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ORIGINALES

Efecto del inmunomodulador AM3 sobre las agudizaciones en enfermos con bronquitis crónica: una revisión sistemática de estudios controlados E. Reyes Martína, C. Fernández Almendrosb, J. L. Álvarez-Salac y M. Álvarez-Mond a

Unidad I+D asociada al Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Centro Nacional de Biotecnología. Universidad de Alcalá. Madrid. b Unidad de Bioestadística. Industrial Farmacéutica Cantabria. Madrid. c Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid. d Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid.

Objetivo. Analizar el efecto de AM3, inmunomodulador oral, sobre las agudizaciones y el uso de antibióticos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Diseño. Búsqueda sistemática de estudios clínicos controlados que emplearon AM3 en uno de los grupos de tratamiento y que incluyeron datos sobre los efectos clínicos de esta especialidad farmacéutica en pacientes con EPOC. Variables seleccionadas. Se localizaron 9 estudios en los que se estimó la eficacia clínica de AM3 en función del número de agudizaciones infecciosas, su duración y la del tratamiento antibiótico empleado. Resultados. Comparado con el grupo placebo el número medio de agudizaciones sufridas por los pacientes tratados con AM3 disminuyó significativamente en 0,31 unidades (p < 0,001; intervalo de confianza al 95%: 0,20-0,42), sin que se encontrara heterogeneidad entre los diferentes estudios (Q = 6,62; p > 0,43). Respecto a la duración media tanto de las agudizaciones como la del tratamiento antibiótico pautado en las mismas, si bien ambas variables disminuyeron significativamente en el grupo tratado con AM3 (3,10 días, p < 0,001, y 8,07 días, p < 0,001, respectivamente), este efecto positivo no se pudo confirmar al tratarse de estudios cercanos a la heterogeneidad. Conclusiones. Los resultados de esta revisión sistemática muestran que AM3 tiene un efecto clínico en la prevención de las agudizaciones que sufren los pacientes afectos de EPOC al reducir significativamente su número. Esto podría relacionarse con un enlentecimiento en la progresión del deterioro de la función respiratoria y con un potencial impacto en la calidad de vida de los enfermos. Asimismo, estos datos suponen un resultado terapéutico positivo y un posible menor desarrollo de resistencias bacterianas que se produce por el uso frecuente e indiscriminado de antibióticos en estos pacientes. PALABRAS CLAVE: metaanálisis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), AM3, Inmunoferón®. Reyes Martín E, Fernández Almendros C, Álvarez-Sala JL, ÁlvarezMon M. Efecto del inmunomodulador AM3 sobre las agudizaciones en enfermos con bronquitis crónica: una revisión sistemática de estudios controlados. Rev Clin Esp 2004;204(9):466-71.

Correspondencia: M. Álvarez de Mon. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Carretera Madrid-Barcelona, km 33.600. 28871 Alcalá de Henares. Madrid. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 23 de abril de 2004

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Effect of immunomodulator AM3 on the exacerbations in patients with chronic bronchitis: a systematic review of controlled trials Objective. Analyze the effect of AM3, an oral immunomodulator, on the exacerbations and on the use of antibiotics in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Design. Systematic search of controlled clinical trials that used AM3 in some treatment group and that included data on the clinical effects of this drug on patients with COPD. Selected variables. Nine studies were detected in which the clinical effectiveness of AM3 was evaluated in relation to the number of infectious exacerbations, their lenght, and the lenght of the antibiotic treatment used. Results. In comparison with placebo group, the average number of excaerbations suffered by the patients treated with AM3 declined significantly in 0.31 units (p < 0.001; 95% confidence interval: 0.20-0.42), without heterogeneity among the different studies (Q = 6.62; p > 0.43). With regard to the average lenght of the exacerbations and the average lenght of the antibiotic treatment used for the exacerbations, both variables declined significantly in the group treated with AM3 (3.10 days, p < 0.001, and 8.07 days, p < 0.001, respectively) but this positive effect could not be confirmed because trials were close to heterogeneity. Conclusions. The results of this systematic review show that AM3 has a clinical effect in the prevention of exacerbations of COPD patients because reduces significantly their number. This could be related to a slowing in the progression of the deterioration in the respiratory function with a potential impact on the quality of life of the patients. Furthermore, these data imply a positive therapeutic result and a possible decline in development of bacterial resistances secondary to the frequent and indiscriminate use of antibiotics in these patients. KEY WORDS: metaanalysis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), AM3, Inmunoferon®.

