TEMA 67.67. 67 SULFAMIDAS, ANTIBIOTICOS GLICOPEPTIDOS Y OTROS

Dr. Antonio J. Carcas Sansuán Departamento de Farmacología y Terapéutica Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario La Paz Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid

Consumo de antibacterianos en España

Sulfamidas En 1932 Domagk investigaba la hipotesis de que los colorantes pudieran ser captados p p selectivamente p por los p patogenos g como las tinciones. SO2NH2 NH2

SO2NH2

higado

N N

[H] H2N

Prontosil rubrum

H2N

Sulfanilamida

El Prontosil era activo en ratones con infecciones estreptococicas Se pudo detectar en orina un metabolito activo que se identificó como sulfanilamida incolora.

Sulfamidas • Historia – 1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del Prontosil Rubrum Rubrum,, un colorante azoico azoico.. – 1933 Se administra Prontosil a una niña de 10 años que sobrevivio.. sobrevivio – 1935 Se usa una sulfa por primera vez en USA sin éxito. éxito. – A fi finales l de d los l 30 se sintetizan i t ti nuevos derivados d i d de d la l sulfanilamida,, lo que aumenta la eficacia y disminuyen sulfanilamida los efectos adversos. adversos. – En 1968 se combinan Sulfas y Trimetoprim

Prof. Domagk recibiendo el premio Nobel de Medicina en 1939

ESTRUCTURA DE LAS SULFAMIDAS p-aminobenzoic p aminobenzoic acid + Pteridine Pteridine synthetase Dihydropteroic acid Dihydrofolate synthetase Dihydrofolic acid Dihydrofolate reductase d t Tetrahydrofolic acid Thymidine

Methionine Purines

Inhibición de la síntesis de Ac Ac. Fólico Fólico. p-aminobenzoic acid + Pteridine

•

Base de selectividad.

Sulfonamides

Pteridine synthetase

Dihydropteroic acid Dihydrofolate synthetase Dihydrofolic acid Trimethoprim

Dihydrofolate reductase

Tetrahydrofolic acid Methionine

Thymidine y Purines

Sulfamidas, Sulfamidas espectro antibacteriano y resistencias •

S Son activos i f frente – bacterias gram + – gram negativas, – chlamydia, plasmodium plasmodium,, toxoplasma, paracoccidiodes paracoccidiodes,, etc. etc.

•

Resistencias: – Se desarrollan facilmente – Se desarrollan por mutación (alteración del enzima). enzima). – Disminución de la penetración (transferencia de plásmidos). plásmidos). – Sobreproducción de PABA. PABA. – La L resistencia i t i es cruzada d para todas t d las l sulfamidas sulfamidas. lf id .

Sulfamidas, clasificación clásica: por su velocidad de eliminación

•

Sulfamidas de eliminación rápida (t (t1 1/2 = 4-7 h) h):: sulfísoxazol, sulfametazina, sulfametiazol sulfametiazol..

•

Sulfamidas de eliminación sulfametoxazol, sulfadiazina. sulfadiazina.

•

Sulfamidas de eliminación lenta (t (t1 1/2 = 24 24--60 h) h):: sulfametoxipiri sulfametoxipiri-dazina

•

Sulfamidas de eliminación muy lenta (t (t1 1/2 >60 h) h):: sulfadoxina, sulfaleno.. sulfaleno

•

S lf id poco absorbibles: Sulfamidas absorbibles b bibl : sulfasalacina lf l i

•

Sulfamidas de uso tópico: tópico: Sulfadiacina argéntica

media

(t1 (t 1/2

=

11--24 11

h.):

Sulfamidas: reacciones adversas •

Náuseas y vómitos, vómitos cefalea, cefalea etc etc..

•

Cianosis por metahemoglobinemia. metahemoglobinemia.

•

Reacciones de hipersensibilidad: hipersensibilidad: erupciones, fiebre, reacciones anafilácticas (a veces son graves graves:: S. Lyell, S. Stevens--Johnson) Stevens

•

Depresión medular medular..

