Enfermedad de Wilson: Aspectos clínicos y epidemiológicos Ana Colmenero Hernández MIR. Pediatría. Hospital Universitario de Getafe

Enfermedad de Wilson ”

Degeneración hepatolenticular

”

Cobre: elemento traza esencial parte de múltiples proteínas con actividad enzimática. En c.n.: contenido organismo adulto: 30100 mg

” ”

Kinnier Wilson (1912) Prevalencia: 1/30.000-1/100.000 RN vivos. Herencia AR Aparición de los síntomas: 2ª-3ª década de vida

”

Disminución excreción biliar Cu

”

Acúmulo de Cu en distintos órganos (hígado, SNC,…)

Enfermedad de Wilson: Patogenia ATPasa Cu dependiente Gen ATP7 (cr. 13)

Proteina de membrana (ATP7B)

Función de síntesis y excretora. Paso de Cu al aparato de Golgi Incorporación Cu a ceruloplasmina (excreción por bilis)

Acúmulo de Cu en hígado.

Liberación Cu a plasma cerebro).

Acúmulo en otros órganos/sistemas (SNC:

Acúmulo Cu + disminución ceruloplasmina circulante = Aumento Cu libre en sangre

Enfermedad de Wilson: Patogenia

Cu dieta 1 mg/día Vena porta Intestino

Hepatocito (CTR1) ATOX1: transporte hacia proteina ATP7B Introduce Cu + holoceruloplasmina en aparato Golgi Vesículas

Bilis

Wilson’s disease Lancet. Vol 369 February 3, 2007

Enfermedad de Wilson: Patogenia Mutación más común (pacientes europeos): sustitución de histidina por glutamato en aminoácido 1069 (H1069Q): 37–63% en estudios de poblacion blanca.

Hepatocito H1069Q/H1069Q

ATP7B

En reticulo endoplásmico: Interrumpido tránsito a aparato de Golgi

Más de 300 mutaciones China: R778L (34–38%)

Población India: no H1069Q ni R778L

Arabia Saudí: 4193delC

Enfermedad de Wilson: Clínica

Inicio síntomas:

Infancia tardía Adolescencia

12-23 años

Inicio de edad adulta Hepática

10

12

Neurológica

1 42

15

Hematológica Psiquiátrica

34

Endocrinológica Renal

Enfermedad de Wilson: Clínica Enfermedad hepática:

Clínica: asintomática / Anorexia, fatigabilidad. Pruebas de función hepática: Hipertransaminasemia (a veces: hallazgo casual) Leve aumento de bilirrubina (4-5 mg/dl) Episodios repetidos de hepatitis aguda hepatitis crónica si no diagnóstico: cirrosis Sospechar si: En otros pacientes: Presentación inicial con fallo hepático portal, varices esofágicas, (ictericia,*Hipertensión hipoalbuminemia , ascitis, coagulopat ía).vómitos hemáticos (urgencia médica) Típicamente: pacientes más jóvenes. Leve: tratamiento farmacol ógico *Trombopenia / leucopenia, aumento de Normalmente asocian anemia hemolítica Moderado: fármacos, valorar trasplante transaminasas por Fulminante: paso de grandes cantidades de Cu trasplante hepático a sangre

Enfermedad de Wilson: Clínica Alteración neurológica: Presentación 40% pacientes. Pacientes de más edad que presentación hepática (15-30 años) Contenido de cobre en sangre relación con la gravedad de los hallazgos neurológicos Clínica: Trastornos de movimiento (alteración coordinación por daño en ganglios basales): a) Cuadro parkinsoniano con acinesia y rigidez b) Temblor, de reposo o de actitud c) Disartria d) Distonías Sospechar EW si aparición en menores de 50 años Otros: ataxia, micrografia, corea, disfagia, cefalea,… Funciones superiores suelen estar conservadas

Enfermedad de Wilson: Clínica Cambios oculares:

Revierten con tratamiento

Anillo de Kayser-Fleischer: ” ” ” ”

Depósito granular de Cu en membrana de Descemet (córnea) Lámpara de hendidura para su detección Pacientes con síntomas neurológicos (puede estar ausente en pacientes asintomáticos / afectación hepática) No patognomónicos de Wilson (enfermedades con colestasis crónica)

Cataratas en girasol: Visibles con lámpara de hendidura. No afectan visión.

Otras alteraciones:

Crisis de hemólisis por liberación brusca de Cu a sangre Puede preceder en años a otras manifestaciones Descartar EW en adolescente con anemia hemolítica Coombs negativo Otras: leucopenia, trombopenia: en relación con grado de I. hepática

Cambios de carácter, depresión, ansiedad, psicosis (infrecuente en niños).

Otras alteraciones:

Intolerancia a Frecuente osteopenia, glucosa, Trastorno función tubular síntomas articulares proximal renal, acidosis hipoparatiroidismo, espinales/grandes tubular distal retraso maduración articulaciones sexual, RX: signos de ginecomastia, osteoartrosis amenorrea.

