Artículo Principal Efectos hematológicos por el uso de ácido valproico y carbamazepina Mauricio de la Espriella Perdomo1 Constanza Mendoza Bermúdez2 Manuel Vides Sanjuán3 Introducción El ácido valproico y la carmabazepina son dos anticonvulsivantes que han sido utilizados ampliamente en psiquiatría, especialmente en el trastorno afectivo bipolar y esquizoafectivo. El ácido valproico fue sintetizado por Burton en los Estados Unidos en 1882, y fue utilizado como solvente orgánico. En 1963 Meunier lo usó en Francia como vehículo de otras drogas antiepilépticas en prueba, pero observó que éstas sólo eran efectivas en compañía de su “vehículo”; de ahí en adelante, la investigación se centró en esta droga y, en su uso como antiepiléptico. El primer reporte del uso del ácido valproico en trastorno bipolar fue también hecho en Francia por Lambert en 1966; a partir de este momento, el ácido valproico ha sido ampliamente evaluado en trastorno bipolar (particularmente la fase maníaca); también, aunque mucho menos extendido, en otras condiciones psiquiátricas tales como: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, depresión bipolar, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, abstinencia alcohólica y síntomas precisos, como impulsividad, agitación y labilidad afectiva (1,2) La carbamazepina fue sintetizada en 1953 por el químico Walter Schindler en Suiza. Se comenzó a utilizar como anticonvulsivante en el Reino Unido en 1965, y fue tan solo en 1968 cuando fue aprobada en Estados Unidos para la neuralgia del trigémino; en 1974, para la epilepsia del lóbulo temporal. La carbamazepina posee una estructura similar al antidepresivo tricíclico imipramina; fue sintetizada inicialmente como un potencial antidepresivo, pero por su perfil atípico en un número de modelos animales, fue desarrollada para uso en dolor y trastornos convulsivos, aunque en la actualidad se reconoce cada vez más (en la mayoría de las guías en calidad de una segunda línea) como estabilizador del estado de ánimo, útil en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar (2). Sin embargo, el costo que implica la carbamazepina plantea dificultades en su uso; Hart y colaboradores demostraron que la administración de un gramo al día de carbamazepina representaba al año un valor aproximado de mil dólares, de los que sólo el 25% correspondía al costo del medicamento y el 75%, a los exámenes de laboratorio para el control en el uso del psicofármaco (3). El uso de estos dos anticonvulsivantes es frecuente en el campo de la psiquiatría. No obstante, los efectos secundarios en el ámbito hematológico no son tenidos en cuenta en el momento de 1

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Médico psiquiatra. Director científico del Hospital Nuestra Señora del Perpetuo Socorro, San Juan de Pasto, Colombia. Médica psiquiatra. Hospital Nuestra Señora del Perpetuo Socorro, San Juan de Pasto, Colombia. Médico, residente de psiquiatría, primer año. Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. 13

