EURO-LB 02 Protocolo de tratamiento de referencia recomendado para el linfoma linfoblástico del estudio de tratamiento multicéntrico internacional del European Inter-group Cooperation on Childhood Non-HodgkinLymphoma (EICNHL) Borrador final noviembre de 2002

Grupos participantes: AIEOP: Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica BFM Austria, República checa, Alemania y Suiza CoALL Alemania EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer SFCE: Société Française des Cancers de l'Enfant UKCCSG: United Kingdom Children Cancer Study Group PPLLSG: Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group SHOP: Spanish Leukemia Group DCOG: Dutch Childhood Oncology Group NOPHO: Nordic Society of Pediatric Haematology and Oncology

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Plan terapéutico EURO-LB 02 para el linfoma linfoblástico

Estadio I + II Inducción Prefase citorreductora

Inducción I/a Prednisona

Inducción I/ b

Mantenimiento 6-Mercaptopurina / MTX

Protocolo M Estadio III + IV

Reinducción II/a + II/b

Mantenimiento 6-Mercaptopurina / MTX

CRT sólo para positividad en el SNC

meses

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Nota importante A pesar de nuestros mejores esfuerzos, no se puede descartar por completo la posibilidad de errores en este documento. Por tanto, recordamos a los investigadores que la responsabilidad de cualquier tratamiento administrado corresponde exclusivamente al médico que lo prescribe y los autores de este protocolo no asumen ninguna responsabilidad por posibles consecuencias adversas derivadas de la aplicación de este tratamiento. El contenido del protocolo es confidencial y no puede divulgarse de ninguna forma a centros que no participen en el estudio, sin la aprobación del Comité internacional del estudio. Para los centros que traten el linfoma no hodgkiniano (LNH) infantil, pero no estén asociados al estudio, se preparará un protocolo de referencia especial sin aleatorización, disponible previa solicitud en el centro del estudio. Las marcas protegidas están indicadas con el símbolo ®; la ausencia de ® no supone que el término éste libre.

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Índice

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ÍNDICE 1. SITUACIONES DE URGENCIA ................................................................................. 6 1.1. Tumor mediastínico grande ..................................................................................... 6 1.2. Oliguria/Anuria/Hiperpotasemia............................................................................... 6 1.3. Paraplejía incipiente y parálisis de pares craneales en el linfoma epidural/paraespinal ................................................................................................ 7 2. CIRUGÍA..................................................................................................................... 8 3. DIAGNÓSTICO .......................................................................................................... 9 3.1. Procedimientos diagnósticos ................................................................................... 9 3.2. Clasificación del linfoma .......................................................................................... 9 4. ESTADIFICACIÓN INICIAL ..................................................................................... 12 4.1. Observación de la extensión del tumor ................................................................. 12 4.2. Definición de afectación orgánica.......................................................................... 13 4.3. Sistema de estadificación ...................................................................................... 14 4.4. Diferenciación entre LNH en estadio IV y leucemia linfoblástica aguda................ 14 5. PLAN TERAPÉUTICO ............................................................................................. 15 5.1. Plan terapéutico para el linfoma linfoblástico ........................................................ 15 5.2. Afectación inicial del SNC...................................................................................... 15 5.3. Afectación testicular inicial..................................................................................... 15 5.4. Regresión incompleta del tumor ............................................................................ 16 5.5. Falta de respuesta ................................................................................................. 16 6. ELEMENTOS Y DIRECTRICES TERAPÉUTICOS ................................................. 17 6.1. Directrices generales ............................................................................................. 17 6.2. Directrices para calcular la dosis ........................................................................... 17 6.3 Protocolo de inducción I ......................................................................................... 19 6.4. Protocolo M............................................................................................................ 28 6.5. Protocolo de reinducción II .................................................................................... 34 6.6. Tratamiento de mantenimiento .............................................................................. 37 6.7. Radioterapia .......................................................................................................... 37 7. FÁRMACOS ............................................................................................................. 39 8. TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO .................................................................... 44 8.1. Síndrome de lisis celular aguda............................................................................. 44 8.2. Complicación del tratamiento con asparaginasa ................................................... 46 8.3. Sustitución de hemoderivados............................................................................... 48 8.4. Profilaxis y tratamiento de las infecciones............................................................. 48 8.5. Profilaxis de la osteoporosis: bisfosfonatos........................................................... 50 8.6. Profilaxis de la gastritis .......................................................................................... 51

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8.7. Extravasación de los fármacos administrados ...................................................... 51 8.8. Trombosis del seno sagital .................................................................................... 51 9. ENFERMEDAD PROGRESIVA ............................................................................... 53 10. ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO DEL ESTADO DE ENFERMEDAD..................... 54 11. VIGILANCIA DE LOS EFECTOS TARDÍOS ......................................................... 55 12. BIBLIOGRAFÍA...................................................................................................... 56 13. ÍNDICE DE ABREVIATURAS ................................................................................ 59 14. ESQUEMA TERAPÉUTICO DE METOTREXATO EN DOSIS ALTAS ................. 61 15. ÍNDICE.................................................................................................................... 62 APÉNDICE I: HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS..................................................... 65

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1. Situaciones de urgencia El tratamiento del paciente en situaciones de urgencia es primordialmente responsabilidad del médico encargado de administrarlo. En este capítulo sólo se dan recomendaciones para algunas situaciones. 1.1. Tumor mediastínico grande Si existe una insuficiencia respiratoria considerable, por ejemplo, ortopnea, se deben posponer todos los procedimientos diagnósticos invasivos incluida la punción lumbar, salvo el hemograma. Si al mismo tiempo hay derrame pleural, se debe evacuar minuciosamente bajo anestesia local con una aguja de Teflon 16 G. ¡Hay que reponer el plasma! Si es posible, no se debe colocar un drenaje a largo plazo. En el derrame pericárdico crítico es necesario el drenaje. El líquido drenado se utiliza para el diagnóstico (véase el capítulo 3, página 9). Se debe iniciar inmediatamente tratamiento citorreductor con prednisona/prednisolona 60 mg/m²/d y ciclofosfamida 100 mg/m2/d. Se puede aumentar la posología dependiendo del progreso clínico. En el capítulo 8.1., página 45, se proporciona orientación para la prevención y el tratamiento del síndrome de lisis tumoral. Después de la estabilización del proceso clínico, normalmente después de 1 o 2 días, se pueden llevar a cabo los procedimientos diagnósticos. Si hay una congestión respiratoria leve pero evidente, el paso siguiente es intentar establecer un diagnóstico examinando la médula ósea y el posible derrame pleural. Después de la intubación se puede producir una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal a causa del edema traqueal y la compresión de la tráquea postoperatoriamente. Si se intuba a estos pacientes, se recomienda mantener la ventilación de manera programada después de la intervención quirúrgica e iniciar inmediatamente el tratamiento citorreductor. Se debe posponer la extubación hasta que se consiga un acortamiento importante del tumor con el tratamiento citorreductor. Si es necesaria una toracotomía para extraer muestras, se debe efectuar una citoreducción del tumor con el fin de reducir el riesgo postoperatorio de compresión traqueal. 1.2. Oliguria/Anuria/Hiperpotasemia (véase también el capítulo 8.1., página 45) Definición Excreción de orina < 50 ml/m²/h a pesar de:

furosemida 10 mg/kg/d i.v. hidratación 130 - 200 ml/m²/h La definición habitual de < 5 ml/m²/h no es útil en esta situación: dada la rápida acumulación de potasio, en esta situación es más útil determinar la diuresis en relación con la entrada de líquidos. Diagnóstico diferencial de la disminución de la diuresis: En estos pacientes son más frecuentes cuatro causas de oligo/anuria, que requieren distintos procedimientos terapéuticos: – obstrucción de las vías urinarias por linfoma – infiltración directa del riñón – nefropatía por ácido úrico como consecuencia de lisis celular previa – nefropatía por fosfato cálcico como consecuencia de lisis celular previa Es posible realizar un diagnóstico diferencial con ecografía y determinando la concentración sérica de creatinina, urea y fosfato. Ecografía:

* obstrucción de las vías urinarias * infiltración renal

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Bioquímica:

Orina:

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* potasio * ácido úrico * fosfato * calcio * cristales de ácido úrico * cristales de fosfato cálcico

Tratamiento - Si ya hay hiperpotasemia (potasio > 5,6 mmol /l), se administra por vía oral Resonium A® 1 g/kg (precaución: estreñimiento), se utiliza una infusión de glucosa 1 g/kg más insulina soluble 0,3 UI/kg infusion durante 30 minutos hasta la de instauración de la hemodiálisis, y se debe administrar NaHCO3 2 mmol/kg i.v. Si hay alteraciones electrocardiográficas (ECG), entonces se inyecta lentamente i.v. gluconato cálcico al 10% 0,5 - 1 (-2) ml/kg (precaución: bradicardia). Se inicia inmediatamente la hemodiálisis. Si esto no es posible, entonces se traslada al paciente lo antes posible a un centro de oncología que pueda proporcionar hemodiálisis. Véase el capítulo 8.1.2., página 46. -

Si es probable que una infiltración renal o una obstrucción de las vías urinarias sea responsable de la oliguria/anuria, entonces se añade a la hemodiálisis un tratamiento citorreductor con prednisona 30 mg/m2/día. La prednisona se administra tres veces al día y si también es necesaria la ciclofosfamida, esta se administra entre dos sesiones de diálisis (se une poco a las proteínas y el 30% a 60% se elimina con la hemodiálisis).

-

Si es muy probable que la oligo/anuria esté causada por un síndrome de lisis celular aguda ya existente (hiperuricemia, hiperfosfatemia, ausencia de infiltración renal y ausencia de obstrucción del uréter), entonces hay que posponer el tratamiento citorreductor hasta que se haya tratado el síndrome de lisis celular aguda (véase el capítulo 8.1., página 45). Sin embargo, el tratamiento citorreductor no se debe demorar mucho más allá de 48 horas.

1.3. Paraplejía incipiente y parálisis de pares craneales en el linfoma epidural/paraespinal Precaución: la punción lumbar puede entrañar el riesgo de herniación y encarcelación del tronco encefálico. Si se puede establecer el diagnóstico de linfoma linfoblástico por otras manifestaciones, se debe iniciar inmediatamente un tratamiento citorreductor con ciclofosfamida 200 mg/m²/d y prednisona 60 mg/m²/d. Si es necesario, se puede aumentar la posología de ambos medicamentos. Si no hay otras manifestaciones útiles para procedimientos diagnósticos además de una manifestación epidural, se debe realizar una intervención quirúrgica con descompresión de la médula. En caso de parálisis de pares craneales causada por un linfoma localizado en la epifaringe, el seno paranasal o la base del cráneo, la intervención debe ser limitada y su propósito debe ser obtener una biopsia utilizable si la resección de descompresión causa mutilación o pérdida de función. El tratamiento citorreductor se debe iniciar inmediatamente.