•

Anemia hemolítica. hemolítica.

•

Cristaluria .

•

Contraindicadas en los últimos meses del embarazo. embarazo.

Síndrome de Stevens-Stevens Johnson & NET

Síndrome de StevensStevens-Johnson & NET

Síndrome de StevensStevens-Johnson & NET • Algunos fármacos asociados a SJS/NET: – Sulfamidas – Antiepilépticos: • Carbamacepina C b i (HLA B*1502 en chinos hi H Han)) • Fenitoína (HLA B*1502 en chinos Han) – Anti Anti--inflamatorios no esteroideos – Alopurinol (HLA (HLA--B5801 en europeos)

Sulfamidas: indicaciones de uso

• Nocardiosis • Infecciones Urinarias • Infecciones por protozoos: protozoos: Pneumocistis carinii

Plasmodium

• Colitis ulcerosa (sulfasalazina sulfasalazina)) • Quemaduras (sulfadiacina (sulfadiacina argéntica argéntica))

y

Inhibición de la síntesis de Ac Ac. Fólico Fólico. p-aminobenzoic acid + Pteridine

•

Base de selectividad.

Sulfonamides

Pteridine synthetase

Dihydropteroic acid Dihydrofolate synthetase Dihydrofolic acid Trimethoprim

Dihydrofolate reductase

Tetrahydrofolic acid Methionine

Thymidine y Purines

Trimetoprim:: resistencia bacteriana Trimetoprim • Mecanismos: – Reducción en la p permeabilidad celular,, – Sobreproducción de la enzima dihidrofolato reductasa – Producción de una reductasa de conformación alterada

• Aparición: – Mutación, – Reductasas resistentes codificadas por plásmidos.

Cotrimoxazol (Trimetroprim+Sulfametoxazol) •

Cotrimoxazol : Es la asociación a dosis fija en proporción 1 a 5 de trimetroprim y sulfametoxazol, que proporciona concentraciones en proporción 1:20, 20, que es la que produce una óptima actividad antibacteriana.. antibacteriana

Cotrimoxazol : Farmacocinética •

Absorción/disposición:: Absorción/disposición – Absorción rápida y extensa después de una dosis única de 160 mg TMP + 800 mg SMX.. SMX – Las L concentraciones t i plasmáticas l áti máximas á i d 1—2 µg/ml de / l y 40 40— —60 µg/ml / l respectivamente al cabo de 1 a 4 horas (50 50% % más altas en equilibrio -steady steady--state state--). – Las concentraciones de ambos fármacos en el plasma se encuentran en la proporción ió de d 1:20 20..

•

Distribución:: Distribución – El sulfametoxazol lf t l se distribuye di t ib ampliamente li t en todos t d llos tejidos t jid y fluidos fl id d l del organismo incluyendo los fluidos sinovial, pleural, peritoneal y ocular ocular.. – Trimetoprim es rápidamente distribuido en los tejidos y fluidos fluidos:: bilis, humor acuoso, médula éd l ósea, ó fl id prostático fluido táti y vaginal vaginal. i l. En E ell líquido lí id cefalorraquídeo, f l íd llas concentraciones suelen ser de un 30 a 50 50% % las de la sangre. sangre. – Ambos se excretan en la leche materna y cruzan la barrera placentaria placentaria.. – La unión a las proteínas del plasma es del 44 44% % para el trimetoprim y del 70 70% % para el sulfametoxazol.. sulfametoxazol

Cotrimoxazol : Farmacocinética •

Eliminación:: Eliminación – Ambos fármacos se eliminan preferentemente por vía renal después de haber experimentado un cierto metabolismo en el hígado. Hasta el 80% del trimetoprim y el 20% del sulfametoxazol son eliminados en la orina sin alterar. Ambos productos se excretan por filtración glomerular con alguna g g secreción tubular. Parte del sulfametoxazol se reabsorbe. – La semi-vida de eliminación del sulfametoxazol oscila entre las 6 y 12 h horas en llos pacientes i t con lla ffunción ió renall normall y entre t llas 20 y 50 horas en los pacientes con insuficiencia renal. – Por su parte, parte la semi-vida semi vida de eliminación del trimetoprim es de unas 8-10 horas en los sujetos normales y de 20-50 horas en los pacientes con insuficiencia renal. – Ambos fármacos son eliminados de forma significativa durante la diálisis.

