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– Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

– Módulo 7 – Fascículo Nº 2 – 2011

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Dr. Eduardo Giugno1 y Dra. Patricia Malamud2

Contenidos

– Introducción



– Definición

– Epidemiología

– Factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica



– Fisiopatología: mecanismos inflamatorios



– La espirometría como método diagnóstico



– Aspectos clínicos



– Comorbilidades



– Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad cardiovascular



– Relación entre el VEF1 y la enfermedad cardiovascular



– Medidas de prevención



– Tratamiento – Tratamiento no farmacológico



– Tratamiento farmacológico

– Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

– Tratamiento ambulatorio – Tratamiento durante la internación



– Conclusiones



– Referencias

Abreviaturas

BNP CVF ECV EPOC ERO IL IMC LABAs LAMAs

Péptido natriurético cerebral MRC Capacidad vital forzada NT-proBNP Enfermedad cardiovascular SABAs Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Especies reactivas del oxígeno SAMAs Interleucina Índice de masa corporal TNF-α Long-acting beta-agonists (Betaagonistas VEF1 de acción prolongada) VNI Long-acting antimuscarinic agents (Antimuscarínicos de acción prolongada)

Introducción ___________

La exposición prolongada al tabaco, sumada a la predisposición genética del sujeto, ocasiona el desarrollo de cambios bioquímicos y moleculares luego

de un período de latencia, que determinan la aparición de alteraciones funcionales que marcarían el comienzo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con las manifestaciones clínicas propias. En la medida en que la enfermedad pro-

 irector del Hospital Cetrángolo D Profesor Adjunto de Neumonología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires 2 Médica Neumonóloga Universitaria del Hospital Cetrángolo Jefa de Sala de Internación del Hospital Cetrángolo 1

Medical Research Council N-terminal del péptido natriurético cerebral Short-acting beta-agonists (Betaagonistas de acción corta) Short-acting antimuscarinic agents (Antimuscarínicos de acción corta) Factor de necrosis tumoral alfa Volumen espiratorio forzado en 1 segundo Ventilación no invasiva

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Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

gresa se manifiestan sus complicaciones, como las exacerbaciones, las hospitalizaciones, la falla respiratoria y la posibilidad de muerte. Esta evolución natural se puede modificar con un diagnóstico y una intervención tempranos. –––––––––––––––––––––––––––––––– La exposición prolongada al tabaco asociada con la susceptibilidad genética condiciona los cambios moleculares que más tarde darán lugar a la aparición de la EPOC con sus manifestaciones clínicas. ––––––––––––––––––––––––––––––––

Definición ___________

El componente pulmonar de la EPOC se caracteriza por una limitación al flujo aéreo, que se asocia con una respuesta inflamatoria anormal del pulmón a partículas nocivas y gases; es parcialmente reversible y habitualmente progresivo. (1) La espirometría alterada, con defecto ventilatorio obstructivo, confirma la limitación al flujo aéreo, vinculado, en más del 90% de los casos al tabaquismo. Los nuevos paradigmas (año 2009) han introducido cambios en la definición. Estos se relacionan con nuevos recursos terapéuticos que la convierten en una enfermedad prevenible y tratable; y que ya no se la considera que afecta exclusivamente al aparato respiratorio, sino que compromete múltiples órganos y sistemas. Por ello se habla de enfermedad localizada y enfermedad sistémica (efectos extrapulmonares). En pacientes individuales estos pueden contribuir a la gravedad del cuadro. –––––––––––––––––––––––––––––––– La EPOC es una enfermedad que se puede prevenir y tratar, y es sistémica, ya que afecta a varios órganos además del pulmón. –––––––––––––––––––––––––––––––– La espirometría alterada con defecto ventilatorio obstructivo confirma la limitación al flujo aéreo, vinculada en más del 90% de los casos al tabaquismo.

Epidemiología ___________

Hasta el momento, la Argentina no posee datos epidemiológicos propios. Es muy probable que la

EPOC sea una de las enfermedades crónicas de mayor prevalencia, luego de las cardiovasculares, que hoy en día cuenta con mejores posibilidades de diagnóstico. Diferentes estudios muestran una prevalencia aproximada del 10% en adultos mayores de 40 años.(2) En un estudio realizado en España, la prevalencia fue del 10,2% (IC 95% 9,2% a 11,1%), mayor en hombres (15,1%) que en mujeres (5,6%) y fue significativamente más alta en mayores de 70 años (22,9%).(3) Los datos del estudio Platino en cinco ciudades latinoamericanas: Santiago (Chile), Montevideo (Uruguay), San Pablo (Brasil), Ciudad de México (México) y Caracas (Venezuela) señalan que la tasa de EPOC varió entre el 7,8% en Ciudad de México y el 19,7% en Montevideo.

Factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica ___________

El principal factor de riesgo es la exposición a partículas inhaladas. El tabaco es el más importante y mejor conocido factor de riesgo para el desarrollo de EPOC y es responsable en más del 85% de los casos. En otros países de América Latina, cocinar en ambientes mal ventilados con leña o carbón (biomasa) también es un factor de riesgo que afecta principalmente a la mujer. Deben tenerse en cuenta los polvos ocupacionales que pueden desarrollar la enfermedad, como polvos biológicos (agricultura, procesamiento de lana, panaderías, industria textil), polvos minerales (construcción, industria metalúrgica, minería) o exposición a gases (soldadura, pintura, impresión, procesado de productos electrónicos o plásticos). El segundo factor de riesgo en importancia es la susceptibilidad genética; es conocido y se ha estudiado el déficit de α1-antitripsina. Además, se postulan como posibles factores de riesgo el sexo femenino, el deficiente crecimiento y desarrollo pulmonar en la infancia, las infecciones respiratorias en la infancia y el nivel económico y social bajo, ambos asociados con el hacinamiento y la desnutrición.(1)

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Fisiopatología: mecanismos inflamatorios ___________

El tabaco u otros irritantes actúan sobre determinadas células, desencadenando una respuesta inflamatoria, con la posterior liberación de mediadores y producen enfisema, bronquitis crónica o bronquiolitis, que conforman los principales fenotipos de la enfermedad. –––––––––––––––––––––––––––––––– El enfisema, la bronquitis crónica y la bronquiolitis representan los fenotipos más importantes de la enfermedad. –––––––––––––––––––––––––––––––– Es importante señalar que la EPOC es una enfermedad compleja, con varias vías que inician y potencian su proceso. Los neutrófilos, los macrófagos y los linfocitos T CD8+ son las principales células involucradas en esta enfermedad inflamatoria. La vía aérea se caracteriza por una inflamación de tipo neutrófila con un número aumentado de macrófagos y linfocitos T CD8+. Estas células liberan las especies reactivas del oxígeno (ERO), quimiocinas [p. ej., interleucina 8 (IL8), citocinas (TNF-α) y proteasas (elastasas y metaloproteinasas)], que generan y perpetúan la inflamación haciéndola crónica.(5) En las vías aéreas grandes hay metaplasia escamosa e hiperplasia de las glándulas submucosas y de las células caliciformes. La infiltración de células inflamatorias dentro de las vías aéreas ocurre tanto en la EPOC temprana como tardía. Conforme avanza la enfermedad, las vías aéreas de calibre pequeño se llenan con exudados mucosos inflamatorios.(6) A nivel del parénquima pulmonar hay destrucción de la pared alveolar con pérdida del anclaje alveolar y pérdida de elasticidad sumada a destrucción del lecho capilar pulmonar. La inflamación amplifica los distintos componentes de la enfermedad: disfunción mucociliar, limitación al flujo aéreo, compromiso sistémico, cambios estructurales y exacerbaciones (enfermedad multicomponente).(7) El tabaquismo es el factor de riesgo mayor para la EPOC y es uno de los más importantes

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para todas las enfermedades crónicas y algunos cánceres. El tabaco provoca no sólo inflamación de la vía aérea y del pulmón, sino también inflamación sistémica humoral y celular, estrés oxidativo sistémico, cambios en la función endotelial y vasomotora, y aumento en la concentración circulante de varios factores procoagulantes. Estos efectos sistémicos del tabaco pueden contribuir no sólo a la anormalidad característica de la EPOC, en la vía aérea y el pulmón, sino también a otras enfermedades crónicas, como las cardiovasculares y las metabólicas y algunas neoplasias, que están inducidas por el tabaco, en combinación o no con otros factores de riesgo, como la obesidad, la dislipidemia o la hipertensión arterial,(8) entre otros. Es una enfermedad multicomponente, con inflamación sistémica y efectos extrapulmonares, aunque la asociación entre inflamación sistémica y las manifestaciones sistémicas de la EPOC aún no están claras.

La espirometría como método diagnóstico ___________

Es una medición esencial para el diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento de la enfermedad. Repasaremos los parámetros espirométricos de mayor utilidad clínica y que deben manejarse en la práctica diaria: – Capacidad vital forzada (CVF): volumen total de aire espirado luego de una inspiración completa. En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva la CVF suele ser normal o estar sólo levemente disminuida. – Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1): volumen de aire espirado en el primer segundo durante un esfuerzo espiratorio máximo. El VEF1 disminuye en la EPOC. – VEF1/CVF: porcentaje de capacidad vital espirado en el primer segundo de una espiración máxima. En sujetos sanos, el cociente VEF1/ CVF habitualmente es del 70%. En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva, este cociente disminuye y puede ser menor del 20-30%.(9)

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Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

El VEF1 mide la obstrucción de la vía aérea. De acuerdo con la guía GOLD, la enfermedad se clasifica en cuatro estadios: leve, moderado, grave y muy grave (Figuras 1 y 2). Hay un criterio básico que comparten los diferentes estadios y es la relación VEF1/CVF, que siempre debe ser menor del 70% posbroncodilatador. La gravedad de la enfermedad está categorizada por el valor del VEF1 posbroncodilatador. Sin espirometría posbroncodilatador es imposible diagnosticar EPOC. –––––––––––––––––––––––––––––––– Sin espirometría posbroncodilatador es imposible diagnosticar EPOC. ––––––––––––––––––––––––––––––––

Fig. 1. Curva volumen-tiempo. En las ordenadas se indica el volumen expresado en litros y en las abscisas figura el tiempo en segundos. Se observa cómo, a medida que progresa la gravedad de la enfermedad, el volumen espirado en el primer segundo es menor. A mayor grado de obstrucción, el volumen espiratorio es tará más disminuido y la pendiente de la curva volumen-tiempo será menos pronunciada y con una espiración más prolongada.



