El enfoque del paciente febril Autores Prof. Dr. Roberto Hector Iermoli Profesor Titular de la IV Cátedra de Medicina Interna U.B.A. Director de Docencia e Investigación. Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

Prof. Dra. Sofía Isabel Fernández Profesora Adjunta de la IV Cátedra de Medicina Interna U.B.A. Jefa de Sala de Pacientes Inmunosuprimidos y Trasplantados. Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

Dr. Mauricio Fuster Ex Residente de la IV Cátedra de Medicina Interna U.B.A. Residente de Gastroenterología. Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

Dr. Carlos Francisco Manganiello Residente de 4to. Año de la IV Cátedra de Medicina Interna U.B.A. Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

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Enfoque del paciente febril

INDICE PREFACIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 PATOGENIA DE LA FIEBRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Historia Clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Pruebas de laboratorio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Cultivos microbiológicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Estudios radiológicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Algoritmo diagnóstico en el paciente febril . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Indicaciones y pautas para el tratamiento de la fiebre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Fiebre de origen desconocido (fod) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Algoritmo diagnóstico y terapéutico de FOD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Fiebre de origen desconocido en el paciente neutropénico: . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Fiebre de origen desconocido en el paciente HIV: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Hipertermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Referencias bibliograficas: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 ENFOQUE INICIAL DEL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO CON SÍNDROME FEBRIL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Introducción: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Neutropenia febril: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Recuento de neutrófilos: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Evaluación clínica: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Evaluación de riesgo:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Rescates microbiológicos: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Valoración del paciente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Tratamiento empírico:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Inmunodeficiencia: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Deficiencia selectiva de Inmunoglobulina A: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Inmunodeficiencia común variable: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Clínica: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Laboratorio: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Enfermedades por sobreproducción de inmunoglobulinas (Gammapatías) . . . . . . . 27 Fármacos inmunosupresores generadores de inmunodeficiencia . . . . . . . . . . . . . . . 28 Glucocorticoides: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Citotóxicos de mayor uso: ciclofosfamida: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Antimetabolitos: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Ciclosporina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Tacrolimus/ Sirolimus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Mofetilo de micofenolato: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 -2-

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PREFACIO Como resultado en los avances en el tratamiento de patologías anteriormente fatales o enfermedades crónicas incurables, el número de pacientes inmunodeprimidos ha aumentado de manera dramática. La infección es una complicación frecuente de la inmunosupresión, que ocurre como una manifestación, ya sea de la enfermedad de base o del tratamiento de ésta. Si bien existe una mejor disponibilidad de medios diagnósticos y se han desarrollado nuevos y eficaces antibióticos que permiten un tratamiento más adecuado, la utilización de terapéuticas con un mayor riesgo de inmunodepresión, así como el progresivo desarrollo de resistencias a los antimicrobianos clásicos, hacen que este problema tenga alta prevalencia. En la práctica médica actual la atención de estos enfermos es una de las tareas de mayor complejidad. Constituye uno de los retos clínicos más difíciles. Exige un abordaje multidisciplinario en el que intervienen prácticamente todas las subespecialidades de la medicina interna. Pero es el internista quien debe integrar todo ese bagaje a fin de lograr la mejor estrategia diagnóstica y consecuente terapéutica. A todo ello hay que agregar, y no menos importante, la contención emocional del paciente y su familia. La calidad de vida no puede estar ausente en las decisiones clínicas. Es por ello que estamos convencidos que se necesita un enfoque biopsicosocial, integrador, holístico y no reduccionista de causa-efecto (enfoque biomédico). La Sala 3 de nuestra 4ª. Cátedra de Medicina Interna, del Departamento de Medicina del Hospital de Clínicas “José de San Martín”, se ocupa de la internación de los pacientes trasplantados e inmunocomprometidos. Bajo la jefatura de la Profesora Sofía I. Fernández, la coordinación de la Dra. Laura Idiarte, los profesionales de planta, residentes, la división Hematología, Hemoterapia, Infectología, Salud Mental y el resto de las especialidades, se discuten las estrategias diagnósticas y terapéuticas y se confeccionan normativas, siempre dinámicas, que ayudan a la toma de decisiones. Esta tarea exige un personal de enfermería altamente capacitado y en formación continua, que nos orgullecemos de contar. En esta Separata pretendemos, humildemente, transmitir nuestra experiencia en el manejo integral del paciente inmunocomprometido y contribuir al manejo sistematizado, que pensamos podrá ser de utilidad, especialmente para aquellos colegas alejados de centros de alta complejidad. Hemos tratado de enriquecer el material con la información científica específica proveniente de fuentes de reconocido prestigio. Quiero agradecer al Laboratorio Montpellier , en especial al Sr. Mario Tomaíno, por toda la tarea asumida para la confección de este material y la oportunidad que nos brinda de llegar a numerosos profesionales de toda nuestra geografía. Profesor Titular Roberto H. Iermoli

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Enfoque del paciente febril

INTRODUCCIÓN La aproximación diagnóstica y terapéutica del paciente febril, debe ser conocida por el médico clínico, dada la gran prevalencia y repercusión médica que genera. Fisiológicamente el organismo se divide en un núcleo interior caliente (que es el próximo a la temperatura central: en la aurícula derecha) y una cubierta externa más fría. El control de la temperatura es función del hipotálamo, tanto las neuronas de su porción anterior pre óptica como las de la porción posterior, reciben dos tipos de señales: una procedente de los receptores de calor y frío, que llega por los nervios periféricos y otro de la temperatura de la sangre que baña la región. Estas dos señales se integran en el centro termorregulador hipotalámico. La temperatura corporal central normal es de 37°C +/- 0.7°. La temperatura del núcleo interno (T°central) debe medirse en un lugar donde no afecte la temperatura externa: LA BOCA Y EL RECTO. Siendo el recto más aislado que la lengua por lo que la temperatura es 0.5° mayor (Temperatura diferencial entre la boca y el recto normal es 0.5° superior en el recto) La temperatura varía con el ritmo circadiano, en una persona sana y joven la T° bucal máxima a las 6 am es de 37.2° y 37.7° a las 16hs. (rectal: 0.5° superior). Se define fiebre (pirexia) a una temperatura bucal matutina > a 37.3° y una T° vespertina > a 37.8° (rectal >37.8° matutina y > a 38.3° vespertina). Por lo tanto la fiebre es una elevación de la temperatura corporal que supera la variación diaria normal y se produce en combinación con una elevación del punto de ajuste hipotalámico. Con la activación de las neuronas del centro vasomotor, comienza la vasoconstricción en las manos y los pies (el paciente siente frío); esta vasoconstricción periférica, desvía la sangre desde la periferia a los órganos internos, aumentando con este mecanismo la temperatura corporal 1 a 2°, si este mecanismo falla aparece el temblor, aumentando la producción de calor por la contracción muscular. A estos dos mecanismos se los llama conservación del calor (vasoconstricción) y producción de calor (escalofríos) que se mantienen hasta que la temperatura de la sangre que baña las neuronas hipotalámicas se adapta a una nueva situación del punto de ajuste, manteniendo la temperatura en un nivel febril; cuando el punto de ajuste hipotalámico vuelve a su ajuste normal (ya sea por disminución de la concentración de pirógenos o por la administración de antipiréticos) se inician los procesos de pérdida de calor mediante vasodilatación y sudoración. Es oportuno definir a la hiperpirexia como aquella T° > a 41.5°C, esta fiebre extraordinariamente alta puede encontrarse en pacientes con infecciones graves, pero es más frecuente que se observe en enfermos con hemorragias del sistema nervioso central. La hipertermia se caracteriza porque el punto de ajuste hipotalámico no cambia (normo térmico) al tiempo que se produce un ascenso incontrolado de la temperatura corporal que supera a la capacidad

