Capítulo 3

Enfermedades por los virus del grupo herpes: manifestaciones clínicas y tratamiento – HERPES SIMPLE • Cuadro clínico • Tratamiento y profilaxis – VIRUS DE LA VARICELA-ZOSTER • Cuadro clínico • Complicaciones • Tratamiento y profilaxis – CITOMEGALOVIRUS • Cuadro clínico • Tratamiento – VIRUS DE EPSTEIN-BARR • Cuadro clínico • Complicaciones • Tratamiento – VIRUS HERPES 6 • Cuadro clínico • Tratamiento – VIRUS HERPES 7 – VIRUS HERPES 8 – BIBLIOGRAFÍA

Capítulo 3

Enfermedades por los virus del grupo herpes: manifestaciones clínicas y tratamiento Josep Mallolas Masferrer

Los virus de la familia Herpesviridae están constituidos por un grupo de virus DNA con características morfológicas y biológicas comunes. Todos ellos tienen la capacidad de persistir en estado latente y de inducir inclusiones intranucleares en las células infectadas.

infección inaparente hasta la forma fulminante mortal, dependiendo, entre otros factores, de la edad, los órganos afectos y la naturaleza recurrente o primaria de la enfermedad. Cabe distinguir las siguientes formas clínicas:

Gingivostomatitis herpética HERPES SIMPLE Las enfermedades causadas por el virus del herpes simple (VHS) producen infecciones recurrentes en más de un tercio de la población humana. El único huésped conocido es el hombre. Su transmisión se produce por inoculación directa de la piel o de las mucosas a partir de secreciones infectadas. El VHS puede diferenciarse por métodos serológicos en dos tipos, el VHS-1 y el VHS-2, los cuales presentan numerosas diferencias bioquímicas y biológicas.

Cuadro clínico (tabla 1) El período de incubación de ambos tipos de infección por el VHS oscila entre 2 y 12 días (6 días de promedio). El espectro clínico de infección por VHS es muy amplio y varía desde la Tabla 1. Clínica virus herpes simple – – – – – – –

Gingivostomatitis herpética Infecciones herpéticas de la piel Infección herpética del ojo Herpes genital Infección herpética del SNC. Infección herpética neonatal Infección herpética en el inmunodeprimido.

El comienzo suele ser agudo, acompañado de fiebre elevada, malestar general, irritabilidad y dolor bucal intenso. Las lesiones, inicialmente vesiculares, asientan sobre todo en el velo del paladar, las encías, los labios y la lengua y evolucionan hacia la ulceración. La adenopatía submaxilar bilateral y el eritema faríngeo acompañante son hallazgos frecuentes. La odinofagia da lugar a salivación y trastornos de la deglución, siendo la deshidratación secundaria la complicación más frecuente. Las lesiones evolucionan en 7-10 días sin dejar secuelas, incluso en los individuos destinados a sufrir infección recurrente. En este último caso, las lesiones no suelen localizarse en la boca, sino en la mucosa labial externa y la región perioral.

Infecciones herpéticas de la piel Predominan en la población infantil prepuberal y los adultos jóvenes. Como regla, las lesiones situadas por encima de la cintura son causadas por la infección por VHS-1 y las que se localizan por debajo de ésta por el VHS-2. En algunos pacientes, la distribución de las lesiones y su tendencia a formar agregados recuerdan al herpes zoster, sobre todo cuando producen afectación sensitiva del dermatoma corres-

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Infección herpética del ojo Se tratará en otros capítulos del libro.

Herpes genital

Fig. 1: Herpes simple.

pondiente; por lo tanto, en casos de «herpes zoster» recurrentes es obligado descartar la etiología por VHS (fig. 1). El herpes labial es la forma clínica habitual del herpes orofacial recidivante. Los profesionales en contacto con secreciones orales o áreas infectadas, como enfermeras, médicos y odontólogos, están expuestos a la infección herpética de los dedos o panadizo herpético. Del mismo modo, profesionales de la lucha adquieren la infección herpética cutánea, a veces muy extensa, por contacto íntimo (herpes gladiatorum). El eccema herpético es una forma de erupción variceliforme de Kaposi. Se presenta, en forma característica, en pacientes con dermatitis atópica y en el síndrome de Wiskott-Aldrich y, mucho más raramente, en pacientes con otras enfermedades propias de la piel. La viremia esporádica es la causa de la generalización de la infección y de la considerable mortalidad en esta situación.

El 90-95% de los casos está causado por el VHS-2. Cuando ocurre en la gestante constituye un riesgo potencial muy importante para el recién nacido. La cervicitis herpética es la localización más frecuente. La infección puede ser asintomática. Las ulceraciones profundas y la hiperplasia acusada son frecuentes en la infección primaria. En menos del 25% de los casos existen lesiones vulvares asociadas, que pueden extenderse a regiones vecinas. La infección primaria vulvar es más frecuente en la adolescente y en la mujer joven. Asimismo, la sintomatología es mucho más manifiesta en la primoinfección que en los casos de recurrencia, en los que hay menos afectación del estado general y menos síntomas locales, entre los que predomina la disuria. Las lesiones en la mucosa vaginal son raras. Los episodios recurrentes pueden causar fusión labial y estenosis uretral. En los varones, la infección herpética genital es menos aparente. En general se trata de un grupo de vesículas aisladas o úlceras superficiales en el prepucio, el glande y, con menor frecuencia, en el escroto y las áreas adyacentes del perineo. La uretritis es rara y puede presentarse en forma aislada o asociada a otras infecciones venéreas. En los homosexuales el VHS es, después del gonococo, el germen patógeno más frecuente en el área anorrectal.