Introducción La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la principal causa neumológica de morbimortalidad en el mundo. En España la padece un 9% de los indiRev Clin Esp 2004;204(9):466-71

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REYES MARTÍN E, ET AL. EFECTO DEL INMUNOMODULADOR AM3 SOBRE LAS AGUDIZACIONES EN ENFERMOS CON BRONQUITIS CRÓNICA: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDIOS CONTROLADOS

viduos mayores de 40 años y un 20% de los mayores de 65 años 1. Supone la quinta causa de muerte entre los varones y la séptima entre las mujeres, con un aumento progresivo a lo largo de los últimos 10 años 2. Esta enfermedad se ha situado entre las de máximo interés sanitario, tanto por los aspectos epidemiológicos anteriormente señalados como por los económicos, ya que la EPOC supone un importante gasto sanitario, directo e indirecto, así como un considerable empleo de recursos para cualquier sistema nacional de salud 3. La EPOC es un proceso que se caracteriza por una limitación permanente y progresiva del flujo aéreo, generalmente irreversible, causada por anormalidades de las vías aéreas (bronquitis crónica) y del parénquima pulmonar (enfisema pulmonar) 4,5 que afecta seriamente la vida del paciente. La bronquitis crónica es el trastorno predominante en un 85% de estos enfermos. Clásicamente se define por la presencia de tos y expectoración durante más de tres meses al año y más de dos años consecutivos 6. En la historia natural de la bronquitis crónica son frecuentes los episodios de agudización, con una media que oscila entre las dos y tres exacerbaciones anuales por paciente 7. Estas agudizaciones pueden ser la consecuencia de infecciones víricas o bacterianas, de la polución ambiental (incluyendo el hábito tabáquico), de procesos alérgicos, de una irritación química de las vías aéreas o de otras diversas causas. Aunque se discute el papel de las infecciones bacterianas en estas agudizaciones los estudios broncoscópicos han demostrado que hasta un 50% de los pacientes presenta concentraciones elevadas de estos microorganismos en las vías respiratorias bajas 8-10. La frecuencia de estos episodios de infección respiratoria se ha asociado con la progresión del deterioro de la función ventilatoria que caracteriza a la EPOC 11, y por tanto, con la afectación, transitoria o permanente, de la calidad de vida de estos enfermos. De hecho, casi el 50% de los pacientes dados de alta tras una de estas agudizaciones requiere asistencia sanitaria en más de una ocasión durante los 6 meses siguientes de dicho alta 12. De lo anteriormente expuesto se deduce que la prevención y el tratamiento de los episodios de agudización infecciosa son el objetivo fundamental de la actuación médica en los pacientes que padecen una EPOC. La única medida terapéutica empleada actualmente con este fin durante las crisis de agudización es la antibioticoterapia, que en España se prescribe de forma empírica en más del 90% de estos casos 13. Sin embargo, la antibioticoterapia no ha demostrado tener impacto alguno sobre la progresión de la enfermedad. Además, el uso frecuente e indiscriminado de los antibióticos favorece la selección de bacterias resistentes 14. Ante esta situación se han planteado diversas alternativas terapéuticas, entre las que se encuentra la administración de los inmunomoduladores 15,16. Recientemente se ha comprobado que la EPOC se asocia a diversas alteraciones en la inmunidad natural y adquirida que pueden relacionarse con el mantenimiento del estado inflamatorio y con la predisposición a contraer infecciones en el tracto respiratorio 17,18. El intento de nor00

