REVISTA ESPAÑOLA DE

ESCLEROSIS MÚLTI L E Esclerosis múltiple (EM) en América Latina Teresa Corona, José Flores Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Laboratorio clínico de enfermedades neurodegenerativas y clínica de enfermedades desmielinizantes. México D.F.

Volumen I - Nº 12 - Septiembre de 2009

Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple Celia Oreja-Guevara, Genny Lubrini Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

REEM, respuestas para la esclerosis múltiple Juan Alejandro Virgili*, Pablo Villoslada** *Gestor de REEM. **Coordinador de REEM. Instituto de investigaciones Biomédicas August Pi Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic. Barcelona.

Novedades bibliográficas Ana Mª Alonso Torres Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

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ESCLEROSIS M Ú LT I L E S T A F F Director:

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© 2009

Sumario REVISTA ESPAÑOLA DE

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Volumen I - Nº 12 - Septiembre de 2009

Esclerosis múltiple (EM) en América Latina Teresa Corona, José Flores Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Laboratorio clínico de enfermedades neurodegenerativas y clínica de enfermedades desmielinizantes. México D.F.

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Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple Celia Oreja-Guevara, Genny Lubrini Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

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REEM, respuestas para la esclerosis múltiple



Juan Alejandro Virgili*, Pablo Villoslada** *Gestor de REEM. **Coordinador de REEM. Instituto de investigaciones Biomédicas August Pi Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic. Barcelona.

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Novedades bibliográficas Ana Mª Alonso Torres Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

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Agenda de congresos

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Esclerosis múltiple (EM) en América Latina Teresa Corona, José Flores

Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Laboratorio clínico de enfermedades neurodegenerativas y clínica de enfermedades desmielinizantes. México D.F.

RESUMEN. La EM en América Latina ha sido poco estudiada, y los datos epidemiológicos son escasos, por lo que los reportes actuales, si bien subestiman las cifras reales, son una evidencia del interés creciente por este tipo de enfermedades, lo que estimulará a los investigadores latinoamericanos a establecer mejores métodos de captura y análisis. En este artículo mostramos las cifras reportadas por diversos autores del continente americano y analizamos el por qué de sus resultados. Palabras clave: esclerosis múltiple, epidemiología, América Latina. ABSTRACT. MS in Latin America has been undereported, and the actual epidemiological data are scarse, in this view, it exists an underestimated number of cases, however, the growing interest for this kind of disease it will allow the better design of studies in order to attain more real data. In this review we show the different published data around the continent and we analyze the possible causes of the results. Key words: multiple sclerosis, epidemiology, Latin America.

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a epidemiología de la esclerosis múltiple (EM) ha sido poco estudiada en países considerados de baja prevalencia, mientras que, por el contrario, en áreas consideradas de alta prevalencia se produce cerca del 90% de los estudios acerca de esta enfermedad, lo cual ocasiona una brecha de conocimiento acerca de los factores epidemiológicos en estas áreas. Actualmente sabemos que la incidencia y prevalencia de la EM es mayor en latitudes más alejadas del ecuador, con una prevalencia que va desde 80 a 300 casos por 100.000 habitantes. Por otro lado, la prevalencia en África, Asia y América Latina se ha estimado alrededor de 5 casos por 100.000 habitantes1, 2. Estos datos no son concluyentes, y la falta de estudios metodológicamente bien diseñados no permite afirmar estas cifras3. Estudios recientes indican un incremento en el riesgo de desarrollar EM en áreas como Sardinia4, Noruega5, Suecia6 y en países considerados de baja prevalencia como México7. En este artículo de revisión analizamos las diferentes frecuencias de EM en los diferentes países de América Latina.

❑ Material y Método Teniendo como punto central de la búsqueda las diferentes frecuencias de la EM en América Latina, realizamos una búsqueda en la base de datos PubMed con los términos médicos “Multiple Sclerosis, Latin America and prevalence”, obteniendo ocho artículos en idioma inglés; de la misma forma, realizamos una búsqueda en la base LILACS en idioma español y portugués, encontrando tres referencias más; así mismo, y con la intención de incluir información relevante no publicada en estas bases de datos, solici-

tamos en forma personal reportes de las frecuencias observadas en países de América Latina.

❑ Resultado y discusión Durante la década pasada, ha habido un interés genuino en el estudio de la epidemiología de la EM en América Latina, a pesar de las limitantes metodológicas, recientemente ha habido reportes que permiten estimar de forma confiable la frecuencia y características clínicas de la EM. En México, series hospitalarias y poblacionales indican un incremento en la incidencia y prevalencia de la EM; en 1970, Alter y Olivares8 reportaron una prevalencia de 1,6 casos por 100.000 habitantes; sin embargo, este resultado no se confirmó en un estudio poblacional. Estudios más recientes, basados en series de hospitales de referencia, es decir, centros hospitalarios que reciben pacientes de todo el país, demuestran un importante incremento en la incidencia de EM9-11. Un estudio en el norte de México (25º latitud norte) encontró una prevalencia de 13 casos por 100.000 habitantes9. Sin embargo, este estudio sólo incluyó pacientes que tenían acceso a los servicios de seguridad social, a la cual tienen acceso cerca del 50% de la población del país. Otros estudios, realizados con anterioridad (1996) en las áreas centrales del país, han registrado cifras de baja prevalencia (5 casos por 100.000 habitantes en latitudes 16-20º)10. Por otro lado, es claro que la EM se ha transformado actualmente en una de las principales causas de consulta neurológica en hospitales de atención terciaria en México. Otro hecho relevante en este sentido es que los pacientes con diagnóstico

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Correspondencia: Teresa Corona – Directora General – Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía – Insurgentes Sur 3877 Col. La Fama. Del. Tlalpan – México DF – CP. 14269 – E-mail: [email protected]

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de neuritis óptica (NO) representan el 12% del total de pacientes referidos a la clínica de neuro-oftlamología12; cerca del 40% de estos sujetos desarrollarán en algún momento del seguimiento EM12, 13. Se han propuesto diversos mecanismos involucrados en este cambio epidemiológico, menor tiempo de alimentación al seno materno, incremento en la incidencia de enfermedades exantemáticas como varicela, cambios ambientales, etc.14. Investigaciones desarrolladas en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía en la ciudad de México (INNN) han demostrado activación del virus varicela zoster (VVZ) durante los episodios de recaída en sujetos con diagnóstico de EM patrón clínico brote remisión15, sugiriendo la participación de este virus en la génesis del brote. En 1999, el Comité Latino-Americano para la Investigación y el Estudio de la EM (LACTRIMS) se organizó formalmente, generando un foro para la discusión y difusión de las investigaciones sobre EM en esta región del mundo16, 17 (Tabla I). En Argentina, Cristiano y cols.18, usando una metodología de captura-recaptura, reportaron una prevalencia de 12 casos por 100.000 habitante; sin embargo, es posible que exista un gradiente de mayor-menor dentro de este mismo país debido a los patrones de migración y a su extensión geográfica, pues existen reportes de regiones con prevalencias tan altas como 88 casos por 100.000 habitantes19. En Brasil, se han reportado frecuencias muy variables dentro del mismo país20, 21, probablemente debido a la heterogeneidad étnica y a la susceptibilidad genética, más que a una diferencia de latitud geográfica. En Sao Paulo (23-24º latitud sur), Callegaro y cols.22 encontraron una prevalencia de 15 casos por 100.000 habitantes. En Uruguay, Ketzoian y cols.23 encontraron en un estudio con metodología de captura-recaptura, una prevalencia de 21 casos por 100.000 habitantes. En Paraguay, la EM fue considerada por muchos años como una enfermedad de aparición esporádica, de muy baja incidencia y escasa prevalencia. La República del Paraguay está situada entre los paralelos 19.8º y 27.36º de latitud sur, y los meridianos 54.19º y 62.38º de longitud oeste y tiene una población aproximada de 6.000.000 de habitantes (2002), los estudios epidemiológicos24 muestran una prevalencia de 5,7/100.000 habitantes. En Colombia, la prevalencia de la EM muestra variaciones geográficas que varían de 1,5 a 5 casos por 100.000 habitantes25. Los estudios genéticos de susceptibilidad en Medellín demostraron que el polimorfismo del gen HLA DQA1 se asoció con un incremento en el riesgo a padecer EM26, 27. En la República del Ecuador, ubicada en 1º 21’ latitud N y 4º 58’ latitud S; 75º 11’ y 81º 10’ longiREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Tabla I Diferentes prevalencias de esclerosis múltiple en América Latina*

País México Argentina Brasil Uruguay Paraguay Colombia Ecuador Bolivia República de Cuba Panamá

Prevalencia (casos/habitantes) 12-15/100.000 12/100.000 15/100.000 21/100.000 5,7/100.000 1,5-5/100.000 1,2-3/100.000 1,5/100.000 4,43/100.000 5,2/100.000