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico ¿En qué pacientes con enfermedad hepática debe sospecharse? Hepatitis: Aumento de transaminasas, serologias para virus hepatotropos negativas Hepatitis crónica Cirrosis: Si menor de 50 años, sin diagnóstico definitivo Cirrosis alcohólica si menor de 50 años Hepatitis C, menor de 50 años (Wilson puede acelerar cirrosis) Fallo hepático: Si menor de 50 años sin diagnóstico definitivo

ALTERACIÓN HEPÁTICA SIN CAUSA CONOCIDA

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico ¿En qué pacientes con síntomas neurológicos debe sospecharse? Todo paciente menor de 50 años que presente: Disartria Temblor Distonia Incoordinación Considerarlo en menores de 50 años si presenta: Rigidez Disdiacocinesia Micrografia Disfagia Bradiquinesia Diplopia ALTERACIONES DE MOVIMIENTO EN PACIENTE JOVEN

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Pruebas complementarias: ” ” ” ” ” ”

Historia clínica Exploración física Función hepática Hemograma Concentración sérica de cobre y ceruloplasmina Excreción de Cu en orina de 24h

Síntomas neurológicos Anillo de Kayser- Fleischer Niveles de ceruloplasmina descendidos

Diagnóstico

(Ausencia de anillos de K-F NO descarta diagnóstico: ausente 2% pacientes con síntomas neurológicos)

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Concentración de cobre sérica Cu libre: aumentado Eliminación urinaria Cu

(normal: 80-160 microg/dl)

(normal 15-60 microg/24h)

Ceruloplasmina: Niveles normales: 20-60 mg/dl

< de 20 mg/dl

sospecha Wilson Cobre hepático: Contenido normal de cobre en hígado: < de 55 µg/g de peso seco. >de 250 µg/g de peso seco: posible homocigoto. Mejor test bioquímico diagnóstico. Pacientes en que clínica/pruebas sugieran enfermedad pero inespecíficas.

Enfermedad de Wilson: Clínica Biopsia hepática:

Cambios grasos, glucogenización del núcleo.

Hepatitis crónica activa, infiltración linfocitaria portal, fibrosis, cuerpos de Mallory.

Cirrosis macronodular, patrón mixto macro/micronodular.

Patrón histológico NO diagnóstico de Wilson ¡Depósitos de cobre!

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Si presentación hepática: Pruebas de función hepática Excreción Cu orina: Fiable, > 100 microgr (excepto en fallo hepático) Anillos K-F: suele estar ausente: NO útil para diagnóstico Ceruloplasmina sérica: Descendida: sospecha EW Valores normales en 25% pacientes presentación hepática (reactante de fase aguda) Diagnóstico definitivo: Biopsia hepática, concentración Cu hepático

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Si presentación neurológica: Si: ceruloplasmina disminuida y presencia de anillo K-F (lámpara de hendidura): diagnóstico 2%: No anillo K-F: Pruebas de función hepática Ceruloplasmina sérica Biopsia hepática, concentración Cu hepático Pruebas de imagen: RMN cerebral: Lesiones en ganglios basales: putamen, globo pálido, núcleo caudado, tálamo, e incluso en corteza cerebral y sustancia blanca.

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Pacientes presintomáticos: Pacientes detectados en screening familiar (posibilidad de un 25% en hermanos de paciente homocigoto) o por aumento de transaminasas como hallazgo casual: Excreción Cu orina > 100 microg. 30-40%: anillo K-F (lámpara de hendidura) Ceruloplasmina sérica: no útil: 50% hermanos de paciente con EW: portadores heterocigotos (20% tienen valores normales) ” Análisis genético

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Enfermedad de Wilson: Tratamiento Objetivo: 1. Inicial: eliminar exceso de Cu 2. Impedir su reabsorción (mantenimiento).

” Agentes quelantes de cobre: Disminuye afinidad de proteínas por cobre Permite al fármaco unirse al cobre para eliminarlo. Favorecer la excreción del Cu ” Zn: disminuir su absorción. ” Si fallo hepático que no responde a tto: Trasplante hepático.

Enfermedad de Wilson: Tratamiento Agentes quelantes Penicilamina: Dosis inicial: Adultos:1000–1500 mg/ día en 2-4 dosis (1h o 2h antes de comidas) Niños: 20-30 mg/kg/día 2-3 tomas Monitorizar: Cu libre en suero, hemograma completo, excreción urinaria de proteínas Afecta a metabolismo de piridoxina: vitamina B6 (50 mg/semana): niños, mujeres embarazadas, malnutrición, enfermedades intercurrentes.

Efectos secundarios: 10–20% pacientes: Agudos (1-3 semanas): Fiebre, rash, neutropenia, trombocitopenia, proteinuria, linfadenopatías Tardíos: Nefrotoxicidad, syndrome lupus-like, supresión M.O. (trombocitopenia y aplasia), complicaciones cutáneas: aftas, estomatitis, progeria, elastosis serpinginosa

Enfermedad de Wilson: Tratamiento Agentes quelantes Trientina: = Efectividad que penicilamina Menores efectos secundarios Dosis inicial: Adultos:1200–1800 mg/día, 2-3 dosis (1h previo a comidas). Niños: 500-750 mg/día Monitorizar: Cu libre Efectos secundarios: rara vez pancitopenia. No alteraciones renales, reacciones de hipersensibilidad. Menor frecuencia de deterioro neurológico.

Enfermedad de Wilson: Tratamiento Zinc: Disminuye absorción del Zn en intestino (disminución absorción + aumento excreción = balance negativo de Cu) Dosis Adultos: 150 mg/día en 3 dosis, peor absorción si se toma con las comidas. Niños: 25 mg/ día (