Infección herpética del SNC Las formas clínicas más frecuentes son la meningitis y la encefalitis. En ocasiones se han descrito cuadros de mielitis transversa y polirradiculitis, como el síndrome de Guillain-Barré. La meningitis herpética es causa esporádica de meningitis aséptica, responsable del 1-5% de todas las meningitis víricas. De forma característica se produce en adultos jóvenes, por lo

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general asociada a un herpes genital primario, y es causada por el VHS-2, que atestigua su punto de partida genital. Su curso clínico y su evolución son benignos e indistinguibles de las meningitis causadas por otros virus. La encefalitis herpética es la forma más grave de infección herpética del SNC, siendo a menudo letal. La mayoría de los casos se deben al VHS-1. Es la causa más frecuente de encefalitis esporádica vírica en los países de la zona templada; el hecho de ser una de las pocas infecciones víricas susceptibles de tratamiento específico determina que sea de capital importancia establecer un diagnóstico precoz. El comienzo suele ser agudo, con cefalea, vómitos, fiebre, mialgias y signos de irritación meníngea. Es frecuente, desde el inicio, la afectación de las facultades intelectuales y del nivel de conciencia. El cuadro confusional y de desorientación conducen, en ocasiones, al ingreso del paciente en un centro psiquiátrico. Aunque todas las áreas pueden afectarse, las más frecuentes son las regiones orbitarias del lóbulo frontal y las porciones inferior y medial del lóbulo temporal. Las alucinaciones auditivas y gustatorias, seguidas de convulsiones focales y/o generalizadas, la afasia y la hemiparesia son especialmente evocadoras. La afectación del estado de conciencia, poco evidente en los primeros días, acaba con frecuencia en el coma. Por lo general se comprueba en el LCR una pleocitosis mononuclear, moderada hiperproteinorraquia y valores normales o a veces bajos de glucosa. No es rara la presencia de hematíes que confieren al líquido un aspecto hemorrágico. El EEG anormal, con alteraciones características sugestivas, es especialmente relevante cuando el LCR es normal. La tomografía computarizada tiene una gran importancia diagnóstica si bien la resonancia magnética es más segura para el diagnóstico de esta afección, al demostrar lesiones bilaterales. La recuperación del virus en el LCR es excepcional. El único procedimiento diagnóstico seguro era tiempo atrás la práctica de una biopsia cerebral si bien actualmente ante un caso sugestivo de encefalitis herpética, está justificado el tratamiento empírico con aciclovir

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dada su baja toxicidad y su notable efectividad cuando se administra precozmente.

Infección herpética neonatal El VHS-2 es el agente etiológico en la mayoría de los casos, aunque el VHS-1 suele ser el responsable hasta en el 20% de todos los casos. Las manifestaciones de la infección neonatal, cuyo mecanismo de contagio más frecuente es durante el parto a partir de las lesiones del cérvix, suelen aparecer a los 5-17 días de vida y siempre antes de las 7 semanas.

Infección herpética en el inmunodeprimido Las formas clínicas mejor caracterizadas son las siguientes: 1. Eccema herpético variceliforme de Kaposi. En los pacientes con eccema atópico pueden desarrollarse lesiones herpéticas graves en las áreas afectadas, llegando, incluso, a la diseminación. 2. Lesiones ulceradas cutaneomucosas extensas y de evolución prolongada (herpes fagedeno) de localización nasobucal, rectal y genital. Se presentan habitualmente en postrasplantados, enfermos de SIDA o portadores de una hemopatía maligna. Duran de semanas a meses y pueden representar el foco de diseminación. 3. Traqueobronquitis y neumonitis. En ausencia de afectación oral manifiesta, su diagnóstico es difícil; en la forma local pura el factor desencadenante más frecuente es la intubación traqueal. Se reconoce neumonitis hasta en el 1% de todas las autopsias realizadas en un hospital general. 4. Esofagitis herpética. Son características las lesiones ulceradas que afectan los dos tercios superiores del esófago y que tienden a confluir en su tercio inferior. Es frecuente la coexistencia de esofagitis por Candida. La intubación nasogástrica y la terapéutica con citotóxicos son factores predisponentes. 5. Infección generalizada herpética. Los órganos afectados con mayor frecuencia son

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el hígado, los pulmones, el tracto gastrointestinal, las suprarrenales, el SNC y la piel. Predominan las lesiones focales con necrosis, ulceración y hemorragia. No están bien definidos los factores que favorecen la diseminación. Se presenta en el huésped debilitado en el curso de una inmunodepresión grave. Es frecuente la coagulación intravascular diseminada asociada. La mortalidad se aproxima al 100% de los casos.

Tratamiento y profilaxis

Infecciones herpéticas genitales El aciclovir tópico al 3 o 5% durante 5-7 días puede ser beneficioso en la primoinfección. En las formas más graves es recomendable el aciclovir oral, a dosis de 400 mg cada 4-8 h, durante 10 días. En los pacientes que presentan recidivas muy frecuentes se recomienda, como dosis supresiva, 400 mg 2 veces al día por períodos no superiores a un año. Debe aconsejarse la abstención de las relaciones sexuales a las personas con herpes genital sintomático, ya que ni siquiera el uso de preservativos, recomendable por otra parte en los excretores sin lesiones agudas, es capaz de evitar el contagio a la pareja sexual.

Infecciones herpéticas orobucales No hay medicación efectiva para el herpes labial recurrente. En las lesiones cutaneomucosas de los inmunodeprimidos es efectiva la administración de aciclovir por vía intravenosa, a dosis de 5-10 mg/kg cada 8 h, durante 5-7 días. Si la lesión es muy limitada puede utilizarse el aciclovir tópico.

Encefalitis herpética El tratamiento debe iniciarse precozmente con aciclovir por vía intravenosa, a dosis de 10 mg/kg cada 8 h durante 10 días. A pesar de

ello, no son raros los casos mortales o con lesiones residuales importantes.