la formulación y seguimiento de los pacientes que reciben el ácido valproico o carbamazepina. La presente revisión permite hacer patentes aquellos eventos hematológicos frecuentemente observados con el consumo de estos anticonvulsivantes. Carbamazepina La carbamazepina alcanza el pico máximo de concentración plasmática entre las dos y ocho horas luego de su consumo oral; se distribuye ampliamente en todos los tejidos, y la unión a proteínas plasmáticas está alrededor del 70%-80%. La vida media de eliminación se encuentra entre las dieciocho y las cincuenta y cuatro horas. No obstante, teniendo en cuenta la autoinducción enzimática (ocurre luego de dos a tres semanas de su comienzo) que tiene la carbamazepina, la vida media disminuye entre cinco y veintiséis horas. La carbamazepina se metaboliza en el hígado, a través del citocromo P450, isoenzima 3A4, produciendo la conversión al 10,11-epóxido que es farmacológicamente activo, cuya vida media de eliminación es renal, y solamente el 1% ocurre por excreción biliar. La dosis carbamazepina puede variar entre 400 y 600 mg/día, dividido en tres o cuatro tomas para el manejo de los episodios maníacos, con ajustes de acuerdo con la respuesta clínica, efectos secundarios y autoinducción enzimática, llegando a utilizar entre 1.000 y 1.200 mg/día. Se recomienda niveles séricos de control; las concentraciones plasmáticas que son consideradas terapéuticas como anticonvulsivantes están en el rango 4-12 —g/ml.; sin embargo, el rango como modulador afectivo no es claro; se considera un nivel entre los 8 y 12 —g/ml. La visión borrosa, diplopía, vértigo y las molestias gastrointestinales son los síntomas usuales, y corresponden a la dosis utilizada; por otro lado, los efectos idiosincráticos son graves, y abarcan la agranulocitosis, rash, síndrome de Stevens-Johnson, anemia aplásica, falla hepática y pancreatitis (2). La toxicidad hematológica observada por el uso de carbamazepina es la leucopenia; ocasionalmente se advierte trombocitopenia, y en raros casos, anemia aplásica. Las discrasias sanguíneas aparecen por lo general en las primeras dos o tres semanas de tratamiento con carbamazepina, y remiten en forma adecuada al retiro del psicofármaco (4,5). En términos generales, el 10% de los pacientes en el comienzo del uso de la carbamazepina presenta una leucopenia leve, y sólo el 2% mantiene una leucopenia persistente. También se observa leve eosinofilia en las primeras semanas de tratamiento (5) Se estima que el riesgo de agranulocitosis grave y anemia aplásica por carbamazepina es de 1/20.000 casos, con una mortalidad que afecta aproximadamente al 33%-50% de los pacientes (6,7). La disminución del recuento de glóbulos blancos que aparece por el uso de carbamazepina no tiene un mecanismo definido; se propone que ocurre por inhibición directa de las células madre de granulocitos y macrófagos (8), aunque algunos estudios plantean anticuerpos antiplaquetarios dosis dependientes de carbamazepina (9). Ácido valproico El ácido valproico tiene una adecuada absorción oral, una biodisponibilidad de casi el 100%; la concentración máxima en plasma se obtiene entre una y cuatro horas después de su administración; la distribución es amplia en el sistema nervioso central, al atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica; la unión a proteínas llega al 90%; el metabolismo es hepático a través de la oxidación y glucuronación; su excreción se realiza a través de la orina; la dosis planteada para 14

el ácido valproico fluctúa entre 15 y 50 mg/kg/día; los niveles séricos terapéuticos oscilan entre 50 y 100 —g/ml. Los efectos comunes con el uso del ácido valproico incluyen: irritación gastrointestinal, náuseas, sedación, ganancia de peso y pérdida de cabello; son infrecuentes: el vómito, diarrea, ataxia, disartria y elevación persistente de enzimas hepáticas. Los efectos raros van desde edema, hepatotoxicidad fatal, trombocitopenia reversible, disfunción plaquetaria, alteraciones en la coagulación, pancreatitis hemorrágica, agranulocitosis, hasta encefalopatía y coma (2). Los cambios hematológicos observados con el uso de ácido valproico apuntan frecuentemente a la trombocitopenia; sin embargo, se han descrito escasos reportes de leucopenia o de eritroblastopenia con anemia (10). La trombocitopenia ha sido reportada entre el 6% y el 33% de pacientes adultos con epilepsia y con antecedente de consumo de ácido valproico; se resuelve en ocasiones sin suspensión del tratamiento. Respecto de la frecuencia de trombocitopenia en pacientes psiquiátricos, ésta se presentó particularmente en mayor frecuencia en pacientes ancianos, relacionados con factores inherentes a la farmacocinética (11). La presencia de trombocitopenia por ácido valproico es dosis dependiente, que se aprecia generalmente al inicio del tratamiento; no obstante, hay reportes que indican su presencia luego de muchos años de consumo (12). El uso de ácido valproico genera cambios en los tiempos de coagulación y, efectos en la inhibición de la agregación plaquetaria (10). El mecanismo por el que el ácido valproico genera trombocitopenia no es bien conocido; sin embargo, se plantean posibles explicaciones de la toxicidad:

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Un efecto tóxico directo en la médula ósea. La formación de anticuerpos contra los trombocitos, que rara vez son encontrados debido quizás a que la prueba de autoanticuerpos a menudo no se realiza en estos pacientes. Estudios demuestran la presencia de anticuerpos plaquetarios del tipo IgM en pacientes que reciben el ácido valproico (10): Daño directo de la membrana plaquetaria, respaldado por la inhibición en la producción de malonildialdehido generado por el ácido valproico. Una falla en los niveles de fibrinógeno plasmático (12).