* Ver texto para detalles.

tud O, se ha reportado una prevalencia entre 1,2 y 3/100.000 habitantes28. En la República de Bolivia, situada en el corazón de América del Sur, entre los 57º 26’ y 69º 38’ de longitud occidental del meridiano de Greenwich y los paralelos 9º 38’ y 22º 53’ de latitud sur se ha reportado una prevalencia de 1,5/100.000 habitantes24. Estos hallazgos son relevantes, pues la susceptibilidad genética puede estar en relación a la presencia/ausencia de genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) tipo II involucrados en la presentación antigénica a las células efectoras inmunitarias, que varían en las diferentes regiones del continente e incluso en un mismo país debido al componente étnico mestizo; en un estudio reciente en la región Lacandona de México, se revisaron intencionadamente 2.500 sujetos de esta región Chiapaneca, étnicamente no sometida al proceso de mestizaje, buscando alguna evidencia clínica de enfermedad desmielinizante, sin encontrarse evidencia clara de ésta o alguna otra enfermedad neurodegenerativa (Corona T y Flores J en prensa). Esta variabilidad genética puede explicar, en parte, las diferencias encontradas en la presentación clínica de las enfermedades desmielinizantes a través de los diferentes países de América Latina29, 30, 31 (Tabla I). Desde el punto de vista genético, también es importante recalcar que no sólo la presencia de estos haplotipos ya bien definidos pueden influir en la presentación y frecuencia de la enfermedad, existen reportes divergentes acerca del papel que juega el gen de la apolipoproteína E (APOE) (Corona T y cols. en prensa) y la evidencia apunta más hacia un cambio epidemiológico, como consecuencia de esta susceptibilidad genética relativamente constante, interactuando con factores infecciosos, ambientales y posiblemente dietéticos. En la región del Caribe, pocos estudios se han

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Teresa Corona, José Flores publicado, principalmente de Cuba y Puerto Rico32, 33, pero las prevalencias estimadas merecen ser revisadas con estudios metodológicamente mejor diseñados y con una estrategia diagnóstica bien establecida, pues los casos de mieloneuropatía óptica en Cuba34 y los casos de paraparesia espástica tropical pueden sobrestimar las prevalencias en esta región. En el caso particular de la República de Cuba, la primera publicación relacionada con la EM fue en el año de 1965, reportando un caso de EM con curso primariamente progresivo35; en 1980 se realizó el primer estudio epidemiológico en la provincia de Cienfuegos, que demostró una prevalencia de 10 casos por 100.000 habitantes; la tasa de prevalencia en las diferentes provincias cubanas arrojan el dato de 4,43 casos por 100.000 habitantes24, 36 con un predominio dentro de los casos de pacientes de ascendencia caucásica en la región centro y occidente de la isla, mientras, y como dato interesante, existió un predominio de mulatos

en Santiago de Cuba; de forma también interesante, la forma clínica más frecuente fue brote-remisión, y la segunda forma en frecuencia se reportó como primariamente progresiva24. En Panamá, existe un registro nacional que ha permitido caracterizar la EM, bajo el entendido que este país tiene una población aproximada de 4.000.000 de habitantes, y se localiza por debajo de los 42º de latitud norte, se entiende como zona de bajo riesgo para EM y los resultados del registro nacional arrojaron una prevalencia de 5,2/100.000 habitantes; definitivamente la creación del registro antes mencionado y la difusión de los datos permitió crear fundaciones y asociaciones dedicadas al estudio y apoyo de la EM en Panamá37. En conclusión, existe un interés creciente sobre la evidencia epidemiológica recientemente publicada en países de América Latina que indica un incremento real en la prevalencia de la EM en regiones antes consideradas de bajo riesgo.

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of Oliva, Córdoba, Argentina. Arq Neuropsiquiatr 2004; 62: 13. Papais-Alvarenga R, Alves S, Miranda C, Tilbery C, Poser CM, Alvarenga H, et al. Characteristics of multiple sclerosis in Brazil: multicentric study in a prevalence cohort - South Atlantic project phase 1. J Neurol Sci 1997; 150: S229. Gama P, Trigo L, Andrade R, Sala C. On behalf of the Brazilian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (BCTRIMS): epidemiological study of multiple sclerosis in the city of Sorocaba, Brazil. Arq Neuropsiquiatr 2004; 62: 13. Callegaro D, Godbaum M, Morais L, Tilbery CP, Moreira MA, Gabbai AA, Scaff M. The prevalence of multiple sclerosis in the city of Sao Paulo, Brazil. Acta Neurol Scand 2001: 104: 2208-2137. Ketzoian C, Oeninger C, Alcántaran J, et al. Estudio de la prevalencia de la esclerosis múltiple en Uruguay. Acta Neurol Col 1999; 15: 6. Cabrera-Gómez JA. Esclerosis múltiple en el Caribe. En: Arriagada C y Nogales Gaete J, editores. Esclerosis múltiple: una mirada iberoamericana. United States of America, 2nd ed. Demos 2008. Sánchez JL, Aguirre C, Arcos OM, Jiménez I, Jiménez M, León F, et al. Prevalencia de la esclerosis múltiple en Colombia. Rev Neurol 2000; 31: 11011103. Palacio LG, Rivera D, Builes JJ, Jiménez ME, Salgar M, Anaya JM, Jiménez I, Camargo M, Arcos-Burgos M, Sánchez JL. Multiple sclerosis in the tropics: genetic association to STR’s loci spanning the HLA and TNF. Mult Scler 2002; 8: 249-255. Arcos-Burgos M, Palacio G, Sánchez JL, Londoño AC, Uribe CS, Jiménez M, Villa A, Anaya JM, Bravo ML, Jaramillo N, Espinal C, Builes JJ, Moreno M,

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Jiménez I. Multiple sclerosis: association to HLA DQ _ in a tropical population. Exp Clin Immunogenet 1999; 16: 131-138. Abad P, Pérez M, Alarcón T, et al. Evidencia epidemiológica de la esclerosis múltiple en Ecuador. Presentado en: congreso LACTRIMS. 2005, Isla Margarita, Venezuela. Rivera JF, Kurtzke J, Alatriste V, Corona T. Characteristics of Devic’s disease (neuromyelitis optica) in Mexico. J Neurol 2008; (5): 710-715. Alvarez G, Castillo J, Cárdenas M, Fauré E, Ruiz F, Lavados J. Multiple sclerosis in Chile. Acta Neurol Scand 1992; 85: 1-4. Barahona J, Montero A, Flores A. Multiple sclerosis in Chile. Arq Neuropsiquiatr 2004; 62: 11. Sánchez LP, Fiol M, Cedó P. Multiple sclerosis in Puerto Rico (experience at the university hospital): review of a series of cases. Bol Asoc Med P Rico 1972; 64: 176-178. Cabrera-Gómez JA, López O. Morbilidad por enfermedades neurológicas en el Servicio de Neurología: estudio de un quinquenio. Rev Cubana Med 1990; 29: 161-172. Román GC. An epidemic in Cuba of optic neuropathy, sensorineural deafness, peripheral sensory neuropathy and dorsolateral myeloneuropathy. J Neurol Sci 1994; 127: 11-28. Estrada R. Casos presentados y discutidos en las sesiones de neuropatología. Rev Cub Cir 1965; 4: 201224. Román GC, Vernant J-C, Osame M (eds): HTLV-I and the Nervous System. New York, Liss, 1989. García F, Castillo LC, Benzadón A, et al. Epidemiología de la esclerosis múltiple (EM) en Panamá. Rev Neurol 2006; 43(separata: IV congreso LACTRIMS).

Deterioro cognitivo en esclerosis múltiple Celia Oreja-Guevara, Genny Lubrini

Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

RESUMEN. La esclerosis múltiple es una enfermedad progresiva que presenta síntomas motores, sensitivos, oculares y cognitivos. Las alteraciones cognitivas se han infravalorado hasta hace pocos años. Estas alteraciones contribuyen a empeorar la calidad de vida de los pacientes ya que influyen en algunas actividades de la vida diaria del paciente, como son en su trabajo, relaciones sociales y familiares y situación económica. Las alteraciones más frecuentes son enlentecimiento de la velocidad de procesamiento, alteraciones en la atención, alteraciones en las funciones ejecutivas y en la memoria. Estas alteraciones deben ser exploradas por baterías neuropsicológicas de cribado que sean sensibles a las características de la esclerosis múltiple. Ha surgido en el último año una batería de pruebas neuropsicológicas (BNB) validada para la población española. La neuroimagen ayuda a esclarecer, en parte, la causa y evolución de las alteraciones cognitivas. Hasta ahora no se ha evidenciado ningún tratamiento farmacológico eficaz para estos déficits. En este trabajo se presenta una revisión de las alteraciones cognitivas en los pacientes con esclerosis múltiple. Palabras clave: esclerosis múltiple, alteraciones cognitivas, PASAT, SDMT. ABSTRACT. Multiple sclerosis (MS) is a progressive disease of the CNS. The symptoms of this disease are motor, ocular, sensitive and cognitive. The cognitive impairment contributes to poor quality of life in affected patients. The common cognitive symptoms include deficits in processing speed, attention, executive functioning and memory. A new neuropsychological battery (BNB) for MS has been validated for the spanish population The use of neuroimaging techniques has advanced our understanding of structural and functional changes in the brain and the relationship with the cognitive impairment. The recent treatments have a limit benefit in the cognitive impairment. An overview of the cognitive impairment in MS patients is presented. Key words: multiple sclerosis, cognitive impairment, PASAT, SDMT.