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de pérdida de calor del organismo. Observándose hipertermia ante la exposición de calor exógeno y ante la producción de calor endógeno, dos mecanismos que pueden dar lugar a temperaturas internas peligrosamente altas (véase causas de hipertermia-hipertermia maligna).

PATOGENIA DE LA FIEBRE El termino de pirógeno se usa para referirse a cualquier sustancia productora de fiebre, entendiéndose como pirógenos exógenos (aquellos que proceden del entorno exterior del paciente), productos microbianos, toxinas o microorganismos completos. Ej.: endotoxinas producidas por bacterias gram negativas. Por otra parte se encuentran los pirógenos endógenos conocidos como citocinas (proteínas pequeñas: peso molecular de 10000-20000 Daltons). Entre estos, los implicados en el mecanismo productor de la fiebre son la interleukina-1, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF) e interferon alfa. Estas citocinas se producen principalmente en los monocitos, neutrofilos y linfocitos. El aumento de los pirógenos exógenos y endógenos elevan el punto de ajuste hipotalámico (fiebre) a través de la síntesis de prostaglandinas E 2 (hipotalámica). El incremente de la PGE 2 en la periferia, es la responsable de las mialgias y artralgias que presenta el paciente febril.

Infección, toxinas microbianas, mediadores de inflamación y reacciones

Toxinas microbianas

FIEBRE

AMP Conservación y producción de calor

Monocitos y macrófagos, células de endotelio y otras

PGE 2 Incremento del punto preestablecido de termorregulación Endotelio del hipotálamo

Citocinas pirógenas IL-1, IL6, TNF, IFN

Circulación

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Enfoque del paciente febril

Historia Clínica Tanto la anamnesis, como el examen físico minucioso son los pilares fundamentales para arribar a un diagnóstico etiológico de certeza en el paciente febril. No debemos olvidar interrogar: la cronología exacta de los síntomas acompañantes, el uso de fármacos (incluidos los medicamentos, hierbas o drogas ilícitas), intervenciones quirúrgicas o dentales, antecedentes laborales, exposición a animales, tóxicos o agentes infecciosos, así como el contacto con otras personas febriles o infectadas; viajes recientes, prácticas sexuales, transfusiones previas, vacunaciones o alergias a fármacos. Además no debemos emitir preguntar sobre enfermedades heredofamiliares, ej.: enfermedades del colágeno y tumores. El examen físico debe comenzarse con los signos vitales: tensión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y la temperatura (esta última debe ser tomada en la boca o en el recto por ser la más cercana a la temperatura central como ya se menciono previamente). Esta primera aproximación nos brindara estar realmente al frente de un paciente febril y una visión de la gravedad del cuadro clínico. Posteriormente se examinara los distintos sistemas desde la cabeza a los pies sin omitir los órganos genitales y la región perianal. Algunas enfermedades febriles siguen patrones evolutivos característicos: PATRÓN

TIPO

ETIOLOGÍA

DISOCIACION ENTRE PULSO Y TEMPERATURA

BRADICARDIA RELATIVA

Fiebre tifoidea, brucelosis, leptospirosis, inducidas por fármacos y fiebre facticia

RECIDIVANTE Los episodios de fiebre están separados por intervalos de temperatura normal

TERCIANA Paroxismos de fiebre en el primer y tercer día

Plasmodium vivax

CUARTANA Paroxismos febriles en el primer y cuarto día

Plasmodium malariae

SEMANAL Paroxismos febriles durante varios días seguidos de un intervalo de una semana afebril

Infección por Borrelia o por mordedura de ratas

ONDULANTE CONTINUA PERIODICA

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Brucelosis, Fiebre tifoidea FENÓMENO DE PEL-EBSTEIN Fiebre persistente durante 3 a 10 días seguidos de un período afebril de 3 a 10 días

Es clásica de la enfermedad de Hodgkin y de otros linfomas

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En base a las pistas diagnósticas extraídas de la anamnesis y el examen físico nos encontraremos en condiciones de identificar si se trata de una simple infección vírica de curso benigno o requeriremos de exámenes complementarios orientados a confirmar el origen de la enfermedad febril.

Pruebas de laboratorio • Hemograma completo:

• Eritrosedimentación:

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Leucocitosis con desviación a la izquierda (predominio de polimofonucleares), granulaciones toxicas o cuerpos de Döhle: nos orientara hacia infección de origen bacteriano

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Neutropenia: en infecciones virales en especial por el parvovirus B19, reacciones a fármacos, LES, fiebre tifoidea, brucelosis, enfermedades infiltrativas de la medula ósea (como linfomas, leucemia,TBC).

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Linfocitosis: fiebre tifoidea, brucelosis, tuberculosis y en las enfermedades víricas, en muchas de estas últimas se puede evidenciar la presencia de linfocitos atípicos en el frotis (Epstein-Barr, citomegalovirus, HIV, dengue, varicela, sarampión, rubeola y en las hepatitis víricas).

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Monocitosis: TBC, brucelosis, Enfermedad inflamatoria intestinal

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Eosinofilia: hipersensibilidad a fármacos, Enfermedad de Hodgkin, insuficiencia suprarrenal, algunas infecciones parasitarias y en algunos tumores sólidos como el carcinoma renal.

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Trombocitosis: como reactante de fase aguda, por aumento de la síntesis de IL-6, con aumento de la trombopoyetina a nivel hepático y por ende de la trombopoyesis.