malizar estas deficiencias en las funciones del sistema inmune en los pacientes con una EPOC justifica el empleo de los inmunomoduladores. El objetivo buscado es el de disminuir la alta predisposición de estos pacientes a las infecciones respiratorias, el de prevenir las agudizaciones y el de mejorar la calidad de vida de los enfermos. AM3 (Inmunoferón®, Industrial Farmacéutica Cantabria, S. A.) es un inmunomodulador oral que ha demostrado capacidad para normalizar la función efectora de las células accesorias (sistema monocitomacrófago), de las células citotóxicas espontáneas (natural killer o NK) y de los linfocitos T. Simultáneamente, este fármaco inhibe la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), manteniendo o estimulando la de otras citocinas, como el interferón gamma o los receptores solubles del TNF-α 19. AM3 se ha empleado en enfermedades diversas, caracterizadas por un estado inflamatorio y/o infeccioso crónico, tales como la insuficiencia renal en hemodiálisis, la hepatitis crónica por virus B y la inflamación muscular. En la EPOC, AM3 ha demostrado que normaliza la función de las células fagocíticas, de las células NK 16,19 y de los linfocitos T (observaciones no publicadas). En varios estudios clínicos se ha investigado el efecto de AM3 sobre las agudizaciones y el uso de antibióticos en los pacientes que padecen una EPOC. En este trabajo se realiza una revisión sistemática de estos estudios. Métodos Se ha efectuado una búsqueda sistemática de todos los informes de estudios clínicos controlados, publicados o sin publicar, en MEDLINE (desde 1966), CINAHL (desde 1974), HEALTHStar (desde 1975), EMBASE (desde 1980), Cochrane Library (desde marzo de 1998), así como de los aportados por la compañía titular de esta especialidad farmacéutica (Industrial Farmacéutica Cantabria, S. A.) hasta marzo de 1999. Los términos empleados para realizar la búsqueda han sido los siguientes: inmunoferón, immunoferon, AM3 y glycophosphopeptical. Los estudios clínicos se incluyeron en esta revisión si eran controlados, si se disponía de sus informes completos, publicados o no, si se empleaba AM3 en uno de los grupos de tratamiento y si contenían datos sobre los efectos de esta especialidad farmacéutica en pacientes con una EPOC. De igual forma se excluyeron los estudios de los que sólo se localizaron los resúmenes de sus informes, los que carecían de un grupo control de tratamiento y los que únicamente aportaban información sobre efectos adversos, datos farmacocinéticos o resultados inmunológicos. De acuerdo con estos criterios se localizó un total de 12 estudios (tabla 1). Los protocolos de los estudios encontrados presentaban criterios de inclusión de pacientes y pautas de tratamiento que eran, en general, similares, es decir, enfermos de edad avanzada diagnosticados de EPOC que seguían tratamiento con AM3 o con un placebo a dosis de 500 mg cada 8 horas durante 4 meses. En

Rev Clin Esp 2004;204(9):466-71

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REYES MARTÍN E, ET AL. EFECTO DEL INMUNOMODULADOR AM3 SOBRE LAS AGUDIZACIONES EN ENFERMOS CON BRONQUITIS CRÓNICA: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDIOS CONTROLADOS

TABLA 1 Estudios clínicos seleccionados Estudio

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Autor

Publicación

Año de publicación

País

Duración del estudio (semanas)

Diseño

Tamaño muestral

Wischnik et al 28 Bongiorno et al 29 Corvaja et al Carlo et al 30 Scaglione et al Perna et al Monteverde et al Claretti et al García Rubio et al Ollero et al 31 Muñoz Duque et al Valdivia et al

Sí Sí No Sí No No No No No Sí Sí No

1986 1989 — 1990 — — — — — 1984 1984 —

Alemania Italia Italia Suiza Italia Italia Italia Italia España España España España

16 16 16 16 16 16 16 24 16 16 16 15

Controlado Controlado Controlado Controlado Controlado Controlado Controlado Controlado Controlado Controlado Controlado Controlado

40 40 40 40 70 40 60 30 58 40 70 50

atención a estos criterios el estudio 11 no se seleccionó ya que en él sólo se incluyó a pacientes mayores de 65 años de edad (criterio mucho más restrictivo que el del resto de los estudios) y porque, a partir del segundo mes de tratamiento, la dosis se redujo a 500 mg cada 12 horas. En los estudios revisados las variables seleccionadas para estimar la eficacia del tratamiento fueron el número de agudizaciones infecciosas, la duración de la exacerbación y la duración del tratamiento antibiótico empleado. En consideración a estos criterios se eliminaron los estudios 9 y 10 al no contener la información de referencia (tabla 2). Los datos extraídos de los estudios aportaron información sobre las características generales de los ensayos, la población estudiada, los problemas clínicos de los pacientes, los tratamientos recibidos antes y durante los estudios, el desenlace del episodio, la calidad metodológica 20,21 y la cantidad de información incluida en los informes 22. El análisis de los datos se ha realizado empleando una variante del método de las varianzas o método de Wolf. Con este análisis se han obtenido los estimadores del efecto a través de las diferencias entre las me-