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a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica del sistema nervioso central, cuyas manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, e incluyen síntomas visuales, motores, cognitivos, sensitivos y emocionales. Durante mucho tiempo se ha infravalorado la existencia de alteraciones cognitivas en estos pacientes, dándosele mucha menos importancia que a la discapacidad física. Muestra de ello es la escala EDSS1 validada en 1983, que, siendo la escala más usada y que se toma de referencia para medir el deterioro en los pacientes, apenas tiene en cuenta los déficits cognitivos. Sin embargo, la escala MSFC2, que surgió más tarde (1999), mide las alteraciones cognitivas por medio de la prueba psicológica denominada PASAT. Se han tenido poco en cuenta las alteraciones cognitivas en los ensayos pivotales de los inmunomoduladores y, en general, en la mayoría de los ensayos realizados hasta ahora. El deterioro cognitivo se presenta en 40-65% de los pacientes con esclerosis múltiple3, 4, e implica, predominantemente, la atención, la velocidad de procesamiento, la memoria de trabajo, la memoria verbal y visuoespacial, así como las funciones ejecutivas5. Estas alteraciones cognitivas han sido descritas en el 50% de los pacientes con EM en fases tempranas cuando son evaluados con baterías neuroposicológicas sensibles6-8. Fischer9 confirma que el 40% de los pacientes con EM no tienen deterioro cognitivo,

40% tienen alteraciones cognitivas aisladas y el 20% tienen alteraciones en dominios cognitivos múltiples. En general, no existe un único perfil de deterioro cognitivo asociado a la esclerosis múltiple10. La demencia subcortical no es frecuente en estos pacientes, y las alteraciones cognitivas corticales como la amnesia, agnosia y afasia son raras en ellos. El deterioro cognitivo aparece en todos los tipos de esclerosis múltiple y progresa con la evolución de la enfermedad, siendo más frecuente en los pacientes con EM secundaria progresiva (EMSP)11-13. Las alteraciones cognitivas tienen un impacto importante en las actividades de la vida diaria del paciente, como son el trabajo, la conducción, la participación en actividades sociales y la rehabilitación14; y todo ello puede llegar a empeorar la calidad de vida del paciente.

Correspondencia: Celia Oreja-Guevara – Unidad de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple – Servicio de Neurología – Hospital Universitario La Paz – Edificio Hospital General, Planta 11 – Paseo de la Castellana, 261 – 28046 Madrid – Telf.: 917 277 407 – E-mail: [email protected]

Revisión

❑ Alteraciones cognitivas en EM Los trastornos cognitivos más frecuentes son los de la velocidad de procesamiento de la información y los de la atención, así como las alteraciones de la memoria y las alteraciones de las funciones ejecutivas15-18. Velocidad de procesamiento Cerca de la mitad de los pacientes con EM muestran un enlentecimiento de la velocidad de procesamiento de la información19. Una de las principales

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explicaciones de las alteraciones cognitivas de los pacientes con EM es la que supone que la lentitud en el procesamiento de la información es el mecanismo que está en la base de dichos déficits20. A este respecto, existen evidencias en pacientes con EM que demuestran que cuanto mayor es la afectación de la velocidad de procesamiento, menor es el rendimiento del resto de procesos cognitivos21. El procesamiento de la información está alterado desde las fases más tempranas, y este hecho supone la inadecuada ejecución de otras muchas funciones. La velocidad de procesamiento se asocia con la severidad de los síntomas y con los procesos de desmielinización22.

los controles, por ello se concluye que el problema está en el aprendizaje inicial26, ya que una vez que aprende el reconocimiento y repetición no se diferencia de los controles. Las disfunciones ejecutivas, el enlentecimiento de la velocidad de procesamiento, los déficits perceptivos y la susceptibilidad para las interferencias empeoran las habilidades de aprendizaje de estos pacientes27. Los pacientes con formas más progresivas de la enfermedad puntúan peor en los test de memoria que aquellos con la forma remitente-recurrente. No se ha hallado una relación significativa entre el grado de afectación de la memoria y la discapacidad física, ni los niveles de depresión28.

Atención Es una de las funciones cognitivas más alteradas en la EM. No es un proceso unitario, sino multifactorial. Los tres tipos de atención (selectiva, sostenida y dividida) están alterados. También están alteradas la atención a largo plazo y la vigilancia. En pacientes con alteración cognitiva global, la atención empeora con la evolución de la enfermedad; sin embargo, en pacientes sin alteraciones cognitivas, permanece intacta. El deterioro de la atención está determinado por la cantidad de informaciones, las demandas requeridas y el tiempo de ejecución23. Alteraciones de la atención sostenida se pueden identificar en pacientes con síndromes clínicos aislados y un funcionamiento normal de la memoria. Se debe considerar que la velocidad de procesamiento de la información y la atención son dos funciones relacionadas y muy difíciles de evaluar de forma separada, ya que se requiere un perfecto funcionamiento del sistema atencional para poder realizar operaciones cognitivas de forma rápida y eficaz24.

Funciones ejecutivas Éstas incluyen la habilidad de planificar, anticipar resultados y manejar los recursos apropiadamente. Estas funciones están alteradas hasta en un 19% de pacientes con EM29. Se ha podido demostrar que existe una relación entre estas alteraciones y los daños producidos en áreas frontales del cerebro. Los pacientes tienen alteraciones, tanto en la fluencia semántica como en la fonémica30; además, perseveran en los errores a pesar de reconocerlos.

Memoria Entre el 40 y el 60% de los pacientes con EM tiene alteraciones de memoria y aprendizaje, que son frecuentes en fases tempranas. En los pacientes con EM se alteran la memoria episódica, de trabajo y semántica. La memoria implícita se mantiene intacta25, mientras que la explícita está deteriorada, principalmente el reconocimiento tardío. La memoria operativa, que se responsabiliza del recuerdo inmediato de información verbal y visuoespacial, también se encuentra afectada. La memoria episódica, que procesa la codificación y recuerdo de experiencias personales y sucesos o episodios específicos, se halla alterada porque hay un déficit en la recuperación de la información. Se discute si las alteraciones de la memoria se deben a un problema en la recuperación de la información o es un problema de almacenamiento. Los pacientes de EM necesitan más pruebas de entrenamiento en los test de memoria verbal que REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Otras consideraciones Además, los pacientes pueden mostrar alteraciones en el pensamiento abstracto, la planificación y en la organización27. Otros dominios afectados en los pacientes con EM son la integración visuoespacial, la capacidad de análisis y de síntesis. Existen algunos factores que influyen en la función cognitiva de los pacientes, como la depresión, la ansiedad y la fatiga. Los pacientes que son conscientes de su deterioro cognitivo pueden tener más ansiedad y depresión31, 32. La fatiga empeora, sobre todo la velocidad de procesamiento y la atención mantenida. Además, la medicación concomitante, como benzodiazepinas, antidepresivos, antiepilépticos, antiespásticos o analgésicos, influyen en la función cognitiva de estos pacientes. El grupo de Hämäläinen ha demostrado que las funciones cognitivas empeoran con el aumento de temperatura, al igual que los síntomas físicos. No sólo en los adultos, también en los niños que padecen EM, se detectan alteraciones cognitivas. Se calcula que en un 30% de ellos están afectadas las funciones cognitivas y, principalmente, la memoria verbal, la atención compleja, las funciones ejecutivas y el lenguaje receptivo. En un 6% se encontraron síntomas depresivos; y en un 73%, fatiga33, 34. En un estudio longitudinal a dos años se observó empeoramiento de todas estas funciones en los niños33, 34.

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❑ Demencia subcortical Sólo en el 10% de los pacientes con EM se puede observar una demencia subcortical15. Lo más común es que la demencia ocurra en pacientes con déficits neurológicos severos, y preferentemente en las formas clínicas secundariamente progresivas. Presenta un patrón muy heterogéneo, la afectación de la atención, de la memoria y la función ejecutiva, se asemejan al patrón cognitivo observado en disfunciones frontosubcorticales, aunque algunos pacientes asocian trastornos del lenguaje, y apraxia35. Aunque el desarrollo de una demencia subcortical en pacientes con EM es probablemente secundaria a una desconexión secundaria a la desconexión córtico-subcortical, relacionada con la acumulación de lesiones focales y daño difuso en la sustancia blanca de apariencia normal, la causa y naturaleza de esta desconexión permanece incierta. Al ser la demencia subcortical y no cortical el test más ampliamente usado para las demencias, el mini examen cognitivo (MMSE) no es sensible para la EM28; por ello se recomienda usar tests más específicos para la EM, como se comenta en el siguiente punto.