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2. Cirugía La cirugía es primordialmente para diagnóstico. En caso de presunto linfoma, se deben considerar todas las demás opciones para establecer el diagnóstico antes de proceder a la cirugía: • examen de la sangre y la médula ósea • en caso de derrame pleural/ascitis: punción y examen citológico e inmunofenotípico Únicamente si no se puede establecer el diagnóstico utilizando estos procedimientos simples, se debe efectuar la intervención quirúrgica. El objetivo primordial de cualquier intervención quirúrgica es establecer el diagnóstico. No se debe pretender la resección completa excepto si es posible sin ningún riesgo ni pérdida funcional para el paciente. Hay que elegir para la biopsia la lesión más periférica, por ejemplo, en caso de tumor mediastínico se deben buscar minuciosamente manifestaciones extratorácicas que se puedan emplear para una biopsia. Únicamente se debe realizar una resección primaria completa en las tres circunstancias siguientes: 1. Se demuestra concienzudamente (con aspiración de médula ósea (AMO)) que sólo existe el linfoma que se va a resecar (estadio I). 2. No se prevé un riesgo operatorio infrecuente o incalculable, y es posible iniciar la quimioterapia en los 5 días siguientes a la operación. 3. La resección no produce una pérdida de función importante. La pérdida de función importante se define como pérdida de una gran porción del tubo digestivo, mayor que en las resecciones normales y que podría disminuir la capacidad de reabsorción; pérdida total o parcial del riñón, el bazo, el páncreas, las glándulas suprarrenales, el útero, ambos ovarios y ambos testículos; pérdida de un ojo. Tumor mediastínico Importante: En el caso de un tumor mediastínico, se deben utilizar los demás procedimientos diagnósticos (AMO, punción de la pleura, etc.) antes que la cirugía. Si no hay derrame pleural ni linfoblastos en la médula ósea (MO), se debe hacer una búsqueda meticulosa de manifestaciones extratorácicas, que se pueden utilizar para una biopsia. Obsérvese que con la intubación se puede producir insuficiencia respiratoria por edema traqueal y compresión de la tráquea postoperatoriamente. Si se intuba a estos pacientes, se recomienda mantener la ventilación de manera programada después de la intervención quirúrgica e iniciar inmediatamente el tratamiento citorreductor. Se debe posponer la extubación hasta que se consiga un acortamiento importante del tumor con el tratamiento citorreductor. Si es necesaria una toracotomía para extraer muestras, se debe efectuar una citoreducción del tumor con el fin de reducir el riesgo postoperatorio de compresión traqueal. En ninguna circunstancia se debe tratar quirúrgicamente un tumor mediastínico muy grande con síntomas clínicos de dificultad respiratoria. En esta situación se debe iniciar inmediatamente un tratamiento citorreductor con prednisona y en último término ciclofosfamida. La intervención quirúrgica se debe demorar hasta que se consiga la estabilización clínica (véase el capítulo 1, página 6).

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3. Diagnóstico Observación importante: Si hay una insuficiencia respiratoria grave o un síndrome de compresión de la vena cava por un tumor mediastínico, se deben posponer todos los procedimientos diagnósticos, especialmente los invasivos, con la excepción de los hemogramas. Estos procedimientos (punción de la médula ósea (PMO)/ punción del líquido cefalorraquídeo (PL), etc.) se pueden realizar sin problemas una vez que se haya estabilizado la situación clínica. Se debe iniciar inmediatamente tratamiento citorreductor con prednisona y en último término ciclofosfamida; hay que demorar la intervención quirúrgica hasta que se haya conseguido la estabilización clínica (véase el capítulo 1, página 6). 3.1. Procedimientos diagnósticos Para establecer el diagnóstico de linfoma no hodgkiniano, se debe preferir el procedimiento menos invasivo. Sin embargo, es importante tener en cuenta que habitualmente no se recomienda la biopsia con aguja fina y la biopsia con aguja de trocar. La muestra de tejido obtenida con punción biópsica es casi siempre insuficiente para caracterizar completamente la enfermedad. Por consiguiente, la punción biópsica se debe limitar a las situaciones en que una intervención más invasiva plantea un riesgo inaceptable. En caso de sospecha de linfoma se deben considerar todas las demás opciones para establecer el diagnóstico antes de proceder a la intervención quirúrgica: • examen de la sangre y la médula ósea • en caso de derrame pleural/ascitis: punción y examen citológico e inmunofenotípico En caso de derrames malignos o infiltración importante de la médula ósea (>20% de blastos), el diagnóstico se puede establecer mediante citomorfología o preparaciones con citocentrifugación e inmunofenotipificación de suspensiones celulares. Sólo si no se puede establecer el diagnóstico con estas técnicas sencillas, se debe efectuar la intervención quirúrgica. El objetivo principal de cualquier intervención de este tipo es establecer el diagnóstico. No se debe proceder a la resección completa salvo que sea posible sin ningún riesgo ni pérdida funcional para el paciente. Para la biopsia se debe escoger la lesión más periférica, por ejemplo, en caso de tumor mediastínico, se deben buscar cuidadosamente manifestaciones extratorácicas que se puedan emplear para una biopsia (véase también el capítulo 2, página 8). El material se puede estudiar de la siguiente manera: • Improntas táctiles tumorales • Material fijado en formol para histología • Material en fresco en medios de cultivo celular o, si no es posible, NaCl al 0,9% para: Citogenética Inmunofenotipificación Otras investigaciones 3.2. Clasificación del linfoma 3.2.1. Citomorfología La clasificación citomorfológica se realizará según la clasificación franconorteamericana-británica (FAB) de las neoplasias malignas hematológicas. La citomorfología de tipo FAB-L1 o FAB-L2 define el linfoma linfoblástico.

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3.2.2. Clasificación inmunológica según el análisis de FACS La clasificación inmunológica se realizará según los criterios del Grupo europeo para la inmunofenotipificación de las leucemias (EGIL)1. 1. Linfoma linfoblástico de la estirpe de linfocitos T Subtipo Marcador CD3 pos. citoplásmico o unido a la membrana, en su mayor parte Todos: TdT pos., HLA-DR neg. y CD34 neg. pro T CD7 pos. pre-T CD2 pos. o CD5 pos. O CD8 pos. T intermedio CD1a pos. Maduro CD3 pos. unido a la membrana, CD1a neg. α/ß + T anti TCR α/ß pos. δ/γ + T anti TCR δ/γ pos. 2. Linfoma linfoblástico de estirpe de linfocitos B precursores Subtipo Marcador CD19 pos. o CD79a pos. o CD22 pos. (al menos 2 de 3 pos.) todos: TdT pos. y HLA-DR pos. pro-B ningún otro antígeno para diferenciación Tipo de LLA CD10 pos. común pre-B IgM pos. citoplásmica, negativa para Ig de superficie Criterios para positividad de los marcadores: Marcadores citoplásmicos o nucleares: detectados al menos en el 10% de las células linfomatosas. Marcadores de superficie: detectados al menos en el 20% de las células linfomatosas. Linfoma precoz de linfocitos B El linfoma precoz de linfocitos B se define como un linfoma en el que la morfología es FAB L1 o L2, pero se identifica por inmunofenotipo inmunoglobulina de superficie (Igs). Se debe tratar a estos pacientes como si tuvieran un linfoma linfoblástico. La caracterización completa inmunofenotípica y genética de estos casos es especialmente importante, porque estas agregaciones no son todavía entidades confirmadas. Linfoma linfoblástico con co-expresión de antígenos mieloides Expresión de CD13, CD33, CDs65 en ≥20% de los linfoblastos. 3.2.3. Clasificación histopatológica e inmunohistoquímica La clasificación histopatológica se realizará según la clasificación de la OMS para neoplasias malignas hematológicas 2-4. Dicha clasificación divide el linfoma linfoblástico en dos subtipos: • Linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores • Linfoma linfoblástico de linfocitos T Linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores (OMS: linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores; CIE-0: 9728/3) El linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores expresa TdT, CD79a, HLA-DR, CD19, CD22 y suele ser negativo para inmunoglobulina de superficie. Además, la mayoría expresa CD10, y algunos de ellos expresan CD34.

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Linfoma linfoblástico de linfocitos T (OMS: linfoma linfoblástico de linfocitos T precursores; CIE-0: 9729/3) El linfoma linfoblástico T expresa TdT y CD3 citoplásmico. Además, existe una expresión variable de CD3, CD1a, CD4, CD8, CD2, CD5, CD7, ßF1 y CD34 unidos a la membrana. Se considera que sólo los anticuerpos CD3 y antiTCR son específicos de línea. En caso de diagnóstico diferencial dudoso entre tejido tímico fisiológico o un timoma (muy raro durante la infancia), se puede emplear un marcador de pan-cito-ceratina para identificar el epitelio tímico. Linfoma/leucemia precursor con especificación de línea dudosa 1) neoplasia/leucemia indiferenciada de células precursoras (OMS: leucemia/linfoma aguda indiferenciada; CIE-0 9801/3) • expresión variable de marcadores de células precursoras/marcadores inespecíficos de línea: HLA-DR, TdT, CD7, CD34, CD38 • ausencia de marcadores que definen un compromiso de estirpe específico 2) neoplasia de dos estirpes (OMS: leucemia/linfoma aguda de dos estirpes; CIE-0 9805/3) • dos poblaciones de blastos con expresión de marcadores mieloides/linfoides o B-/T 3) neoplasia de dos fenotipos (OMS: leucemia/linfoma aguda de dos fenotipos; CIE-0 9805/3) • blasto con expresión de marcadores de líneas mieloides/linfoides resp. marcadores B-/T- según el sistema de puntuación EGIL.