Infección herpética neonatal Se aconseja practicar cesárea cuando las lesiones herpéticas de la madre son intensas y corresponden, lógicamente, a una primoinfección; es dudoso que se obtengan beneficios al aplicar la misma conducta en los casos de recurrencia. No está indicada la terapéutica antivírica a la madre. Si el niño presenta indicios de infección herpética y, naturalmente, si existen lesiones congénitas establecidas se iniciará aciclovir intravenoso, a dosis de 15 mg/kg cada 8 h, que se prolongará durante 10 días. En las infecciones graves por VHS (esofagitis, neumonitis, infección diseminada) debe administrarse aciclovir por vía intravenosa, a dosis de 10 mg/kg cada 8 h durante 10-14 días. En los trasplantados se aconseja la utilización de aciclovir oral, a dosis de 200 mg 5 veces al día, para evitar la reactivación de la enfermedad. En todos los casos en que esté indicado el aciclovir oral, alternativamente puede usarse su precursor valaciclovir o el famciclovir (precursor del penciclovir). En ambos casos la ventaja principal con respecto al aciclovir es que se administran cada 12 horas en lugar de cada 8 horas lo que supone una mayor comodidad para el paciente. En casos de infección por VHS, resistentes al aciclovir puede emplearse foscarnet (40 mg/kg/i.v./ 8 h). La duración óptima del tratamiento no se ha establecido.

VIRUS DE LA VARICELA-ZOSTER La infección por el virus varicela-zoster (VVZ) en el individuo no inmune es causa de una enfermedad aguda febril caracterizada por una erupción cutánea generalizada que se conoce con el nombre de varicela. Tras la curación clínica de la primoinfección, el virus persistirá en estado latente, acantonado en los ganglios sensitivos, durante el resto de la vida. En

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determinadas circunstancias el virus puede reactivarse dando lugar a una infección localizada de la piel, el herpes zoster.

Cuadro clínico

Varicela El período de incubación de la varicela es de 15 días de promedio (10-23 días). El cuadro prodrómico, mínimo en el niño, suele ser muy acusado en el adulto. Se caracteriza por postración, astenia, fiebre y mialgias. La erupción se inicia con la aparición de pequeñas máculas que evolucionan en pocas horas a pápulas para pasar a continuación al estadio vesicular característico; tras una corta fase de pustulización se secan rápidamente dando lugar a la aparición de costras. La transición de una forma elemental a otra es tan rápida que las primeras lesiones observadas son en la mayoría lesiones vesiculopustulosas. Las vesículas, de tamaño variable y de forma oval, asientan sobre la piel y se hallan rodeadas de un halo eritematoso, tendiendo a la umbilicación a medida que se desecan. En las mucosas las vesículas se maceran enseguida y se convierten en úlceras superficiales semejantes a aftas. El exantema aparece, de forma característica, en oleadas sucesivas durante los primeros 5-6 días, por lo que en una misma área se encuentran lesiones en diferentes estadios evolutivos. Tiende a concentrarse de manera centrípeta, afectando con mayor intensidad el tronco, la cara, el cuello y la parte proximal de las extremidades. Las lesiones distales, generalmente aisladas, son raras en las palmas y las plantas. La intensidad de la erupción es muy variable: puede limitarse a la aparición de unas pocas vesículas en un solo brote o, por el contrario, adquirir una gran intensidad con miríadas de lesiones cubriendo prácticamente toda la superficie corporal. El prurito es frecuente los primeros días. La fiebre suele persistir mientras aparecen nuevos brotes de lesiones cutáneas. La fiebre prolongada o de curso héctico es indicativa de sobreinfección u otras complicaciones.

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Herpes zoster Aparece generalmente sin que exista un factor claro desencadenante. Alrededor del 50% de los afectados presentan síntomas constitucionales prodrómicos. El primer síntoma local es el dolor o la hiperalgesia en el dermatoma afecto, seguido 3-4 días después de la aparición de cúmulos vesiculares localizados a lo largo de aquél. Los segmentos torácicos son los que se afectan con mayor frecuencia (50%) pero puede afectar cualquier raíz nerviosa sensitiva (fig. 2). De los pares craneales, el trigémino, en particular la rama oftálmica, es el que se halla implicado más a menudo. Las lesiones pueden acompañarse de quemosis y queratoconjuntivitis. Cuando la erupción asienta en un ala nasal debe explorarse cuidadosamente el ojo en busca de

Fig. 2: Herpes zoster.

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queratitis o iridociclitis. En el herpes geniculado la erupción vesicular se localiza en el meato auditivo externo y en el pabellón de la oreja. Se asocia a pérdida del gusto en los dos tercios anteriores de la lengua del mismo lado. Cuando se acompaña de afectación del VII par conduce a la parálisis (síndrome de Ramsay-Hunt). Puede demostrarse irritación meníngea concomitante hasta en la mitad de los casos, caracterizada por una pleocitosis mononuclear discreta e hiperproteinorraquia del LCR. Las lesiones cutáneas aisladas, lejos del dermatoma afectado, no son en absoluto raras: una erupción vesicular de hasta 20 elementos aparece en el 2-10% de adultos normales con herpes zoster, en un solo brote y sin el polimorfismo propio de la varicela.

Complicaciones

Complicaciones de la varicela En la era preantibiótica la otitis media, la escarlatina, la osteomielitis y la neumonía eran complicaciones bien conocidas. En la actualidad, la complicación más frecuente es la infección secundaria cutánea por cocos grampositivos. La neumonía varicelosa, rara en el niño, se presenta hasta en el 20% de los adultos, si se incluyen aquellos casos con sólo hallazgos radiológicos. Se ha descrito con mayor frecuencia en fumadores. En los casos graves la fiebre es alta, con tos hemoptoica, cianosis, taquipnea y afectación pleural hasta en el 20% de los casos. En contraste con la pobreza semiológica respiratoria, la radiología pulmonar muestra afectación bilateral extensa, más evidente en los hilios y los campos inferiores. El infiltrado es típicamente nodulary en algunos casos se calcifica dando lugar a un patrón miliar permanente. La afectación neurológica es una complicación sobre todo de la varicela infantil. El síndrome más frecuente es el encefalítico, siendo sus manifestaciones clínicas similares a las de otras encefalitis víricas. Aparece 3-8 días después de la erupción y en ocasiones, es posteruptiva tardía (hasta 3 semanas después). Un cuadro frecuente es el de la afectación cerebelosa aislada con ataxia, nis-