Fig. 2. Curva de flujo-volumen. En las ordenadas se indica el flujo en litros/segundos y en las abscisas, el volumen en litros. Se evidencia la morfología de las curvas de flujo-volumen en los diferentes niveles de gravedad. La morfología de la curva de flujo-volumen en las alteraciones obstructivas muestra, tras la aparición de un pico de flujo espiratorio (PEF) que puede ser normal o estar reducido, una caída brusca y una incurvación de la concavidad hacia arriba. Pred: Valor teórico predicho. Pre: Prebroncodilatador. Post: Posbroncodilatador.



Aspectos clínicos ___________

Habitualmente, la disnea es el síntoma cardinal que motiva la consulta. Es progresiva (empeora con el tiempo), persistente (presente todo el tiempo), empeora con el ejercicio y con las infecciones respiratorias. También el paciente puede presentarse con tos y expectoración, a diario o de manera intermitente. Si a esta sintomatología le añadimos la presencia de un factor de riesgo epidemiológico (p. ej., tabaquismo activo y pasivo) y realizamos una espirometría que revele un componente obstructivo, tendremos el diagnóstico correcto de EPOC.

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 Estadio

Criterio básico

VEF1 posbroncodilatador

I: Leve

VEF1/CVF < 0,70

80% del predicho

II: Moderado

Posbroncodilatador

50% - < 80% del predicho

III: Grave

30 % - < 50% del predicho

IV: Muy grave

< 30% del predicho o 30% - < 50% del predicho



pero con insuficiencia respiratoria crónica

Se debe utilizar la clasificación de disnea del Medical Research Council (MRC):(10) 0. Sin disnea, excepto ejercicios extenuantes. 1. Al caminar rápidamente o subir una pendiente. 2. Camina más lento que otros de la misma edad o tiene que parar caminando en terreno plano. 3. No puede caminar más de 100 metros sin detenerse. 4. La disnea le impide salir de casa. La presenta al vestirse o desvestirse. Cuando el paciente consulta en un estadio avanzado, puede presentar tórax en barril, uso de músculos accesorios, fatiga fácil, disnea con un puntaje de 3 o 4, tos crónica, sibilancias, infecciones respiratorias o falla cardíaca derecha secundaria a hipertensión pulmonar.

Comorbilidades ___________

En su definición actual, la guía GOLD establece que la enfermedad se caracteriza por “presentar algunos efectos extrapulmonares significativos”. Esta definición hace referencia al compromiso sistémico de la enfermedad, es decir, su extensión “más allá de los pulmones” y puede comprometer todo el organismo. Esto explicaría la manifestación de ciertas comorbilidades y asociaciones. Se define comorbilidad “a la presencia de más de una patología en la misma persona y el efecto de estos trastornos o enfermedades adicionales”.(11) La EPOC es una enfermedad inflamatoria. La inflamación es parte del proceso básico y hay evidencia creciente de inflamación y mediadores inflamatorios fuera de los pulmones, que se manifiestan por estrés oxidativo sistémico, activación de células inflamatorias circulantes y aumento plasmático de citocinas proinflamatorias.(12) Estos

C u a d r o 1 . C l a s i fi c a ci ó n espirométrica de la EPOC (modificado de referencia 1)

mecanismos serían los responsables de hallazgos que, entre otros, incluyen debilidad del músculo liso, caquexia, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca, síndrome metabólico, osteoporosis.(13) –––––––––––––––––––––––––––––––– La EPOC posee un componente inflamatorio sistémico asociado que impacta en el resto de los órganos y sistemas. –––––––––––––––––––––––––––––––– La disfunción musculoesquelética, la enfermedad cardiovascular (ECV), la osteoporosis y la diabetes comparten una fisiopatología inflamatoria similar a la de la EPOC.(14) La inflamación sistémica, a su vez, produce mayor riesgo de exacerbaciones con peor calidad de vida, es responsable del peor pronóstico y del peor estado de salud de los pacientes. Las manifestaciones clínicas de la inflamación sistémica incluyen: – Neurológicas y psiquiátricas: depresión, ansiedad, alteraciones de la memoria, síndrome de apneas-hipopneas obstructivas del sueño, deterioro cognitivo. – Cardiovasculares: hipertensión pulmonar, enfermedad coronaria, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, tromboembolia pulmonar, hipertensión arterial, arritmias. – Nutricionales: caquexia (pérdida de peso a expensas de masa corporal libre de grasa), hiperlipidemia, obesidad. – Inmunológicas: disminución de la inmunidad celular. – Gastrointestinales: reflujo gastroesofágico, úlcera. – Sangre: marcadores de inflamación y estrés oxidativo, anemia con eritropoyetina elevada.