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4. Estadificación inicial 4.1. Observación de la extensión del tumor Observación de la extensión del tumor • Exploración clínica detallada que presta una atención particular a: o estado general o fiebre mayor de 38ºC al menos durante 7 días o pérdida de peso >10% durante 6 meses o sudores nocturnos • Estado funcional (Karnofsky): o capaz de realizar las actividades normales, ausencia de síntomas o síntomas leves o actividad normal con esfuerzo, cuida de sí mismo, no requiere asistencia ocasional o requiere asistencia ocasional, actividad normal limitada o en cama, requiere cuidados y asistencia especiales o muy enfermo, necesidad de cuidados intensivos, en cama • Radiografía de tórax (AP y lateral) y, en caso de masa mediastínica, TC (tomografía computarizada) de tórax. Se debe comprobar la función renal antes de la administración de contraste • Ecografía de abdomen/pelvis, tórax (derrame pleural, derrame pericárdico), testículos • Aspirado de MO de la cresta ilíaca (una zona para los pacientes con enfermedad en estadio III o IV y dos zonas para los pacientes con enfermedad en estadio I o II) • Citocentrifugación y número de células en el LCR (líquido cefalorraquídeo) • Recomendaciones para preparaciones de citocentrifugación células en el LCR < 100/µl 100-1 000/µl > 1 000/µl

• • • • •

• • • • •

cantidad de relleno 0.5 ml 0.2 ml 0.05 ml

revoluciones /min

tiempo

1 000/min 1 000/min 1 100/min

5 min 5 min 3 min

Incluso si no hay un infiltrado evidente, se debe realizar una preparación inicial de citocentrifugación. Citología de líquido pleural/ascitis (preparaciones de citocentrifugación) RM (resonancia magnética) o TC abdominales en caso de resultados equívocos en la ecografía RM craneal en caso de signos neurológicos o blastos en el LCR o manifestaciones de linfoma en la cabeza/cuello RM vertebral en caso de signos neurológicos Radiografía local en caso de síntomas óseos locales Otras exploraciones: Extensión y hemograma completo Electrólitos, urea, creatinina, ácido úrico, calcio, fosfato, fosfatasa alcalina, FG (filtración glomerular), si hay indicios de disfunción renal LDH (lactato deshidrogenasa) Pruebas de coagulación para trombofilia hereditaria Ecocardiografía

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4.2. Definición de afectación orgánica 4.2.1. Afectación de la médula ósea La afectación de la médula ósea se diagnostica si hay ≥ 5% y < 25% de linfoblastos en extensiones de aspiración de MO. Si hay ≥ 25 % de linfoblastos en la MO, se debe establecer el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Existe una excepción: los pacientes con lesión ósea focal e infiltración de la médula ósea de más del 25% de blastos en esta lesión, pero menos del 25% de blastos en otras zonas de punción. Hay que tratar a estos pacientes según el protocolo EURO-LB 02. 4.2.2. Afectación del SNC Se pueden distinguir tres tipos de afectación: Tipo 1: negativa para el SNC: • Sin blastos identificables en el LCR en preparaciones de citocentrifugación (independiente del número de células) • Ausencia de infiltrados cerebrales/medulares en la RM craneal/vertebral • Ausencia de parálisis de pares craneales que no se pueda explicar por lesiones extradurales Tipo 2: positiva para el SNC: ≥ 5 células/µl en el LCR y blastos morfológicamente identificables en el LCR en preparaciones de citocentrifugación • o infiltrados cerebrales/medulares en la RM craneal/vertebral • o parálisis de pares craneales que no se puede explicar por lesiones extradurales •

Tipo 3:blastos – escaso número de células en el LCR < 5 células/µl en el LCR, pero blastos evidentes en preparaciones de citocentrifugación de LCR no contaminado, no se diagnostica la enfermedad inicial en el SNC, pero estos pacientes deben recibir administraciones intratecales adicionales de MTX los días 18 y 27 del protocolo I.

•

Punción lumbar traumática (contaminación sanguínea del LCR) Se diagnostica contaminación sanguínea del LCR cuando la proporción eritrocitos/leucocitos en preparaciones de citocentrifugación del LCR excede de 100:1. En caso de contaminación sanguínea y blastos en el LCR, es necesario el recuento de células en extensión en el LCR y la diferenciación de células nucleadas. Si la cifra absoluta de blastos excede de 5/µl, se debe considerar al paciente positivo para el SNC. Si la cifra absoluta de blastos es < 5/µl, se debe considerar al paciente como tipo 3 del SNC. 4.2.3. Afectación mediastínica La afectación mediastínica se debe confirmar mediante radiografía o TC. Si el diagnóstico histopatológico se puede realizar por biopsia de otros órganos, como ganglios linfáticos periféricos, no se deben practicar métodos invasivos, como mediastinoscopia o toracotomía, porque es probable que la biopsia de estos otros órganos sea menos peligrosa para el paciente. 4.2.4. Afectación pulmonar La afectación pulmonar se debe confirmar mediante TC. Si el diagnóstico histopatológico se puede realizar por biopsia de otros órganos, como ganglios linfáticos periféricos, no se debe practicar una biopsia pulmonar, + pues ello podría poner en peligro al paciente.

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4.2.5. Afectación testicular La afectación testicular se diagnostica clínicamente en la presencia de aumento de tamaño indoloro de uno o ambos testículos, siempre que se establezca el diagnóstico de LNH. Si la hipertrofia indolora de uno o ambos testículos es la única lesión detectable, hay que realizar una biopsia. 4.2.6. Afectación ósea La afectación ósea se diagnostica si hay lesiones óseas en la radiografía, siempre que ya se haya establecido histológicamente el diagnóstico de LNH. Si la lesión ósea es la única manifestación de un presunto LNH, hay que realizar una biopsia. 4.3. Sistema de estadificación Clasificación de St. Jude5 Estadio I

Criterios para la extensión de la enfermedad Un único tumor (extraganglionar) o una sola zona anatómica (ganglionar) con la exclusión del mediastino o el abdomen o epidural.

II

Un único tumor (extraganglionar) con afectación ganglionar regional. Dos o más zonas ganglionares en el mismo lado del diafragma. Dos tumores aislados (extraganglionares) con o sin afectación ganglionar regional en el mismo lado del diafragma. Un tumor gastrointestinal primario habitualmente en la zona ileocecal con o sin afectación de ganglios mesentéricos asociados solamente, macroscópicamente resecados en su totalidad.

III

Dos tumores aislados (extraganglionares) en lados opuestos del diafragma. Dos o más zonas ganglionares por encima y por debajo del diafragma. Todos los tumores intratorácicos primarios (mediastínicos, pleurales, tímicos). Toda la enfermedad intraabdominal primaria extensa. Todos los tumores paraespinales o epidurales con independencia de otras zonas tumorales.

IV

Cualquiera de los anteriores con afectación inicial del SNC o la médula ósea.

4.4. Diferenciación entre LNH en estadio IV y leucemia linfoblástica aguda Se diagnostica afectación de la médula ósea si hay ≥ 5% y ≤ 25% de linfoblastos en la MO. Esto equivale a enfermedad en estadio IV, según la clasificación de St. Jude. Si hay ≥ 25% de linfoblastos en la MO, se debe establecer el diagnóstico de LLA. Existe una excepción: los pacientes con lesión ósea focal e infiltración de la médula ósea de más del 25% de blastos en esta lesión, pero menos del 25% de blastos en otras zonas de punción. Hay que tratar a estos pacientes según el protocolo EURO-LB 02.

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5. Plan terapéutico 5.1. Plan terapéutico para el linfoma linfoblástico En el capítulo 6, página 17 y siguientes se facilitan detalles de todos los elementos terapéuticos, incluidas directrices de aplicación. Todos los pacientes reciben una prefase citorreductora consistente en una dosis intratecal de metotrexato el día 1 y un tratamiento durante 7 días sólo con prednisona. Esta prefase va seguida de una fase de inducción I/a y una fase de inducción I/b. Dos semanas después de finalizar la fase de inducción I/b, los pacientes reciben el protocolo M consistente en 6-mercaptopurina y cuatro ciclos de 5 g/m2 de metotrexato. Después de dicho protocolo, se estratifica a los pacientes según el estadio de enfermedad. Enfermedad en estadio I y II Dos semanas después de finalizar el protocolo M, los pacientes con enfermedad en estadio I o II inician un tratamiento de mantenimiento consistente en 6-mercaptopurina por vía oral al día y metotrexato por vía oral una vez a la semana. Todos los pacientes reciben tratamiento de mantenimiento, y la duración total del tratamiento es de 24 meses. Enfermedad en estadio III y IV Dos semanas después de finalizar el protocolo M, los pacientes con enfermedad en estadio III o IV inician el protocolo II de reinducción con 8 fármacos. Dos semanas después de terminar dicho protocolo, los pacientes reciben tratamiento de mantenimiento consistente en 6-mercaptopurina por vía oral al día y metotrexato por vía oral una vez a la semana. Todos los pacientes reciben tratamiento de mantenimiento, y la duración total del tratamiento es de 24 meses. 5.2. Afectación inicial del SNC Para la definición de afectación del SNC, véase el capítulo 4.2.2., página 13. Los pacientes con afectación inicial del SNC reciben dos dosis adicionales de metotrexato por vía intratecal en la fase de inducción I/a (días 18 y 27) e irradiación craneal de 12 Gy (edades 1 - < 2 años) o 18 Gy (edades ≥ 2 años) tras la reinducción. La radiación craneal se puede aplicar justo después de la reinducción, siempre que el paciente se encuentre en buen estado clínico. Los niños menores de un año no deben recibir radiación craneal, incluso aunque haya afectación inicial del SNC. Los pacientes con un estado de tipo 3 del SNC (blastos en el LCR, pero número de células < 5/µl en el LCR, véase el capítulo 4.2.2., página 13) reciben las dos dosis adicionales de metotrexato por vía intratecal durante la fase de inducción I/a los días 18 y 27. Sin embargo, estos pacientes no deben recibir radiación craneal. 5.3. Afectación testicular inicial En caso de afectación testicular, no está prevista la orquiectomía. Si, después del protocolo M, se observa una normalización completa del tamaño de los testículos, según la exploración física y la ecografía, no se aplica radiación testicular. Si después del protocolo M sigue habiendo signos clínicos dudosos, hay que realizar una biopsia. Si se detecta tejido linfomatoso vital, se aplica una radiación testicular de 20 Gy (véase el capítulo 6.7.2., página 40).

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5.4. Regresión incompleta del tumor La regresión del tumor en los pacientes con linfoma linfoblástico a menudo es incompleta. La capacidad para diagnosticar tumor residual depende de la modalidad de investigación (por ejemplo, radiografía simple o TC). En estudios de BFM anteriores, sobre todo en pacientes con T-LBL y tumores mediastínicos, la ausencia o la presencia de tumor residual tras la fase de inducción I/a y I/b no predijeron la evolución posterior de los pacientes. Por tanto, en caso de regresión incompleta del tumor, no cabe hablar de consecuencias terapéuticas. Las excepciones son los escasos pacientes que prácticamente no muestran regresión del tumor, véase más adelante (capítulo 5.5., página 16). 5.5. Falta de respuesta Los no respondedores son pacientes con regresión/respuesta volumétrica menor del 35% el día 33, o persistencia de >5% de blastos en el LCR en dicho día. Si se confirma la falta de respuesta, se debe contar a estos pacientes como fracasos del tratamiento. Se les puede tratar según protocolos nacionales para LLA de alto riesgo. También se puede considerar la radiación local.