tagmo, temblor y síndrome vertiginoso que es de evolución benigna, puede cursar con pleocitosis ligera y mínima hiperproteinorraquia. El cuadro de ataxia aparece a veces hasta una semana antes de la erupción vesicular. Más raramente la varicela se ha asociado a cuadros de mielitis transversa o ascendente y de polineuritis indistinguibles del síndrome de Guillain-Barré clásico. Por último, el síndrome de Reye se ha descrito en el niño como complicación tardía posvaricela. Los niños con hemopatía maligna son los más sensibles a la forma progresiva diseminada de la infección. La diseminación visceral ocurre en el 20-35% de los niños con cáncer y en tratamiento quimioterápico, entre los cuales la mortalidad alcanza cifras del 7-30%. Otras complicaciones descritas no habituales incluyen miocarditis, glomerulonefritis, artritis, púrpura trombocitopénica, púrpura fulminante y orquiepidimitis. La varicela durante el embarazo se asocia a una mayor morbilidad materna, siendo la neumonía la complicación más frecuente. El riesgo de infección intrauterina asintomática en el curso de la varicela materna en el primer trimestre de embarazo, manifestada clínicamente al nacer por el síndrome de la varicela congénita (hipoplasia de extremidades, cicatrices cutáneas, microcefalia, coriorretinitis y cataratas), no es bien conocido. La información disponible indica un riesgo inferior al 5%. Aunque la transmisión transplacentaria del virus puede ocurrir en el segundo y el tercer trimestres, rara vez se asocia a defectos en el nacimiento. Si la erupción de la varicela materna ocurre en los 4 días previos al parto y las 48 h posteriores a éste, el recién nacido puede sufrir una varicela grave, a veces mortal. Si la enfermedad aparece 5 días, o más antes del parto, el neonato no presentará la infección o desarrollará varicela posnatal de evolución no grave (los anticuerpos específicos producidos por la madre tienen tiempo para procurar protección pasiva transplacentaria al feto).

Complicaciones del herpes zoster La población adulta con cáncer, sobre todo los afectos de enfermedad de Hodgkin u otros

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linfomas, es particularmente susceptible al herpes zoster, cuya incidencia en este grupo es 10 veces superior a la de la población control; alrededor de un tercio de ellos presentan diseminación cutánea significativa. Por otra parte, la mortalidad en dicho grupo es mucho más baja que en los niños con hemopatía maligna y varicela. El curso suele ser prolongado, de hasta 3-4 semanas de evolución, y el 10% de ellos presentan diseminación visceral (neumonitis, encefalitis, entre otras). El riesgo de zoster en los transplantados renales es del 8-10%. El curso de la infección suele ser benigno, sin diseminación grave. Existe una forma de herpes zoster en la que la reactivación del virus y su diseminación ocurren desde el inicio sin acompañarse de erupción vesicular local, a la que se denomina herpes zoster atípico. La afectación motora en el curso del zoster ocurre en alrededor del 5% de los pacientes, que muestran debilidad muscular motora correspondiente al mismo segmento que la erupción cutánea. De forma excepcional se ha descrito un cuadro de encefalomielitis con una mortalidad próxima al 70%; ésta se asocia a zoster con diseminación cutánea y es más frecuente en los ancianos y los inmunodeprimidos. El síndrome de Guillain-Barré, descrito de manera característica, de 2 días a 8 semanas posterupción del zoster, causa una parálisis fláccida generalizada por la polirradiculopatía, siendo más común entre los 40 y los 60 años. Un cuadro clínico no excepcional es el de la hemiplejía contralateral tardía como complicación de un herpes zoster oftálmico. Típicamente se presenta semanas o meses después del zoster. El cuadro se caracteriza por la aparición brusca de déficit motor o sensitivomotor, con afasia o sin ella. Se debe a la presencia de lesiones arteríticas segmentarias objetivables con la arteriografía, que afectan preferentemente los segmentos proximales de las arterias cerebrales anterior y media, provocando un infarto distal. La neuralgia postherpética es una secuela temible del herpes zoster. En el individuo joven, el dolor y las parestesias suelen persistir unas semanas hasta su desaparición. En los pacientes

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mayores de 60 años el dolor, de moderado a intenso, puede persistir más de 2 meses en el 50% de los casos.

Tratamiento y profilaxis

Tratamiento En la infancia el tratamiento es sintomático y está dirigido a disminuir las molestias locales y evitar la sobreinfección bacteriana. Son recomendables el baño diario y el empleo de antihistamínicos orales para combatir el prurito. Los pacientes con neumonía varicelosa pueden llegar a requerir intubación y respiración asistida. Los cuidados generales deben dirigirse a corregir la deshidratación, el balance electrolítico y la desnutrición. En el recién nacido inmunocompetente con varicela se aconseja aciclovir administrado precozmente (20 mg/kg/8 h intravenoso) y en los adultos mayores de 12 años aciclovir oral (800 mg cinco veces al día). Estas pautas se han mostrado eficaces en acortar la duración de las lesiones y reducir el riesgo de aparición de nuevas lesiones. En los casos de infección grave, como la varicela progresiva con afectación visceral y el zoster generalizado y en los casos raros de varicela neonatal grave, debe utilizarse aciclovir antes de las 72 h de iniciado el cuadro, a dosis de 500 mg/m2 (10 mg/kg en el adulto) cada 8 h, por vía intravenosa durante 7-14 días. Esta pauta controla rápidamente la infección activa y previene la aparición de nuevas lesiones y complicaciones. En el paciente adulto inmunocompetente con herpes zoster, la administración de aciclovir oral parece tener un efecto beneficioso siempre que se inicie el tratamiento antes de las 48 h y a dosis de 800 mg 5 veces al día. En estas condiciones se ha demostrado que mejora el curso de la enfermedad. Como sucede con el tratamiento del virus herpes simple, siempre que esté indicado aciclovir vía oral para el VVZ, puede usarse en su lugar valaciclovir o famciclovir dado que la eficacia y tolerancia será muy similar y su mejor perfil farmacocinético puede permitir una dosificación más cómoda para el paciente, excepto en las gestantes.