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Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

– Músculo esquelético: pérdida de masa, alteración de la estructura y la función. – Vía aérea superior: síntomas nasales crónicos, sinusitis. – Endocrinológicas: osteoporosis, osteopenia, disfunción sexual, resistencia a la insulina, diabetes. –––––––––––––––––––––––––––––––– El manejo correcto de la enfermedad incluye el estudio y el tratamiento de las comorbilidades. ––––––––––––––––––––––––––––––––

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad cardiovascular ___________

Existe fuerte evidencia epidemiológica para concluir que el VEF1, independientemente del tabaquismo, de la hipertensión arterial y del colesterol, es un marcador independiente para morbimortalidad cardiovascular.(15) Las primeras comunicaciones corresponden a estudios de cohorte en los que los cardiólogos notaron que el VEF1 era mejor predictor de mortalidad a los 10 años que cualquier otro factor de riesgo cardiovascular.(16) La tasa de enfermedad cardiovascular está aumentada en pacientes con EPOC, ya sea para arritmia, angina, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular. –––––––––––––––––––––––––––––––– Los pacientes con EPOC tienen mayor mortalidad cardiovascular. –––––––––––––––––––––––––––––––– En la enfermedad coronaria, la disfunción endotelial se suma al proceso inflamatorio en las placas de ateroma con presencia de macrófagos, linfocitos T, citocinas proinflamatorias aumentadas y proteína C reactiva. Esta inflamación cardíaca comparte similitudes con la inflamación pulmonar. La insuficiencia cardíaca se ha encontrado en aproximadamente un 20% de los pacientes con EPOC(17) y se ha relacionado con posible aterosclerosis coronaria. La superposición de los síntomas de la EPOC e insuficiencia cardíaca hace que, con frecuencia, ésta pase inadvertida y su diagnóstico sea más dificultoso en pacientes respiratorios crónicos. De

ahí que se hayan diseñado puntajes (scores) que combinan la clínica con el electrocardiograma y los péptidos natriuréticos como el NT-proBNP o el BNP para diagnosticar insuficiencia cardíaca izquierda.(18) Más aún, en pacientes con EPOC, el riesgo de hospitalización debido a causa cardiovascular está aumentado 2 veces y el de muerte, 2,8 veces. El estudio Lung Health Study(19) describe que las causas cardiovasculares correspondieron al 42% de una primera hospitalización y al 44% de una segunda en pacientes con EPOC leve y estas causas fueron más prevalecientes que las respiratorias. El estudio TORCH reveló que el 27% de las causas de muerte en pacientes con EPOC se atribuyeron a enfermedad cardiovascular.(20) Los mecanismos subyacentes que interrelacionan a la EPOC y la ECV aún no se comprenden totalmente. El hábito de fumar constituye un factor de riesgo para ambas enfermedades, pero la evidencia es creciente para sostener que la asociación entre ECV y EPOC es independiente de los factores de riesgo establecidos. El papel potencial de la inflamación sistémica en la EPOC podría explicar el aumento en la incidencia de morbilidad cardiovascular.(21) La inflamación sistémica y la disfunción endotelial, mecanismos preponderantes en el desarrollo de la aterosclerosis, así como diversas condiciones asociadas con inflamación sistémica, exponen al paciente a mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular. La inflamación sistémica, presente en todo paciente con EPOC, aun en estadios leves, contribuiría a aumentar el riesgo cardiovascular.

Relación entre el VEF1 y la enfermedad cardiovascular ___________

Diversos estudios indican que el VEF 1 es un predictor de riesgo importante para enfermedad cardiovascular, independientemente de los ya conocidos, como el tabaco, la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial. El estudio NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) mostró que el grupo de sujetos en el quintil más bajo de VEF1 tenía el mayor riesgo de mortalidad cardiovascular y cinco veces el riesgo de muerte por enfermedad

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cardíaca isquémica comparado con el quintil más alto de VEF1.(22) Una relación similar entre VEF1 y mortalidad cardiovascular se describió en el estudio de Framingham y en el Copenhagen City Hearth.(23) El Lung Health Study comunicó que por cada 10% de descenso en el VEF1 aumentaban un 28% los eventos fatales coronarios y un 20% los no fatales entre sujetos con EPOC leve y moderada.(24) El VEF1 es un predictor asociado con riesgo cardiovascular aun en sujetos no fumadores.(25) Una declinación acelerada del VEF1 (mayor descenso del VEF1 que el promedio) aumenta cinco a diez veces el riesgo de muerte por ECV, lo que sugiere que la relación entre VEF1 y eventos cardiovasculares ocurre en forma independiente del hábito de fumar. Si consideramos la relación VEF1/CVF como un indicador específico de limitación al flujo aéreo, también constituye un factor de riesgo independiente para eventos coronarios (RR 1,30).(26)

Medidas de prevención ___________

La supresión del tabaco es la principal medida para evitar el desarrollo y progresión de la EPOC, la cual es una medida costo-efectiva. Todo paciente motivado para dejar de fumar pero con dependencia nicotínica moderada-alta debe recibir asesoramiento para el inicio de una terapia sustitutiva con nicotina, bupropión o vareniclina. La vacunación antigripal anual acorde a la cepa del hemisferio sur está indicada en todo paciente con EPOC, ya que reduce la mortalidad y el número de hospitalizaciones en los brotes epidémicos.(27) La vacuna antineumocócica se debe ofrecer a todo paciente con EPOC de 65 años o mayor, ya que reduce la posibilidad de bacteriemia (28) y a los menores de 65 años con VEF1 < 40%, ya que previene la incidencia de neumonía.(29)

Tratamiento ___________

Tratamiento no farmacológico Abandono del hábito de fumar La principal medida que impacta sobre la mortalidad es el abandono del hábito de fumar, como lo demuestra el Lung Health Study,(30) en el que se