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6. Elementos y directrices terapéuticos 6.1. Directrices generales Se debe cumplir el protocolo en la medida de lo posible. Hay que evitar las interrupciones de un elemento terapéutico que ya se haya iniciado, salvo en caso de infección o toxicidad graves. No existen ajustes previstos para las dosis de fármacos. Si es necesario, es preferible una demora. Con la descripción de cada elemento terapéutico se facilitan directrices especiales. 6.2. Directrices para calcular la dosis 6.2.1. Tratamiento sistémico La posología se basa en la superficie corporal (SC), que se determina antes de cada elemento terapéutico. Los lactantes reciben una posología reducida de quimioterapia según la edad: Edad nacimiento - ≤ 6 meses 7 - ≤ 12 meses ≥ 1 año

Posología según la SC 2/3 de la dosis calculada 3/4 de la dosis calculada dosis completa

6.2.2. Tratamiento intratecal Dosis según la edad. La edad en el momento de administración es el factor determinante. Edad 3 – 4 >4 - 5 µmol/l 2.5x10-7 >1x10-6 - >2x10-6 - >3x10-6 - >4x10-6 mol/l - 1x10-6 2x10-6 3x10-6 4x10-6 5x10-6 15 30 mg/m² 45 mg/m² 60 mg/m² 75 mg/m² Rescate i.v. c6h i.v. c6h i.v. c6h i.v. c6h con ácido mg/m² i.v. c6h folínico

>5 >5x10-6 mol

mg de ácido folínico i.v. c6h = concentración plasmática de metotrexato [µmol/l] × peso corporal [kg] * Si se dispone de ella, considerar el uso de carboxipeptidasa-G2.

(*) Precaución: Usar una infusión continua de preparado de ácido folínico durante 1 hora para evitar la hipercalcemia.

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Reinducción en el protocolo II Dexametasona

p.o.

2

10 mg/m /d

Vincristina

i.v.

Doxorubicina

i.v. (1h)

Asparaginasa de E. coli.

i.v. (1h)

Ciclofosfamida

i.v. (1h)

Citarabina

i.v.

6-Tioguanina

v.o.

Metotrexato

intrat

1,5 mg/m2/d (máx 2 mg)

30 mg/m2/d

10.000 U/m2/d

1.000 mg/m2/d

75 mg/m2/d

60 mg/m2/d

Día

1

8

11

15

18

22

29

36 38

45

49

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Reinducciones fase II/a Nombre:__________________________________________________________________________________

Fecha de nacimiento: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm aa)

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

23

24

25

26

27

28

29

30 ..... / ..... / .....

9

..... / ..... / .....

8

..... / ..... / .....

7

..... / ..... / .....

6

..... / ..... / .....

5

..... / ..... / .....

4

..... / ..... / .....

3

..... / ..... / .....

2

..... / ..... / .....

Fecha

1

..... / ..... / .....

Día

Superficie corporal: |__|.|__|__|m²

..... / ..... / .....

Altura: |__|__|__|cm ..... / ..... / .....

Peso: |__|__|__|.|__|kg

Dexametasona 10 mg/m²/d, i.v. o v.o. en 3 dosis únicas

|__|__|mg

|__|__|mg

5 mg/m²/d

2,5 mg/m²/d

1,25 mg/m²/d

|__|__|mg

Vincristina 1,5 mg/m²/d (max. 2 mg), i.v. |__| . |__|mg

Doxorubicina 30 mg/m²/d, i.v. (1h) |__|__|__| . |__|mg

Asparaginasa de E. coli 10.000 U/m²/d, i.v. (1h)

|__|__|__|__|__|U

Observaciones:

____________________

__________________________________________________

______________________________________

__________________________________

Fecha (dd mm aa)

Médico: Nombre

Médico: Firma

Sello del hospital

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6.5. Protocolo de reinducción II El protocolo II se inicia dos semanas después del protocolo M y consta de fase II/a y fase II/b. 6.5.1. Fase II/a Requisitos para iniciar el protocolo II/a Buen estado general sin infecciones graves infections leucocitos ≥ 2,5 x 109/l granulocitos ≥ 1 x 109/l plaquetas ≥ 100 x 109/l Directrices terapéuticas en la fase II/a En caso de neuropatía grave se puede omitir la vincristina. En caso de recuperación insuficiente de los leucocitos (leucocitos < 0,5 x 109/l o granulocitos < 0,2 x 109/l), se pueden posponer las dosis de doxorubicina/vincristina hasta la recuperación del recuento. Dexametasona

Vincristina Doxorubicina

Asparaginasa de E. coli

10 mg/m2/d, i.v. o v.o. (en 3 dosis únicas), días 1 - 21 a partir del día 22: disminución durante 3 × 3 días, cada vez con la mitad de la dosis Recomendación para la prevención de gastritis/ulceración: Ranitidina 2 mg/kg/d, i.v. en dos dosis únicas o 4 mg/kg/d, v.o. en dos dosis únicas; Reducción de la dosis en caso de FG limitada En caso de dolor abdominal persistente: Omeprazol 0.25 mg/kg/d, i.v. durante 30 min o 0,5-1 mg/kg/d, v.o. en dos dosis únicas 1,5 mg/m2/ d, i.v. (dosis única máxima de 2 mg), días 8, 15, 22, 29 30 mg/m2/d, i.v. durante 1 hora, días 8, 15, 22, 29 • Toxicidad principal: miocardiopatía • Ecocardiografía antes de la primera y la tercera dosis de doxorubicina En caso de disminución significativa y reproducible de la fracción de eyección en comparación con el valor inicial, se puede considerar la omisión de doxorubicina. 10 000 U/m2/d (KYOWA®), i.v. durante 1 hora, días 8, 11, 15, 18 • Toxicidad principal: alergia, hiperglucemia, pancreatitis, trombosis, hemorragia • Se puede administrar una dosis de prueba de 10-50 U En caso de hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli natural: Se recomienda PEG-asparaginasa 2 500 U/m2/dosis única, i.v. durante 2 horas: En caso de hipersensibilidad a PEG-asparaginasa, se debe administrar Erwinia asparaginasa: 20 000 U/m2 i.m. cada dos días (sustituir dos dosis de E. coli por tres dosis de Erwinia asparaginasa).

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Reinducciones fase II/b Nombre:__________________________________________________________________________________

Fecha de nacimiento: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm aa)

44

45

46

47

48

49

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

43

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

42

..... / ..... / .....

41

..... / ..... / .....

40

..... / ..... / .....

39

..... / ..... / .....

38

..... / ..... / .....

37

..... / ..... / .....

Fecha

36

..... / ..... / .....

Día

Superficie corporal: |__|.|__|__|m²

..... / ..... / .....

Altura: |__|__|__|cm ..... / ..... / .....

Peso: |__|__|__|.|__|kg

Ciclofosfamida 1.000 mg/m²/d, i.v. (1h) |__|__|__|__|mg Citarabina 75 mg/m²/d, i.v. |__|__|__|mg 6-Tioguanina 60 mg/m²/d, v.o. |__|__|__| . |__|mg Metotrexato intrat

dosis ajustada por la edad

|__|__|mg Observaciones:

____________________

__________________________________________________

______________________________________

__________________________________

Fecha (dd mm aa)

Médico: Nombre

Médico: Firma

Sello del hospital

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6.5.2. Fase II/b Requisitos para iniciar la fase II/b buen estado general sin infecciones agudas creatinina dentro de límites normales (corregida respecto a la edad) leucocitos ≥ 2 × 109/l granulocitos ≥ 0,5 × 109/l plaquetas ≥ 50 × 109/l Directrices terapéuticas durante la fase II/b Los requisitos para iniciar un bloque de citarabina son:

leucocitos ≥ 0,5 × 109/l plaquetas ≥ 30 × 109/l Si es posible, no se deben interrumpir los bloques de citarabina. No obstante, si hay que posponer o interrumpir un bloque de citarabina, también se debe suspender la 6tioguanina. Las dosis omitidas de 6-tioguanina se deben administrar hasta alcanzar la dosis acumulada prevista de 840 mg/m2.

Ciclofosfamida

1 000 mg/m²/d, i.v. durante 1 hora, día 36 Toxicidad principal: cistitis hemorrágica, supresión del mielon • Hidratación y profilaxis de la cistitis hemorrágica: 3 000 ml/m2 de líquido/24 h MESNA (Uromitexan®) 400 mg/m2 i.v., antes y 4 y 8 horas después del comienzo de la infusión de ciclofosfamida Furosemida 0,5 mg/kg, i.v., 6 y 12 horas después de la ciclofosfamida, si es necesario • comprobar el balance de líquidos 75 mg/m²/d, i.v. (en dos bloques durante 4 días cada uno) • días 38, 39, 40, 41 • días 45, 46, 47, 48 60 mg/m²/d, v.o., días 36 - 49, en total 14 días Administración: en ayunas, por la noche, sin leche En una dosis ajustada por la edad, al mismo tiempo que la primera dosis de citarabina en el bloque 1 (día 38) y el bloque 2 (día 45) •

Citarabina 6-Tioguanina Metotrexato intratecal

Edad Metotrexato intrat (mg) 3 × límite superior de la normalidad • Diarrea crónica • Alteraciones pulmonares radiológicas (neumonitis por metotrexato) 6.7. Radioterapia 6.7.1. Radiación craneal Indicación para la radiación craneal y dosis La radiación craneal se aplica sólo a los pacientes con enfermedad inicial en el SNC. Para los criterios de positividad en el SNC, véase el capítulo 4.2.2. página 13. Los pacientes con positividad en el SNC reciben radiación craneal en una dosis proporcional a la edad.