❑ Pruebas neuropsicológicas La elección de la pruebas neuropsicológicas más sensibles y específicas para la evaluación de las alteraciones cognitivas en pacientes con EM es causa de una gran controversia hoy en día, y dicha elección depende de los objetivos que se quieran conseguir. Es importante señalar que cuanto más se profundice en las diferentes funciones, la sensibilidad de las alteraciones encontradas va a aumentar, pero la especificidad de los estudios va a disminuir y perderá en gran parte el interés de su utilización. Parece imprescindible buscar pruebas que se relacionen con las alteraciones específicas de la EM36. Las pruebas neuropsicológicas más usadas son: PASAT, symbol digit modalities test (SDMT), selective reminding test of Buschke (FCRST), tests de fluencia verbal semántica y fonémica, la torre de Hanoi, set category test y el test de Token. - El PASAT es un subtest de la escala MSFC2, y mide la atención, velocidad de procesamiento y capacidad de cálculo. El paciente escucha de un reproductor o del examinador un número y deberá sumar cada nuevo número al inmediatamente anterior. Se cuantifica el número de respuestas correctas sobre los 60 posibles. - El SDMT evalúa la atención sostenida y la capacidad de concentración, además de la velocidad visuomotora24. Es el que mejor mide la velocidad de procesamiento de la información.

- Los test de recuerdo selectivo evalúan la capacidad de aprendizaje y retención a largo plazo verbal. Este test distingue entre memoria a corto y largo plazo y entre la dificultad de aprendizaje o de recuperación de la información24. - Los test de generación de lista de palabras evalúan la fluidez verbal fonética y semántica. Se han hecho muchos esfuerzos por intentar agrupar algunas de las pruebas psicológicas mencionadas y hacer baterías de cribado neuropsicológico elaboradas específicamente para la EM, que sean fáciles de utilizar y que no consuman mucho tiempo. Las baterías más usadas son la BRB de Rao37, 38 y la MACFIMS (Minimal assessment of cognitive function in MS) de Benedict39, 40. La BRB fue publicada en 1990 y es la más usada en los ensayos clínicos si se cuantifican alteraciones cognitivas. Normalmente se suele administrar en 25 minutos, y existen unas 15 formas diferentes de la misma con impresos diferentes, con lo que evita el efecto aprendizaje. Consta del test de recuerdo selectivo, del test de generación de lista de palabras, del test de recuerdo espacial, del PASAT y del SDMT. Macfims fue publicada en 2002 y consiste en siete pruebas neuropsicológicas que exploran 5 dominios comúnmente afectados en la EM. Si se muestra un resultado patológico en estas baterías, hay que hacer pruebas psicológicas más específicas según los dominios afectados. Además, se ha validado recientemente la BNB (batería neuropsicológica breve), que es una batería neuropsicológica breve de cribado en español que está normalizada. Consta del Pasat, que no tiene límite de tiempo, el SDMT, la evocación categorial y un test de memoria de recuerdo inmediato y demorado (FCSRT). Se administra en quince minutos. Un estudio41 presentado en 2008 muestra que la BNB es una batería con capacidad discriminatoria para valorar el deterioro cognitivo en pacientes con EM. En nuestra unidad se ha administrado la batería BNB a 46 pacientes, resultando que el 44% de los pacientes mostraban alteraciones en el SDMT y el 30% en el PASAT (Figura 1). La velocidad de procesamiento (SDMT) fue la variable que mejor pronosticó la ejecución en el PASAT, tanto para el número de aciertos como para el tiempo de ejecución42. Se mostraban correlaciones moderadas significativas entre el PASAT y el EDSS y el SDMT y el EDSS (Tabla I).

❑ Asociación entre las alteraciones cognitivas y la discapacidad física La asociación entre las alteraciones cognitivas, la duración y evolución de la enfermedad, así como la discapacidad física, no es clara, y ha dado lugar a al-

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SDMT

E.C. sem

PASAT

E.C. fon

DIF L

Pruebas neuropsicológicas

INM T

INM L

DIF T

PASAT SEG

Figura 1 Resultados de los test neuropsicológicos de la BNB en 46 pacientes de la Unidad de EM del Hospital Universitario La Paz. E.C .sem: evocación categorial semántica; E.C. fon: evocación categorial fonética; DIF L: recuerdo diferido libre; INM T: recuerdo inmediato total; INM L: recuerdo inmediato libre; DIF T: recuerdo diferido total.

Tabla I

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SDMT PASAT EDSS DUR

Correlaciones entre la discapacidad y las pruebas neuropsicológicas PASAT y SDMT SDMT 1,000 0,691** -0,679** -0,293

PASAT

EDSS

DUR

1,000 -0,405** -0,150

1,000 0,501**

1,000

**p=0.01.

gunas publicaciones contradictorias. La discapacidad física progresa con el curso de la enfermedad, pero las alteraciones cognitivas no progresan de la misma forma. Asimismo, las alteraciones cognitivas pueden aparecer al inicio de la enfermedad, pero también en fases más evolucionadas. Un estudio de Lynch43 con 253 pacientes muestra que las alteraciones cognitivas no correlacionan con la duración de la enfermedad en los estadios iniciales, pero sí a largo plazo; además, confirma que el déficit cognitivo correlaciona con el índice de progresión de la enfermedad. En un estudio multicéntrico reciente44 con 550 pacientes asocian altos EDSS con pacientes con alteraciones cognitivas; sin embargo, no asocian la duración de la enfermedad y la función cognitiva. Otros estudios45 han demostrado que la memoria verbal empeora con el tiempo, independientemente de otros factores de actividad de la enfermedad. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

En general, la discapacidad física y cognitiva convergen a largo plazo en pacientes con formas severas y de larga duración.

❑ Alteraciones cognitivas y neuroimagen Aunque la resonancia magnética se ha usado mucho para evaluar el daño en los pacientes con EM, las correlaciones entre la RM convencional y las medidas de la alteración cognitiva son muy moderadas. Estudios recientes, usando técnicas de resonancia cuantitativas, como la resonancia magnética de tensor de difusión y la RM de transferencia de magnetización, han confirmado que el daño tisular no sólo se produce en las lesiones visibles en T2, sino también en la sustancia blanca de apariencia normal y en la sustancia gris de apariencia normal46, 47. La presencia y la extensión de las lesiones de EM y de la sustancia blanca de apariencia normal parecen ser factores de particular relevancia a la hora de explicar las alteraciones cognitivas48, 49. También, la afectación de la sustancia gris parece jugar un papel importante en la alteración de los procesos cognitivos50. Las medidas de volumen cerebral son consideradas usualmente como marcadores de daño tisular irreversible51. Aunque algunos estudios han mostrado una relación entre la atrofia cerebral (global y regional) y alteraciones cognitivas52, 53, estas correlaciones son débiles. Recientemente, el desarrollo de voxel-

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Celia Oreja-Guevara, Genny Lubrini based morphometry (VBM), método específico para analizar las imágenes de RM que reflejan la sustancia gris regional en escala de un voxel, permite lograr una descripción más completa de los cambios en la sustancia gris y mejorar la correlación entre los cambios estructurales del cerebro y la presencia de alteraciones cognitivas permanentes54, 55. La atrofia de sustancia gris se ha asociado más a alteraciones en la memoria verbal y fluencia verbal, y la de la sustancia blanca se asocia más a alteraciones en la velocidad de procesamiento y memoria de trabajo56. Finalmente, la resonancia magnética funcional esta siendo usada para estudiar los mecanismos neuronales del SNC y para definir los patrones cerebrales de activación anormal debidos a la enfermedad. Los estudios de resonancia magnética funcional han confirmado que en pacientes con EM durante algunas tareas cognitivas ocurre una activación alterada, donde se reclutan más áreas de activación y la activación es más extensa56, 57. Penner58, en un estudio de RM funcional, ha demostrado que cuando los mecanismos compensatorios fallan en un momento determinado, entonces las alteraciones cognitivas son más severas. Por tanto, las alteraciones estructurales en la sustancia blanca y la sustancia gris y una función alterada de las áreas cerebrales contribuyen a la existencia y mantenimiento de las alteraciones cognitivas. Estudios adicionales son necesarios para explorar el rol de la reorganización cortical en la aparición de las alteraciones cognitivas en los pacientes.