dias de los grupos (AM3 y placebo), ponderadas por el inverso de la varianza combinada de ambos grupos. Esta estimación sigue una ley normal, pudiéndose calcular el intervalo de confianza y comprobar la significación del estimador obtenido frente a la hipótesis nula de no efecto. Asimismo se ha contrastado la homogeneidad entre los resultados de los estudios incluidos en esta revisión mediante la determinación de un estadístico calculado por la diferencia estimada en cada grupo, respecto al estimador global al cuadrado, ponderada por el inverso de la varianza definida previamente. Este estadístico sigue una distribución Chi cuadrado con k-1 grados de libertad, siendo k el número de estudios incluidos. Resultados Partiendo de las medias y desviaciones estándar de cada una de las variables seleccionadas para cada grupo de tratamiento (AM3 y placebo) e incluyendo en cada análisis los estudios que proporcionaron la información necesaria se calcularon los estimadores del efecto, obteniéndose los intervalos de confianza y su significación estadística. Asimismo se comprobó la homogeneidad

TABLA 2 Resumen de la información contenida en los estudios clínicos seleccionados Crisis infecciosas (n.º de crisis/paciente)

Estudio

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Crisis infecciosas (n.º de días/paciente)

nF

— XF

SF

nC

— XC

SC

√ √ √ √ √ √ √ √

√ √ √ √ √ √ √ √

√ √ √ √ √ √ √ √

√ √ √ √ √ √ √ √

√ √ √ √ √ √ √ √

√ √ √ √ √ √ √ √

√

√

—

√

√

—

√

√

√

√

√

√

Tratamiento antibiótico (n.º de días/paciente)

nF

— XF

SF

nC

— XC

SC

√ √

√ √

√ √

√ √

√ √

√ √

√ √

√ √

√ √

√ √

√ √

√ √

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√

√

nF

— XF

SF

nC

— XC

SC

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√

√ √ √ √ √

√ √ √ √ √

√ √ — — —

√ √ √ √ √

√ √ √ √ √

√ √ — — —

nF: n.° de pacientes tratados con inmunoferón ; x–F: media de la variable de respuesta en el grupo tratado con inmunoferón®; SF: desviación estándar de la variable de respuesta en el grupo tratado con inmunoferón®; nC: n.° de pacientes tratados con placebo; –xC: media de la variable de respuesta en el grupo tratado con placebo; SC: desviación estándar de la variable de respuesta en el grupo tratado con placebo. ®

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Rev Clin Esp 2004;204(9):466-71

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REYES MARTÍN E, ET AL. EFECTO DEL INMUNOMODULADOR AM3 SOBRE LAS AGUDIZACIONES EN ENFERMOS CON BRONQUITIS CRÓNICA: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDIOS CONTROLADOS

vo en lo que se refiere al número de agudizaciones padecidas por cada paciente a favor del grupo tratado con AM3 frente al grupo placebo.

