DROGAS EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS CONCEPTOS - RIESGOS - DUDAS

2013 Dr. Rodolfo Spivacow ATENEO IDIM

PRINCIPALES DROGAS UTILIZADAS Calcio Vitamina D Diuréticos Bisfosfonatos SERM´s (Raloxifeno) Ranelato de estroncio Denosumab Teriparatide

CALCIO

CALCIO Requerimientos: 1) RDA: 700-1300 mg/d, para todas las edades. USA/2011 2) NHI: 1000 a 1500 mg/d en mujeres y hombres respectivamente, 1994 3) RNI (OMS/2001: > 1000 mg/d, en mayores de 50 años 3) GUÍAS (2012-Argentina): 1200 mg/d, después de los 50 años

Absorción Calcio: Carbonato y Citrato Ca urinario mg/día

–140

p < 0.01

–120 –100 –80

+ 50%

–60 –40 –20 –0

Carbonato

Citrato Heaney et al JA Coll Nutr 2001 Martini L, 2002

ABSORCION INTESTINAL DE CALCIO CON DIFERENTES SALES

AIC Carbonato y Citrato

100

Deficiente AIC Normal AIC

80 60 40 20 0 Ca++ Carbonato

Ca++ Citrato Heaney et al JA Coll Nutr 2001

PTH e ingesta de Calcio Ca++

70 PTH (mg/L)

60

800 mg/d

50 40 30 20 2400 mg/d

10 0 8

Horas reloj

24

Absorción Fraccional de Calcio 30 25

%

20 15 10 5 0 1500

750x2

375x4

Suplementación de calcio

APORTEDE CALCIO ELEMENTO Leche: 1 taza “ extra Ca 1 taza “ en polvo Yoghur Yoghur supl Queso untable Queso fresco Queso de máquina Queso de rallar

(200 ml) (200 ml) 2 cuch soperas 1 pote (200 g) 1 pote (120 g) 3 cuch sop 30 gr 3 fetas 3 cuch soperas

243 mg 280 mg 276 mg 233 mg 533 mg 27 mg 135 mg 290 mg 230 mg Programa SARA 2009

DOSIS MÁXIMAS TOLERADAS DE CALCIO EN ADULTOS, EN TODAS SUS FORMAS

2500 mg/día (Calcio elemento)

European Commission, 1998

EN QUE MOMENTO SE DEBEN ADMINISTRAR LOS SUPLEMENTOS DE CALCIO Con las comidas. Motivos:
Produce reducción en el oxalato urinario
Eleva la citraturia
Produce igual elevación de la calciuria que fuera de las comidas
No cambios en el producto de actividad del OxCa EN ENDEFINITIVA DEFINITIVAPRODUCEN PRODUCENMENOR MENORRIESGO RIESGODEDEFORMAR FORMARCALCULOS CALCULOSRENALES RENALES Y YSON SONMEJOR MEJORTOLERADOS TOLERADOS Domrongkitchaiporn S. Kidney Int, 2004

EFECTOS ADVERSOS HABITUALES CON CALCIO  Trastornos gastrointestinales  Constipación  Diarrea ocasional  Falta de compliance  Hipercalciuria en pacientes predispuestos

OTROS EFECTOS ADVERSOS DEL CALCIO 1)

Bolland et al. encuentran que los suplementos de calcio aumentan el riesgo de IAM (RR: 1.31). El mecanismo podría ser por un aumento en la acumulación de calcio en la pared vascular, que se expresaría en tratamientos prolongados. Sin embargo se ha constatado que muchos cuadros de IAM se observan tempranos con el agregado de calcio. Media 3.6 años. Se calcula un aumento del 25% en la aparición de IAM con el uso de calcio, no acompañado de aumento de la mortalidad.

2)

La asociación con vitamina D no reduce el riesgo

3)

Este autor concluye que sólo deben indicarse en dietas bajas en

calcio Bolland MJ, BMJ, 2010

OTROS EFECTOS ADVERSOS DEL CALCIO 4) Un estudio finlandés, describe datos similares (IAM= 20%) en pacientes con suplementos de calcio con o sin vitamina D vs no consumidores. 5) Sin embargo en dos estudios observacionales no se observó incremento en el riesgo de IAM ni ACV con el uso de calcio dietario. Se concluye que la diferencia podría estar relacionada con la utilización de suplementos. 6) Los suplementos de calcio aumentan los niveles de calcio sérico, aunque dentro de valores normales. Estos modestos aumentos han sido positivamente asociados con aumento del riesgo de IAM.