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Profilaxis La prevención de la varicela puede realizarse mediante dos forma: mediante la administración de inmunoglobulinas (IG) específicas anti-VVZ y mediante la vacunación. La administración de inmunoglobulina específica puede prevenir la infección si se administra dentro de los primeros 3 días de la exposición. Está indicada en gestantes no inmunes así como en todos los pacientes, sin historia previa de varicela, inmunodeprimidos, que hayan estado en contacto reciente con un paciente con infección por el VVZ. También debe protegerse al recién nacido cuya madre haya presentado varicela en los últimos 5 días antes del parto. Dados el alto índice de contagio y la morbilidad potencial, el paciente que desarrolla varicela debe controlarse en medio extrahospitalario o, en su defecto, ser sometido a medidas de aislamiento estricto. La dosis de IG anti VVZ es de 125 UI/Kg im (máximo 625 U) y en caso de no disponer de IG específica puede administrarse 100 mg de IG inespecífica o 0,6 mL/Kg intramuscular. Hoy en día se dispone de una vacuna de virus vivos atenuados (cepa Oka) que resulta claramente efectiva y no entraña peligro. El Comité asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría, en 2007, recomendó la vacunación universal de niños sanos entre los 12 y 15 meses con una sola dosis. Se propone vacunar a los adolescentes y adultos que no hayan pasado la varicela y la recomienda en niños con enfermedades crónicas, leucemia linfoblástica aguda, en espera de un transplante de órgano sólido, con infección por el VIH, personal sanitario en contacto con pacientes de alto riesgo, mujeres en edad fértil no embarazadas ni inmunizadas y para el control de brotes nosocomiales. Para la profilaxis del herpes zoster en pacientes que hayan pasado la varicela la FDA ha autorizado una vacuna preparada con la misma cepa, pero con una concentración vírica 14 veces superior.

CITOMEGALOVIRUS La presencia de inclusiones intranucleares en células de gran tamaño (citomegálicas), caracte-

rísticas de la infección por citomegalovirus (CMV), fue ya identificada por RIBBERT en 1881 en un niño con una infección congénita. El término citomegalovirus, sin embargo, no se acuñó hasta 1960 para describir a un virus de la familia Herpesviridae específico de la especie humana.

Cuadro clínico

Infecciones congénitas y perinatales Únicamente el 20% de las infecciones congénitas son sintomáticas, y de éstas, sólo la cuarta parte (5% del total) presentan la forma clásica de infección grave por CMV. Esta forma grave consiste en un cuadro de afectación multisistémica con petequias, hepatosplenomegalia, ictericia, letargia y distrés respiratorio. El recién nacido a término o prematuro puede también presentar bajo peso, microcefalia, calcificaciones periventriculares y coriorretinitis. Las tres cuartas partes restantes de las infecciones congénitas sintomáticas (15% del total de las congénitas) se manifiestan con el paso de los meses o los años y lo hacen en forma de hipoacusia o sordera, alteraciones psicomotoras, retrasos intelectuales, trastornos visuales y de la dentición. Si la infección se adquiere durante el período perinatal (a través de la leche materna o por otras vías) el cuadro clínico se asemeja más al síndrome mononucleósico del adulto. Se ha descrito además un síndrome caracterizado por faringitis, crup, bronquitis y neumonitis que se asocia a la presencia de CMV en las vías respiratorias altas.

Síndrome mononucleósico por CMV La primoinfección por CMV en un joven o adulto inmunocompetente puede cursar con un cuadro clínico análogo al de la primoinfección por el virus de Epstein-Barr, al que se denomina síndrome mononucleósico. El CMV es responsable aproximadamente del 5% del total de síndromes mononucleósicos. Suele acompañarse

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de hepatitis, pero sin anticuerpos heterófilos y, en general, sin faringitis, amigdalitis, adenopatías ni esplenomegalia. Se han descrito algunos casos de hepatitis granulomatosa, síndrome de Guillain-Barré, meningoencefalitis, leucopenia, miocarditis, anemia hemolítica, trombocitopenia e, incluso, exantema cutáneo que excepcionalmente puede ser de tipo vesicular. El cuadro clínico suele durar 2-6 semanas y aparecer tras un período de incubación de 20-60 días. En los niños no es excepcional la presencia de faringoamigdalitis ni de adenopatías. En sangre periférica suele detectarse una linfocitosis absoluta y relativa y un 5-10% de linfocitos «activados» o reactivos. Las transaminasas y la fosfatasa alcalina pueden estar moderadamente elevadas. De forma transitoria se detecta a veces la presencia de factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, crioglobulinemia y aglutininas frías. La excreción del virus por orina, secreciones genitales y saliva puede persistir meses o años y no es infrecuente que el paciente siga refiriendo astenia, febrícula y sudación durante varios meses.

Infecciones por CMV en los huéspedes inmunodeprimidos En los trasplantados, el 80-90% de las primoinfecciones por CMV tienen traducción clínica. Por el contrario, las reactivaciones suelen ser menos manifiestas, y sólo el 30% puede detectarse por la clínica (de hecho, algunos autores creen que la mayoría de estas supuestas «reactivaciones» clínicamente sintomáticas son reinfecciones por cepas diferentes del virus). Lo más característico es la presencia de fiebre con afectación (síndrome mononucleósico) del estado general y, en ocasiones, leucopenia y linfocitosis, que se pueden asociar o no a hepatitis y con mucha menor frecuencia a artritis, encefalitis, alteraciones digestivas, coriorretinitis, insuficiencia suprarrenal y afección pulmonar. La neumonía por CMV cursa en general con un infiltrado bilateral de tipo intersticial y difuso (figs. 3 y 4). Su inicio es habitualmente

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Fig. 3: Radiografía de tórax que muestra un infiltrado intersticial bilateral en una neumonía por CMV.

subagudo. Con frecuencia se acompaña de otras infecciones oportunistas y puede evolucionar hacia una insuficiencia respiratoria grave. Las infecciones por CMV son responsables del 15-20% de los fallecimientos en los individuos sometidos a trasplantes de médula ósea. Alrededor del 40% de los receptores de

Fig. 4: Imagen histológica pulmonar en una neumonía por CMV. Obsérvese las típicas células megálicas características de la enfermedad por CMV.

