiótico, el grado de resistencia y el tipo de IU (cistitis, pielonefritis). En IU no complicada tiene significado clínico (aunque no tanto como en otras infecciones sistémicas como bacteriemia), cuyo grado depende de si se trata de cistitis o de pielonefritis, y tiene un significado ecológico (las cepas resistentes seleccionadas serán las causantes potenciales de futuras infecciones).

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TEMA 1: Infección urinaria comunitaria en adultos: Epidemiología, etiología, sensibilidad antimicrobiana de los principales uropatógenos y significado clínico de la resistencia

¿De qué depende el surgimiento de resistencia a quinolonas? ¿Cómo podría evitarse su extensión? Respuesta El surgimiento y extensión de resistencia a las quinolonas va a depender del patógeno (que sea más o menos sensible de principio), del antibiótico (que sea más o menos activo), del lugar de la infección y la carga bacteriana (a mayor carga bacteriana mayor probabilidad de surgimiento y posterior selección de mutantes resistentes), de la integridad de los mecanismos de defensa del hospedador y de la dosis usada (adecuada o baja), entre otros factores. La resistencia se da por pasos, y esto es importante. La primera mutación espontánea ocurre a una frecuencia baja, aunque depende de cada especie. Una vez adquirida la primera mutación (cepas resistentes a ácido nalidíxico pero sensibles a fluoroquinolonas) es más fácil seleccionar una segunda mutación que confiera resistencia a todas las quinolonas. Para evitar la extensión de la resistencia a quinolonas en E. coli sería aconsejable, en general, restringir o evitar las quinolonas en aquellas cepas resistentes al ácido nalidíxico (ya tienen la primera mutación) para dificultar que se seleccione más fácilmente una segunda mutación que las haría resistentes a todas las quinolonas.

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TEMA 1: Infección urinaria comunitaria en adultos: Epidemiología, etiología, sensibilidad antimicrobiana de los principales uropatógenos y significado clínico de la resistencia

¿Por qué existe una baja prevalencia de resistencia a fosfomicina en E. coli? Respuesta Con relación a la resistencia de E. coli a fosfomicina, se describen varios factores que justifican su baja prevalencia. En general, fosfomicina trometamol tiene un uso terapéutico específico limitado únicamente al tratamiento de las IU bajas no complicadas. Además, su administración en dosis única o pauta corta de 2 días favorece el cumplimiento terapéutico y evita los abandonos del tratamiento, causa habitual de recidivas y de selección de cepas bacterianas resistentes. Otros factores que contribuyen a limitar la selección de cepas de E. coli resistentes a fosfomicina son la ausencia del antibiótico o semejantes en la alimentación animal y el hecho de ser un antibiótico que habitualmente no se utiliza en veterinaria. Por último, las altas concentraciones urinarias que se mantienen superiores a la CMI durante más de 60 horas y su elevada capacidad para inhibir, a concentraciones subinhibitorias, la adhesividad de E. coli al uroepitelio vesical también contribuyen, en gran medida, a limitar la selección de cepas resistentes. Además se ha observado que la resistencia a fosfomicina conlleva un coste biológico, lo que dificultaría que las cepas resistentes fuesen causantes de una nueva IU.

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