4) Pentti K et al. Maturitas 2009 5) Knox EG. Lancet 1973 Al-Delaimy WK, Am J Clin Nutr 2003 6) Foley RN, Am Heart J 2008

OTROS EFECTOS ADVERSOS DEL CALCIO 7) Otros 13 trabajos observacionales y 9 de investigación clínica encontraron, utilizando suplementos de calcio, una asociación con IAM, stroke y aparición de placas carotídeas. 8)

Kuehn recientemente encontró una asociación entre suplementos de calcio, enfermedad cardiovascular y muerte

7) Downing L, Am J Health Syst Pharm 2013 8) Kuehn BM; JAMA 2013

Calcium and Vitamin D Intake and Mortality: Results from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos)

Objetivo: determinar la asociación entre ingesta de calcio, vitamina D y mortalidad, utilizando diferentes fuentes de ingreso.

Diseño: estudio de cohorte, multicéntrico longitudinal basado con un seguimiento de 10 años (1995-2007). Marco: 9.033 participantes. Exposición: el ingreso total de calcio estuvo basado en productos lácteos, alimentos no lácteos y suplementos y vitamina D (leche, yogur, y suplementos) Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013

RESULTADOS: CALCIO Y MORTALIDAD Table 2. Association Between Calcium Intake (Total and by Source) and All-Cause Mortality Among Men and Women in the CaMos Calcium Intake Hazard Ratio (95% CI) Men Women Total intake (per 500 mg) 0.99 (0.91,1.08) 0.95 (0.89,1.01) Dietary Food only (per 500 mg) 1.00 (0.90,1.10) 0.95 (0.87,1.03) Dairy only (per 500 mg) Nondairy only (per 500 mg) 1.23 (0.77, 1.96) 0.83 (0.47,1.48) Supplemental Supplement user 1.05 (0.83,1.32) 0.78 (0.66,0.92) Low dose, 500 mg 0.98 (0.75,1.28) 0.77 (0.63,0.93) Medium dose, 500–1000mg 1.32 (0.92, 1.91) 0.75 (0.59, 0.96) High dose,1000mg Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013

RESULTADOS: CALCIO Y MORTALIDAD El agregado de vitamina D ya sea en productos lácteos o suplementos no modificó el número total de muertes.

Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013

CONCLUSIONES: CALCIO Y MORTALIDAD

El uso de suplementos de calcio hasta 1000 mg/día en mujeres se asocia con una reducción de la mortalidad. Esta asociación fue consistente con la ingesta de calcio en general, tanto con productos lácteos o no lácteos y suplementos. Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013

CONCLUSIONES: CALCIO Y MORTALIDAD La recomendación final es evaluar la ingesta de calcio y vitamina D adecuadamente y cubrir las necesidades para sostener la salud ósea, considerando el uso de suplementos cuando no se alcancen los valores convenientes.

Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013

CONCLUSIONES FINALES SOBRE EL USO DE CALCIO

A PESAR DE TODA LA EVIDENCIA EXISTENTE, NO HAY HASTA EL PRESENTE, ESTUDIOS CONCLUYENTES QUE CONFIRMEN EL AUMENTO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR, STROKE O AUMENTO DE LA MORTALIDAD CON EL USO DE SUPLEMENTOS DE CALCIO Y ES DUDOSO EL RIESGO CON APORTE DIETARIO QUE NO SUPERE LAS DOSIS SUGERIDAS.

VITAMINA D

VITAMINA D Requerimientos: 1) RDA: 600 UI/d hasta los 70 años y 800 UI en > 71 años. Objetivo: 25 OHD: ≥ 20 ng/ml

2) OMS: recomienda valores de 25 OHD: ≥ 30 ng/ml, basados en: a) Optima absorción de calcio en estos niveles de vitamina D b) La PTH está suprimida con estos valores. c) Menor tendencia a las caídas y fracturas

3) Chapuy MC (Osteoporosis Int,1997) , sugiere 25 OHD: 31 ng/ml 4) RNI (OMS/2001: 800 UI/día en mujeres y hombres sobre los 50 años 5) GUÍAS Argentinas (2012); 25 OHD: > 30 ng/ml

SOL Y VITAMNA D El ángulo en el cual el sol alcanza la tierra tiene un efecto fundamental sobre el número de fotones UVB que alcanzan la superficie de la tierra. Por eso cuando el ángulo está aumentado como ocurre en invierno o temprano por la mañana o al final de la tarde, muy poca síntesis de Vitamina D3 ocurre.

