DRA. FLOR IRENE RODRIGUEZ MELO INFECTOLOGA PEDIATRA ABRIL 2009

La Importancia Global del VPH  630 millones de personas infectadas  50% de hombres y mujeres sexualmente activos adquieren una infección por VPH en algún momento de su vida  Al cumplir 50 años, 80% de mujeres se habrá infectado con el VPH  La infección por el VPH se adquiere por CONTACTO SEXUAL WHO.World Cancer Report 2003

Puntos a Tratar     

Características del Virus del Papiloma Humano Enfermedades Producidas por el mismo Detección y Prevención de Virus del Papiloma Humano Implicación del Pediatra Características de las Vacunas contra el virus del Papiloma Humano  Estudios Clínicos relacionados con la efectividad de la vacunas  Estudios Comparativos

Virus del Papiloma Humano Virus ADN de doble filamento sin envoltura1

 >100 tipos identificados2  ~30 – 40 anogenitales2,3  ~15 – 20 oncogénicos*,2,3 



Tipos no oncogénicos** 

• • • •

Los tipos de VPH 16 y 18 presentes en la mayoría de los cánceres cervicouterinos en todo el mundo.4 VPH 6 y 11 asociados con mayor frecuencia con verrugas genitales externas.3

Howley PM, Lowy DR. En: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, y cols. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, y cols. Int J Cancer. 2004;111:278–285.

Historia Natural de la Infección por VPH

3-6meses

9meses

Ciclo de replicación productivo del VPH

Epidemiología del VPH en México

Prevalencia de VPH en México  Mujeres1:  Hombres2:  Estudiantes3:  Trabajadoras sexuales1:  VIH positivo1:

1. 2. 3.

14.5% 43% 17.9% 43% 69%

Juárez-Figueroa LA, Wheeler CM, Uribe-Salas FJ, Conde-González CJ, Zamilpa-Mejía LG, García-Cisneros S. Human Papillomavirus, a highly prevalent sexually transmitted disease among female sex workers from Mexico City. Sex Transm Dis 2001;28:125-130. Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N, Hernández-Avila M, Salmerón J, Leyva A, Mjer C, Wallboomers J. High Prevalence of Human Papilloma Virus Infection in Mexican Males: comparative study penile-urethral swabs and urine samples. Sex Transm Dis. 2001 May; 28(5):277-80 Sánchez-Alemán MA, Uribe-Salas F, Conde-González CJ. La infección por el virus del papiloma humano,un posible marcador biológico de comportamiento sexual en estudiantes universitarios. Salud Publica Mex 2002;44:442-447.

VPH y Verrugas Anogenitales  VPH 6 y 11 responsables por >90%

de verrugas anogenitales1

 Prevalencia: ~1% de la población

sexualmente activa de los EE.UU.2

 Riesgo estimado acumulado de

desarrollo de verrugas genitales ~10%3,4

Images top left and top right: Reprinted with permission from NZ DermNet (www.dermnetnz.org) 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319–331. 2. Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 3. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14–22. 4. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245–257, x.

Localización

Impacto del VPH 6 y 11 •

HPV 6 and 11 responsible for >90% of anogenital warts

•

Estimated lifetime risk of developing genital warts ~10% 300 250

Males Females

200 150 100 50 0 19 7 19 1 7 19 3 7 19 5 7 19 7 79 19 8 19 1 8 19 3 8 19 5 87 19 8 19 9 9 19 1 9 19 3 95 19 9 19 7 99

Rate per 100,000 Population

Rates of diagnoses of genital warts in England and Wales (1971−2000)

•

Warts have to be removed by surgery, cryotherapy, laser, or chemically. Treatment can be painful and embarrassing.

•

Recurrence rates are as high as 65%.

T ra ein sg pa lé ño sl d u c ir Estimación de el impacto de las verrugas genitales en la relación salud-calidad de vida

Objetivos: Uno de las dos nuevas vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH) protege contra los tipos de VPH 6 y 11 que causan más del 95% de las verrugas genitales, además de proteger contra los tipos de VPH 16 y 18. En previsión a la aplicación de la vacuna contra el VPH se midió el impacto de las verrugas genitales en la relación salud -calidad de vida, para evaluar los beneficios potenciales de la vacuna tetravalente sobre la bivalente. Métodos: Pacientes mayores de 18 años de Medicina clínica genitourinaria con un diagnóstico actual de verrugas genitales fueron elegidos; se consiguieron 81 y fueron entrevistados por un miembro del equipo de investigación. Se aplicó un cuestionario genérico de HRQoL, el EQ-5D (EQ-5D resultados de índice compuesto de EQ y escala analógica visual (EAV),) y un instrumento la enfermedad específica de CVRS, la CECA10. se utilizaron normas previamente establecidas dela población del Reino Unido como comparación a un grupo de control de EQ-5D. Resultados: Los casos (con las verrugas genitales) EQ VAS y EQ-5D tienen menor índice resultados que en los controles. Después de ajustar la edad hay una diferencia significativa entre casos y controles de pacientes menores o igual a 30 años de edad (n = 70) de 13,9 puntos, se observó (95% CI 9.9 a 17.6, p 65