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observó una disminución del 15% en los pacientes que recibieron intervención especial, es decir, tratamiento del tabaquismo. Este resultado se manifestó cinco años después del abandono del tabaco.(31) Oxigenoterapia crónica La segunda intervención con impacto directo sobre la disminución de la mortalidad es el uso de oxígeno crónico, como se demostró en la década de los ochenta en los dos estudios más importantes en el tema, que revelaron una reducción del 30% a los 3 años de aplicada la terapia en los pacientes con EPOC con insuficiencia respiratoria crónica.(32, 33) Rehabilitación respiratoria La rehabilitación respiratoria es un tratamiento dirigido a las personas con enfermedad respiratoria crónica que padecen síntomas persistentes y deterioro de la calidad de vida y a sus familias. La realiza un equipo multidisciplinario de especialistas, con el objetivo de reducir los síntomas, mejorar y mantener el máximo grado de independencia y funcionamiento en la comunidad a través de la estabilización o reversión de las manifestaciones sistémicas de la enfermedad.(1, 34) El entrenamiento físico permite revertir algunas de las alteraciones musculares atribuibles al desuso muscular en pacientes con EPOC. Al mejorar la función muscular periférica, el ejercicio de los miembros inferiores y superiores disminuye el atrapamiento aéreo independientemente de la terapia farmacológica, por mejoría probable en la fuerza muscular respiratoria.(35) Los beneficios generales de la rehabilitación respiratoria son: – Mejora la capacidad de ejercicio. – Reduce la percepción de disnea. – Reduce el número de hospitalizaciones y días de internación. – Reduce la ansiedad y la depresión por EPOC. – El entrenamiento de fuerza y resistencia de los miembros superiores mejora la función de los brazos. – Los beneficios se extienden bastante más allá del período de entrenamiento / Todos se benefician. – Mejora la sobrevida. – El entrenamiento de los músculos respiratorios es eficaz cuando se combina con ejercicio general.

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Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

–

La intervención psicosocial es útil. Este punto no tiene relación con la rehabilitación respiratoria.

Intervención nutricional El abordaje de las alteraciones nutricionales, ya sea por déficits o excesos en la alimentación, se logra con una educación nutricional adecuada en los distintos estadios de la EPOC. Dado que más del 50% de los pacientes con EPOC presentan sobrepeso, obesidad o síndrome metabólico y una minoría se manifiesta con caquexia o índice de masa corporal (IMC) < 20, es imprescindible el enfoque multidisciplinario con la participación de nutricionistas.(36) Tratamiento farmacológico Contamos con un arsenal terapéutico seguro y eficaz para el manejo de la EPOC estable. En el Cuadro 2 se detallan las distintas variables que deben evaluarse como objetivos del tratamiento. En pacientes con síntomas ocasionales, el tratamiento con broncodilatadores de acción corta reduce los síntomas y mejora la tolerancia al esfuerzo. En aquellos con síntomas permanentes, los broncodilatadores de acción prolongada permiten un mayor control de los síntomas y mejoran

Fisiológicas

la calidad de vida y la función pulmonar. Además, pueden reducir el número de exacerbaciones. Cuando la enfermedad es moderada-grave, los corticoides inhalados reducen el número de exacerbaciones y mejoran el VEF1 y la calidad de vida. Los corticoides inhalados, asociados con agonistas beta2 de acción prolongada tienen un efecto clínico aún mayor sobre la función pulmonar, los síntomas y las exacerbaciones y un efecto favorable sobre la supervivencia. La teofilina puede añadirse al tratamiento en los pacientes que permanecen sintomáticos con tratamiento óptimo o en aquellos en los que sea necesario utilizar la vía oral. El tratamiento sustitutivo con alfa1-antitripsina está indicado en pacientes seleccionados con déficit de esta enzima. Actualmente no existe ninguna evidencia para recomendar el uso de antitusivos, antileucotrienos, antibióticos profilácticos ni estimulantes respiratorios. Broncodilatadores Los síntomas de la mayor parte de los pacientes con EPOC responden favorablemente al tratamiento con broncodilatadores. Aunque la mejoría de la disnea y/o la tolerancia al esfuerzo no siempre se correlacionan con los cambios espirométricos, parecen relacionarse mejor con la disminución del atrapamiento aéreo y la hiperinsuflación pulmonar(37) (Cuadro 3).

• Función pulmonar • Hiperinsuflación dinámica • Tolerancia al ejercicio Subjetivas

Broncodilatadores de acción corta Los broncodilatadores de acción corta (bromuro de ipratropio y agonistas beta2) son fármacos

• Puntaje de disnea • Uso de medicación de rescate Calidad de vida • Cuestionarios de calidad de vida respiratorios Efectos sobre la progresión de la enfermedad • Progresión lenta • Sobrevida



• Marcadores inflamatorios Cuadro 2. Variables a evaluar en la intervención terapéutica del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Agonistas beta2 Antimuscarínicos