Holick MF. J Cell Biochem 2003. Webb AR, J Clin Endocrinol Metab 1988.

INDICACIÓN DE VITAMINA D 1000 UI Vit D3

1000 UI Vit D2 Holick MF,J Clin Endocrinol Metab 2010

< síntesis cutánea

SUFICIENCIA

< ingesta VD < absorción VD < exposición al sol

INSUFICIENCIA DEFICIENCIA (< 10 ng/ml?)

aumento PTH = pérdida ósea

Osteomalacia

VITAMINA D INTOXICACIÓN CON VITAMINA D Ocurre con concentraciones de 25 OH Vit D

> 375 ng/ml

Heaney RP, J Am Coll Nutr 2003. Vieth R. Am J Clin Nutr 1999.

VITAMINA D Un protector solar de 15 absorbe el 99% de la radiación UVB, y por lo tanto cuando se aplica adecuadamente reduce la síntesis de vitamina D3 en la piel en un 99%. Los afroamericanos con piel muy oscura tienen una protección natural de alrededor de 15, por lo tanto, su capacidad para sintetizar vitamina D en su piel se reduce tanto como un 99%.

Matsuoka LY, J Clin Endocrinol Metab 1987.

VITAMINA D El envejecimiento se asocia con una disminución de las concentraciones de 7-

dehidrocolesterol, el precursor de la vitamina D3 en la piel. Un hombre

De 70 a. de edad tiene un 25% de los 7-dehidrocolesterol de un joven adulto y

por tanto tiene un 75% reducida la capacidad para sintetizar vitamina D3 en la

piel Holick MF, Lancet 1989.

EFECTOS ADVERSOS CON VITAMINA D MUCHOS ESTUDIOS SOSTIENEN QUE EL TRATAMIENTO DE LA OSTEPOROSIS CON VITAMINA D UNICAMENTE, AUN EN ALTAS DOSIS, NO REDUCE EL RIESGO DE FRACTURAS

Smith H, Rheumatology (Oxford). 2007 Reid IR, JAMA. 2010 Avenell A, Cochrane Database Syst Rev. 2009 C. Turner, J Clin Endocrinol Metab 2013

EFECTOS ADVERSOS CON VITAMINA D

EFECTOS ADVERSOS CON VITAMINA D TOXICIDAD AGUDA HIPERCALCEMIA HIPERCALCIURIA

200 ng/ml de 25 OHD

SARCOIDOSIS: (Valores alrededor de 90 ng/ml)

NO SE DESCRIBEN COMPLICACIONES POR EXPOSICIÓN AL SOL O CON VALORES DE 25 0HD

60 ng/ml Ross AC, The National Academies 2011.

EFECTOS ADVERSOS CON VITAMINA D El riesgo de litiasis renal ha sido observado en pacientes con la asociación de calcio + vitamina D Jackson RD, N Engl J Med 2006

EFECTOS ADVERSOS CON VITAMINA D EN PACIENTES CON LITIASIS RENAL Y DEFICIT DE VITAMINA D, ES ÚTIL NORMALIZAR LOS NIVELES DE 25 OHD, SIN EXCEDERSE Y CONTROLANDO LOS VALORES DE LA CALCIURIA, CON EL FIN DE EVITAR RECURRENCIAS Leaf DE, Clin J Am Soc Nephrol 2012

EFECTO DEL APORTE DE VITAMINA D2 EN PACIENTES HIPERCALCIURICOS FR Spivacow, EE del Valle, V Paz Wasiuchnik, AL Negri Instituto de Investigaciones Metabólicas, Buenos Aires, Argentina 35

300

30 250 25 200

20 Inicial 15

Calciuria

150

Final

10

Na urinario 100

5

50

0 25 OH colecalciferol

Calcemia

Fosfatemia

0 Inicial

La dosis promedio de ergocalciferol administrada fue de 17.451 Seguimiento: 12.2 10 meses

Final

9.560 UI/semana

Conclusiones:la administración de ergocalciferol en pacientes con HI no aumenta la calciuria cuando se corrige el déficit de vitamina D, tanto en pacientes con LR o sin ella. Spivacow FR, del Valle EE 2013

TIAZIDAS

TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIA MECANISMO DE ACCIÓN: Los diuréticos tiazídicos inhiben el co-transportador sodio-cloro (NCC) en el túbulo contorneado distal, provocando hipocalciuria y son considerados el tratamiento de elección para la hipercalciuria idiopática. Recientemente Hye Ryoun et al. han sugerido que el canal receptor TRPV5 es un determinante fundamental en el efecto hipocalciurico crónico de las tiazidas. Costanzo LS, J Clin Invest 1974 Hye Ryoun Jang, Med Sci 2009

TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIA Algunos autores han informado que el aumento en la excreción urinaria de calcio se asocia con una disminución de la masa ósea y aumento del remodelado en pacientes con litiasis renal. Por lo tanto, la reducción de la calciuria podría evitar esta pérdida de masa ósea y la aparición de fracturas. Giannini S, Clin Nephrol 1998 Borghi L, J Urol 1991 Preminger GM, J Urol 1987

PACIENTES HIPERCALCIURICOS Relación DMO columna lumbar/años de litiasis renal

Zanchetta, del Valle, Spivacow, Nephron, 1996

OTROS EFECTOS DE LAS TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIA Estudios histomorfométricos han demostrado una reducción en la resorción ósea con el uso de tiazidas. Los marcadores de resorción (N-telopéptido) y de formación (osteocalcina) mostraron disminuciones estadísticamente significativas, sobre todo en los primeros 6 meses de terapia, lo que es consistente con un efecto antiresortivo.

Steiniche T, APMIS. 1989

OTROS EFECTOS DE LAS TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIA Recientemente se encontró que los osteoblastos de humanos y de ratas también expresan NCC, lo que sugiere que estas células formadoras de hueso podrían ser un objetivo adicional de las tiazidas. Las tiazidas no afectarían la proliferación de los osteoblastos sino que directamente estimularian la diferenciación de los mismos. La conclusión de este trabajo fue demostrar que las tiazidas directamente estimulan la diferenciación osteoblástica y la mineralización ósea independiente de su efecto renal.

Dvorak MM, Am Soc Nephrol 2007

TIAZIDAS – LR - HI - HUESO

Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

OBJETIVOS Evaluar con el uso de tiazidas, la respuesta de la calciuria en mujeres con LR hipercalciúrica, por tiempo prolongado Considerar la modificaciones esqueléticas Analizar diferentes marcadores bioquímicos Determinar la presencia de efectos adversos Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

MATERIAL Y MÉTODOS Se incluyeron 52 mujeres con litiasis renal e HI, edad: 49.3 ± 12.0 años, peso: 59.2 ± 8.9 Kg y IMC: 23.6 ± 2.9 Kg/m2. Todas presentaron función renal normal, no hubo diagnóstico de HPP, mala-absorción o acidosis reno-tubular. Ninguna recibió medicación que pudiera afectar el metabolismo P/Ca previamente . Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

LABORATORIO Determinaciones en sangre

Determinaciones en orina de 24 hs

Calcemia

Calcio

Fosfatemia

Creatinina

Creatinina

Sodio

Glucosa Colesterol total Acido úrico Potasio Fosfatasa alcalina (FAL) FAL ósea CTX (β crosslaps) 25 OH D Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

DEFINICIÓN Consideramos Hipercalciuria Idiopática a: Excreción de calcio superior a 220 mg/24 hs ó 4 mg/kg/peso Osteoporosis fue definida por DXA de acuerdo a los criterios de la OMS

Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

MATERIAL Y MÉTODOS Todas realizaron DXA de columna lumbar y cuello de fémur en equipo Lunar. Los datos de laboratorio recogidos, fueron:

- Basales - Durante el seguimiento - Próximos a los estudios de DXA Tiempo de seguimiento: 68.5

52.7 meses

Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

RESULTADOS

RESPUESTA CALCIURIA Cambios en el calcio y sodio urinarios con tiazidas Orina

Basal

Meses

p

24 hs

(n = 52)

68.5 ± 52.7

%

Calcio (mg)

298.0 ± 71

182.3 ± 58

- 38

< 0.001

Ca / Kg

5.0 ± 1.1

3.1 ± 1.1

- 38

< 0.001

Sodio (mEq)

152.9 ± 74

141.9 ± 55

- 7.2

NS

Dosis promedio HCT + Amiloride: 25.8 ± 11.6 and 3.75 ± 2.5 mg respectivamente Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

CALCIURIA BASAL Y FINAL Subgrupo I: 25 mujeres premenopáusicas , seguimiento: 74.9 ± 51 meses Subgrupo II: 27 mujeres postmenopáusicas, seguimiento: 62.6 ± 54 meses Osteoporosis: 12 mujeres (del total de 52), seguimiento:

75.9 ± 53 meses

350 300 250

mg/24 hs

p