❑ Tratamiento de las alteraciones cognitivas Los inmunomoduladores mejoran la actividad clínica de los pacientes al reducir la carga lesional en T2, reducir los brotes y estabilizar la progresión. Se ha constatado, al aplicar las pruebas neuropsicológicas a pacientes tratados con inmunomoduladores, que éstos tienen un beneficio en las alteraciones cognitivas59, aunque no está claro si es por causas indirectas al disminuir la progresión y las lesiones estructurales del cerebro.

Se han hecho estudios con pocos pacientes con fármacos anticolinesterásicos, como el donepezilo60, 61 y la rivastigmina62, pero hasta ahora los resultados obtenidos con ellos no han sido satisfactorios. La otra posibilidad de tratamiento es la rehabilitación cognitiva. Hasta la actualidad, los resultados obtenidos en estudios con estimulación cognitiva son contradictorios. Por tanto, se necesitan futuras investigaciones en fármacos que puedan mejorar las alteraciones cognitivas.

❑ Conclusiones Los pacientes con esclerosis múltiple presentan alteraciones cognitivas, las cuales tienen un gran impacto en las actividades de la vida diaria, como el trabajo, relaciones sociales y familiares y situación económica, y pueden influir negativamente en el tratamiento. Hay diversas causas que empeoran las alteraciones cognitivas en estos pacientes, como la depresión, fatiga, dolor y tratamientos concomitantes. Las alteraciones cognitivas más frecuentes son alteraciones en la velocidad de procesamiento, alteraciones en la atención, en la memoria y en las funciones ejecutivas. En muy pocos pacientes, las alteraciones cognitivas severas pueden desembocar en una demencia subcortical. Las alteraciones cognitivas se deben explorar con una batería neuropsicológica de cribado que sea específica para la EM. Las alteraciones estructurales mostradas por la resonancia magnética con técnicas convencionales y no convencionales y las alteraciones funcionales explican, en parte, las causas de las alteraciones cognitivas y el importante papel que juegan los mecanismos compensatorias. Se necesitan más estudios para demostrar si los anticolinesterásicos u otros tratamientos son eficaces en el tratamiento del las alteraciones cognitivas de los pacientes con EM.

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REEM, respuestas para la esclerosis múltiple Juan Alejandro Virgili*, Pablo Villoslada**

*Gestor de REEM. **Coordinador de REEM. Instituto de investigaciones Biomédicas August Pi Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic. Barcelona.

RESUMEN. En 2008, el programa RETICS del Instituto de Salud Carlos III puso en marcha la Red Española de Esclerosis Múltiple, con el propósito de hacer frente a los retos que suponen el tratamiento y la mejora del diagnóstico para esclerosis múltiple. Coordinada por el doctor Pablo Villoslada desde Barcelona, laboratorios clínicos y básicos de toda España, así como un amplio equipo clínico asistencial, forman la Red Española de Esclerosis Múltiple. Palabras clave: investigación traslacional, redes de investigación cooperativa, esclerosis múltiple. ABSTRACT. Starting 2008, the Health Institute Carlos III of Madrid approved the foundation of the Spanish Network for Multiple Sclerosis (REEM), with the intention of facing the challenges that supose the treatment and diagnosis in the case of this complex condition. Coordinated by Dr. Pablo Villoslada from Barcelona, both clinical and basic laboratories form the core of REEM with the support of a wide team of assistant clinics to provide direct patient input. Key words: translational research, Cooperative Networks for Research, multiple sclerosis.

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a Red Española de Esclerosis Múltiple (REEM en lo sucesivo) es una organización transversal formada por un grupo de investigadores básicos y clínicos de nuestro país interesados en investigar sobre las causas de la esclerosis múltiple y desarrollar nuevos métodos diagnósticos y tratamientos.REEM (www. reem.es) es parte del programa RETICS (Redes Temáticas de Investigación Sanitaria) del Instituto de Salud Carlos III, basado en el principio de la colaboración entre laboratorios españoles para hacer frente a enfermedades de gran complejidad. Los grupos fueron seleccionados por un comité externo en base a su producción científica. Por ello, El Instituto de Salud Carlos III aprobó en el pasado 2008 la creación de REEM, dado que el diagnóstico y tratamiento de la esclerosis múltiple continúa siendo un gran reto médico que requiere la participación de investigadores clínicos y básicos con formación multidisciplinar.

❑ La problemática de la esclerosis múltiple Todavía hoy, con las más modernas técnicas de resonancia magnética (RM) y al amparo de los más novedosos descubrimientos, es imposible realizar un diagnóstico preciso sobre un paciente sin contar con su historial de, al menos, los últimos dos años. Y si el diagnóstico presenta dificultades, la prognosis del curso de un paciente de EM es todavía más compleja. Primero, porque existen cuatro cursos tipificados de EM, y en tres de éstos, el paciente que los sufre

puede cambiar de curso o estadio del mismo. Segundo, porque como ya hemos mencionado, un diagnóstico preciso conlleva muchos meses de estudio del paciente, y en ocasiones la evolución de un estadio inicial de EM a uno más avanzado puede tardar tan poco como dos años. En tercer lugar, y siendo éste tal vez el factor de mayor importancia, el tratamiento más idóneo depende en gran medida del curso de EM que debe ser tratado. Estas dificultades, unidas al hecho de que hasta el presente no ha sido posible esclarecer las causas exactas que llevan a una persona a desarrollar EM, ni los mecanismos que la regulan o inhiben, han determinado hasta hoy las investigaciones relacionadas con esclerosis múltiple. Primero, las han determinado porque, al presentar la EM tantos mecanismos de daño distintos (degeneración axonal, inflamación, desmielinización...), los grupos de investigación básica se han visto cada vez más forzados a centrarse en una de las causas o mecanismos de la EM. Del mismo modo, los grupos de investigación clínica difícilmente pueden desarrollar por si solos nuevas terapias sobre cada uno de los daños que la EM produce en el Sistema Nervioso Central (Figura 1). Pero además, los investigadores clínicos se han encontrado con otro gran problema: el hecho que la EM precise un seguimiento tan intensivo y personalizado de cada paciente les ha impedido trabajar con muestras significativas de pacientes ya sea para el estudio de la enfermedad, o el desarrollo de terapias o métodos diagnósticos.

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Correspondencia: Juan Alejandro Virgili – Instituto de investigaciones Biomédicas August Pi Sunyer (IDIBAPS) Hospital Clínic – C/Villarroel, 170 – 08036 Barcelona – Teléfono: 934 031 102 – Web: www.reem.es

Revisión

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Revisión Las células T y B activadas traspasan la barrera hematoencefálica

13 B-cell

T-cell o

Activa macrófagos & microglía Anticuerpos

Daño directo Citoquinas

Quemoquinas DAÑO AXONAL

DISCAPACIDADES

Por ello nació la idea de REEM, para dar respuesta a estas necesidades en la investigación de EM así como para obtener muestras significativas de pacientes y posibilitar la comunicación entre los distintos laboratorios y grupos clínicos que se especializan en el estudio o tratamiento de los distintos procesos de la EM.

❑ REEM como respuesta

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El pilar básico sobre el que se sustenta la filosofía de REEM es la de la investigación en red. Por tanto el objetivo es conseguir que diferentes grupos y centros, mediante la transversalización de recursos y conocimiento, aporten su conocimiento y trabajo para mejorar nuestro conocimiento sobre esta enfermedad. Porque desde REEM, creemos que dos investigadores unidos pueden crear más y mejor conocimiento que por si solos. Por ello, REEM posibilita el encuentro y la unión de grupos especializados en distintas áreas de conocimiento dentro de su organización, contando con grupos interdisciplinares, convirtiéndose en la primera plataforma nacional de investigación en red sobre esclerosis múltiple de la que se pueden beneficiar y a la que pueden contribuir grupos de investigación con especialidades tan distintas como Biología de Sistemas, ensayos clínicos, investigación básica, expertos en imagen, física e incluso psicología. Formalmente, REEM está dividida por grupos de investigación, clínicos asistenciales y grupos asociados, siguiendo las directrices marcadas por el InstiREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Figura 1 El daño axonal se produce por la inflamación y desmielinización de los axones, y está causada principalmente por las células T activadas (directamente o a través de quemoquinas y citocinas) y por las células B mediante anticuerpos activados.

tuto de Salud Carlos III. Dentro de los grupos de investigación, se engloban tanto grupos clínicos como grupos básicos, dado el carácter multidisciplinar de REEM. Recientemente, dada la voluntad de progreso de REEM, fue creada la figura de los Grupos Colaboradores, que, pese a no constar oficialmente en el registro del Instituto de Salud Carlos III, participarán en las actividades REEM y tendrán a su disposición todas las ventajas, estudios y conocimientos de la Red. En la Figura 2 se muestran las distintas zonas geográficas en las que REEM está presente.