TABLA 3 Agudizaciones (n.º de episodios/paciente) Fármaco Estudio

1 2 3 4 5 6 7 8 12 Total pacientes

Placebo

nF

— XF

SF

nC

— XC

020 020 020 020 035 020 030 015 026

0,30 0,30 0,40 0,25 0,31 0,45 1,00 0,13 0,69

0,57 0,47 0,50 0,44 0,47 0,51 0,79 0,35 0,78

020 020 020 020 035 020 030 015 024

0,80 0,65 0,60 0,65 0,66 0,70 1,23 0,73 1,33

206

d

Vari

DE

Duración de las agudizaciones

SC

0,70 0,59 0,50 0,49 0,59 0,47 0,73 0,70 0,76

0,50 0,35 0,20 0,40 0,35 0,25 0,23 0,60 0,64

0,041 0,028 0,025 0,022 0,016 0,024 0,039 0,040 0,047

La duración media de las agudizaciones sufridas por los pacientes incluidos en los mencionados estudios disminuye, según el estimador del efecto, 3,10 días (p < 0,001; intervalo de confianza al 95%: 2,14-4,06). Este valor se ha estimado para un total de 116 y 114 pacientes por grupo de tratamiento (AM3 y placebo, respectivamente) (tabla 4 y fig. 2). Al contrastar la homogeneidad entre los efectos de los estudios incluidos en esta revisión se han obtenido resultados estadísticamente significativos (Q = 9,47; p < 0,05). Por tanto, aunque existen diferencias significativas en la duración de las agudizaciones a favor del grupo de pacientes tratados con AM3, no puede confirmarse este efecto positivo al tratarse de estudios cercanos a la heterogeneidad.

0,20 0,17 0,16 0,15 0,35 0,15 0,20 0,20 0,22

204

Estimador del efecto: def = 0,31; Desviación estándar del estimador: DEd = 0,055; Intervalo de confianza al 95% = 0,20-0,42; Significación: Z= def/DEd = 5,63 → significativo p < 0,001. Estadístico de heterogeneidad entre estudios: Q = 6,62; χ2 8 g.I = 15,51 → no significativo p > 0,05. Se puede suponer homogeneidad de los estudios incluidos.

entre los estudios para cada una de las variables elegidas. Para evaluar la ganancia en la precisión, al considerar el estimador de efecto global, se han representado gráficamente los valores de la diferencia de medias, con su desviación estándar, en cada estudio, frente a las obtenidas en el metaanálisis para cada variable seleccionada.

Tratamiento antibiótico La duración media del tratamiento antibiótico pautado en estas agudizaciones se reduce, según el estimador del efecto, 8,07 días (p < 0,001; intervalo de confianza al 95%: 6,95-9,19) para los pacientes incluidos en el grupo de tratamiento con AM3 frente a los del grupo placebo. Esta estimación se ha realizado con un total de 65 pacientes por grupo de tratamiento (tabla 5 y fig. 3). A pesar de estos resultados, cuando se contrasta la homogeneidad de estos estudios se encuentran diferencias significativas (Q = 33,72; p < 0,0001) que invalidan la suposición de homogeneidad entre ellos y el efecto positivo hallado.

Agudizaciones El número medio de agudizaciones sufridas por los pacientes incluidos en los estudios seleccionados disminuye, según el estimador del efecto, en 0,31 unidades (p < 0,001; intervalo de confianza al 95%: 0,20-0,42). Este valor se ha estimado para un total de 206 y 204 pacientes por grupo de tratamiento (AM3 y placebo, respectivamente) (tabla 3 y fig. 1). Al no encontrarse heterogeneidad entre los efectos de los diferentes estudios (Q = 6,62; p > 0,43) puede concluirse que, efectivamente, existe un efecto positi-

Discusión Los resultados de esta revisión sistemática muestran que AM3 tiene un efecto clínico en la prevención de

M 12

Estudios (M = metaanálisis)

8 7 6 5 4 3 2 1 -0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

Número de episodios/paciente

00

Rev Clin Esp 2004;204(9):466-71

1

Fig. 1. Disminución en el número de agudizaciones.

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TABLA 4 Agudizaciones (n.º de días/paciente) Fármaco Estudio nF

— XF

TABLA 5 Tratamiento antibótico de las agudizaciones (n.º de días/paciente)

Placebo SF

nC

— XC

d

Vari

DE i

Fármaco

SC

Estudio nF

2 3 6 7 12 Total pacientes

020 020 020 030 026

1,20 2,05 2,60 5,20 3,38

1,94 2,72 3,20 4,51 4,53

116

020 3,65 020 5,65 020 4,70 030 7,60 024 10,46

3,59 4,31 3,36 4,32 5,69

2,45 3,60 2,10 2,40 7,08

0,83 1,30 1,08 1,30 2,14

0,91 1,14 1,04 1,14 1,46

1 7 8

20 30 15

Total pacientes

65

— XF

Placebo SF

6,45 1,61 4,43 3,61 0,47 1,25

nC

d

— XC

Vari

DE i

SC

20 17,50 3,07 11,05 0,60 0,77 30 9,87 5,78 5,44 1,55 1,24 15 4,13 4,32 3,66 1,35 1,16 65

114 Estimador del efecto: def = 8,07. Desviación estándar del estimador: DEd = 0,57. Intervalo de confianza al 95% = (6,95-9,19). Significación: Z = def/DEd = 14,16 → significativo p < 0,001. Estadístico de heterogeneidad entre estudios: Q = 33,72; χ2 2 g.I = 5,99 → significativo p < 0,0001. No se puede suponer homogeneidad de los estudios incluidos.