Cotrimoxazol : Interacciones

Cotrimoxazol : Reacciones Adversas •

Ná Náuseas, Náuseas , diarrea di diarrea, , vómitos ó it

•

Glositis, estomatitis

•

Fotosensibilidad,, Exantema Fotosensibilidad Exantema,, urticaria, prurito

•

Hiperpotasemia,, hiponatremia Hiperpotasemia hiponatremia..

•

Leucopenia, trombocitopenia trombocitopenia,, eosinofilia

•

Anemia megaloblástica en tto. tto. prolongado.

•

Aumento de transaminasas y CPK

•

Cefalea,, Meningitis aséptica, neuropatía periférica Cefalea

Cotrimoxazol : Contraindicaciones Absolutas: Porfiria.. Porfiria Transtornos hematológicos graves graves. Relativas: Deshidratación. Predisposición a la deficiencia de ácido fólico o hipopotasemia.. hipopotasemia Ancianos. Asma. Insuficiencia hepática o renal. Embarazo, lactancia y niños de menos de 6 semanas de nacidos. nacidos

Cotrimoxazol: indicaciones de uso • Infecciones agudas y crónicas de tracto urinario, urinario • Bronquitis crónica, • Sinusitis, • Gastroenteritis G Gastroenteritis. ii . • Es de elección en profilaxis y tratamiento de la neumonía por pneumocistis carinii. carinii. • Profilaxis toxoplasmosis p (T.. g ((T gondii). gondii) ).

Glicopéptidos: Vancomicina y Teicoplanina

Vancomicina •

Historia – Se aisla en 1956 a partir de muestras de suelo halladas en India e Indonesia (Streptomyces (Streptomyces orientalis) – Cuando se dispuso de la meticilina paso a ser segunda línea – Actualmente es de nuevo de eleccion para MRSA

Vancomicina: mecanismo de acción • Se une a precursores de la pared celular, inhibiendo su sintesis: se unen al terminal DD-ala ala--D-ala y bloquean la incorporacion de peptidos a la pared celular

•

E Espectro: t – Muy activo frente a cocos y bacilos gram positivos positivos. – Es rápidamente bactericida sobre bacterias en crecimiento.

Analogo D-ala-D-ala

Estructura de la pared celular

Síntesis del peptidoglucano o mureína

Síntesis de la pared celular NAM

NAG

NAM

NAM

L-ala NAG

L-ala L ala

NAG

NAM

NAM

L-ala NAG

NAG NAM

D-glu D-glu

D-glu

L-lys y

L ala L-ala

gly

L-lys D-glu

D-ala gly gly

gly L-lys gly

D-ala

L-ala

L-ala

L-lys gly

gly

D-glu gu D-ala gly gly gly

L-lys

g D-glu

D-ala D ala gly gly

gly L-lys

gly

D-ala

Estructura final de la pared

gly

D-ala

NAG

Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana por vancomicina vancomicina.

Vancomicina: espectro antibacteriano •

Muy activo frente a cocos y bacilos gram positivos.

•

Es rápidamente bactericida sobre bacterias en crecimiento.

Correlación cinética-dinámica Tipo de actividad/ Mecanismo de acción

Antibióticos

Valor Parámetro sugerido Cmax/CMI

8 a 10*

Aminoglucósidos

AUC/CMI

100* >100*

Síntesis proteínas, RNA, DNA

Quinolonas

Cmax/CMI

 12

AUC/CMI

 125

Tiempo--dependiente/ Tiempo

Beta--lactámicos Beta

T > CMI

50--70% IA 50

Síntesis pared bacteriana

Glicopéptidos

AUC/CMI

125

ConcentraciónConcentracióndependiente/

Comparison of Vancomycin days to erradication for MRSA IInfections f ti

Perrcent Cu ulture Po ositive

100 AUIC 400 00 20 0 P=0.0402

free AUIC=140

0

10 20 Day y of Eradication

Moise & Schentag. Am J Health Sys Pharmacy: October 2000 Suppl.