❑ REEM con la formación REEM va más allá de la unión de resultados de los distintos grupos, y para contribuir a compartir el conocimiento y convertir éste en un capital que en el futuro cercano pueda ayudar a los pacientes con EM, REEM pone en funcionamiento un programa de formación dedicado a promover la ampliación de conocimiento de sus investigadores. Para ello, desde el Hospital Carlos Haya de Málaga se coordinan las actividades de formación en técnicas experimentales y clínicas de los grupos REEM mediante cursos y seminarios de formación que se impartirán, durante estancias de duración determinada en distintos laboratorios, a todos los miembros de la Red. El programa será lanzado entre los próximos meses de diciembre y enero, y contará con su propia sección dentro del portal web de REEM (http://www. reem.es).

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Juan Alejandro Virgili, Pablo Villoslada

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Figura 2 Zonas geográficas de REEM: 1. Barcelona, 2. Málaga, 3. Madrid, 4. Toledo, 5. Granada, 6. Bilbao, 7. Tarragona, 8. Sevilla, 9. Santiago de Compostela, 10. Zaragoza, 11. Palma de Mallorca, 12. Las Palmas.

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❑ Las líneas de investigación REEM REEM, como organización multidisciplinar y multicéntrica, divide su investigación en dos áreas principales: el área clínica y el área básica. Dentro de la investigación básica de REEM se engloban las líneas de investigación que buscan ampliar el conocimiento existente sobre la EM así como los procesos que la determinan o inhiben. - La línea de Neuroinmunología es la primera que se incluye en la investigación básica de REEM, y se centra en el análisis y estudio de los mecanismos de inflamación que tienen lugar en el Sistema Nervioso Central durante el curso de la EM y que juegan un papel tan determinante en el deterioro de las funciones sinápticas de los pacientes. - La línea de Neurodegeneración se centra en el estudio de la desmielinización y daño axonal así como en la búsqueda de posibles terapias regenerativas para tratar de contribuir a los tratamientos de las fases progresivas de EM. - En la línea de Genética y Biología de Sistemas de REEM se persigue conocer los factores genéticos que participan en la susceptibilidad a padecer la enfermedad y la modelización de los distintos procesos cerebrales que tienen lugar durante el curso de la EM. - La última línea de investigación que se engloba en el área de la Investigación Básica es la de Virus, que se centra en el análisis de los distintos virus que aparecen en conjunción con los procesos de EM, como el virus de Epstein-Barr of el herpesvirus-6. - Ya en el área de investigación clínica, es donde se establecen las líneas de biomarcadores y de marcadores clínicos. El gran propósito de estas líneas es la identificación de nuevos métodos de detección,

análisis y prognosis en la esclerosis múltiple. Como se verá más adelante, estas líneas coordinan los proyectos más multicéntricos de REEM dadas las posibilidades de obtener grandes muestras de pacientes de que REEM dispone. - Finalmente, la línea de nuevas terapias busca desarrollar nuevos tratamientos para la EM a partir de las investigaciones que realiza la red. La Figura 3 ilustra la organización de las distintas líneas de investigación de REEM.

❑ Los proyectos clínicos REEM La realización de estudios prospectivos multicéntricos sobre diferentes aspectos de la EM requiere un especial esfuerzo de coordinaciónn. Algunos de estos proyectos que REEM lleva a cabo actualmente son la validación de biomarcadores tales como las Bandas Oligoclonales del líquido cefalorraquídeo, el desarrollo y puesta en práctica de nuevas técnicas de imagen o la identificación de las variables clínicas que predicen la respuesta al tratamiento para EM. Para posibilitar estos estudios de gran complejidad, REEM divide la participación en tres fases complementarias y simultáneas: 1.- En primer lugar, son los Investigadores Principales y sus grupos de investigación quienes dirigen los procesos de investigación básica, así como el análisis de los distintos resultados de las técnicas de imagen y del seguimiento de los pacientes con EM. 2.- Es ahí donde los Clínicos Asistenciales depositan sus esfuerzos ya que, en conjunción con los Grupos Clínicos y los Grupos Colaboradores, son la principal fuente de datos sobre los que REEM trabaja.

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Revisión Línea de Neurodegeneración

Línea de Neuroinmunología

Investigación básica

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Nuevas terapias para EM

Línea de Genómica

Investigación clínica

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Línea de Marcadores Clínicos

Línea de Biomarcadores

3.- Para asegurar el correcto funcionamiento de dichos procesos y una correcta sinergia entre los distintos laboratorios, REEM cuenta a partir del próximo curso con la supervisión de un Monitor para los Estudios Clínicos, quien tendrá soporte directo desde la Coordinación de REEM y tendrá a su disposición dos herramientas como son la base de datos de REEM y los bancos de tejidos que los distintos grupos integrantes de REEM están recolectando. Estos estudios multicéntricos suponen uno de los principales y grandes valores añadidos de REEM en la lucha contra la esclerosis múltiple, dando respuesta a la problemática que supone la dificultad de los grupos básicos para contar con grandes muestras sobre las que investigar.

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Línea de Virus

Figura 3 Líneas de investigación de REEM. El objetivo último de REEM es el desarrollo de nuevas terapias y de nuevos métodos diagnósticos que contribuyan a la mejora de los tratamientos existentes para esclerosis múltiple.

❑ Perspectivas: REEM en el futuro REEM es una Red con duración establecida de cuatro años según el contrato firmado con el Instituto de Salud Carlos III, pero su objetivo es continuar a largo plazo y asentarse como una de las redes RETICS de referencia mediante una contribución significativa al conocimiento de la EM y la transferencia de sus resultados de investigación a la práctica clínica y a los pacientes en forma de nuevos tratamientos y métodos diagnósticos. Porque, desde REEM, tratamos de tener siempre en cuenta que la persona más importante en el mundo de la investigación sobre esclerosis múltiple es el paciente.

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Novedades Bibliográficas Dra. Ana Mª Alonso Torres

Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

Etiopatogenia ■› Smoking and disease progression in multiple sclerosis

de lesiones con captación de gadolinio, mayor volumen lesional en T2 y menor fracción parenquimatosa cerebral. El hábito tabáquico se relaciona con una mayor afectación de la barrera hematoencefálica, mayor volumen lesional y un aumento de la atrofia en los pacientes con esclerosis múltiple.

Healy BC, Ali EN, Guttmann CR, Chitnis T, Glanz BI, Buckle G, Houtchens M, Stazzone L, Moodie J, Berger AM, Duan Y, Bakshi R, Khoury S, Weiner H, Ascherio A. Archives of Neurology 2009 July; 66 (7): 858-864.

Aunque los fumadores tienen mayor riesgo de desarrollar esclerosis múltiple, el efecto del hábito tabáquico sobre la progresión de la enfermedad no está establecido. Se incluyeron 1.465 pacientes con esclerosis múltiple clínicamente definida, con un seguimiento medio de 3.29 años. El 53,2% nunca había fumado, el 29,2% eran exfumadores y el resto fumadores activos. Se realizó una evaluación basal clínica y de RMN, así como una valoración de la progresión mediante EDSS a los dos y los cinco años y al considerar conversión a forma secundaria progresiva. Además, se evaluó el cambio en la fracción parenquimatosa cerebral y el volumen lesional en T2. Los fumadores activos presentaban una peor situación basal de la enfermedad, así como una mayor probabilidad de presentar una forma progresiva primaria. Al analizar los datos de evolución en el tiempo, los fumadores activos desarrollaron más rápidamente formas progresivas de la enfermedad y el volumen lesional en T2 aumentó más rápidamente, decreciendo con más velocidad la fracción parenquimatosa cerebral, al comparar con los pacientes que nunca fumaron. Estos datos sugieren que el consumo de tabaco tiene una influencia negativa sobre el curso de la enfermedad, favoreciendo la evolución hacia una forma secundaria progresiva.

Clínica ■› The impact of regular physical activity on fatigue,

depression and quality of life in persons with multiple sclerosis Stroud NM, Minahan CL. Health and Quality of Life Outcomes 2009 July 20; 7: 68.

El propósito de este trabajo es comparar los índices de fatiga, depresión y marcadores de calidad de vida en personas con esclerosis múltiple que realizan ejercicio físico de forma regular y que no lo realizan. Se evalúan mediante un cuestionario transversal 121 pacientes, de los cuales 52 realizaban al menos dos sesiones semanales de 30 minutos de ejercicio y el resto no realizaban ejercicio de forma regular. Los resultados de las escalas fueron mucho más favorables en cuanto a fatiga, depresión y calidad de vida en los pacientes que realizaban ejercicio físico.

Diagnóstico ■› Optical coherence tomography helps differentiate

■› Smoking is associated with increased lesion

neuromyelitis optica and MS optic neuropathies Ratchford JN, Quigg ME, Conger A, Frohman T, Frohman E, Balcer LJ, Calabresi PA, Kerr DA. Neurology 2009 July 28; 73 (4): 302-308.