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dichos trasplantes desarrollan alguna forma de neumopatía intersticial entre los 30 y 100 días tras la infusión de la médula. El CMV es el agente etiológico de la mitad de estas neumopatías y provoca una elevada mortalidad. El riesgo es mayor en los pacientes de más edad, en los receptores seropositivos, en los receptores seronegativos que reciben un injerto de un donante seropositivo, en los que han sufrido una irradiación pulmonar superior a los 6 Gy, en los que han recibido transfusiones de granulocitos de donantes seropositivos y en los que presentan una enfermedad del injerto contra el huésped. Aparte de la clínica atribuible propiamente al virus, las infecciones por este agente son responsables de una inmunodepresión que, según se ha demostrado en los receptores de trasplantes renales y cardíacos, predispone a otras infecciones oportunistas. Además, es muy posible que el CMV contribuya a las reacciones de rechazo y, en el caso concreto del trasplante renal, se ha descrito una glomerulonefritis por inmunocomplejos en el curso de infecciones víricas por CMV. En los pacientes con SIDA la neumonía por CMV es infrecuente. Por el contrario, la afectación por CMV en forma de corirretinitis y del del tracto gastrointestinal y en menos grado la afectación suprarrenal y del SNC son particularmente frecuentes y graves. En el tracto digestivo se han descrito úlceras, en todos los niveles, que pueden sangrar y perforarse. Cuando está afectado el colon el paciente puede presentar diarreas explosivas y con contenido sanguinolento. La pancreatitis por CMV suele ser un diagnóstico por exclusión. La colecistitis acalculosa es otra entidad bien establecida. Las formas de hepatitis granulomatosas por CMV pueden cursar con fiebre, ictericia y elevación de las transaminasas (en los receptores de trasplantes hepáticos debe plantearse el diagnóstico diferencial con las crisis de rechazo). Al menos el 5-20% de los pacientes con SIDA presentan coriorretinitis sintomáticas por CMV. El cuadro inicial consiste en visión borrosa, escotomas y disminución de la agudeza visual; en el caso de los pacientes con SIDA, las recidivas y la evolución hacia la ceguera unilateral o bila-

teral son muy frecuentes. La imagen fundoscópica es muy característica y consiste en focos de necrosis únicas o múltiples que se extienden de forma centrífuga englobando vasos y con componente hemorrágico. El diagnóstico diferencial debe plantearse con las coriorretinitis causadas por otros virus herpéticos, micobacterias, toxoplasma, Candida y Pneumocystis carinii e incluso con las producidas por el HIV. El papel del CMV en las alteraciones neurológicas de los pacientes con SIDA es menos claro, aunque aproximadamente en un tercio de las necropsias se pueden identificar células con inclusiones citomegálicas en nódulos de microglía. Se han descrito casos de polirradiculopatía (en estos casos típicamente el LCR tiene un incremento de células polinucleares), algún caso de encefalopatía difusa asociada a radiculomielitis, mielitis ascendente o mielitis transversa o lesiones espinales puede ser atribuible al CMV. La insuficiencia suprarrenal asociada a la infección por CMV es característica del SIDA. Dado que existe una relación inversa entre enfermedad por CMV e inmunidad celular, en los pacientes VIH tras la irrupción masiva desde 1996 de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia que han conseguido el control virológico de la infección y la recuperación inmunitaria subsiguiente, la incidencia de nuevos casos de enfermedad por CMV en los pacientes VIH correctamente tratados es en el momento actual muy baja.

Tratamiento Al margen de la administración de fármacos con actividad anti-CMV, un pilar fundamental en el tratamiento de la enfermedad por CMV es la recuperación del sistema inmune pues es en definitiva la inmunosupresión el factor básico que va a posibilitar el desarrollo de la enfermedad por CMV. La recuperación inmunitaria puede lograrse en los receptores de trasplante con la reducción del tratamiento inmunosupresor y en los pacientes infectados por el VIH con el tratamiento antirretroviral de alta eficacia.

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Los fármacos aprobados para el tratamiento de la enfermedad por CMV son el ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir y formivirsen. El ganciclovir endovenoso es el tratamiento de elección de la enfermedad por CMV, a dosis de 5 mg/kg endovenoso cada 12 horas y debe ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal. La duración del tratamiento de indución es de 2-3 semanas pero debe de mantenerse un tratamiento de mantenimiento a mitad de dosis durante 5 días a la semana mientras persista la inmunodepresión. La neutropenia es el efecto adverso más frecuente. La resistencia de CMV a ganciclovir es una causa de fracaso y se produce por mutaciones en el gen UL97, UL54 o en ambos. El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir con una excelente biodisponibilidad. En pacientes infectados por el VIH ha mostrado ser por vía oral tan eficaz como el ganciclovir endovenoso. La dosis es de 900 mg por vía oral cada 12 horas en la inducción y 900 cada 24 horas en el mantenimiento. También debe de ajustarse en insuficiencia renal y los efectos adversos son similares al ganciclovir pero con más alteraciones gastrointestinales en forma de nauseas, vómitos y diarrea. La profilaxis prolongada con valganciclovir oral es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia de CMV al ganciclovir. El foscarnet es la alternativa terapéutica para los pacientes con fracaso o intolerancia al ganciclovir. Se administra por vía endovenosa a dosis de 60 mg/Kg cada 8 horas. La toxicidad renal, que puede ser grave, es muy frecuente. El cidofovir puede ser una alternativa al ganciclovir en los pacientes con retinitis por CMV y SIDA. La dosis es de 5 mg/Kg por vía intravenosa cada 7 días las dos primeras semanas y después cada 14 días como pauta de mantenimiento. En el tratamiento de la retinitis CMV puede usarse también la administración intravítrea de ganciclovir, foscarnet o formivirsen. La inmunoterapia pasiva con inmunoglobulinas, combinada con ganciclovir, se recomienda en la neumonía por CMV en los receptores de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, aunque la eficacia de la combinación es desconocida.