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Edad dosis de radiación craneal

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< 1 año ausencia craneal

de

≥ 1 y < 2 años ≥ 2 años radiación 12 Gy 18 Gy

Nota: los niños menores de un año no deben recibir radiación craneal, aunque padezcan enfermedad inicial en el SNC. Cronología de la radiación La radiación craneal se puede administrar justo después de la reinducción, siempre que el paciente se encuentre en un buen estado clínico. Al principio de la radiación craneal no debe haber signos de trastorno del sistema nervioso central. Técnica de la radioterapia La radiación craneal se aplica con un acelerador lineal o un aparato de telecobalto-60 de alto voltaje. Hay que procurar una reproducibilidad exacta de la aplicación diaria, por ejemplo, con una técnica de máscara. La radiación del SNC debe abarcar todo el neurocráneo, incluidas las dos primeras vértebras cervicales (C1 y C2), el espacio retrobulbar y toda la base del cráneo, la fosa craneal media inclusive. Esto implica el uso de pantallas individuales y la realización de un disparo de verificación de campo. La distribución de la dosis durante la radioterapia debe ser homogénea. Hay que irradiar todos los campos en cada aplicación. La dosis única diaria es de 1,5 Gy. Esta se administra en cinco aplicaciones a la semana hasta que se administra la dosis total. En el caso de los niños de uno a dos años de edad, cabe considerar una radiación hiperfraccionada (2 × 0,8 Gy o 2 × 1.0 Gy). Se recomienda la dexametasona (15 mg/m2/d) para las cefaleas inducidas por la radiación. 6.7.2. Radiación testicular La radiación testicular se administra sólo a pacientes con tejido linfomatoso vital detectado mediante biopsia después de la quimioterapia (véase el capítulo 5.3., página 15). Hay que aplicar una dosis total de 20 Gy en dosis diarias únicas de 2,0 Gy cinco veces a la semana. Se recomienda utilizar electrones rápidos de una energía que tenga en cuenta el tamaño y la localización de los testículos. La radiación testicular se puede aplicar después del diagnóstico de tejido linfomatoso vital.

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7. Fármacos Este capítulo expone los efectos secundarios específicos más importantes de principios activos. Dichos efectos están relacionados con la dosis administrada en el protocolo y son conformes al conocimiento y la experiencia actuales. La lista también incluye interacciones importantes de estos medicamentos con otros fármacos, que pueden aumentar o disminuir el efecto del fármaco. Se trata sólo de directrices y el médico encargado del tratamiento tiene la responsabilidad de conocer en detalle el perfil de toxicidad completo de cada uno de los medicamentos. A continuación, sólo se señalan algunas de las posibles interacciones. Los datos sobre estabilidad de los fármacos se basan en la información de los fabricantes, pero en algunos casos esto se sobrepasa siempre que el fármaco se prepare en condiciones estrictamente asépticas. El médico encargado del tratamiento es responsable del todas las sustancias administradas. Asparaginasa (KYOWA®) Formulación 10 000 U para reconstitución. Conservación A temperatura ambiente. Estabilidad 2 años. Solución reconstituida 6 horas. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Interacción Potenciación de los efectos de la vincristina. Toxicidad Alergia, hiperglucemia, pancreatitis, trombosis, hemorragia, toxicidad hepática, diarrea, encefalopatía, alteraciones del EEG, trastorno de la vigilancia, defectos renales, hipotiroidismo pasajero e hipoparatiroidismo. Dosis de prueba: se recomienda una dosis de prueba de 10-50 U. Ciclofosfamida Formulación Conservación Estabilidad

Administración Interacción

Toxicidad

Citarabina Formulación Conservación Estabilidad

Viales de 100 mg, 200 mg, 500 mg y 1 g vials para reconstitución. A temperatura ambiente. Los viales no reconstituidos son estables durante cinco años a temperatura ambiente. Una solución de ciclofosfamida parece químicamente estable durante al menos 28 días cuando se conserva a 4°C. La solución reconstituida (20 mg/ml) se debe utilizar en un plazo de 8 horas cuando se conserva a temperatura ambiente. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Ciclofosfamida más anfotericina B: hipotensión, broncospasmo Ciclofosfamida más insulina: potenciación de los efectos de la insulina Ciclofosfamida más narcóticos: potenciación de los efectos de los narcóticos Cistitis hemorrágica, mielodepresión, náuseas, vómitos, alopecia, retención de líquidos, defectos renales, esterilidad, segundas neoplasias malignas como leucemia o cáncer de vejiga, cardiotoxicidad, disgeusia, SIHAD, anafilaxia. Viales con polvo liofilizado de 100 mg de citarabina. Se dispone de otros preparados. ARA-cell®: solución con 20 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml. A temperatura ambiente. Alexan® es estable durante tres años por debajo de 15°C. Los viales de Cytosar/ARA-cell® son estables durante tres años a temperatura

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Administración Toxicidad

Daunorubicina Formulación Conservación Estabilidad

Administración Interacción Toxicidad

Dexametasona Formulación Conservación Administración Toxicidad

Doxorubicina Formulación Conservación Estabilidad

Administración

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ambiente. La solución reconstituida (dextrosa al 5% o solución salina al 0,9%) y es estable durante 7 días. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Supresión de la médula ósea, infiltración de las mucosas, náuseas, vómitos, ulceración bucal, fiebre, artralgias, diarrea, ulceración hemorragia, alopecia y síndrome pseudogripal. En dosis superiores (3 000 mg/m2) se puede producir toxicidad cerebelosa. También puede ser más grave la toxicidad digestiva, con diarrea, mucositis y vómitos. La toxicidad pulmonar es poco frecuente, pero puede haber disnea sin explicación. La conjuntivitis puede ser molesta, pero se puede evitar con el uso regular de colirios de prednisolona. Viales con 20 mg en polvo. Temperatura ambiente. El polvo, tres años a temperatura ambiente. La solución reconstituida es estable durante 24 horas a temperatura ambiente y durante 48 horas en un frigorífico. ¡Hay que proteger de la luz a las soluciones durante el almacenamiento! Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Disminución de los efectos de algunos antibióticos. Cardiotoxicidad aguda y crónica con miocardiopatía, necrosis local si hay extravasación, supresión de la médula ósea, ulceración de las mucosas, náuseas, vómitos y alopecia. Comprimidos de 5 mg. También se dispone de un preparado intravenoso. Temperatura ambiente. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Obesidad, hirsutismo, retención de sal y de líquidos, hipertensión, irritabilidad, glucosuria e hiperglucemia, pancreatitis, crisis comiciales e inestabilidad mental. Viales con 10 mg o 50 mg en solución (2 mg/ml). Viales con 10 mg, 50 mg y 150 mg en polvo. Solución a 2-8°C en el frigorífico. El polvo se puede conservar a temperatura ambiente. El polvo, 4 años a temperatura ambiente. La solución, 18 meses en el frigorífico. La solución reconstituida (100 µg/ml) en dextrosa al 5% o solución salina al 0,9% es estable durante 24 horas a temperatura ambiente y durante 48 horas cuando se conserva en el frigorífico a 2-8°C, pero siempre que se manipule en condiciones asépticas es estable durante 28 días a 2-6°C en la nevera (protegida de la luz). Las soluciones se deben proteger de la luz durante la conservación y la administración a menos que la concentración sea > 500 µg/ml y se prepare recientemente. La fotodegradación puede ser importante en concentraciones inferiores a 100 µg/ml si la solución se expone a la luz. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. El fármaco se debe mezclar con dextrosa al 5%. Hay que evitar el contacto prolongado con soluciones de pH alcalino, pues esto provoca la hidrólisis del fármaco. Por tanto, la doxorubicina se debe

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Interacción Toxicidad

Ácido folínico Formulación Conservación Reconstitución

Estabilidad Administración Toxicidades

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infundir a través de una luz distinta de las soluciones alcalinas tras la administración de metotrexato. Doxorubicina más anfotericina B: potenciación de los efectos de doxorubicina. Cardiotoxicidad aguda y crónica con miocardiopatía, necrosis local si hay extravasación, supresión de la médula ósea, ulceración de las mucosas, náuseas, vómitos y alopecia. Polvo liofilizado, 3 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg y 100 mg por vial. Comprimidos de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 25 mg. Temperatura ambiente. Reconstituir cada vial con agua estéril para inyectables, a fin de conseguir una concentración final de 10 mg/ml. No se dispone de datos sobre la compatibilidad con KCl y la incompatibilidad con NaHCO3. Se debe desechar la solución reconstituida después de 8 horas. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Reacciones alérgicas (exantema, prurito y eritema).

6-Mercaptopurina Formulación Comprimidos de 50 mg. Conservación Temperatura ambiente. Estabilidad 5 años. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Interacción Alopurinol: aumento de la biodisponibilidad. Toxicidad Mielodepresión, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea, hepatotoxicidad, hiperuricemia con nefropatía, fiebre por fármacos, exantema, pancreatitis. Metotrexato Formulación

Conservación Estabilidad

Administración Interacción

Viales mezclados preparados con las siguientes dosis: 2,5 mg en 1 ml 200 mg en 8 ml 5 mg en 2 ml 500 mg en 20 ml 25 mg en 1 ml 1 g en 40 ml 50 mg en 2 ml 5 g en 200 ml 100 mg en 4 ml 1 g en 10 ml y 5 g en 50 ml (hipertónica requiere dilución) Los viales contienen cloruro sódico e hidróxido sódico ajustados a un pH de aprox. 8,5; no contiene conservantes. Temperatura ambiente. Solución de 25 mg/ml, 3 años, otras concentraciones, dos años a temperatura ambiente. Los fabricantes no recomiendan volver a utilizar la inyección de metotrexato, pero siempre que se manipule en condiciones asépticas es estable durante 28 días a 2-6°C en el frigorífico (protegida de la luz). Las soluciones de 1-10 mg/ml en dextrosa al 5% o 1,25-12,5 mg/ml en solución salina al 0,9% son estables durante 28 días a 4°C en, por ejemplo, bolsas de PVC, PP, PE y poliisopreno. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Potenciación de los efectos del metotrexato: antirreumáticos no esteroideos, algunos antibióticos, probenecida, fenitoína, barbitúricos, vitamina A y C, teofilina, asparaginasa (dudoso), salicilatos.

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Toxicidad

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Reducción de los efectos del metotrexato: ácido folínico, asparaginasa (dudoso), alopurinol, glucocorticoides, bencilpenicilina, alcaloides de la vinca, infusión de timidilato. Neurotoxicidad, mucositis, disfunción hepática, depresión de la médula ósea, insuficiencia renal, inflamación de las mucosas, ulceración y hemorragia. Además de los efectos secundarios asociados a este fármaco, los efectos de la administración intratecal consisten en cefalea, rigidez cervical, náuseas y vómitos, confusión y crisis comiciales.