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Tricitopenia: como parte de expresión de stop medular por sepsis severa, como expresión de invasión medular por enfermedades oncohematológicas o por hiperesplenismo (médula ósea normal) es un parámetro de inflamación que puede estar elevado tanto en procesos infecciosos, como no infecciosos (ej.: tumores, enfermedades del colágeno).

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Enfoque del paciente febril

• Química:

hidroelectrolitos, glucemia, urea, creatinina. En algunos casos estará indicado la realización de un hepatograma: en donde ponemos en evidencia la presencia de hepatitis (elevación de enzimas hepática), patrón colestásico (elevación de enzimas, bilirrubina y FAL), patrón de masa ocupante (aumento de FAL y GGT) y el tiempo de protrombina (quick) para conocer la funcionalidad hepática. No debemos olvidar que en la sepsis severa puede haber elevación enzimática, de bilirrubina y alteración de la funcionalidad hepática “hígado de sepsis”.

• Enzimas musculares:

CPK, puede otorgar información útil (ej.: rabdomiólisis) y aldolasa (polimiositis-dermatomiositis).

• Proteinograma electroforético: en particular la elevación del componente alfa 2 globulinas y gammaglobulinas (de tipo policlonal), como orientación de infección, procesos autoinmunes o neoplasias.

Cultivos microbiológicos Los hemocultivos estarán indicados cuando se sospecha enfermedad bacteriana diseminada (bacteriemia) o en el paciente internado con antibioticoterapia que presenta fiebre, previo a la rotación del tratamiento antibiótico; así como también en aquel paciente febril sin causa aparente. El cultivo de orina se realizará a todos los pacientes con sospecha de foco infeccioso del tracto urinario o como parte de la reevaluación del paciente febril sin foco u hospitalizado sin foco infeccioso aparente. El resto de los cultivos de líquidos orgánicos estarán indicados según la sospecha clínica: LCR, líquido pleural, líquido peritoneal, flujo vaginal, etc.

Estudios radiológicos La radiografía de tórax debe formar parte de toda enfermedad aguda febril con repercusión clínica importante. El resto de los estudios por imágenes se dejarán a criterio del médico según sospecha del origen de la fiebre.

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Algoritmo diagnóstico en el paciente febril

Anamnesis y examen Presunción de enfermedad viral benigna

Sospecha de enfermedad con repercusión sistémica

AINES Pautas de alarma

ORIGEN DE FOCO INFECCIOSO

Paciente febril hospitalizado

REEVALUACIÓN

Examen físico Confirmar el diagnóstico: Laboratorio y diagnóstico por imágenes

HEMOCULTIVO X 2 UROCULTIVO

HEMOCULTIVO X 2 CULTIVO DE OTROS LÍQUIDOS ORGÁNICOS SEGÚN FOCO

ANTIBIOTICOTERAPIA

INTERNACIÓN SEGÚN CRITERIO DE SEVERIDAD

CULTIVO DE LÍQUIDOS ORGÁNICOS (según foco) CULTIVO DE CATÉTER (si existe)

RX DE TÓRAX

SIN FOCO

CONTINUAR EXÁMENES COMPLEMENTARIOS ANTIBIÓTICOS DE AMPLIO ESPECTRO

SI LA FIEBRE CONTINUA POR MÁS DE TRES SEMANAS (véase algoritmo de FOD)

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Enfoque del paciente febril

Indicaciones y pautas para el tratamiento de la fiebre Los objetivos del tratamiento de la fiebre consisten en primer lugar, en bajar el punto de ajuste hipotalámico y en segundo orden facilitar la pérdida de calor (sudoración). Está indicado el tratamiento de la fiebre en todos los casos, con mayor énfasis en los grupos de pacientes con hipoxemia (ya que por cada grado de ascenso por encima de 37° el consumo de oxigeno se incrementa un 13%), agravando cuadros de insuficiencia cardiaca, patologías cerebrovasculares o pulmonares previas y en los pacientes plaquetopénicos (el aumento de la T° produce lisis plaquetaria). El tratamiento debe realizarse con AINEs , prefiriéndose el paracetamol, ya que el resto de los AINEs pueden tener efectos adversos en las plaquetas (plaquetopenia) y en el aparato digestivo (hemorragia digestiva).

Ácido Araquidónico

Ciclooxigenasa AINEs Prostagrandinas E2

FIEBRE

En la hiperpirexia aparte de la utilización de AINEs, es necesario la utilización de medios físicos (mantas frías, hielo, etc.)

Fiebre de origen desconocido (fod) Se define como cualquier enfermedad con duración mayor a 3 semanas, con temperatura superior a 38.3°C, sin establecerse el diagnóstico a pesar de valoraciones inteligentes, con métodos diagnósticos invasivos tanto en la internación como en el paciente ambulatorio. Las causas de fiebre de origen desconocido son innumerables, en este capítulo las agruparemos en seis categorías:

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1. Infecciones: es la causa más común en los diferentes reportes de FOD, siendo la tuberculosis extrapulmonar la etiología predominante, siguiendo con cuadros mononucleosicos por el virus de Epstei-Barr, CMV o síndrome retroviral agudo. Otras etiologías infecciosas son: abscesos hepáticos, subfrenicos; endocarditis infecciosa, paludismo, osteomelitis. 2. Neoplasias: es la segunda etiología de FOD, leucemias y linfomas (en adultos jóvenes), cáncer de colon (en ancianos) otros: cáncer de riñón, páncreas, hígado, pulmón. 3. Trastornos inflamatorios no infecciosos: a. Enfermedades del colágeno: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, enfermedad de Still, vascultitis (especialmente Arteritis de células gigantes “arteria temporal” en ancianos). b. Granulomatosas: sarcoidosis, hepatitis granulomatosa, enfermedad de Crohn. c. Lesiones hísticas: embolia de pulmón, enfermedad de células falciformes, anemia hemolítica. 4. Fiebre por fármacos: muchas drogas están relacionadas con FOD entre ellas se encuentran las sulfonamidas, penicilinas, tiocianuros, laxantes, etc. 5. Enfermedades ficticias: manipulación de termómetros. 6. Causas menos frecuentes: fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Fabry, etc.