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VIRUS DE EPSTEIN-BARR En los últimos años, la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) ha cobrado un enorme interés. Además de producir mononucleosis infecciosa y de estar relacionado con ciertos tumores como el linfoma de Burkitt de tipo africano y el carcinoma nasofaríngeo, este virus tiene importantes implicaciones patogénicas todavía no bien conocidas y su espectro clínico global aún está por definir. La enfermedad relacionada con mayor frecuencia con el VEB es la mononucleosis infecciosa.Esta enfermedad se caracteriza por la aparición de fiebre, hepatosplenomegalia, amigdalitis, adenopatías y molestias abdominales. En 1950, Denis Burkitt describió un cáncer endémico en niños de África ecuatorial que afectaba a la mandíbula y en 1968 Tony Epstein, Ivonne Barr y Burt Achon establecieron su relación con este virus.

Cuadro clínico El espectro clínico de la enfermedad por el VEB es muy amplio e incluye desde cuadros triviales hasta tumores. La manifestación más clásica debida al VEB es la mononucleosis infecciosa, que se caracteriza por la aparición de odinofagia, fiebre, adenopatías, esplenomegalia y linfomonocitosis con linfocitos reactivos o atípicos, aunque no siempre el cuadro clínico es completo. En los niños la infección suele ser asintomática. Los adultos jóvenes son más proclives a desarrollar cuadros más graves con erupciones cutáneas, neutropenia o neumonía, aunque se cree que sólo uno de cada 10 adultos jóvenes que adquieren una primoinfección por VEB desarrollan un cuadro grave de mononucleosis infecciosa y la mayoría permanece asintomática o sólo desarrolla una forma benigna. La enfermedad también puede presentarse excepcionalmente en personas mayores de 40 años y de forma bastante atípica. Aunque puede empezar súbitamente, por lo general se halla precedida por un cuadro «gripal» inespecífico. El síntoma más característico

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es el dolor de garganta, que puede ser de gran intensidad. Otros pacientes consultan por fiebre prolongada y, más raras veces, por la presencia de adenopatías. La fiebre puede ser muy alta, de hasta 40 °C, y durar hasta 14 días. En el 5% de los casos se produce una erupción cutánea que puede ser maculosa, petequial, escarlatiniforme, urticarial o en forma de eritema multiforme. La administración de ampicilina o amoxicilina produce una erupción pruriginosa maculopapulosa casi en el 100% de los pacientes. Las amígdalas suelen estar muy aumentadas de tamaño y a menudo muestran un exudado. Los pilares palatinos y la úvula pueden estar edematizados y en ocasiones se observan petequias en el velo del paladar. El 80-90% de los pacientes tienen adenopatías cervicales, aunque éstas pueden hallarse en cualquier otra localización. Con frecuencia el paciente refiere dolor a la palpación en el hipocondrio derecho, ya que hasta el 15% de los pacientes tienen hepatomegalia. Al menos la mitad de los enfermos tienen esplenomegalia, que puede persistir varias semanas una vez superada la enfermedad. Desde el punto de vista analítico, es característico el hallazgo de linfocitosis que puede durar hasta 2 o 3 semanas. El 30% de los linfocitos son atípicos, aunque esta cifra puede llegar al 90%. Estos linfocitos son mayores de lo normal y contienen un citoplasma vacuolado y basófilo con núcleos lobulados de localización a menudo excéntrica, que en cierto modo semejan linfoblastos. Por lo general se produce leucocitosis moderada, aunque raras veces la cifra de leucocitos llega a ser de 50 ´ 109/L. Sin embargo, suele haber neutropenia relativa y absoluta en el 60-90% de los casos, con ligera desviación hacia la izquierda. Es común cierto grado de trombocitopenia. Casi todos los casos cursan con alteraciones en la función hepática, en general ligeras y no muy duraderas (2-3 semanas).

Complicaciones Aunque la gran mayoría de los pacientes con mononucleosis infecciosa tienen un curso benigno, algunos sufren una serie de complica-

ciones de gravedad variable. Probablemente las complicaciones más frecuentes son de origen infeccioso como consecuencia del déficit inmune transitorio que caracteriza a la enfermedad. Desde el punto de vista hematológico, entre el 0,5 y el 3% de los pacientes desarrollan anemia hemolítica autoinmune debido a la producción de crioaglutininas de la clase IgM, en general con especificidad anti-i. La hemólisis suele aparecer entre la segunda y la tercera semanas de la enfermedad y puede durar hasta 1 ó 2 meses. La infección por el VEB también puede causar cuadros graves de anemia aplásica y síndrome hemofagocítico que se asocian a una elevada mortalidad. En la mononucleosis infecciosa es común que se produzca cierto grado de trombocitopenia, pero raras veces ésta es intensa y de origen autoinmune. Es también frecuente el desarrollo de neutropenia, que sólo de forma excepcional es tan acusada como para favorecer el desarrollo de infecciones oportunistas. La rotura esplénica es una complicación clásica, pero rara. Ocurre especialmente en la segunda o la tercera semanas de la enfermedad. En casos excepcionales ésta se inicia con dicha complicación, en la que debe pensarse siempre que haya dolor abdominal y neutrofilia. Menos del 1% de los pacientes desarrollan complicaciones neurológicas, fundamentalmente en forma de meningoencefalitis, que suele ser de inicio agudo y grave, aunque la evolución es, en general, favorable a largo plazo. A veces se presenta en forma de meningitis aséptica. Otros cuadros neurológicos asociados a la mononucleosis infecciosa son los síndromes de Guillain-Barré y de Reye, la parálisis facial periférica, la neuritis óptica y la mielitis transversa. Es muy frecuente que se produzca una ligera elevación de las transaminasas en el curso de la enfermedad; no hay evidencia de que el VEB produzca hepatopatía crónica o cirrosis hepática, aunque se han descrito casos de hepatitis granulomatosa. En ocasiones se produce ictericia intensa y, excepcionalmente, hepatitis fulminante, que puede ser la primera manifestación de la enfermedad. Las complicaciones cardíacas suelen ser raras, aunque hasta en el 10% de los pacientes