Dirección General de Epidemiología. Casos Nuevos Reportados.2004. SSA Gamo, 2004; vol. 3(4): 26-30

Historia Natural de la Infección VPH de alto riesgo y su posible evolución a Cáncer Cervicouterino

Ciclo de replicación productivo del VPH

Aspecto histopatológico correspondiente de las lesiones escamosas intraepiteliales

Tamizaje Cervicouterino (PAP)  El papanicolaou de rutina ha reducido la incidencia de cáncer cervical en aproximadamente 75% (pero no en los países en desarrollo)  El PAP es un estudio muy importante que se debe hacer toda mujer periodicamente. Sin embargo existe un margen de falla por razones multifactoriales

Tamizaje Cervical

Sensibilidad promedio entre 55 y 80% y especificidad que va desde 14 hasta 97%.

IMPLICACION DE LA PEDIATRIA  En la actualidad la pediatría tiene un nuevo reto en el área de las vacunas  Aplicar preparados vacunales para evitar infecciones causantes de lesiones que pueden llegar a ser cancerigenas en la mujer adulta.

ANALES DE PEDIATRIA NOVIEMBRE 2006.Vol. 65.Núm.05  El comité Asesor de vacunas de la AEP pretende informar a los pediatras sobre la infección por el VPH especialmente en la mujer joven, su grado de contagiosidad y la evolución persistente a largo plazo, que puede condicionar el desarrollo de un carcinoma de cuello uterino.

 Se estima que el 74% de las infecciones nuevas por VPH se producen entre los 15 y los 24 años de edad .  La edad de las mujeres que inician las relaciones sexuales es variable por lo que desde el punto de vista de salud pública conviene que la población diana sean niñas menores de 13 años.

 En este momento la niña tiene ya un control obligado para vacunación frente a otras patologías como es Hepatitis B  Y la dosis de refuerzo contra Difteria y tos ferina , tétanos.  En edades posteriores la adhesión a un programa de vacunación va disminuyendo en forma progresiva

ROL DEL PEDIATRA  “Para administrar de manera efectiva la vacuna contra el VPH los mejores candidatos son los pediatras”.

 Con las vacunas contra el cáncer de cuello uterino en el horizonte los pediatras necesitan por primera vez obtener conocimientos sobre el cáncer del cuello uterino, enfermedad que raramente diagnostican y prácticamente nunca tratan

QUE REQUIERE EL PEDIATRA  Disponer de una concisa y precisa información sobre la infección  Conocer los beneficios de la vacunación y facilitar su administración  Saber las posibilidades de co-administración con otras vacunas aplicables en esas edades  Convencer a los padres de la inocuidad de la vacuna

QUE REQUIERE EL PEDIATRA  Hacer su mejor esfuerzo para comunicar a los padres y al adolescente el indudable valor de la prevención contra el VPH  Estar en condiciones de responder adecuadamente al interés que esta vacuna suscitará

En Julio del 2006 :  La agencia reguladora de medicamentos de Estados Unidos (FDA).El comité asesor para la inmunización y vacunación (ACIP) del centro de control de Enfermedades (CDC)

 APROBARÓN Y REGULARÓN LA AUTORIZACION DE LA PRIMERA VACUNA CONTRA EL CANCER DEL CUELLO UTERINO

“The consultation recommended that the endpoint for efficacy in population-based studies be, based on current knowledge, histologically-classified cervical intraepithelial neoplasias (CIN) of moderate or highgrade, as well as cancer.”

La consulta recomendó que el punto final de la eficacia de la población basada en estudios, sobre la base de los conocimientos actuales, histológicamente clasificados neoplasias intraepiteliales cervicales (NIC), de moderado o alto grado, así como el cáncer

WHO/BS/06.2050 – Page 7

Inmunización

Inmunogenicidad

Eficacia Clínica Adaptado de: Plotkin SA,Orenstein WA, eds. Vaccines 3rd ed.;1999: 40-46

vacunas contra el virus del Papiloma Humano VACUNA A TETRAVALENTE VACUNA BIVALENTE

Composición de las vacunas contra el VPH GARDASIL®1 Tipos de VPH Concentraciones por dosis en µg Tecnología para producir PPV de L1

Adyuvante Dosis de adyuvante

6

11

16

Cervarix®2 18

20/40/40/20 Levadura

16

18

20/20

Proceso de ensamblado/ reensamblado registrado comercialmente para mayor estabilidad

Sustrato de células de insecto

AAHS

AS04

(Merck & Co., Inc.)

Hidróxido de aluminio + 3-desacil-monofosforil lípido A (MPL, Corixa/GSK)

225 µg

500 µg /50 µg

Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo

PPV = partículas parecidas a virus 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA y cols. Lancet Oncol. 2005;6:671–678. 2. Harper DM, Franco EL, Wheeler C y cols. Lancet. 2004;364:1757–1765.