A pesar de procedimientos diagnósticos no invasivos, como invasivos en un porcentaje de casos que varía entre el 7 y el 30% según distintos reportes no se llega a un diagnóstico de certeza de esta entidad. En el siguiente cuadro se observan los porcentajes según etiología de fiebre de origen desconocido, evidenciándose como se mencionó anteriormente que las infecciones y las neoplasias son las causas más frecuentes: Período de estudio

Número de casos

Infecciones (%)

Neoplasias (%)

Enfermedades inflamatorias no infecciosas (%)

Causas diversas (%)

Causas no diagnosticadas (%)x

Petersdorf y Beeson (1961)

1952-1957

100

36

19

19a

19a

7

Larson Featherstone (1982)

1970-1980

105

32

20

16a

11a

7

Knockaert y Vanneste (1992)

1980-1989

199

22.5

7

23a

21.5a

25.5

Dekleij et al. (1997, Parte 1)

1992-1994

167

26

12.5

24

8

30

Autores (y año de publicación)

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Enfoque del paciente febril

Algoritmo diagnóstico y terapéutico de FOD

Exploración física

Fiebre ≥ a 38.3° por tres

Anamnesis

Pruebas de laboratorio Hemograma completo, frotis reiterado, ESD, proteína C reactiva, orina completa, pruebas de función hepática, enzimas musculares (CPK y aldolasa), VDRL, HIV, CMV, Ep. Barr, Factor antinuclear (FAN), Factor reumatoideo, proteinograma electroforético, PPD, creatinina, hidroelectrolitos, ferritina, transferrina, vitamina B12. Cultivos: de sangre, orina, esputo, medula ósea y líquidos según corresponda

SI Continuar exámenes complementarios específicos incluso tomar muestra histológica para cultivo y anatomía patológica

Pistas diagnósticas

NO

Realizar TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis con contraste oral y endovenoso

Ante la presencia de imágenes patológicas tomar biopsia para cultivos y anatomía patológica

Pistas diagnósticas

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SI

NO

Tratamiento específico

Tratamiento empírico: antifímico, antibacteriano, AINEs, o Glucocorticoides

Espera

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Fiebre de origen desconocido en el paciente neutropénico: Este grupo de pacientes son susceptibles al desarrollo de infecciones bacterianas, micóticas, infecciones asociadas a catéter e infecciones perianales. Debemos pensar el aumento de la frecuencia de las infecciones por cándida, aspergillus, citomegalovirus y herpes virus, en este grupo de pacientes, a diferencia del huésped inmucompetente. (véase neutropenia febril) Fiebre de origen desconocido en el paciente HIV: Frente a un paciente febril con infección por el virus de HIV, el abanico de posibilidades etiológicas se extiende y como medico clínico debemos orientarnos a pensar en causas de fiebre en el paciente inmunocomprometido: síndrome retro viral agudo, infección por micobacterias (avium o intracellulare), TBC, toxoplasmosis, CMV, P. carini, salmonelosis, criptococosis, histoplasmosis, linfoma no Hodgkin y la fiebre secundaria a medicamentos. En este tipo de pacientes los métodos diagnósticos complementarios: por imágenes, como muestras de tejidos o líquidos orgánicos para cultivo, como para anatomía patológica, deben realizarse de forma rápida y certera, ya que la instauración temprana del tratamiento, junto con el estado inmunológico del huésped serán los pilares fundamentales en el pronóstico.

Hipertermia Como se comentó en la introducción, la hipertermia se caracteriza porque el punto de ajuste hipotalámico no cambia (normo térmico) al tiempo que se produce un ascenso incontrolado de la temperatura corporal que supera a la capacidad de pérdida de calor del organismo. En la práctica clínica debemos siempre plantearnos si realmente nos encontramos ante un cuadro febril o a un síndrome de hipertermia. El síndrome de hipertermia más común es el golpe de calor causado por el fracaso del centro termorregulador en un ambiente cálido, que es típicamente visto en personas jóvenes, que realizan actividad física. Otros diagnósticos diferenciales de hipertermia son: •

Hipertermia maligna: es un raro desorden genético del sistema retículo sarcoplasmático del músculo estriado que produce un rápido aumento de las concentraciones de calcio intracelular ante la inhalación de anestésicos como el halotano y la succinilcolina. Se caracteriza clínicamente por la aparición de hipertermia en pocos minutos luego de la anestesia, rigidez muscular, taquicardia sinusal, cianosis, hipotensión, arritmias, rabdomiolisis, anormalidades hidroelectroliticas, coagulación intravascular diseminada, acidosis metabólica.

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Enfoque del paciente febril

El tratamiento específico es con Dantroleno (relajante del músculo esquelético no específico, que bloquea los canales de calcio del sistema retículo sarcoplasmático), pasando de ser una patología con una mortalidad superior al 70% a menos de 10%. La dosis es de 2 mg/kg de peso en bolo, repetido cada 5 minutos con una dosis máxima de 10 mg/kg de peso, hasta que desaparezcan los síntomas. •

Síndrome neuroléptico maligno: es un desorden idiosincrático ante el empleo de drogas neurolépticas (haloperidol, clorpromazina, risperidona, olanzapina, prometazina), caracterizado clínicamente por alteración mental, rigidez muscular, hipertermia y disautonomia, el tratamiento también se instaura con dantroleno, agregándose además bromocriptina y amantadina.

•

Síndrome serotonínico: surge ante el uso de drogas como los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSS) e IMAO; clínicamente se caracteriza por la presencia de hipertermia, diarrea, temblor, mioclonia y a diferencia de los otros dos síndromes no presenta rigidez muscular.

Referencias bibliograficas: 1

Fisiología Médica. Rhoades y Tanner, 1996. Editorial Masson

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Principles of Internal Medicine. Harrison’s. 16va. Edición

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Tratado de Medicina Interna. Cecil . 21a. Edición

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Diagnóstico y Tratamiento Medico. Rodríguez García. Editorial Marbán.2009

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Diagnóstico clínico y tratamiento. Tierney. Editorial Manual Moderno. 41ª. Edición. 2006

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ENFOQUE INICIAL DEL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO CON SÍNDROME FEBRIL

Introducción: Podemos definir al paciente inmunocomprometido como aquel que, por distintas causas, tiene alterado su sistema inmunitario, motivo por el cual presenta una susceptibilidad aumentada a adquirir procesos infecciosos. Existen distintos tipos de inmunocompromiso: -

Disminución en el número de los neutrófilos o alteración en su función

-

Disminución en el número de los linfocitos (B inmunidad humoral, y T inmunidad celular)

HUESPED INMUNOCOMPROMETIDO Es aquel que presenta alteraciones en uno o más de sus mecanismos de defensa inmunológica que lo pone en riesgo de infecciones graves.

En el presente capítulo trataremos de exponer cuál debe ser el enfoque inicial al que debemos someter a estos pacientes en el contexto de fiebre, haciendo especial énfasis en los tipos más frecuentes y potencialmente más graves de inmunocompromiso. Es muy importante considerar no sólamente el factor mencionado, sino integrado al resto de los factores del mismo huésped: (ver figura adjunta) -

Enfermedad de base y tratamiento (condicionantes de neutropenia, linfopenia o ambos).

-

Linfopenia humoral ( Linfocitos B) o celular (Linfocitos T).