Acción corta

Acción corta

• Salbutamol

• Bromuro de ipratropio

• Fenoterol Acción prolongada

Acción prolongada

• Salmeterol

• Tiotropio

• Formoterol • Indacaterol



• Síntomas diurnos/nocturnos

Cuadro 3. Clasificación de los broncodilatadores

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eficaces en el control rápido de los síntomas. Se indican a demanda cuando en forma circunstancial exista deterioro sintomático. La asociación de bromuro de ipratropio y agonistas beta2 de acción corta produce mayor broncodilatación que cada uno de ellos en forma aislada.(38) Los agonistas beta2 de acción corta comienzan su acción a los cinco minutos posinhalación, con un efecto pico entre los 30 y los 60 minutos. Su duración de acción es de 4 a 6 horas. Su potencia no declina con el uso regular, pero disminuye su duración, aunque sólo ligeramente. Los efectos adversos simpaticomiméticos como temblor, ansiedad y taquicardia son dependientes de la dosis y de presentación común. Es posible también observar una ligera disminución en los valores séricos de potasio y magnesio.(39) El broncodilatador anticolinérgico bromuro de ipratropio tiene un inicio de acción a los 15 minutos de inhalado, con un efecto máximo entre la primera y la segunda hora, con un efecto durable de entre 4 y 8 horas. Pueden manifestarse síntomas como constipación, boca seca, visión borrosa, sobre todo al asociarse con otros fármacos anticolinérgicos. Frente a pacientes con EPOC portadores de glaucoma de ángulo estrecho e hipertrofia prostática benigna sintomática se recomienda su uso con precaución, ya que puede exacerbar esas condiciones. El empleo de agonistas beta2 involucraría un riesgo aumentado de eventos adversos cardiovasculares, en particular en los pacientes con afecciones cardíacas subyacentes.(40) No hay contraindicaciones absolutas. Broncodilatadores de acción prolongada Los broncodilatadores de acción prolongada (salmeterol, formoterol, indacaterol y tiotropio) se indican en todo paciente con EPOC que precisa tratamiento en forma regular porque reducen los síntomas y mejoran la calidad de vida.(41, 42) El tiotropio aumenta la tolerancia al ejercicio y mejora los resultados conseguidos con la rehabilitación.(41, 43-45). Estudios recientes han demostrado un descenso en el número de

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exacerbaciones con formoterol,(46) salmeterol,(47) y tiotropio. (48, 49) El indacaterol tiene un comienzo de acción rápido, con una duración de acción mayor de 24 horas. Mejora de manera significativa el VEF1,(50, 51) a la vez que mejora el puntaje de disnea. Con la asociación de agonistas beta2 de acción prolongada con tiotropio se consigue un efecto broncodilatador mayor que con el empleo individual de cada uno de estos fármacos.(52) Metilxantinas Se consideran fármacos de segunda línea; producen una mejoría clínica y espirométrica leve. (53) Se encuentran indicadas en el tratamiento del paciente con EPOC sintomática, siempre que su uso evidencie una mejoría clínica significativa sin la aparición de efectos secundarios destacables como, por ejemplo, insomnio o intolerancia digestiva. La dosis debe ajustarse en función de la respuesta y para conseguir una concentración pico en sangre de entre 5 y 15 µg/ml. Glucocorticoides El tratamiento con glucocorticoides inhalados (fluticasona y budesonida) en la EPOC moderada a grave reduce el número de exacerbaciones, produce un incremento leve en el VEF1 y mejora la calidad de vida.(20, 54) No está indicado el uso crónico de glucocorticoides sistémicos en la EPOC estable. Combinación de glucocorticoides y agonistas beta2 de acción prolongada Esta combinación produce una mejoría adicional de la función pulmonar y de los síntomas, en asociación con una reducción en la frecuencia de las exacerbaciones en la EPOC moderada y grave.(47, 55, 56) Está indicada en pacientes con EPOC grave, con más de una exacerbación anual, y en los que sufren deterioro clínico cuando suspenden su uso.(57, 58) Betabloqueantes cardioselectivos En pacientes con insuficiencia cardíaca y luego de un infarto, los betabloqueantes mejoran la supervivencia. En estudios observacionales en pacientes con EPOC, el tratamiento prolongado con

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

betabloqueantes cardioselectivos (p. ej., nevibolol y bisoprolol) mejoraría la supervivencia, disminuiría el riesgo de las exacerbaciones y las admisiones hospitalarias.(59) Este tema aún no está definido, no obstante, los datos disponibles indican que en el caso que se considere indicado prescribir un betabloqueante a un paciente con EPOC, parece prudente recomendar uno cardioselectivo, a dosis bajas, que se incrementaran de manera gradual, teniendo en cuenta la función pumonar y los síntomas.

Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ___________

Es indudable que el término exacerbación alude a un evento agudo, que altera la estabilidad de la enfermedad y que puede implicar algunos de los siguientes componentes: – Intensificación de los síntomas (esencialmente disnea y/o tos y/o volumen y/o o color del esputo) que puede llevar a: – Incremento del requerimiento de medicación basal (broncodilatadores), o: – Requerimiento de corticoides sistémicos y/o antibióticos, incluyendo la posibilidad de utilización de recursos sanitarios (consultas no programadas, consultas de emergencia, internaciones, etc.) Las definiciones que se han ido proponiendo en los últimos años se han basado en la subjetividad del paciente: en los síntomas y/o en la utilización de recursos sanitarios. Dado que no existe una medida objetiva (parámetro funcional, biomarcador) que permita identificar una exacerbación con absoluta precisión, prima lo subjetivo que motiva la consulta al médico. Uno de los primeros intentos de definir una exacerbación fue llevado a cabo por Anthonisen(60) en base a la presencia aislada o concomitante de alguno de los siguientes síntomas: 1. Agravamiento de la disnea. 2. Aumento del volumen del esputo. 3. Aparición de esputo purulento. Más adelante, Rodríguez Roisin y un panel de expertos sugirieron la siguiente: – “Empeoramiento sostenido de la condición del paciente desde su estado estable y más allá de