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se observan alteraciones en el ECG. También se han descrito pericarditis y miocarditis, en ocasiones mortales. Otras complicaciones más raras relacionadas con el VEB son artritis, pancreatitis, apendicitis, rabdomiólisis, uveítis y lesiones cutáneas en individuos inmunodeprimidos. En algunas ocasiones la infección por VEB es masiva y afecta de forma incontrolada los ganglios, el bazo, el timo y otros órganos. Aunque este comportamiento anormal de la mononucleosis infecciosa puede verse en personas aparentemente sanas, suele asociarse a un síndrome familiar de inmunodeficiencia ligado al cromosoma X (síndrome de Duncan). En los miembros de estas familias pueden producirse infecciones masivas por el VEB durante la fase aguda de la enfermedad, así como agammaglobulinemia o linfomas.

Tratamiento El tratamiento de la mononucleosis infecciosa es fundamentalmente sintomático. El ácido acetilsalicílico y el paracetamol suelen aliviar el dolor de garganta y la fiebre. Hay que recordar que hasta el 30% de los pacientes pueden tener una infección faríngea simultánea por Streptococcus pyogenes o por microorganismos anaerobios que requerirá tratamiento asociado, siempre que éste no sea ampicilina o amoxicilina. No es aconsejable usar glucocorticoides en casos no complicados de mononucleosis infecciosa, ya que aunque los síntomas generales mejorarán notablemente, no se conoce cuál es el efecto a largo plazo de su uso y podrían favorecer el desarrollo posterior de complicaciones asociadas a VEB. En cambio, los glucocorticoides pueden ser útiles en los pacientes que desarrollan obstrucción grave de la vía aérea, trombocitopenia intensa o anemia hemolítica. Es más dudoso que desempeñen algún papel en los casos de afectación del SNC, miocarditis o pericarditis. En caso de esplenomegalia, se aconseja evitar deportes u otras actividades físicas que pudieran favorecer la rotura esplénica.

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Prácticamente todos los fármacos antiherpéticos son activos in vitro frente al VEB pero no hay estudios que demuestren su actividad in vivo.

VIRUS HERPES 6 En 1986 Salahuddin et al aislaron un nuevo herpes virus en linfocitos de varios pacientes con enfermedades linfoproliferativas, algunos de ellos con infección por HIV, al que se denominó virus herpes humano tipo 6, ya que hasta ese momento se conocían 5 virus herpes patógenos para el hombre (VHS1, VHS-2, VZV, CMV y VEB). Inicialmente se pensó que el VH6 tenía un tropismo especial por los linfocitos B de la sangre, por lo que se lo denominó virus linfotropo de células B humanas (HBLV). Más tarde se demostró que este virus infectaba en realidad linfocitos T, así como células monocitomacrofágicas, megacariocitos, fibroblastos, células de la neuroglía y células epiteliales. El VH6 es un virus ubicuo, muy prevalente en la población general y con un gran parecido genético y biológico con el CMV.

Cuadro clínico Desde su descubrimiento se ha intentado relacionar diferentes enfermedades de etiología incierta con la infección por el VH6. Esto ha conducido a aclarar algunas entidades y ha sugerido el papel etiológico de VH6 en otras. Todos estos datos deben tomarse, sin embargo, con precaución, ya que se trata de un virus latente en muchos tejidos y su presencia puede no tener significado patógeno. El VH6 es el agente causal del exantema súbito (roseola infantum o sexta enfermedad), proceso febril exantemático autolimitado de la infancia, que suele afectar a niños menores de 2 años. El desarrollo de esta enfermedad se relaciona claramente con seroconversión para el VH6 y aislamiento del virus de sangre. En niños mayores y adultos jóvenes la infección por el VH6 parece ser una causa

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común de enfermedad febril autolimitada benigna. Por lo general, los niños tienen cuadros inespecíficos consistentes en fiebre elevada, irritabilidad e inflamación de las membranas timpánicas. La gran mayoría de los pacientes se recuperan en 3-4 días. Únicamente el 10% o menos desarrolla exantema súbito, por lo que esta entidad representaría sólo un extremo del espectro clínico de la primoinfección por VH6 en el niño. La infección primaria y la reactivación del VH6 pueden causar enfermedad y graves complicaciones en el inmunodeprimido. En estos pacientes puede causar neumonitis intersticial, encefalitis, hepatitis, aplasia medular, síndrome febril sin focalidad o rechazo en el trasplantado.

Tratamiento La sensibilidad de VH6 a los antivíricos es similar a la de CMV. Para inhibir el efecto citopático de VH6 in vitro se necesita una concentración de ganciclovir de 2 mmol/L, de 8,7 mmol/L de foscarnet y de 100 mmol/L de aciclovir. El ganciclovir y el foscarnet serían, por tanto, antivíricos activos frente al VH6 y potencialmente utilizables en los casos severos si bien, hasta el momento, no existe información terapéutica suficiente sobre el uso de ninguno

de estos fármacos en el tratamiento de la infección por VH6.

VIRUS HERPES 7 Descrito en 1996 se le ha asociado con síndromes febriles autolimitados en los niños, roseolas y complicaciones neurológicas.

VIRUS HERPES 8 Descrito en 1994 a partir de una lesión de sarcoma de Kaposi en un paciente con SIDA. Por lo tanto se le relaciona como cofactor para el desarrollo de sarcoma de Kaposi y también se le ha asociado con el desarrollo de enfermedades linfoproliferativas poco frecuentes pero de mal pronóstico.

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