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Estado nutricional del paciente, de fundamental importancia para lograr una respuesta inmune adecuada.

-

Virulencia del germen.

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Enfoque del paciente febril

Inmunidad del Huesped

Factores Predisponentes

Virulencia del gérmen

Tratamiento: QMT y RT

FIEBRE: -

Una determinación > 38.3°C Más de 38°C durante más de una hora Ausente en: - Ancianos - Corticoides - Hipotensión

NEUTROPENIA: < 1.000 / mm < 500 / mm < 100 / mm

t ++++

RIESGO DE INFECCIÓN

t Número

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t Duración

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NEUTROPENIA FEBRIL: Definición: Neutropenia (recuento < de 500/mm3 o < de 1000/mm3 en disminución) con Fiebre (1 registro ≥ 38.3°C oral o 2 registros ≥ 38.0° C con 1 hora de diferencia) (ver leyenda adjunta). Causas de neutropenia: Debemos tener en cuenta que las enfermedades neoplásicas y su tratamiento constituyen las principales causas de neutropenia. Adquiridas:

Congénitas:

•

• • • • • • • •

•

•

•

• • • • • •

• • • •

Infeccciones: Bacterianas Parasitarias Rickettsial Virales - eg, hepatitis B, Epstein-Barr virus, HIV, HCV Colagenopatías: Sindrome de Felty Lupus Eritematoso Sistémico Activación del complemento: Hemodiálisis Leucoféresis Sindrome de distress respiratorio agudo Drogas Clozapina Thionamidas Sulfasalazina Autoinmune Neutropenia isoinmune Reacción transfuncional Neutropenia idiopática crónica Aplasia pura de células blancas Hiperesplenismo Deficiencias nutricionales Alcoholismo Deficiencia de Vitamina B 12 o Acido Fólico Patologías con afección de Médula Osea Post- Quimioterapia Hipoplasia (snemia aplástica, anemia de Fanconi) Leucemias agudas y crónicas

Agranulocitocis infantil severa Sindrome de Shwachman-Diamond-Oski Neutropenia por tetraploidía leucocitaria Neutropenia cíclica Sindrome de Chediak-Higashi Disgenesia reticular Dysqueratosis congnita Deficiencia de Mieloperoxidasa (spurious)

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Enfoque del paciente febril

Recuento de neutrófilos: Se define como neutropenia a menos de 1500 neutrófilos totales por mm3 en sangre periférica. El recuento de neutrófilos es fundamental a la hora de evaluar el grado de riesgo infectológico al que está expuesto el paciente, que se correlaciona además con la expresión clínico/sintomática de la infección . Hablamos de neutropenia leve entre 1500 y 1000 neutrófilos, moderada entre 1000 y 500 y severa cuando objetivamos menos de 500 neutrófilos por mm3.

> 1500

Sin riesgo de infección

1000-1500

Sin riesgo significativo

500-1000

Riesgo infección

< 500

Riesgo significativo. Escasos signos de infección

< 100

Riesgo elevadísimo. No hay signos clínicos de infección

Evaluación clínica: La Historia Clínica debe ser completa, con la edad del paciente y los antecedentes personales y familiares, haciendo especial hincapié en el tipo y los días posquimioterapia, las características y el estado de su enfermedad de base, antibioticoterapia previa, viajes, profilaxis y vacunaciones. Se debe efectuar un detallado interrogatorio sobre las características y la correlación temporal de la enfermedad actual. El examen físico debe ser completo y minucioso, con especial énfasis en piel y partes blandas, región perianal, genital y peribucal, y teniendo presente que nos encontramos frente a un paciente que suele presentar infecciones que cursan en forma Pauci-sintomática, con evidencia clínica de foco infectológico en sólo, aproximadamente, el 30 % de los casos. (fotos 46, 47, 50, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 y 72). Deben tomarse Hemocultivos, Urocultivos y muestras orientadas al probable sitio de infección (por ejemplo muestras de esputo en pacientes con síntomas respiratorios). Los estudios por imágenes deben estar orientados a la sospecha diagnóstica. Inicialmente se debe evaluar la radiografía de tórax, posteriormente ecografías, y tomografía computada. Los focos más frecuen-

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tes los constituyen las infecciones pulmonares (40 %), piel y partes blandas (30%), del tracto urinario, musculoesqueléticas, senos paranasales y orofaringe, gastrointestinal, meninges y endocardio. Merece especial mención la tiflitis del neutropénico, patología que se presenta con más frecuencia en neutropenia post-quimioterapia.

Evaluación de riesgo: La finalidad de estadificar el riesgo es identificar pacientes de bajo riesgo que sean pasibles de tratamiento ambulatorio. Podemos mencionar los siguientes requisitos: buen estado general, sin comorbilidades, neutrófilos > 100/mm3, monocitos > 100/mm3, Rx de tórax normal, función renal y hepática normal, duración de neutropenia < 7 días, resolución esperada < 10 días, infección no asociada a catéter, evidencia precoz de recuperación de la médula ósea, neoplasia en remisión, temperatura < de 39.0 C, sin alteraciones neurológicas, sin dolor abdominal, sin foco clínico de infección ni escalofríos. Factores que contribuyen a la patogénesis de la neutropenia febril incluyen los efectos directos de la quimioterapia sobre las barreras mucosas y el déficit inmunitario relacionado con el cáncer subyacente La mucositis inducida por quimioterapia se produce en todo el sistema digestivo, y la invasión en la circulación sanguínea de la flora endógena del tracto gastrointestinal, es responsable de la mayoría de los episodios de neutropenia febril. La obstrucción de los vasos linfáticos, tracto biliar, bronquial, gastrointestinal o urinario por tumores o como resultado de los procedimientos quirúrgicos es también una causa común de infecciones. Defectos inmunológicos subyacentes relacionadas con trastornos hematológicos, además de los efectos inmunosupresores de la quimioterapia también posicionan a los pacientes en mayor riesgo de infecciones. En un estudio, los pacientes que desarrollaron infección grave o fallecieron tuvieron una disminución significativa de la actividad fagocítica de los neutrófilos en comparación con aquellos con sólo una leve infección. Además, la administración de la quimioterapia, no sólo disminuye el número de neutrófilos, pero también da lugar a defectos de quimiotaxis y fagocitosis. El riesgo de determinados tipos de infecciones, es influenciado por la naturaleza de la enfermedad maligna subyacente y su déficit inmune humoral o celular asociada: la producción de anticuerpos anormales o de compensación de complejos inmunes en el mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC) y esplenectomizados (incluyendo asplenia funcional) resulta en un mayor riesgo de sepsis de los orga-

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Enfoque del paciente febril

nismos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, y canimorsus Capnocytophaga. Los defectos de las células T asociados con e linfoma de Hodgkin se asocia con mayor riesgo de infección con patógenos intracelulares como Listeria monocytogenes, Salmonella, Cryptococcus neoformans y Mycobacterium tuberculosis. Los pacientes con leucemia linfocítica aguda (LLA) linfomas , los tumores sólidos, y otros pacientes con cáncer que reciben altas dosis de esteroides están en mayor riesgo de neumonía por Pneumocystis carinii (PCP).