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las variaciones normales del día a día, que es agudo en su inicio y que requiere un cambio en la medicación regular”.(61) La evolución natural de la EPOC se caracteriza por la ocurrencia repetida de episodios de exacerbaciones. Pero mientras que algunos pacientes nunca las presentan, otros las sufren con frecuencia (dos o más por año). Esto ha permitido proponer la presencia de un fenotipo exacerbador, que define a los pacientes que son exacerbadores frecuentes y un fenotipo no exacerbador, que son los pacientes que no experimentan exacerbaciones. El estudio ECLIPSE ha demostrado que estos fenotipos son estables. Este estudio demostró de manera contundente que el principal factor de riesgo de una exacerbación es haber tenido una previa.(62) Los exacerbadores frecuentes se caracterizan por: – Declinan más aceleradamente su función respiratoria.(63) – Presentan peor estado de salud,(64) peor calidad de vida,(65) más disnea y mayor limitación al ejercicio.(66) – Manifiestan más dificultades para salir de sus hogares(67) y mayor depresión. – Presentan con más frecuencia reflujo gastroesofágico (estudio ECLIPSE). – Presentan muy frecuentemente bronquiectasias en campos inferiores del pulmón,(68) hecho que suele asociarse con mayor presencia de colonización bacteriana y marcadores de inflamación, como IL-8 en el esputo. – Presentan más marcadores de inflamación en el esputo como IL-8 e IL-6 en estado estable que quienes no se exacerban frecuentemente.(69) –––––––––––––––––––––––––––––––– La presencia de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o diabetes duplica la probabilidad de internación en el paciente con EPOC exacerbada. –––––––––––––––––––––––––––––––– La presencia de comorbilidades es muy frecuente en los pacientes con EPOC que se internan. En un estudio español(70) con 896 pacientes internados por exacerbación de la EPOC se observó que el 35,7% tenían por lo menos una comorbilidad (22,8% en los que no se internaron).

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Una comorbilidad frecuente entre quienes se internan es la depresión (44,4% según un estudio de publicación reciente). La presencia de depresión incrementa el riesgo de internación y también de muerte por una exacerbación.(71, 72) Las exacerbaciones se han atribuido a causas infecciosas y no infecciosas. Es frecuente que en una exacerbación los motivos sean multifactoriales. Dentro de las causas infecciosas, las más importantes son las bacterianas y las virales: Bacterias: – Haemophilus influenzae 20-30% – Streptococcus pneumoniae 10-15% – Moraxella catarrhalis 10-15% – Pseudomonas aeruginosa 5-10% (relevante en la enfermedad avanzada) – Enterobacteriaceae (relevantes en la enfermedad avanzada) – Haemophilus haemolyticus (aislados con frecuencia, relevancia menor) – Haemophilus parainfluenzae (aislados con frecuencia, importancia no definida) – Staphylococcus aureus (aislados con frecuencia, importancia no definida) Virus: – Rinovirus 20-25% – Virus de la parainfluenza 5-10% – Virus de la influenza 5-10% – Virus sincitial respiratorio 5-10% – Coronavirus 5-10% – Adenovirus 3-5% – Metaneumovirus humano 3-5% Bacterias atípicas: – Chlamydophila pneumoniae 3-5% – Mycoplasma pneumoniae 1-2% En las formas leves y moderadas suelen predominar Haemophilus influenzae y el neumococo, mientras que en las formas graves predominan Pseudomonas, el estafilococo dorado y las enterobacterias. Uno de los impactos más significativos de determinados tratamientos en la EPOC es su capacidad de reducir el riesgo de exacerbaciones y de las hospitalizaciones relacionadas con ellas. Esto se ha demostrado con: – Vacuna antigripal y antineumocócica. – Rehabilitación respiratoria sostenida en el tiempo.(71, 73)

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– Combinación de broncodilatadores betaagonistas de acción prolongada (LABAs) y corticoides inhalados en un mismo dispositivo de uso continuo.(20) – Anticolinérgicos de acción prolongada (LAMAs), como el tiotropio.(74) – Uso crónico de macrólidos (trisemanal / continuo).(75) – Terapia con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol). Tratamiento ambulatorio Si el paciente es un adulto, no es de edad avanzada, sin historia de exacerbaciones frecuentes, que no presenta comorbilidades, está estable hemodinámicamente, no hay alteración del nivel de conciencia, no hay respiración paradójica, no utiliza los músculos accesorios y no presenta insuficiencia respiratoria, podemos tratarlo en forma ambulatoria. Se indican broncodilatadores y corticosteroides y antibióticos, de preferencia por vía oral. El antibiótico deseable para tratar la exacerbación debe ser activo contra Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae, debe tener buena penetración en el tejido respiratorio, relación Cmáx/CIM elevada frente a los organismos diana, dosificación cómoda, preferentemente una vez al día, buena relación costo-efectividad, buena tolerancia y seguridad y mejorar la adherencia al tratamiento. Dependerá del nivel de gravedad de la enfermedad y así recomendaremos: quinolonas activas contra el neumococo, como la levofloxacina 750 mg en una única dosis diaria, durante 5 días. Las nuevas quinolonas fluoradas son las más aptas para el aparato respiratorio. Tienen una absorción rápida, que oscila entre 1 y 2 horas. También los betaláctamicos más un inhibidor de betalactamasas, como la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico, son activos contra la mayoría de los gérmenes involucrados. En el caso de EPOC grave con presencia de Pseudomonas aeruginosa es de utilidad la ciprofloxacina y si es preciso tratamiento intravenoso, la combinación de piperacilina-tazobactán.