VACUNA VPH TETRAVALENTE  Tipos VPH 6, 11, 16, 181  Vacuna Recombinante (No contiene virus vivos) 1 basado     

en partículas parecidas a VPH 6/11/16/18 (PPVs) Manufactura en levaduras de Saccharomyces cerevisiae1 (vacunas derivadas de levaduras)2 Adyuvante de Hidrofosfato de Aluminio,225 g por dosis 1 Cada 0.5-mL injectado contiene tipos VPH 6/11/16/18 (20/40/40/20 g, respectivamente)1 Administración Intramuscular 1 Esquema de vacunación 0-, 2-, 6-meses1

1. GARDASIL Prescribing Information. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. 2. Unger ER, Barr E. Human papillomavirus and cervical cancer [conference summary]. Emerg Infect Dis [serial on the Internet]. 2004 Nov [Cited October 19, 2006]. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no11/04-0623_09.htm

Clasificación de las Vacunas (ejemplos seleccionados)

¿Que es una PPV ?  Una “partícula parecida a virus” (PPV) es la “cubierta vacía” de una partícula viral que puede inducir inmunidad protectora cuando se le usa como vacuna.  Las partículas parecidas a virus contienen la proteína L1, pero no contienen el ADN viral, de modo que no son infectantes.

VPH-PPV

VPH

Cápsula proteica L1

Ausencia de proteina L2 y del ADN Viral

ADN viral Proteína L2

Valor de una Vacuna Tetravalente contra VPH (Tipos 6, 11, 16, 18) L1 VLP Tipo

Mujeres

Hombres

90% de Verrugas Genitales 6/11 10-15% de NIC 1 Papilomatosis Laringea

90% de Verrugas Genitales Transmisión a mujeres Papilomatosis Laríngea

25% de 70% de 16/18 70% de 70% de Vaginal

70% de AIN 2/3 (Homosexuales) 70% de Cáncer Anal (Homosexuales) 50% Ca Pene Transmisión mujeres

NIC 1 NIC 2/3 Cáncer Cervicouterino cáncer Anal, Vulvar,

PREVENCION INTEGRAL DE LA CARGA DE LA ENFERMEDAD DEL VPH

Impacto de una Vacuna contra VPH. Modelo de Simulación en México, 2006. Cancer incidence according to the preventive strategy in Mexico Incidencia e impacto de estrategias preventivas 0,0014

0,0012

Sin intervención

0,0008

Pap

0,0006

0,0004

Vacuna VPH

0,0002

81

78

75

72

69

66

63

60

57

54

48

45

42

39

36

33

30

27

24

21

18

15

51

Age

84

Vacuna VPH + Pap

0 12

Incidence rate

0,001

Lazcano et INSP2006

Fase II 005 (N=2392)1 Principio de Prueba Mujeres 16- to 23-años Fase II–P007 (N=1158)2 Determinación dosis Mujeres 16- to 23-años

5 años- Evaluación Eficacia y Memoria Immune

Fase III–FUTURE I (P013) (N=5455)3 Mujeres de 16 a 24 años Fase III–FUTURE II (P015) (N=12,167)4 Estudio de Registro de Duración de Eficacia de la Región Nórdica Mujeres de 15 a 26 años Fase III–P016, P018 (N=4836) Seguridad/Immuno 9 a 15 años niños y niñas adolescentes5,6

Adolescentes Extensión de Eficacia (Mes 36 ) (P018)

Eficacia en mujeres hasta los 45 años de edad6 Eficacia en hombres de 16-26 años6 Enero 2003

Enero 2004

Enero 2005

Enero 2006 BLA Submission

Enero 2007

Enero 2008

Enero 2009

Enero 2010

1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. N Engl J Med. 2002;347:1645–1651. 2. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. 3. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Submitted. 2006 4. FUTURE II study group. Submitted. 2006. 5. Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Submitted. 2006. 6. Data on file, MSD.

Estudios Clínicos Fase II/III: Características Basales Europa (N=9181)

Latino América (N=5666)

Norte América (N=5292)

4%

44%

27%

25%

20

21

20

21

20

Vida Sexual Activa

94%

96%

92%

99%

93%

Embarazo pasado

22%

25%

7%

51%

16%

Anticoncepción hormonal

58%

50%

68%

46%

55%

Clamidia (+)

4%

3%

3%

7%

3%

Prueba de Pap anormal (ASCUS o peor)

12%

7%

11%

12%

14%

VPH 6, 11, 16, o 18 (+)

27%

16%

25%

32%

25%

Sin exposición a ninguno de los 4 tipos

73%

84%

75%

68%

75%

Parámetro al Día 1 Porcentaje del Total Edad media (años)

Total (N=20887)

Asia Pacífico (N=748)

100%

FUTURE II

End Point by Lesion Type HPV 16/18-related CIN 2/3 or AIS

Placebo* GARDASIL* (n=5,260 Vaccine ) Efficacy (n=5,305)

P

CI†

Value