Rescates microbiológicos: Entre el 62 y el 76 % de los gérmenes bacterianos rescatados corresponden a Gram positivos, mientras que sólo entre el 14 y 22 % corresponden a Gram negativos; cabe destacar que los gérmenes gram negativos poseen mayor virulencia y capacidad de generar sepsis graves. Las micosis suelen presentarse en neutropenias más severas y fundamentalmente más prolongadas, siendo Candida (candidiasis sistemica), Aspergillus (sinusitis y neumonía invasiva, úlceras en piel, aspergillosis fulminante) y Fusarium los más comunes. Con respecto a los patógenos virales, los Herpes Virus Humanos son los más comunes, siendo Herpes Simplex Virus, HSV 1 y HSV2 responsables de manifestaciones cutáneas así como también encefalitis, meningitis, mielitis, esofagitis, neumonías, eritema multiforme y enfermedades oculares. Otros son el Herpex Zóster, CMV, Epstein Bar y HHV 6. Gérmenes: Es muy amplio el espectro de los gérmenes infectantes (puede haber varios) Clasificación: - Patógenos: Son aquellos con capacidad genética de eludir las barreras naturales. - Ocasionalemente Patógenos: Suelen residir en superficies mucocutáneas. La alteración de la misma produce enfermedad: piel ➜ estafilococo influenza ➜ neumonía perforación ➜ peritonitis - No Patógenos: normalmente residen sincausar enfermedad por la inmunidad nativa o adquierida ➜ Aspergillus ➜ Nocardia Infección Oportunista: Es la infección invasiva ocasionada por gérmenes no patógenos o infecciones inusuales causadas por gérmenes poco virulentos.

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Organismos más comúnmente rescatados en cultivos de pacientes neutropénicos febriles

Organismos menos comúnmente rescatados en pacientes neutropénicos febriles

Otros organismos rescatados en pacientes neutropénicos febriles

Gram-negativos Escherichia coli Klebsiella Pseudomonas Enterobacter Corynebacterium (JK) Streptococco

Gram-negativos Proteus Haemophilus Citrobacter Serratia Acinetobacter Neisseria Capnocytophaga Legionella Moraxella Stenotrophomonas

Hongos Cryptococcus Histoplasma Coccidioides Zygomycetes Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii)

Gram-positivos Staphylococco coagulasanegativo Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Corynebacterium (JK) Streptococco

Gram-positivos Bacillus Listeria Stomatococcus

Virus Herpes simplex virus 1,2 Varicella zoster virus Cytomegalovirus Epstein Barr virus Human herpesvirus 6 Enteroviruses Respiratory syncytial virus Influenza (Live viral vaccines)

Otros Clostridium difficile Anaerobios Aspergillus Candida albicans Otras especies de Candida Mycobacterias

Otros Babesia Toxoplasma Strongyloides Nocardia

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Enfoque del paciente febril

En cuanto a nuestro medio hospitalario, un relevamiento realizado en la sala de inmunocomprometidos del Hospital de Clínicas José de San Martín, en un análisis retrospectivo sobre 74 episodios de neutropenia febril post quimioterapia en 38 pacientes, (23 neoplasias hematológicas: 79,7% y 15 tumores sólidos: 20,3%), se aislaron microorganismos en 33 episodios (44,6%) con los siguientes resultados:

BACTERIAS

HONGOS

VIRUS

Escherichia coli 10 (50%)

Candida sp. (4)

Herpes simplex (3)

Klebsiella sp. 3 (15 %)

Aspergillus sp. (2)

Pseudomona aeruginosa 2 (10%)

Rhodotorula sp. (1)

Enterococcus faecalis 2 (10 %) Proteus mirabilis 1 (5%) Acinetobacter sp. 1 (5 %) Staphylococcus aureus 1 (5%)

Valoración del paciente Todos los pacientes neutropénicos febriles deben tener una cuidadosa historia y exploración física detallada. Esta situación es de gran importancia :

RESPUESTA DEL HUESPED Está disminuída la respuesta inflamatoria t • atenuación de síntomas y signos • retardo en el diagnóstico precoz • progresión rápida de la enfermedad • infección avanzada al expresarse clínicamente • contagiosidad elevada de las mismas • complicaciones inusuales de enfermedades habituales

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El examen físico - Un profundo examen físico general debe realizarse incluyendo los senos, fondo de ojo, y la zona perirrectal. Siempre es importante recordar que en ausencia de los neutrófilos, los signos de inflamación pueden ser muy sutiles. La piel y las membranas mucosas (diapositivas 46 -47-6hasta 72 inclusive)deben ser examinadas para detectar signos de eritema, erupción cutánea, celulitis, úlceras, forúnculos, erupción herpética, paroniquia, mucositis, dental o de abscesos periamigdalino, o la enfermedad pilonidal. Lesiones de la piel pueden ser una manifestación de una infección sistémica, incluyendo: Úlceras - hongos, bacterias atípicas, micobacterias, virus Ectima gangrenoso - lesión de gran tamaño con un centro necrótico que clásicamente visto con P. aeruginosa, sino también otras bacterias como S. Aureus A veces las lesiones cutáneas como eritema multiforme puede estar relacionado con infecciones virales, como alternativa multiforme E. pueden estar relacionados con la terapia con antibióticos y puede estar asociada con fiebre, causando confusión diagnóstica (Picture Show 2). (Ver "erupciones de drogas"). El examen también debería incluir la inspección de la zona perianal. Un examen digital del recto (y la temperatura rectal) por lo general debe evitarse. Sin embargo, si se sospecha de un absceso perirrectal o prostatitis, un examen rectal suave puede realizarse después de antibióticos de amplio espectro se han administrado. Revisión de los síntomas y un examen físico debe repetirse todos los días. En una evaluación prospectiva de 968 episodios de fiebre y neutropenia en pacientes que no responden al tratamiento inicial, el 41 por ciento de los pacientes todavía tenía fiebre inexplicable a las 72 horas y los lugares nuevos de infección (por ejemplo, los pulmones, la piel y del tracto urinario) se puso de manifiesto en otro 11 por ciento [32]. Además, como los rebotes del ANC, los síntomas y signos de una infección a menudo se hacen evidentes. Los estudios de laboratorio - las evaluaciones de laboratorio deben incluir un hemograma completo con diferencial, transaminasas, bilirrubina, amilasa, electrolitos, y las culturas. La punción lumbar no es necesario de forma rutinaria, pero deben realizarse en pacientes que tienen un cambio en el estado mental. En la interpretación de los resultados de laboratorio en pacientes neutropénicos, es importante reconocer que la ausencia de los neutrófilos no se puede utilizar para excluir la posibilidad de infección. Por lo tanto, la ausencia de una pleocitosis de líquido cefalorraquídeo, piuria, o PMN en el esputo tinción de Gram no descarta la infección.