Estimador del efecto: def = 3,10. Desviación estándar del estimador: DEd = 0,49; Intervalo de confianza al 95% = (2,14-4,062). Significación: Z = def/DEd = 6,32 → significativo p < 0,001. Estadístico de heterogeneidad entre estudios: Q = 9,47; χ2 4 g.I = 9,49 → significativo p < 0,05. No se puede suponer homogeneidad de los estudios incluidos.

como a la necesidad de emplear nuevos tratamientos antibióticos 24,25. Los resultados encontrados en esta revisión deben ponerse en relación con los obtenidos en los ensayos clínicos de AM3 realizados en pacientes con EPOC y en los que se analizan sus efectos biológicos 16,19. La demostrada capacidad restauradora de la función efectora de las células fagocíticas y de las NK que tiene AM3 podría relacionarse con la mayor resistencia de estos pacientes al desarrollo de complicaciones infecciosas del tracto respiratorio. Además, los efectos inmunomoduladores de AM3 sobre los linfocitos T también pudieran inducir una mejor respuesta del paciente a las infecciones, fundamentalmente víricos. Asimismo debe señalarse que el efecto antiinflamatorio de AM3, mediado a través de la inhibición de la producción de TNF-α y la inducción de sus receptores solubles, pudiera estar implicado en una disminución de la reacción inflamatoria de la mucosa respiratoria que caracteriza a estos pacientes. Por tanto, parece posible relacionar el menor número de agudizaciones que padecen los pacientes con una EPOC tratados con AM3 con el efecto inmunomodulador de este fármaco. Los resultados de futuros ensayos clínicos controlados deben servir para valorar la eficacia de AM3 en la prevención y el tratamiento de las agudizaciones de los pacientes que padecen una EPOC.

las agudizaciones que sufren los pacientes afectos de una EPOC, al reducir significativamente su número. Esta disminución en el número de agudizaciones anuales que experimentan estos pacientes podría relacionarse con un enlentecimiento de la progresión del deterioro de la función respiratoria 11 y con un potencial impacto en la calidad de vida de los enfermos 12. La disminución en la frecuencia de agudizaciones de los pacientes con una EPOC tratados con AM3 también podría relacionarse con el uso de antibióticos. En las agudizaciones suele ser práctica clínica habitual la antibioticoterapia empírica, ya que no se dispone de métodos rápidos y eficientes para llegar a un diagnóstico etiológico 13,23. Una reducción significativa en el número de agudizaciones supone un resultado terapéutico positivo y un posible menor desarrollo de resistencias bacterianas que se produce por el uso frecuente e indiscriminado de estos fármacos 14. La EPOC es un proceso de elevada prevalencia en la población general. Los pacientes que la padecen presentan, como media, entre dos y tres exacerbaciones anuales, lo que hace que esta enfermedad tenga una importante repercusión social y económica 23. El fracaso del tratamiento de las agudizaciones incrementa aún más su coste debido esencialmente a que este hecho se asocia con un mayor número de ingresos hospitalarios y de consultas médicas ambulatorias, así

Estudios (M = metaanálisis)

M

Fig. 2. Disminución en la duración en días de las agudizaciones.

470

12 7 6 3 2 -1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Número de días/paciente

Rev Clin Esp 2004;204(9):466-71

00

Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 26/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

REYES MARTÍN E, ET AL. EFECTO DEL INMUNOMODULADOR AM3 SOBRE LAS AGUDIZACIONES EN ENFERMOS CON BRONQUITIS CRÓNICA: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDIOS CONTROLADOS

Estudios (M = metaanálisis)

M 8 7 1 -1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Número de días/paciente

AGRADECIMIENTOS

A Francisca Ríus, del Departamento de Bioestadística de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga.