Tohen, M., y colaboradores encontraron que la presencia de leucopenia moderada (3.000 4.000 leu/mm3) o severa (menos de 3.000 mm3) fue del 2,1% con carbamazepina y con ácido valproico, del 0,4%, siendo más frecuente en ambos casos la presencia de leucopenia en el género femenino. La combinación de los dos anticonvulsivantes generaba leucopenia en el 1,5% de los pacientes estudiados. El tiempo de iniciación de leucopenia durante el tratamiento con carbamazepina definido como el periodo de comienzo del tratamiento y la finalización del mismo fue de dieciséis días como media, con un rango entre tres y cuarenta y siete días. Ahora, la recuperación de los niveles de leucocitos (mayor a 4.000 mm3) tras la suspensión de la carbamazepina se encontraba entre los dos y los catorce días, con un promedio de 6,5 días (13). Es frecuente en la práctica clínica la asociación de dos moduladores afectivos; la combinación de carbamazepina con carbonato de litio ha demostrado que este último favorece un aumento de los niveles de glóbulos blancos, por un incremento en la producción de granulocitos a través de la estimulación directa de las células madres pluripotenciales, así como también mejorando la producción del factor estimulante de colonia (14). 15

Recomendaciones Teniendo en cuenta el uso frecuente de estos anticonvulsivantes en el área de la salud mental, planteamos los siguientes aspectos en el momento de iniciar tratamiento con carbamazepina:

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Solicitar un cuadro hemático con recuento plaquetario, antes del comienzo de del uso de carbamazepina. Si el resultado apunta a una leucopenia, y por comorbilidad médica el paciente consume otro tipo de medicamento mielotóxico, deberá considerarse en riesgo especial. Un completo recuento sanguíneo debería realizarse cada dos semanas, en los primeros dos meses de tratamiento con carbamazepina. Si no aparecen alteraciones, se considera la toma trimestral de cuadro hemático o ante la aparición de síntomas o signos de supresión de la médula ósea (petequias, cansancio permanente, palidez, fiebre o infecciones recurrentes). Si hay desarrollo de leucopenia, deberán realizarse hemogramas a intervalos de dos semanas, observando si es el caso, el retorno de leucocitos a la línea de base, tiempo en el cual la medicación deberá reducirse, si es posible. En caso de presencia de infección o leucopenia severa (menos de 3.000 leucocitos/mm3 o menos de 1.500 neutrófilos/mm3) suspender de inmediato el uso de carbamazepina (5).

Al comienzo del tratamiento con el ácido valproico, se debe tener en cuenta el daño hepático, pancreático y hematológico; se debe solicitar:

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Determinación de transaminasa glutámico oxalacética (TGO). Transaminsa glutámico pirúvica (TGP). Deshidrogenasa láctica (LDH) cuadro hemático, que incluya recuento de plaquetas. Luego el seguimiento con función hepática mensualmente por tres meses, y si no hay anormalidades, entre tres y veinticuatro meses los controles.

El riesgo de leucopenia por ácido valproico es bajo, y no se justifica la monitorización de laboratorios (13); no obstante, ante la evidencia de disminución del recuento de plaquetas o patología hematológica asociada se deberá realizar cuadro hemático, pruebas de coagulación (tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina) cada mes, por tres meses, y luego de acuerdo con los resultados, seguimiento entre los tres y veinticuatro meses siguientes.

Disminuir la dosis del ácido valproico con niveles de plaquetas que se encuentran por debajo de 100.000 mm3 (15). Se debe tener en cuenta la vida media del ácido valproico que es de doce a dieciséis horas y tras su suspensión, la total eliminación del psicofármaco en el cuerpo ocurre alrededor de los cuatro días (16). Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

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