Se realiza un trabajo comparativo de las características de RMN en pacientes de esclerosis múltiple con o sin consumo habitual de cigarrillos. Se evalúan 368 pacientes (65,2% no fumadores) mediante clínica y RMN. El tabaquismo se relacionó con una escala EDSS mayor, junto con mayor número

En este estudio se evalúa el adelgazamiento de la capa de fibras de la retina y el volumen macular en pacientes con neuromielitis óptica mediante tomografía de coherencia óptica. Se realizaron evaluaciones mediante OCT y test de función visual en 26 pacientes con neuromielitis óptica con historia de neuritis óptica, 17 pacientes con mielitis transversa extensa sin neuritis óptica, 385 pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente y 77 controles sanos. En los ojos con antecedente de neuritis, se observó un adelgazamiento significativo en

volumes and brain atrophy in multiple sclerosis Zivadinov R, Weinstock-Guttman B, Hashmi K, Abdelrahman N, Stosic M, Dwyer M, Hussein S, Durfee J, Ramanathan M. Neurology 2009 August 18; 73 (7): 504-510.

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Novedades Bibliográficas los de los pacientes con neuromielitis respecto a los de esclerosis múltiple, y respecto a los ojos sin antecedente de neuritis. Tras un primer episodio de neuritis óptica, en los pacientes con neuromielitis se produce una pérdida de espesor en la capa de fibras y en el volumen macular mucho mayor que en los pacientes de esclerosis múltiple, siendo también mayor el déficit en la agudeza visual. Se concluye que en la evaluación mediante OCT se encuentra una diferencia significativa en las neuritis ópticas debidas a neuromielitis o a esclerosis múltiple. En pacientes sin antecedentes que presenten una neuritis óptica, una importante afectación en la OCT puede orientar nuestro diagnostico hacia el espectro de la neuromielitis óptica.

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■› Retinal nerve fiber thickness in inflammatory

demyelinating diseases of childhood onset Yeh EA, Weinstock-Guttman B, Lincoff N, Reynolds J, Weinstock A, Madurai N, Agarwal N, Buch P, Karpinski M, Ramanathan M. Multiple Sclerosis 2009 July; 15 (7): 802-810.

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Este artículo presenta un estudio mediante tomografía de coherencia óptica de niños diagnosticados de enfermedades desmielinizantes. Además de la evaluación mediante OCT se realizó un examen de agudeza visual a 38 niños con diagnóstico de enfermedad desmielinizante, 15 controles y cinco niños con otra patología neurológica. Las diferencias entre los niños con patologia desmielinizante y los controles, y entre los ojos con o sin neuritis óptica resultaron significativas. Además, se encontró significación en la correlación del espesor de la capa de fibras de la retina con los test de agudeza visual realizados (Snellen y letras de bajo contraste). La OCT puede resultar de utilidad en la valoración de la vía óptica en niños con enfermedades desmielinizantes.

■› Gray matter atrophy correlates with MS disability progression measured with MSFC but not EDSS Rudick RA, Lee JC, Nakamura K, Fisher E. Journal of Neurological Sciences 2009 July; 15; 282 (1-2): 106-11.

La afectación de sustancia gris es un componente importante del proceso de la esclerosis múltiple. Se ha observado una atrofia acelerada de sustancia gris en estos pacientes, y el objetivo de este estudio es relacionar la progresión de la discapacidad con la atrofia global, de sustancia gris y de sustancia blanca. Se realizó un estudio observacioREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

nal en pacientes con esclerosis múltiple y síndromes clínicos aislados y en controles pareados por edad y sexo. La fracción parenquimatosa cerebral, la fracción de sustancia blanca y gris basales, y su cambio tras cuatro años se correlacionaron con la progresión sostenida de la discapacidad tras el estudio completo (tiempo medio de seguimiento de 6,6 años). Los peores datos basales de RMN se asociaron con EDSS >6,0 al final del estudio. Las tasas de atrofia tras cuatro años no se relacionaron con la progresión en la EDSS, pero la tasa de atrofia de sustancia gris sí se relacionó con la progresión en el MSFC. Todos estos hallazgos inciden en la importancia de la atrofia de sustancia gris en la evolución clínica en los pacientes con esclerosis múltiple.

■› Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked potential: follow-up of 70 patients Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, Wiertlevski S, Brassat D, de Seze J, Rumbach L, Pelletier J, Labauge P, Brochet B, Tourbah A, Clavelou P. Archives of Neurology 2009 July; 66 (7): 841-846.

En sujetos asintomáticos, pueden encontrarse lesiones desmielinizantes subclínicas al realizar estudios por otro motivo. En este artículo se presentan los datos de seguimiento clínico y de RMN de 70 pacientes con lesiones desmielinizantes subclínicas. Al inicio se realizaron estudios analíticos, de liquido cefalorraquídeo y potenciales evocados, y después control mediante RMN. 23 de los pacientes presentaron una conversión clínica en un tiempo medio de 2,3 años. En este grupo se determinó una tasa de conversión clínica de los pacientes con lesiones asintomáticas en RMN de un 33% en un periodo de seguimiento de cinco años, siendo aún un tema controvertido la necesidad de iniciar un tratamiento antes de la aparición de la clínica de la enfermedad.

■› MRI measures show significant cerebellar gray matter volume loss in multiple sclerosis and are associated with cerebellar dysfunction Anderson VM, Fisniku LK, Altmann DR, Thompson AJ, Miller DH. Multiple Sclerosis 2009 July; 15 (7): 811-817.

Las medidas regionales de atrofia pueden ofrecer información útil acerca de las causas de déficits clínicos específicos en los pacientes con esclerosis

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múltiple. Aquí se presentan los datos de atrofia cerebelosa de sustancia gris y blanca en pacientes con síndromes clínicos aislados y con esclerosis múltiple, y su papel en las manifestaciones clínicas de afectacion cerebelosa. El volumen de sustancia gris cerebeloso se encontraba reducido en los pacientes con esclerosis múltiple recurrente y esclerosis múltiple progresiva respecto a los controles. Además, resultó significativamente menor en los pacientes que presentaban síntomas cerebelosos respecto a los que tenían una función cerebelosa normal. La afectación de sustancia gris aparece en el cerebelo de los pacientes con esclerosis múltiple de forma más prominente que la de sustancia blanca.

Tratamiento ■› Measures in the first year of therapy predict

the response to interferon {beta} in MS Río J, Castilló J, Rovira A, Tintoré M, Sastre-Garriga J, Horga A, Nos C, Comabella M, Aymerich X, Montalbán X. Multiple Sclerosis 2009 July; 15 (7): 848-853.

Se han propuesto muchos criterios para determinar la respuesta de los pacientes al tratamiento con interferón beta, sin un consenso entre los investigadores. En este estudio se analizan diversos marcadores clínicos y de resonancia magnética durante el primer año de tratamiento. Los pacientes de esclerosis múltiple recurrente-remitente se clasificaron según la presencia de lesiones nuevas en RMN, los brotes, el aumento de la discapacidad o combinaciones de estos factores tras un año de tratamiento con interferón beta. Se realizó un análisis de regresión para correlacionarlos con la respuesta tras tres años de seguimiento. Únicamente la combinación de la aparición de lesiones nuevas en RMN con la presencia de brotes y/o con un aumento de la discapacidad permitía predecir qué pacientes iban a presentar una mala respuesta al tratamiento. Sería, por tanto, necesario combinar parámetros clínicos con la evolución en RMN para pretender identificar en el primer año el grado de respuesta al tratamiento de los pacientes.

■› Multiple sclerosis, immunomodulators, and

pregnancy outcome: a prospective observational study Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Multiple Sclerosis 2009 september; 15 (9): 1037-1042.

El objetivo de este trabajo es aportar datos sobre la seguridad del tratamiento con fármacos inmuno-

moduladores (interferón o acetato de glatiramer) en las pacientes de esclerosis múltiple durante el embarazo. Se realiza un estudio prospectivo observacional, con los datos del servicio de información de teratología de Berlín entre los años 1996 y 2007. Se compararon los resultados de varios grupos de mujeres: 69 expuestas a interferón en el embarazo, 31 a acetato de glatiramer, 64 pacientes de esclerosis múltiple sin exposición a ninguno de estos fármacos y un grupo sano de comparación de 1.556 mujeres. Las tasas de aborto espontáneo estuvieron en rango normal, excepto en las mujeres expuestas a interferón beta-1b, que presentaron un 28% de abortos espontáneos. Aparecieron dos defectos fetales mayores en el grupo de glatiramer (comunicación auriculoventricular y pies equinos) y ninguno en el grupo de interferón. El número de nacimientos pretérmino fue similar que en el grupo control. El peso al nacimiento estaba dentro de lo normal en todos los grupos, aunque los expuestos a interferón tenían un peso significativamente menor al resto. Según el análisis de estos resultados, ni el interferón ni el acetato de glatiramer suponen un riesgo importante de desarrollar toxicidad prenatal.

■› Interferon-beta(1b) treatment in neuromyelitis optica Tanaka M, Tanaka K, Komori M. European Neurology 2009 July; 62 (3): 167-170.

El efecto del interferón beta-1b en los pacientes con neuromielitis óptica no se ha evaluado aún. En este trabajo se presenta el seguimiento de 104 pacientes consecutivos con esclerosis múltiple recurrente remitente o neuromielitis óptica tratados con interferón beta-1b. El número de brotes y la tasa anual disminuyó en los pacientes con EMRR, pero no en los que presentaban neuromielitis óptica. El aumento en la puntuación en la EDSS fue mayor en los pacientes con neuromielitis óptica. En estos pacientes, el interferón beta 1-b no demuestra reducir los brotes ni disminuir la evolución de la discapacidad.

■› Sustained-release fampridine for multiple sclerosis

Bever CT, Judge SI. Expert Opinion on Investigational Drugs 2009 July; 18 (7): 1013-1024.

La fampiridina es un bloqueante de los canales de potasio que puede aumentar la duración y la amplitud del potencial de acción, produciendo una mejor conducción en las fibras nerviosas desmielinizadas

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Novedades Bibliográficas y un aumento de la liberación de neurotransmisor en la hendidura sináptica. El tratamiento con fampiridina puede aumentar la capacidad de deambulación en algunos pacientes con esclerosis múltiple, pero también puede producir crisis y otros efectos adversos. Varios estudios farmacocinéticos han demostrado que la mejoría en los síntomas se

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debe a la dosis total y las crisis se relacionan con los niveles pico. Para evitar esto, se ha desarrollado una formulación de liberación prolongada. Dos estudios fase III con esta fórmula han demostrado que el tratamiento puede mejorar la fuerza en las piernas y la velocidad de marcha en pacientes con esclerosis múltiple.

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Agenda ■› EFGCP Annual Conference 2010

DICIEMBRE

■› 63rd Annual Meeting of the American Epilepsy Society Ciudad: Boston (USA). Fecha: 4-8 diciembre 2009. Más información: http://www.aesnet.org/go/meetings-and-events/annual-meeting

Ciudad: Bruselas (Bélgica). Fecha: 26-27 enero 2010. Más información: http://www.epda.eu.com/events

■› International Symposium on Protein Phosphorylation in Neurodegenerative Diseases

Ciudad: Valencia (España). Fecha: 28-30 enero 2010.  Más información: http://www.fundacioncac. es/eng/fundacion/actividades/actividadesficha. jsp?idActividad=100

■› AWMSG (All Wales Medicines Strategy Group) Masterclass Therapeutic Development Appraisal (TDA) Process in Wales

Ciudad: Cardiff (Reino Unido). Fecha: 9 diciembre 2009. Más información: http://www.epda.eu.com/events

■› XI Simposio sobre Trastornos Bipolares

■› XVIII WFN World Congress on Parkinson’s Disease and Other Movement Disorders

Ciudad: Miami (USA). Fecha: 13-16 diciembre 2009. Más información: http://www.centroavanza.com/noticias_detalle.php?id=15

■› 2nd Teaching Course of the European Society

Ciudad: Barcelona (España). Fecha: 29 enero 2010. Más información: http://www.verummedica.com/ img/simposium11.pdf

FEBRERO

■› 2nd International Conference on Drug Discovery and Therapy (2nd ICDDT 2010)

Ciudad: Dubai (Emiratos Árabes). Fecha: 1-4 febrero 2010.  Más información: http://www.icddt.com

of Minimally Invasive Neurological Therapy

Ciudad: Barcelona (España). Fecha: 13-18 diciembre 2009. Más información: http://www.esmint.eu/cms/website.php?id=/en/esmint_congress_2009.htm

■› 6th EuroNeuro Congress

Ciudad: Porto (Portugal). Fecha: 4-6 febrero 2010.  Más información: http://www.euroneuro.eu

ENERO

■› The Luxor international symposium on Epilepsy

■› Knowledge Gaps in Parkinson’s Disease

Ciudad: Luxor (Egipto). Fecha: 13-15 enero 2010. Más información: www.neuroluxor2010.com

Ciudad: Taormina, Sicilia (Italia). Fecha: 5-7 febrero 2010. Más información: www.gapsinmds.com

■› The Symposium on Clinical Interventional Oncology

■› 6th Annual Update Symposium Series on Clinical

and Other Movement Disorders

and Movement Disorders

Neurology and Neurophysiology

Ciudad: Hollywood (USA) Fecha: 16-17 enero 2010.  Más información: http://www.iset.org/oncology

Ciudad: Tel Aviv (Israel). Fecha: 15-16 febrero 2010. Más información: http://www.epda.eu.com/events

■› Curso de Actualizacion Tratamiento integral de la Espasticidad: un enfoque multidisciplinar

Ciudad: Madrid (España). Fecha: 22 enero 2010.  Más información: http://www.sen.es/pdf/2010/espasticidad_2010.pdf

■› 3rd European Neurological Conference on Clinical

Practices. Neurovascular and Neurodegenerative Diseases

Ciudad: Bucarest (Rumanía). Fecha: 22-24 enero 2010. Más información: http://www.epda.eu.com/events

■› 12th National Dementias Conference

Ciudad: Londres (Reino Unido). Fecha: 18-19 febrero 2010. Más información: http://www.touchneurology.com/ events/12th-national-dementias-conference

■› International Stroke Conference

Fecha: 24-26 febrero 2010. Ciudad: San Antonio (USA). Más información: http://strokeconference.americanheart.org/portal/strokeconference/sc REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

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Normas de publicación Envío de manuscritos

1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación a Revista Española de Esclerosis Múltiple. Editorial Línea de Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 28036 Madrid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico ([email protected]) o en soporte digital junto con una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado. 2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siempre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados para publicación o simultáneamente sometidos para su evaluación en otra revista. Los originales aceptados quedarán en propiedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de Revista Española de Esclerosis Múltiple. 3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informará de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el Consejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendo los autores remitir el original corregido en un plazo de 15 días a partir de la recepción del citado informe.

Secciones de la revista

Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, donde el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta la fecha sobre éste.

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Originales: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clínica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones originales sobre etiología, fisiopatología, anatomía patológica, epidemiología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. La extensión máxima del texto será de 15 folios y se admitirán 8 figuras y/o tablas, equivalente a 6 páginas de revista incluyendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.

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Originales breves (notas clínicas): trabajos originales de experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar 5 folios y 4 figuras y/o tablas. Cartas al director: comentarios relativos a artículos recientes de la revista, así como observaciones o experiencias que, por su extensión o características, puedan ser resumidas en un texto breve; se admite una tabla y/o figura y un máximo de 10 citas bibliográficas. Otras secciones: crítica de libros: textos breves (una página de 2.000 espacios) de críticas de libros para su publicación. Asimismo, se publicarán en la sección agenda los congresos, cursos y reuniones relacionados que se remitan.

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Presentación y estructura de los trabajos

Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio (30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una sola cara, con un margen no inferior a 25 mm, y con las páginas numeradas correlativamente. Estructura: el trabajo, en general, deberá estar estructurado en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Resultados y Discusión. En trabajos especialmente complejos podrán existir subapartados que ayuden a la comprensión del estudio. Primera página: en la primera página figurarán en el orden que se citan: 1.- Título: debe ser conciso e informativo. 2.- Nombre completo -sin abreviaturas- y apellidos del autor o autores. 3.- Centro y Departamento en que se realizó el trabajo. 4.- Nombre del autor y dirección postal. 5.- Título corto, inferior a 40 caracteres. Resumen con palabras clave: se acompañará un resumen en castellano de unas cuatro líneas y el mismo traducido al inglés, con palabras clave (10 máximo) también en ambos idiomas. Bibliografía: las citas se presentarán según el orden de aparición en el texto, con numeración correlativa en superíndices, vaya o no acompañada del nombre de los autores en el texto. Las citas se comprobarán sobre los originales y se ordenarán según las normas de Vancouver disponibles en http:// www.icmje.org Ilustraciones: se podrán publicar en blanco y negro, o a dos colores; si se utilizan fotografías de personas identificables, es necesario tener la autorización para su publicación. Las microfotografías deben incluir escala de medidas. Si las ilustraciones son originales sobre papel o transparencia, las fotos han de ser de buena calidad, bien contrastadas. No remita fotocopias. Ilustraciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en formato digital, es recomendable utilizar formato bmp, jpg o tiff, con un mínimo de 300 puntos por pulgada. Si las figuras no son originales, aun cuando cite la procedencia o las modifique, debe obtener permiso de reproducción del autor o de la editorial donde se publicó originalmente.

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Nº 12 - Septiembre de 2009

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BIIB-ESP-25458

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