PEG-asparaginasa Formulación 3 750 U/ml (concentración: 750 U/ml) Conservación 4 años en el frigorífico a 2-8°C. No agitar ni congelar (pérdida de actividad). La solución reconstituida (100 ml de NaCl al 0,9% o dextrosa al 5%) preparada en condiciones validadas y estrictamente asépticas es estable durante 4 horas a temperatura ambiente y durante hasta tres días cuando se conserva en la nevera (¡atención!: no se debe interrumpir el frío; manipulación más favorable: conservar durante hasta 4 horas a temperatura ambiente). No se debe utilizar la solución reconstituida si se conserva durante más de 48 horas a temperatura ambiente, si ésta turbia o ha precipitado. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Toxicidad Alergia, hiperglucemia, pancreatitis, trombosis, hemorragia, toxicidad hepática, diarrea, encefalopatía, alteraciones en el EEG, trastorno de la vigilancia, defectos renales, hipotiroidismo transitorio e hipoparatiroidismo. Prednisona Formulación Conservación Administración Toxicidad

Tioguanina Formulación Conservación Estabilidad Administración Toxicidad

Vincristina Formulación Conservación Estabilidad Administración Toxicidad

Comprimidos de 1 mg, 5mg, 20 mg, 50 mg Temperatura ambiente. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Obesidad, hirsutismo, retención de sal y de líquidos, hipertensión, irritabilidad, glucosuria e hiperglucemia, pancreatitis, crisis comiciales e inestabilidad mental. Comprimidos de 40 mg Temperatura ambiente. 5 años. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Mielodepresión, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea, hepatotoxicidad, hiperuricemia con nefropatía, fiebre por fármacos, exantema, pancreatitis. Viales con 1 mg, 2 mg, 5mg en solución (1 mg/ml). A 2-8°C en el frigorífico. 2 años. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Neuropatía periférica, paresia, miopatía, fiebre, dolor neurálgico, estreñimiento, íleo paralítico, síndrome de HAD inadecuada, convulsiones cerebrales, mielodepresión, alopecia, complicaciones cardiovasculares, fotosensibilización, cefalea, disfagia, poliuria,

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disuria, disfunción de pares craneales, raro: atrofia del nervio óptico con ceguera. Fármacos intratecales Obsérvense los detalles del disolvente idóneo para el fármaco para uso intratecal. Metotrexato Formulación

Conservación Estabilidad Administración Toxicidad

Viales mixtos preparados de 5 mg/2 ml o 25 mg/ml sin conservante. Los viales contienen cloruro sódico e hidróxido sódico ajustados a un pH de aprox. 8,5; no contienen conservantes. Temperatura ambiente. Solución de 25 mg/ml, 3 años, otras concentraciones, dos años a temperatura ambiente. La dosis depende de la edad. Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes Los efectos de la administración intratecal consisten en cefalea, rigidez cervical, letargo, náuseas y vómitos, confusión y crisis comiciales.

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8. Tratamiento complementario El tratamiento complementario es primordialmente responsabilidad del médico encargado de la medicación. En este capítulo sólo se dan recomendaciones para el tratamiento de los pacientes en determinadas situaciones. 8.1. Síndrome de lisis celular aguda Cuando mueren las células linfomatosas, se liberan al menos cinco sustancias fundamentales, que se eliminan exclusivamente por los riñones: metabolitos de las purinas (xantina e hipoxantina), ácido úrico, potasio y fosfato. Si el producto supera su solubilidad, la xantina, la hipoxantina y el ácido úrico pueden cristalizar. Esto ocurre en los túbulos colectores y los túbulos renales. El fosfato puede precipitar con calcio como fosfato cálcico en los túbulos renales y en el tejido. Los resultados son oliguria/anuria, necrosis tisular e hipocalcemia. La solubilidad de la xantina y el ácido úrico es mucho mayor en un medio alcalino que en un medio ácido, pero un medio alcalino favorece la precipitación de fosfato con calcio. La hipoxantina también puede cristalizar a un pH > 7,5. Por tanto, la alcalinización de la orina puede favorecer la precipitación de productos de lisis celular. Si las concentraciones de ácido úrico, potasio, fosfato o creatinina ya están elevadas antes de iniciar el tratamiento citorreductor, hay que adoptar primero medidas para controlar estas sustancias antes de comenzar el tratamiento citorreductor activo. Sin embargo, el inicio de dicho tratamiento no se debe demorar mucho más de 24 horas. La medida más importante es el inicio y el mantenimiento de una diuresis elevada (100 - 250 ml/m2/h). Si esto funciona, son poco frecuentes los desequilibrios metabólicos que requieran intervención. Si, a pesar de una hidratación suficiente y de los diuréticos, no es posible comenzar ni mantener una diuresis satisfactoria, se debe instaurar una hemodiálisis precoz. Es probable que esta situación obedezca a infiltración directa de los riñones, obstrucción de las vías urinarias por compresión linfomatosa o una nefropatía establecida por urato-fosfato o fosfato cálcico, o una combinación de estas situaciones patológicas. La hiperpotasemia es la complicación inmediatamente de riesgo vital más frecuente del síndrome de lisis celular aguda. Si las concentraciones de potasio aumentan por encima de la normalidad o, en el caso de una hiperpotasemia existente, no descienden con rapidez después de adoptar medidas para prevenir el síndrome de lisis celular aguda, puede evolucionar un hiperpotasemia potencialmente mortal en unas horas. 8.1.1. Prevención del síndrome de lisis celular aguda • Hidratación: 3 000 – 5 000 ml/m2/d (solución de NaCl al 0,45% en glucosa al 5%, i.v.) • Densidad relativa de la orina ≤ 1 010 • Equilibrio de líquidos: gasto = aporte – pérdidas insensibles • Medición del peso corporal dos veces al día • Para diuresis insuficiente: furosemida 1 - 10 mg/kg/d • Inicialmente, sin potasio extra en infusión; una ligera hipopotasemia no plantea problemas • Rasburicase 0,2 mg/kg/d i.v. durante 30 minutos, mínimo durante 3-5 días, dependiendo del tamaño del tumor. No es necesario alcalinizar la orina e incluso podría ser perjudicial, porque puede aumentar la precipitación de fosfato cálcico en los túbulos renales y en tejidos como el páncreas. Si no se dispone de Rasburicase • Alopurinol 10 mg/kg/d v.o. en 2 - 3 dosis únicas durante 3 - 8 días • Alcalinización de la orina NaHCO3 40 - 80 mmol/l añadido a la solución de infusión (o 100 - 200 mmol/m²/d en una infusión paralela)

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control del aporte de NaHCO3 según el pH urinario un pH óptimo es pH 7,0 densidad relativa de la orina ≤ 1 010 Controles de laboratorio: hemograma, Na, K, Cl, Ca, fosfato, ácido úrico, creatinina cada 12-24 horas o, si el resultado es anormal, incluso con más frecuencia 8.1.2. Hiperpotasemia Importante: hay que descartar primero una pseudohiperpotasemia por salida de los eritrocitos o los leucocitos durante o después del muestreo Potasio sérico pseudohiperpotasemia aumentado aumentado hiperpotasemia real • •

potasio ≥ 6 mmol/l: potasio ≥ 7 mmol/l:

Potasio plasmático normal aumentado

Alteraciones ECG ninguna QRS ancho, T alta

preparar para hemodiálisis (o trasladar al paciente) hemodiálisis inmediata si es técnicamente posible, marcapasos transvenoso

Medidas inmediatas: Medicación 1. Ácido poli(stirol, divinilbenzol) sulfónico (Resonium A®) 2. glucosa i.v. + insulina soluble i.v.

Dosis 0.5 - 1g/kg

Precaución

1 g/kg + 0.3 U/kg, i.v. en ½ h

Esto provoca sólo la redistribución del K a intracelular, el K retrocede después de 2-4 horas. Por tanto, esta es sólo una medida temporal hasta que se inicia la hemodiálisis.

Si se producen ALTERACIONES en el ECG, además: 3. Gluconato cálcico al 10% 0.5 - 1 -2 ml/kg lentamente i.v. 2 mmol/kg 4. NaHCO3 i.v.

Bradicardia

8.1.3. Hiperfosfatemia • Aumentar la administración de líquidos al nivel superior (a 5 000 ml/m2/24 h) • ¡pH urinario no > 7.0! • Suspender la nutrición enteral y la nutrición parenteral con el fin de reducir la generación exógena y endógena de fosfato; alternativamente: hidróxido de aluminio 0,1 g/kg v.o. para fijar el fosfato en los alimentos Problema Fosfato > 10 mg/100 ml (5 mmol/l) o producto Ca x fosfato > 6,4 mmol/l Hipocalcemia con síntomas

Medida Hemodiálisis

Precaución

Gluconato cálcico al 10% 0,5 - 1 (- 2) ml/kg, i.v., lentamente

Bradicardia, monitorización ECG

8.1.4. Hipocalcemia • Corregir la hipocalcemia sólo cuando el fosfato sea normal o cuando surjan síntomas de hipocalcemia (precaución: precipitación con fosfato) • Gluconato cálcico al 10%, 0,5 - 1 (- 2) ml/kg, lentamente i.v.

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• •

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(monitorización ECG, precaución: bradicardia) ¡Comprobar la concentración de magnesio! Hipomagnesemia: sulfato de magnesio 0,2 – 0,8 mval/kg i.v.

8.1.5. Oliguria/Anuria Definición Excreción de orina < 50 ml/m2/h a pesar de:

Furosemida 10 mg/kg/d i.v. hidratación 130 - 200 ml/m2/h 2 La definición a menudo utilizada de < 5 ml/m /h no es útil en esta situación: la acumulación rápida de potasio no permite esperar hasta que se cumpla esta definición. Por tanto, resulta más útil determinar la diuresis en relación con el aporte. Diagnóstico Ecografía:

* obstrucción de las vías urinarias * infiltración renal

Bioquímica:

* potasio * ácido úrico * fosfato * calcio

Orina:

* cristales de ácido úrico * cristales de fosfato cálcico

Indicaciones para la hemodiálisis potasio > 7 mmol/l o > 6 mmol/l y en aumento, pese al incremento de la hidratación y los diuréticos • fosfato > 10 mg/100 ml (5 mmol/l) o producto Ca x P > 6,4 mmol/l • excreción de orina: < 50 ml/m2/1 h a pesar de furosemida 10 mg/kg/d i.v. y aporte de líquidos 130 - 200 ml/m2/h • obstrucción importante o completa de las vías urinarias a ambos lados •

8.2. Complicación del tratamiento con asparaginasa 8.2.1. Reacciones anafilácticas a asparaginasa de E. coli Se recomiendan dosis de prueba de 10-15 U (unidades) durante 15 minutos antes de iniciar la infusión completa. En caso de reacción de hipersensibilidad: Clemastinhidrogenofumarato 0.03 mg/kg, i.v. Metilprednisolona 2,5 mg/kg, i.v. En caso de reacción de hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli, sustituirla por PEG-asparaginasa o Erwinia asparaginasa como se ha descrito en el capítulo 6.3.2., página 24. 8.2.2. Trastorno de la coagulación durante el tratamiento con asparaginasa La incidencia de complicaciones tromboembólicas o hemorragias en el protocolo parecido ascendió al 2,8%6. Se consideraron como causas factores de riesgo congénitos o asociados al tratamiento. Para la inducción (protocol I), la administración paralela de asparaginasa y glucocorticoides (carencia adquirida de proteína C/S y carencia de AT III), así como un catéter venoso central, parecen ser factores de riesgo significativos de complicaciones tromboembólicas. El máximo peligro parece radicar en un desequilibrio entre los sistemas pro y anticoagulación, y esto casi siempre se observa entre las administraciones tercera y octava de asparaginasa7,8.