BIBLIOGRAFÍA 1. Sobradillo V, Miravitlles M, Gabriel R, Jiménez-Ruiz CA, Villasante C, Masa JF, et al. Geographical variations in prevalence and under-diagnosis of COPD. Results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest 2000;118:1278-85. 2. Sobradillo V. Epidemiología de la EPOC. En: de Lucas P, Peces-Barba G, editores. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Monogr Neumomadrid 2001;1:15-27. 3. Miravitlles M. Evaluación económica de la EPOC. Arch Bronconeumol 2001;37:38-42. 4. Senior RM, Shapiro SD. Chronic obstructive pulmonary disease: epidemiology, pathophysiology and pathogenesis. En: Fishman AP, editor. Pulmonary diseases and disorders. Vol. 43. New York: McGraw-Hill Book Co, 1997; p. 659-81. 5. Senior RM, Anthonisen NR. Chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:139S-47. 6. American Thoracic Society. Chronic bronchitis, asthma and pulmonary emphysema: definitions and classification. Am Rev Respir Dis 1962; 85:762-8. 7. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T on behalf of the DAFNE study group. Factors associated with relapse after treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Eur Respir J 2001;17:928-33. 8. Fagon JY, Chastre J, Trouillet JL, Domart Y, Dombret MC, Bornet M, et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbations of chronic bronchitis. Use of protected specimen brush technique in 54 mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1990;142:1004-8. 9. Monso E, Ruíz J, Rosell A, Manterola J, Fiz J, Monera J, et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1316-20. 10. Soler N, Torres A, Ewig S, González J, Celis R, El-Ebiary M, et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1498-505. 11. Kanner RE, Renzetti AD, Klauber MR, Smith CB, Golden CA. Varia-

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Fig. 3. Disminución en la duración en días del tratamiento antibiótico.

bles associated with changes in spirometry in patients with obstructive lung disease. Am J Med 1979;67:44-50. 12. Snow V, Lascher S, Motturpilson C. Evidence base for management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 2001;134:595-9. 13. Álvarez F, Bouza E, García-Rodríguez JA, Mayer MA, Mensa J, Monsó E, et al. Uso de antimicrobianos en la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumol 2002;38:81-9. 14. Grossman RF. Guidelines for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 1997;112:310S-3. 15. Collet JP, Shapiro S, Ernst P, Renzi P, Ducruet A, Robinson A. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalisations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1719-24. 16. Prieto A, Reyes E, Bernstein ED, Martínez B, Montserrat J, Izquierdo JL, et al. Defective natural killer and phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glyciphosphopeptical (Inmunoferon). Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1578-83. 17. Saetta M, Baraldo S, Corbino L, Turato G, Bracioni F, Rea F, et al. CD + 8ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:711-7. 18. Cosio MG, Majo J, Cosio M. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD. Role of T cells. Chest 2002;121:160S-5. 19. Villarrubia VG, Moreno Koch MC, Calvo C, González S, Álvarez-Mon M. The immunosenescent phenotype in mice and humans can be defined by alterations in the natural immunity. Reversal by immunomodulating with oral Inmunoferon®. Immunopharmacol Immunotoxicol 1997;19(1):53-74. 20. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995;273:408-12. 21. Jadad AR, McQuay HJ. Meta-analysis to evaluate analgesic interventions: a systematic qualitative review of their methodology. J Clin Epidemiol 1996;49:235-43. 22. Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, et al. Improving the quality of reporting of randomised controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996;276:7-9. 23. Grupo de trabajo de la ALAT. Recomendaciones ALAT sobre la exacerbación infecciosa de la EPOC. Arch Bronconeumol 2001;37:349-57. 24. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T, Segú JL. Costs derived from management of acute exacerbations of chronic bronchitis and COPD. Eur Respir J 1999;14(30):115. 25. Miravitlles M, Segú JL, Guerrero T, Gisbert R, Murio C. Estudio farmacoeconómico del tratamiento antibiótico de las agudizaciones de la bronquitis crónica en atención primaria. Aten Primaria 2000;25:153-9.

Rev Clin Esp 2004;204(9):466-71

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