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Enfoque del paciente febril

Tratamiento empírico: Una vez realizada la evaluación inicial y categorizado el riesgo infectológico de cada paciente, teniendo presentes el grado de estabilidad clínica (hipotensión, fallo orgánico), la epidemiología de la institución (gérmenes prevalentes y resistencia antibiótica), los sitios de infección, la ausencia o presencia de alergia y el uso reciente de antibióticos, debemos comenzar con antibioticoterapia empírica. Esto se justifica por el hecho de que la neutropenia febril representa una emergencia infectológica, y con el fin de prevenir, fundamentalmente, el riesgo de muerte que conllevan las infecciones por Gram negativos (Pseudomona Aeruginosa). Cabe destacar que las dosis deben ajustarse a la función renal y/o hepática del paciente. •

Pacientes de Bajo Riesgo: Amoxicilina/Ac. Calvulánico más Ciprofloxacina vía oral.

•

Monoterapia: Piperacilina/Tazobactam 4.5 g c/6 hs ev), Imipenem 500 mg c/6 hs ev y Cefepime 2 g c/8hs, (Clin Microbiol Infect 2005; 11 (suppl.5): 17-23 NCCN, Practice Guidelines in Oncology 2007), Meropenem 1 g c/8 hs, y Ceftazidime 2 g c/8 hs. Cabe destacar que en nuestro medio, comenzamos el tto con Piperacilina/Tazobactam, reservando Imipenem y Cefepime para los próximos episodios de neutropenia , a fin de disminuir la selección de gérmenes resistentes.

•

Terapia Combinada: Alguno de los ATB antes nombrados más Quinolonas (Ciprofloxacina 400 mg c/12 hs ev), indicada en infecciones severas, neumonía, sepsis severa o shock séptico, a fin de potenciar el efecto contra gérmenes Gram negativos.

•

Agregado de Vancomicina: (1 gramo c/12hs): Indicado en infección severa asociada a catéter endovenoso, hemocultivos con desarrollo de cocos gram positivos, colonización conocida para S. aureus meticilino resistente o neumococo resistente a penicilina, infección de piel y partes blandas, profilaxis con ciprofloxacina o trimetroprim-sulfametoxazol, y/o hipotensión o shock séptico.

•

Indicación de antifúngicos: Fiebre luego de 5 días de antibióticos (Candida), sospecha de Aspergilosis pulmonar invasiva (neutropenia prolongada, sobre todo después de 20 o 30 días, y fiebre con o sin síntomas respiratorios), enterocolitis del neutropénico (requiere además el agregado de Metronidazol vía oral) y aislamiento de hongos. Los más utilizados son Fluconazol 400 a 800 mg/d ev (si no fue usado como profilaxis), Anfotericina B (0.6 a 1 mg/Kg/día, previa premedicación 30-60 min con hidrocortisona 50-100 mg o difenhidramina),Anfotericina B liposomal (4 mg/kg/day, previa premedicación 30-60 min con hidrocortisona 50100 mg o difenhidramina) Voriconazol y Caspofungina.

•

Indicación para el uso de Factores Estimulantes de Colonias: Neutropenia profunda (< 100/mm3), > 65 añosNeutropenia prolongada (> 10 días) enfermedad primaria no controlada, neumonía, hipotensión y fallo orgánico múltiple (sepsis), infección fúngica invasiva, inicio de la fiebre durante la internación.

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Inmunodeficiencia: La inmunodeficiencia hace referencia al trastornos en la función /y o número de linfocitos. Estos pueden estar afectados a nivel de la población B (inmunidad humoral ) o T (inmunidad celular). Las enfermedades de deficiencia inmunitaria se puede atribuir a afecciones congénitas o adquiridas. Las primarias son (según las OMS): •

Deficiencia selectiva de IgA

•

Inmunodeficiencia común variable Agammaglobulinemia ligada a X

•

Inmunodeficiencia con globulinas séricas normales o hieperinmunoglobulinemia

•

Inmunodeficiencia con timoma

•

Entre las secundarias la más importante es el Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida secundario a la infección por HIV.

Cabe destacar, al mencionar las causas secundarias, que entre otras y de gran prevalencia son las linfopenias por medicamentos, por ejemplo corticoides y otros inmunosupresores. Los cuales tienen gran uso para enfermedades vinculadas a procesos de inmunorregulación como las colagenopatía y el rechazo en los pacientes trasplantados. Dicho grupo de pacientes tienen el mismo espectro etiopatogénico de enfermedades infecciosas y síndromes linfoproloferativos. La prevalencia de enfermedades infecciosas vinculadas a la depleción humoral por gérmenes capsulados (Bacterias como neumococo, meningococo y h. Influenzae), se debe prevenir con las vacunaciones respectivas . Por ejemplo, en los pacientes esplenectomizados, donde la deficiencia de la inmunidad humoral es un punto de gran jerarquización. En este sentido los pacientes con mieloma y otros síndromes linfoproliferativos, donde la deficiencia de la síntesis de anticuerpos también es de mucha significancia, deben recurrir al uso de la gammaglobulina hiperinmune EV. Asimismo los pacientes con deficiencia de la inmunidad celular donde la infección por virus, hongos y otras bacterias específicas como la tuberculosis son prevalentes, deben recibir profilaxis para herpes (si ya lo han tenido, como también si están neutropénicos y han tenido dicho antecedente); neumocistis karinii (con trimetroprima sulfometoxazol) y con isoniazida para la tuberculosis.

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Enfoque del paciente febril

Deficiencia selectiva de Inmunoglobulina A: Es el trastorno de inmunodeficiencia primaria más frecuente. Presenta ausencia de IgA sérica y cifras normales de IgG e IgM.Tiene una prevalencia de 1:500 personas. La evolución clínica es en general asintomática, por aumentos compensadores de la secreción de IgG e IgM. Pueden tener infecciones recurrentes y otros presentar remisión completa. Pueden existir deficiencias combinadas y en este sentido es muy importante la sospecha por parte del médico clínico, quien debe incluir en su screening diagnóstico los dosajes de inmunoglobulinas. Hay otras afecciones que se relacionan con el déficit de IgA como atopía, fenómenos autoinmunitarios,etc... que deberán investigarse.