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Son indicadores de internación: – Aumento súbito pronunciado de la disnea. – EPOC subyacente grave o muy grave. – Aparición de nuevos signos, como cianosis o edemas periféricos. – Fracaso en la respuesta al tratamiento inicial. – Comorbilidades significativas. – Exacerbador frecuente. – Arritmias de aparición reciente. – Incertidumbre diagnóstica. – Edad avanzada (mayores de 75 años). – Apoyo domiciliario insuficiente. Tratamiento durante la internación Oxigenoterapia Se indica para asegurar una PaO2 > 60 mm Hg o una saturación > 90%. Es recomendable controlar la gasometría arterial cada 30-60 minutos para evaluar respuesta y desarrollo de hipercapnia. Broncodilatadores Se administran en aerosol, polvo o nebulizados (nunca orales ni IV) o con espaciadores o nebulizadores. Deben indicarse en dosis mayores y más frecuentes que en mantenimiento o combinando SABAs (beta2 de acción corta) con SAMAs (anticolinérgicos de acción corta) (salbutamol con ipratropio). El uso de metilxantinas como la teofilina IV es controversial y debe considerarse como aditivo a las terapias inhaladas y sólo como tratamiento de segunda línea. Corticoides sistémicos por vía oral o intravenosa Deben considerarse un aditivo a los broncodilatadores; la dosis correcta no se ha definido. Un esquema propuesto es de 30-40 mg de prednisolona por 7-10 días, dosis que suele ser efectiva y segura. Antibióticos (orales o intravenosos) ante la existencia de esputo incrementado y/o purulento Se administran en pacientes que presenten los tres síntomas cardinales de una exacerbación (incremento de la disnea, del volumen del esputo y de su purulencia) (nivel de evidencia B). También pueden usarse si existen dos de los tres criterios, en tanto y en cuanto la purulencia sea uno de los dos (nivel de evidencia C). Deben administrarse en

todo paciente que requiera ventilación mecánica o no invasiva (nivel de evidencia B). El uso oral o por vía IV del antibiótico dependerá de las posibilidades de deglutir del paciente y de la farmacocinética de la droga que se emplee. Se prefiere la oral. La duración del tratamiento es de 3 a 7 días (nivel de evidencia D). Ventilación no invasiva La ventilación no invasiva (VNI) se utiliza en pacientes con falla ventilatoria, con hipercapnia persistente, pese al tratamiento médico. Este tratamiento reduce la mortalidad, la necesidad de intubación, las complicaciones y la duración de la estadía hospitalaria. Otras medidas Son importantes el logro de un control adecuado de los líquidos, la utilización de heparina subcutánea para prevenir la trombosis venosa profunda y la identificación de condiciones asociadas (arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras). Condiciones para el alta del paciente: – Cuando requiere SABAs con no más frecuencia que cada 4 horas. – Cuando puede caminar a lo largo de su habitación. – Cuando puede comer y dormir sin interrupciones por la disnea. – Cuando tiene una estabilidad clínica de 12-24 horas. – Cuando los gases en sangre arterial se han mantenido estables por 12-24 horas. – Cuando el paciente (o quien le brindará asistencia) ha comprendido el uso correcto de los medicamentos. – Cuando se completaron todas las indicaciones de alta. – Cuando paciente, médico y familia están de acuerdo en que todo puede continuarse en el domicilio.

Conclusiones ___________

– La definición del consenso pone de manifiesto algunos problemas conceptuales de la

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EPOC. Es interesante que se señale “que es una enfermedad prevenible y tratable”. Se enfatizan puntos clave de la enfermedad, su prevención, relacionada con el tabaquismo y la posibilidad de tratamiento farmacológico y no farmacológico que contribuyen a mejorar la calidad de vida e incluso el pronóstico vital. Es una enfermedad frecuente y en consecuencia prevaleciente, con cifras de morbilidad y mortalidad preocupantes, con gran impacto económico y social. Es una enfermedad multisistémica que además de afectar el pulmón, tiene múltiples manifestaciones sistémicas, vinculadas a su componente inflamatorio. Se destaca el valor de la espirometría para definir la EPOC y clasificarla en los distintos grados de gravedad, pero sabemos que no se correlaciona bien con los síntomas, la capacidad de ejercicio y las comorbilidades. La evolución natural se caracteriza por la ocurrencia repetida de episodios de exacerbación. No obstante, se ha avanzado con la caracterización de fenotipos, como el de “exacerbador frecuente”, que ayuda a comprender mejor la enfermedad. Los principales objetivos del manejo de la EPOC son reducir los síntomas, la mortalidad y prevenir las exacerbaciones. Podemos ser optimistas, ya que contamos con herramientas eficaces que nos ayudan a lograr estos objetivos.

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Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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