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También se han descrito factores de riesgo congénitos: mutación del factor V (FV), mutación de G1691A, mutación de metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR-) mutación de protrombina G20210A, carencia congénita de proteína C, proteína S y AT III, así como incremento de lipoproteína(a)9. En los estudios de ALL-BFM 90/95 se analizó a 301 pacientes. De ellos, 55 presentaban al menos uno de los factores de riesgo congénitos. La mitad de estos 55 pacientes sufrió complicaciones tromboembólicas (p 5-7 d, o reaparece después de antibióticos i.v.: tratamiento i.v. adicional con anfotericina B • Para una presunta infección por anaerobios: añadir clindamicina/metronidazol • Se mantienen los antibióticos hasta que los granulocitos > 0,5 × 109/l, ¡incluso aunque no se localice ningún foco explícito de infección!. 8.4.6. Infección fúngica general (invasiva) En caso de sospecha fundada o prueba de infección fúngica general: Medicación Anfotericina B

Posología Inicialmente 0,1 – 0,25 mg/kg/d aumentar a máx. 1 (-1,5) mg/kg/d, i.v. (4h) • sin contacto con NaCl • intervalo mínimo hasta la transfusión de granulocitos 8-10 h • precaución: hipopotasemia, hiponatremia

Alternativamente o en caso de nefrotoxicidad previa/ de desarrollo reciente: Medicación Anfotericina liposómica

Posología B 1 -3 - (6) mg/kg/d, i.v. (4h)

8.4.7. Infección sistémica grave por citomegalovirus (CMV) (neumonitis por CMV) Medicación Ganciclovir i.v.

Posología 10 mg/kg/d, i.v. (1h) en 2 dosis

8.5. Profilaxis de la osteoporosis: bisfosfonatos Un problema frecuente de los supervivientes a largo plazo después del tratamiento del LNH es la disminución de la densidad ósea, a saber, osteoporosis en comparación con grupos de control sanos23. Existe controversia sobre la administración de bisfosfonatos a estos pacientes. La práctica pediátrica actual limitar el uso de estos fármacos a la hipercalcemia, la osteogénesis imperfecta y la osteoporosis idiopática y en algunos casos recomendados24-26.

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Sin embargo, hay pocos informes sobre los efectos a largo plazo de este tratamiento y no se han realizado buenos estudios acerca de los efectos a corto y largo plazo27,28. Los efectos secundarios del tratamiento administrado por vía intravenosa son síntomas gripales, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda y en casos individuales. Considerando estos efectos secundarios hasta la fecha, no se puede recomendar una indicación general para el uso de bisfosfonatos después del tratamiento del LNH en adolescentes. 8.6. Profilaxis de la gastritis Con el tratamiento con prednisona o dexametasona existe el riesgo de úlcera gástrica o duodenal. Recomendación para la profilaxis: Medicación Ranitidina i.v.

Posología 2 mg/kg/d, i.v. in en dos dosis únicas o 4 mg/kg/d, v.o. en dos dosis únicas; reducción de la dosis en caso de FG limitada En caso de dolor abdominal persistente: Omeprazol i.v. 0,25 mg/kg/d, i.v. en una dosis o 0,5-1 mg/kg/d, v.o. en 2 dosis.

8.7. Extravasación de los fármacos administrados Medidas generales • Interrumpir la inyección, dejar el catéter venoso y renovar el sistema • Aspirar y desechar 3-5 ml de sangre para eliminar restos del citostático • Intentar aspirar el contenido de todas las ampollas con una aguja fina y retirar el catéter venoso (vincristina: dejar el catéter venoso y utilizarlo para la aplicación de partes de hialuronidasa) • Aplicación local del antídoto recomendado, véase la tabla siguiente • Observar y documentar el proceso • En caso de necrosis a pesar de las medidas locales (a menudo, un signo precoz es la ausencia del enrojecimiento fisiológico de la piel): consulta temprana a un cirujano plástico y consideración de una revisión quirúrgica precoz de la necrosis y la zona circundante inflamada29. Inyección paravenosa Antraciclina

Medida Enfriamiento Dimetilsulfóxido (DMSO al 99%)

Vincristina

Aplicación de hielo 15 minutos cada vez, 4-6 horas al día durante unos días (precaución: congelación) Opcional: aplicación cuidadosa de 4 gotas en una zona de 10 cm² (secar al aire, sin vendaje)30

¡No enfriar! 150-900 U s.c./intracutáneas en la localización de Hialuronidasa la inyección/infusión paravenosa (diluida en NaCl l 0,9%)

8.8. Trombosis del seno sagital En los niños con o sin factores de riesgo protrombóticos existe un mayor riesgo de trombosis del seno sagital durante el tratamiento del LNH. Durante el tratamiento de la semejante LLA, el riesgo de los niños con tendencia trombófila hereditaria es del 20% aproximadamente, mientras que los niños sin un factor de riesgo protrombótico

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detectable tienen un riesgo del 2,2%31. La trombosis del seno sagital se produjo especialmente durante el protocolo de inducción I (14 de 17 trombosis), en comparación con el protocolo de reinducción II (3 de 17 trombosis del seno dural). Sin embargo, en este estudio, se hizo caso omiso del catéter venoso central como importante factor de riesgo protrombótico. La trombosis del seno sagital se puede diagnosticar mediante RM o TC tras la inyección de contraste intravenoso32. Por lo que se refiere al tratamiento de la trombosis del seno sagital, no hay estudios aleatorizados con pacientes pediátricos ni existen recomendaciones terapéuticas basadas en la evidencia. En un estudio aleatorizado de 20 pacientes adultos con trombosis del seno sagital se examinó la aplicación de heparina en comparación con un placebo. En el grupo de heparina se observó un efecto beneficioso significativo en la supervivencia y la recuperación clínica completa33. En un estudio piloto no aleatorizado canadiense de 30 niños con trombosis del seno sagital, pareció que la heparina de bajo peso molecular fue tan eficaz como la heparina convencional. En este estudio se preconizó la realización de un estudio multicéntrico y para evaluar la necesidad y el modo de aplicación de la heparina34. En relación con estos aspectos, no se puede recomendar todavía un procedimiento de referencia para los niños con trombosis del seno sagital. La anticoagulación parece estar justificada a tenor de los datos de los estudios en pacientes adultos.

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9. Enfermedad progresiva Se sospecha progresión de la enfermedad en caso de: •

• • • •

Se diagnostica progresión en la médula ósea en caso de > 25 % de linfoblastos en la médula ósea. si se ha diagnosticado progresión de la enfermedad mediante biopsia, se considerará afectada la MO si contiene ≥ 5% de linfoblastos. Se diagnostica progresión en el SNC si hay células linfomatosas en el SNC y células ≥ 5 µl o en caso de (re)aparición de un tumor intracerebral. Aparición de nuevas manifestaciones Manifestaciones locales: reaparición o aumento de tamaño de restos Aumento de volumen de los testículos

Si aumenta el diámetro de una masa residual que no es obviamente una progresión, se recomienda repetir la exploración en un plazo breve. El diagnóstico de enfermedad progresiva se debe confirmar mediante biopsia y examen histológico, excepto si se puede establecer con un procedimiento más simple, por ejemplo, examen de la médula ósea. En caso de enfermedad progresiva, hay que repetir los procedimientos de estadificación y diagnósticos iniciales.

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10. Estudios de seguimiento del estado de enfermedad Se realizan estudios de seguimiento sistemáticos para supervisar y documentar el estado de la enfermedad. Los métodos de imagen y los estudios de seguimiento dependen de la localización. Localización tumor mediastínico, pulmón cráneo, encéfalo, médula espinal ganglios periféricos zonas abdominales hueso tejido blando piel testículos

Método para los estudios de seguimiento radiografía síntomas clínicos: RM exploración física, ecografía ecografía, si es dudosa: TC o RM clínicos, si hay síntomas: radiografía, RM exploración física, ecografía, RM exploración física exploración física

Momentos de los estudios de seguimiento del estado de enfermedad Momento Manifestaciones MO LCR con cada tratamiento locales estudios de imagen intratecal apropiados como se ha descrito antes si hay positividad X Día 33 de inducción x inicial solo si se sospecha con tratamiento Antes del protocolo x progresión intratecal M x con tratamiento Antes de la intratecal reinducción (solo estadio III y IV) x con tratamiento Antes del intratecal mantenimiento sólo si se sospecha cada 4 semanas Durante el progresión mantenimiento en el primer año Durante el mantenimiento en el segundo año 3er año 4o año Más tarde

cada 8 semanas cada seis meses o si hay progresión una vez al año o si se sospecha suspected si se sospecha progresión

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11. Vigilancia de los efectos tardíos Ecocardiografía • Se deben realizar ecocardiografías tres meses después de comenzar el tratamiento de mantenimiento y luego todos los años. Evaluación renal Después de finalizar el tratamiento, se debe comprobar la función renal

•

(aclaramiento de creatinina, fracción de reabsorción de Na) cada seis meses durante los dos primeros años y luego una vez al año. Concentraciones de FSH y LH • Adolescentes: se deben determinar las concentraciones de FSH y LH al finalizar la pubertad y se debe investigar cualquier anomalía. Osteonecrosis En caso de dolor óseo, se debe considerar y descartar osteonecrosis. El método diagnóstico es la RM.

•

Según la práctica local, se pueden efectuar más exploraciones.