Inmunodeficiencia común variable: Este trastorno es la causa más común de déficit de las gammaglobulinas en adultos. Tiene una prevalencia de 1: 80.000 en EE UU. Se manifiesta clínicamente con infecciones recurrentes, procesos autoinmunes y enfermedades neoplásicas. Se puede presentar a cualquier edad (más frecuente adolescencia o adulto joven).

Clínica: La mayor parte de los paciente presentan deficiencia de IgG, pero posteriormente hay afección de cualquier gammaglobulina. Son frecuentes las infecciones recurrentes y sus complicaciones: sinusitis, bronquitis, otitis, faringitis y neumonías. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: diarrea con esteatorrea y síndrome de malabsorción y hepatoesplenomegalia con adenomegalias.Hay afecciones autoinmunes en aproximadamente un 20%, siendo las más prevalentes las citopenias autoinmunes. En la anatomía patológica se pueden encontrar granulomas no caseosos en bazo, hígado, pulmones o piel. Son más frecuentes las presencia de linfomas, carcinomas gástricos y cánceres de piel.

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Laboratorio: Las cifras de IgG son menores de 250 mg/ml; también son más bajas las concentraciones de IgA e IgM. El diagnóstico se confirma con la evidencia de las respuestas disminuídas o ausentes de anticuerpos funcionales ante inmunizaciones con antígenos proteínicos. La causa del déficit de inmunoglobulinas en la mayor parte de los pacientes es un defecto intrínseco de la célula B determinando una falta de maduración terminal de la misma en célula plasmática encargada de la secreción de anticuerpos.

Tratamiento Tratamiento con antibióticos ad hoc de la infección en general prodcucida por bacterias encapsuladas. Se debe administrar inmunoglobulina EV en dosis de 300 a 500 mg/kg EV en forma mensual.Acorde a los controles de los dosajes de IgG se reajustarán las posteriores dosis.

Enfermedades por sobreproducción de inmunoglobulinas (Gammapatías) Son producidas por la proliferación de un solo clon de células formadoras de inmunoglobulinas que produce una molécula de cadena pesada homogénea, cadena ligera o completa. La secuencia de aminoácidos de la región variable (V) es fija y sólo se produce un tipo de cadena ligera (kappa o lambda). Dichas gmmapatía incluyen : • • • • •

Gammapatía monoclonal de significado incierto Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldestron Amiloidosis Enfermedad de cadenas pesadas

Hablar de cada una de ellas escapa a los objetivos de estos fascículos. El interés nuestro es dar a conocer desde el aspecto molecular y fisiopatológico, la integración de estas patologías, e incluir a las gammapatías monoclonales, en el terreno clínico de la inmunodeficiencia. En este sentido, todas ellas tienen como característica trastornnos en la inmunidad humoral, trastornos funcionales o incremento de un tipo de gammaglobulina y déficit de las restantes.

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Enfoque del paciente febril

Fármacos inmunosupresores generadores de inmunodeficiencia Estableceremos los mecanismos de acción y los efectos más importantes de los medicamentos de uso en los pacientes con trasplante renal (los de mayor uso). Ellos, mayormente vinculados con alteraciones linfocitarias como ya se mecionó.

Corticosteroides: Presentan efectos antiinflamatorios potenetes y directos sobre las células inmunocompetentes. Los glucocorticoides inhiben la proliferación de linfocitos y las reacciones inmunitarias de tipo celular. Determinan la disminución de las células T auxiliares, los eosinófilos, y los monocitos. Además intervienen en la regulación descendente de la expresión de genes de citocinas por obstaculización de la regulación de transcripción. Mediante la inhibición de la fosfolipasa A2 se suprime la síntesis de metabolitos inflamatorios derivados del ácido araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos). Los glucocorticoides interfieren la activación de células T por la interleucina 1 (IL1) derivada de los macrófagos, que impide la presentación del antígeno a la célula T. La expresión clínica de este escenario molecular es una menor reacción inflamatoria. Como ya se mencionó en párrafos anteriores la corticoterapia con una duración mayor de dos meses, debe considerar la profilaxis para tuberculosis y neumocistis Karinii. No dejan de tener importancia las sobreinfecciones por otras bacterias, virus y hongos, debiendo destacar respecto a estos últimos la candidiasis mucocutánea y sistémica, como la aspergilosis pulmonar y sinusal.

Citotóxicos de mayor uso: ciclofosfamida: Es un fármaco alquilante que daña las células por enlace cruzado de ADN. Es específico del ciclo celular, es más eficaz para destruir a células que pasan por el ciclo de mitosis, también puede causar muerte de las células intermitóticas. También puede inhibir la inmunidad por las células B y T, así como la inflamación.

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Antimetabolitos: Metotrexate: inhibidor de la síntesis de ácido fólico Azatiprina: análogo de la mercaptopurina y antagonista de síntesis de purinas lefunomida, inhibidor de la síntesis nueva de pirimidinas. La azatioprina destruye a las células que se encuentran en replicación rápida. Anula la proliferación de células T , B y macrófagos. El metotrexate inhibe a las células en proliferación rápida de la fase S y suprime la inflamación, la inmunidad humoral y celular. La ciclosporina impide la activación de células T y el metotrexate anula la función de las ya activadas.

Ciclosporina Es un fármaco cuyo núcleo es un polipéptido cíclico.Se une a la ciclofilina que es una proteína citoplasmática, y obstaculiza los sucesos dependientes del calcio: Secreción de IL-2 por parte de los linfocitos. Ella es necesaria para la replicación de las células T. Sus efectos nocivos se manifiestas a nivel renal por interferir en los receptores cálcicos de las arteriolas renales y pueden genera isquemia por vasoconstricción.

Tacrolimus/ Sirolimus El tacrolimus inhibe la fosforilación de los factores de transcripción nuclear dependientes de calcineurina y por lo tanto la activación de células T y la producción posterior de IL-2 e interferon gamma. El sirolimus es un inmunosupresor macrocíclico y producto de Streptomyces hygroscopicus. Anula la proliferación celular que estimula la señal de transducción impulsada por un factor de crecimiento en respuesta a aloantígenos.

Mofetilo de micofenolato: Bloquea la producción de nucleótidos de guanina por los linfocitos e inhibe la proloferación de linfocitos T y B.

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Enfoque del paciente febril

Al utilizarlo en combinación con ciclosporina o tacrolimus ha suministrado una menor incidencia de rechazo agudo de aloinjertos.

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