30

Resistencia a vancomicina

Las bacterias resistentes a Vancomicina mutan el terminal del pentapeptido D-ala-D-ala D ala D ala en D D-ala-D-Lac/D-ala-D-Ser ala D Lac/D ala D Ser. Ello origina la pérdida de un puente H y una mucho menor afinidad (>1/1000) de la vancomicina por este péptido.

Vancomicina: Farmacocinética •

No absorción oral.

•

Distribución: – Vd: muy variable, variable 0 0,5 0,55-1 L/Kg 5L/Kg. – Unión a proteínas: 3030-55% – Penetración tejidos: j • LCR: 55-68% • Hueso: 77-38% • Válvula cardiaca: 15% • Líquido pleural: 20 20--50% • Tejido pulmonar: 2424-41%

•

Eliminación: – Hepática residual. – Eliminación renal, proporcional al Clcr. – Eliminación por hemodiálisis. – Vida media de eliminación muy variable.

Vancomicina: toxicidad •

Reacciones de hipersensibilidad: – “Red Man Syndrome” (degranulación mastocitos) – Exantema-Urticaria-Anafilaxia-Hipotensión-Angioedema Exantema Urticaria Anafilaxia Hipotensión Angioedema

•

Trombocitopenia, leucopenia, neutropenia

•

Ot t i id d Ototoxicidad: – Reversible – Cp> 50-80 mcg/ml (irreversible?)

•

Nefrotoxicidad: – 5% en estudios no controlados (similar a fármacos considerados no nefrotóxicos). – Probable incremento en asociación con otros nefrotóxicos nefrotóxicos. – Mayor a concentraciones altas (>20 mcg/mL)

Vancomicina: indicaciones • Estafilococias graves en sujetos alérgicos a las penicilinas, o resistentes a las isoxozalidinpenicilinas. isoxozalidinpenicilinas • En endocarditis por Streptococcus viridans, en pacientes alérgicos a penicilinas. • Por vía oral en la colitis pseudomembranosa p yatrogénica producida por clindamicina y otros antibióticos de amplio espectro.

Teicoplanina • Antibiótico glicopéptido, igual que la vancomicina, con la que comparte t mecanismo i de d acción ió y espectro. t Es E más á liposoluble y penetra mejor en tejidos. Parece tener menor toxicidad que la vancomicina.

Teicoplanina •

No absorción oral.

•

Administración IV o intramuscular.

•

Unión a proteínas: 90%

•

Vd: 0,80,8-1,6 L/Kg.

•

Cinética multicompartimental.

•

Eliminación renal (proporcional Clcr).

•

Vida media: 155155-168 horas (dosificación crónica).

•

Dosis: 6 6--12 mg/kg/día. mg/kg/día

Fosfomicina • Antibiótico de espectro bastante amplio: cocos Gram(+) y bacilos Gram(-). • Se comporta como un falso sustrato, sustrato impidiendo la formación de la unidad básica de la pared bacteriana Nacetilmurámico. • Se elimina por vía renal como fármaco activo • Resistencias Resistencias. Hay cepas mutantes que desarrollan resistencia en un sólo escalón • Toxicidad T i id d escasa. Muy M raramente t alergénico. l é i

Espectinomicina • Es un derivado aminociclitol. • Remeda a los aminoglucósidos en su mecanismo de acción uniéndose a la subunidad 30S ribosomal e inhibiendo la traslocación. • Espectro amplio, g gonorrhoeae.

pero

se

utiliza

sólo

en

N.

• Indicado en la gonorrea anogenital no complicada, cuando el germen es resistente a beta-lactámicos. beta lactámicos