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13. Índice de abreviaturas AAG ADN AIEOP APC APCR ARN AT-III AUT B-ALL BFM B-NHL BPC Ca CG CGH CID CMV CoALL d DCLSG DE DMC ECG ECOG EDTA EFI EFS EFSC EGIL EICH EMD EORTC ERM F FA FAB FACS FE FFP FSH FG GER Glc GOT GPOH GPT Gy h IC ICC i.m. intrat i.v.

acontecimientos adversos graves ácido desoxirribonucleico Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica proteína C activada resistencia a la proteína C activada, mutación del factor V Leiden ácido ribonucleico antitrombina III Austria leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B Berlin-Frankfurt-Münster linfoma no hodgkiniano de linfocitos B buena práctica clínica calcio cardiograma hibridación genómica comparativa coagulación intravascular diseminada citomegalovirus Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic día Dutch Childhood Leukemia Study Group desviación estándar Comité de vigilancia y seguridad de los datos electrocardiograma Eastern Cooperative Oncology Group ácido etilendiaminotetracético intervalo sin acontecimientos supervivencia sin acontecimientos supervivencia sin acontecimientos condicional European Group for Immunophenotyping of Leukemias enfermedad injerto contra huésped enfermedad mínimamente diseminada European Organisation for research and treatment of cancer enfermedad residual mínima fosfato fracción de acortamiento francesa-norteamericana-británica (clasificación citomorfológica) clasificador de células activado por fluorescencia fracción de eyección plasma fresco congelado hormona estimulante de los folículos filtración glomerular Alemania glucosa transaminasa glutámico-oxaloacética Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie transaminasa glutámico-pirúvica gray hora intervalo de confianza insuficiencia cardíaca congestiva intramuscular intratecal intravenoso

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kg LCR LDH leukemia LH LIN LLA LLB LNH LNH-NB LSN mg ml MO MTHFR N Na NCI-CTC NOPHO NPT pB-LBL pcs pEFS PL PMO pOS PPLLSG PRED RM RTC RTL s.c. SC SELDI SFOP SG SGOT SGPT SIHAD SNC STIKO T-LBL TC TPM-SMZ TPMT TTP U UKCCSG VEB VIH v.o.

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kilogramo líquido cefalorraquídeo lactato deshidrogenasa luteinising hormone límite inferior de la normalidad leucemia linfoblástica aguda linfoma linfoblástico linfoma no hodgkiniano linfoma no hodgkiniano no B límite superior de la normalidad miligramo mililitro médula ósea metilenotetrahidrofolatoreductasa número sodium criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer Nordic Society of Pediatric Haematology and Oncology nutrición parenteral total linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores pacientes probabilidad de supervivencia sin acontecimientos punción lumbar punción de la médula ósea probabilidad de supervivencia global Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group Prednisona, Prednisolona resonancia magnética radioterapia craneal radioterapia local subcutáneo superficie corporal desorción/ionización con láser potenciada de superficie Société Française d’Oncologie Pédiatrique supervivencia global transaminasa glutámico-oxaloacetica sérica transaminasa glutámico-pirúvica sérica síndrome de hormona antidiurética inadecuada sistema nervioso central Ständige Impfkomission linfoma linfoblástico de linfocitos T tomografía computarizada trimetoprima-sulfametoxazol (Cotrim) Tiopurinmetiltransferasa tiempo de tromboplastina parcial unidades United Kingdom Children Cancer Study Group virus de Epstein-Barr virus de la inmunodeficiencia humana. vía oral

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14. Esquema terapéutico de metotrexato en dosis altas Esquema terapéutico de metotrexato en dosis altas El protocolo M comienza 2 semanas después de finalizar el protocolo I y se compone de 6-MP durante 56 días y 2 4 ciclos de MTX en dosis altas (5g/m como infusión de 24 horas en los días 8, 22, 36 y 50).

Nombre: __________________________________

Fecha de nacimiento: _______________

Peso: ______________kg Altura: ___________cm BSA: ________________ Requisitos: Buen estado general sin infecciones graves, función renal dentro de los límites de la normalidad para la edad, 9 9 GOT/GPT ≤ 5 × LSN, bilirrubina normal, leucocitos ≥ 1,5 10 /l, plaquetas ≥ 50 × 10 /l Control del tratamiento: A causa de las interacciones en el metabolismo de MTX, no se debe administrar trimetoprimasulfametoxazol durante al menos 6 días antes de iniciar el tratamiento con MTX y se debe reanudar sólo después de finalizar dicho tratamiento.

Días 1 - 56 ______ mg 6-Mercaptopurina v.o. (25 mg/m2/d), por la noche (_______-_______) (1 comp. Puri-Nethol contiene 50 mg) _______ mg/d × 56 d = _______mg dosis acumulada _______ mg dosis acumulada: 50 mg = _______ comp. Puri-Nethol distribuido durante 56 días Esquema terapéutico de metotrexato en dosis altas: Día 1 Prehidratación (_______) _______ ml NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) en _______ ml de agua destilada (2 ml/kg) infusión durante 1 h, luego 500 ml NaCl 0,45%:Gluc 5% + 40 ml NaHCO3 8,4% + 10 ml KCl 7,45%

durante al menos 2 horas, con objeto de alcanzar un pH urinario=7 y una diuresis=100 ml/m²/h Día 1 (1400 h) si el pH urinario > 7,0 (_______) ______ mg metotrexato 500 mg/m2 inicialmente como una infusión durante 30 min ______ mg metotrexato 4,5 g/m2 como una infusión durante 23 1/2 horas + ______ ml NaCl 0,45%:Gluc 5% (3 000 ml/m2/d) + ______ ml NaHCO3 8,4% (180 ml/m2/d) + ______ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/d) ______ ml/h Día 1 (1600 h) _______ metotrexato intratecal en dosis adaptada a la edad: ¡LP! 2 horas después de iniciar el MTX, años: 1 µmol/l o MTX48 > 0,4 µmol/l luego diuresis forzada, concentraciones de MTX cada 6 horas y LCV como se describe a continuación

Tratamiento complementario: Amphomoronal: ___________________

Fecha: _____________________

TMP-SMZ: _________________ Colistina: __________________

Firma 1: ________________ Firma 2: _______________

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15. Índice A Ácido folínico .................................................................................................................... Afectación ósea ................................................................................................................ Alteración respiratoria....................................................................................................... Anuria ............................................................................................................................... Asparaginasa.................................................................................................................... B Bisfosfonatos .................................................................................................................... BSA................................................................................................................................... C Cálculo de la dosis............................................................................................................ Ciclofosfamida .................................................................................................................. Cirugía .............................................................................................................................. Citarabina ......................................................................................................................... Citomegalovirus ................................................................................................................ Citomorfología .................................................................................................................. Clasificación inmunológica ............................................................................................... Complicación del tratamiento con asparaginasa .............................................................. Craneal, radiación............................................................................................................. Cronología de la radiación................................................................................................ D Daunorubicina................................................................................................................... Dexametasona.................................................................................................................. Diagnóstico ....................................................................................................................... Doxorubicina..................................................................................................................... E ECG, alteraciones............................................................................................................. Ecocardiografía................................................................................................................. Efectos secundarios ......................................................................................................... Efectos tardíos.................................................................................................................. Enfermedad progresiva .................................................................................................... Erwinia aparaginasa ......................................................................................................... Estadificación inicial.......................................................................................................... Estadio I, II, enfermedad en.............................................................................................. Estadio III, IV, enfermedad en .......................................................................................... Estado funcional ............................................................................................................... F Falta de respuesta ............................................................................................................ Fármacos.......................................................................................................................... Fase de inducción I/b........................................................................................................ Fiebre con neutropenia..................................................................................................... FSH y LH, concentraciones de ......................................................................................... Fúngica, infección............................................................................................................. G Gastritis, profilaxis de .......................................................................................................

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H Hemoderivados, sustitución.............................................................................................. Hemodiálisis ..................................................................................................................... Hemólisis .......................................................................................................................... Herpes simple................................................................................................................... Herpes zoster ................................................................................................................... Hidratación........................................................................................................................ Hiperfosfatemia................................................................................................................. Hiperpotasemia................................................................................................................. Hipocalcemia .................................................................................................................... Hipopotasemia.................................................................................................................. I Infiltración renal ................................................................................................................ Intratecal ........................................................................................................................... Intratecales, fármacos ...................................................................................................... Inyección paravenosa....................................................................................................... K Karnofsky.......................................................................................................................... L Leucemia linfoblástica aguda ........................................................................................... Linfocitos B precursores, estirpe ...................................................................................... Linfocitos T, estirpe........................................................................................................... Linfoma epidural ............................................................................................................... Linfoma paraespinal ......................................................................................................... M Material en fresco ............................................................................................................. Mediastínica, afectación ................................................................................................... Mediastínico, tumor .......................................................................................................... Médula ósea, afectación................................................................................................... 6-Mercaptopurina.............................................................................................................. Metotrexato....................................................................................................................... Metotrexato en dosis altas................................................................................................ O Observación de la extensión del tumor ............................................................................ Oliguria ............................................................................................................................. Oliguria/Anuria .................................................................................................................. Osteonecrosis................................................................................................................... Osteoporosis..................................................................................................................... P Paraplejía.......................................................................................................................... Parálisis de pares craneales............................................................................................. PEG-asparaginasa ........................................................................................................... Plan terapéutico................................................................................................................ Pneumocystis carinii ......................................................................................................... Potasio.............................................................................................................................. Prednisona........................................................................................................................ Prefase citorreductora ...................................................................................................... Protocolo de inducción I ................................................................................................... Protocolo de reinducción II ...............................................................................................

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Protocolo M....................................................................................................................... Profilaxis de las infecciones.............................................................................................. Pulmonar, afectación ........................................................................................................ Punción biópsica............................................................................................................... Punción lumbar traumática ............................................................................................... R Radiación local ................................................................................................................. Radioterapia, técnica ........................................................................................................ Rasburicase...................................................................................................................... Rasburicase disponible..................................................................................................... Reacciones anafilácticas a asparaginasa......................................................................... Regresión incompleta del tumor ....................................................................................... Renal, evaluación ............................................................................................................. S Síndrome de lisis celular aguda........................................................................................ Sistema de estadificación ................................................................................................. SNC, afectación................................................................................................................ SNC, afectación inicial...................................................................................................... St. Jude, clasificación de .................................................................................................. T Testicular, afectación........................................................................................................ Tioguanina ........................................................................................................................ Tratamiento de mantenimiento ......................................................................................... Trimetoprima-sulfametoxazol ........................................................................................... Trombosis ......................................................................................................................... Trombosis del seno dural ................................................................................................. U Urgencia, situaciones de .................................................................................................. V Varicela............................................................................................................................. Vincristina .........................................................................................................................

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APÉNDICE I: HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS