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C A P Í TU L O 5 • OBSTETRICIA

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EVALUACIÓN FETAL EN EL PRIMER TRIMESTRE Drs. Carlos Schnapp S(1), Víctor Dezerega P(1,2), Rodrigo Sáez A(1,3), Waldo Sepúlveda L(1,3) 1. Unidad de Medicina Materno Fetal, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Clínica Las Condes. 2. Unidad de Ultrasonido, Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Barros Luco- Trudeau Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Sede Sur 3. Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital San José. Facultad de Medicina, Universidad de Santiago. [email protected]

INTRODUCCIÓN La morbimortalidad perinatal es un claro indicador del ritmo de progreso social y económico de las sociedades, siendo fiel reflejo de la cobertura y calidad del servicio médico disponible para su población. El mencionado indicador muestra una tendencia a la estabilización en las economías más desarrolladas, caracterizadas, con estrechos márgenes de dispersión, por un expedito acceso a la atención médica, y respaldados por sólidas normativas de salud pública(1,2,3 ). El continente latinoamericano, si bien es cierto, presenta un descenso sostenido en muertes perinatales en las últimas décadas, está aún lejos de los niveles existentes en las economías del primer mundo(5). En ese contexto, es llamativa la situación de Chile que con tasas de mortalidad perinatal de alrededor de 9 x 1.000 nacidos vivos(4) se asemeja más bien a la realidad de los países del hemisferio norte(5). La dificultad para alcanzar reducciones mayores en dichas tasas obedece a la invariabilidad en la prevalencia en los últimos años, de condiciones como, las malformaciones congénitas, el parto prematuro y el retardo de crecimiento intrauterino, a pesar de los claros avances en cobertura y calidad de la atención materna y perinatal(6). Conocida es la proporción relevante que los defectos cromosómicos representan dentro del total de anomalías congénitas, así como el incremento en la incidencia de algunos de éstos (ej. trisomía 21) con el avance de la edad materna. Esta última condición adquiere una tendencia exponencial a partir de los 35 años, lo cual ha ido adquiriendo mayor relevancia dada la tendencia, en sociedades con mayores niveles de desarrollo, a reducir sus tasas de natalidad y propender a postergar el inicio de la maternidad hacia etapas más tardías de la vida de la mujer(7). Los antecedentes mencionados coexisten con un explosivo incremento en la cantidad y calidad de la información de carácter médico al que accede la

población, con el comprensible efecto en los niveles de aprensión que por sí sola una nueva gestación genera en la familia. Todo lo anterior es razonable que provoque un natural impacto en un “.....cambio de actitudes en la sociedad y una disminución en la naturaleza paternalista de la atención médica.....”(8 ). Se genera así un claro desafío a la calidad y oportunidad de la atención médica prenatal frente a condiciones como las mencionadas , dada la complejidad y dificultad de acceso para su diagnóstico. En el caso de las anomalías cromosómicas, la edad materna avanzada, a pesar de su incidencia creciente, sigue siendo condición de un porcentaje minoritario de las pacientes embarazadas y en consecuencia el grueso de las gestaciones afectadas provendrán de la población de “ bajo riesgo”. MÉTODOS DE EVALUACIÓN La necesidad de detectar dentro de una población general aquel grupo que presenta mayores posibilidades de presentar una condición, es lo que ha diseminado en la medicina de las últimas décadas las técnicas de pesquisa, también conocidas como tamizaje, cribado o screening. La experiencia en el quehacer ginecoobstétrico de métodos como el Papanicolaou y la pesquisa de diabetes gestacional son claros ejemplos de reconocido éxito para esta metodología. El segundo componente de esta disciplina es el diagnóstico prenatal. Dicho diagnóstico establece la presencia definitiva de un determinado problema con precisión. En condiciones como son las anomalías cromosómicas, se requiere de la obtención de una muestra a través de un procedimiento invasivo (ej. biopsia corial, amniocentesis). El material obtenido debe procesarse en un laboratorio de citogenética con experiencia suficiente que avale sus resultados. A ello

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debe asociarse un alto costo. En consecuencias, está justificado ser ofrecido a pacientes en mayor riesgo de estar afectadas, que idealmente sean atendidas en centros de referencia en condiciones de ofrecer la cadena completa de servicios requeridos. El screening prenatal, en consecuencia, es el método para focalizar la oferta de diagnóstico citogenético a una población de mayor riesgo de incidencia de aneuploidías. El ideal de un programa de tamizaje es su amplia disponibilidad y que cumpla con determinados requisitos básicos como: accesibilidad, confiabilidad, reproducibilidad y rapidez de sus resultados. Factores estadísticos como la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos son claves en la calidad de la pesquisa (Tabla I). Sensibilidad es el porcentaje de detección, por parte del método, de los casos afectados y especificidad el porcentaje de no afectados en que éste es negativo. Valor predictivo positivo es el porcentaje de test positivos que efectivamente presentan la condición que se pesquisa. Negativo es, por el contrario, aquella proporción con resultado negativo que corresponde genuinamente a población no afectada. Tabla I. Sensibilidad, especificidad.

Enfermedad +

SI

NO

A

B

C

D

Test

-

Sensibilidad Especificidad

A/(A+C) D/(B+D)

Valor Predictivo Positivo A/(A+B) Valor Predictivo Negativo D/(C+D)

La sensibilidad y especificidad no se afectan con la prevalencia de una condición, por lo que en caso de ser eficientes permiten un alto índice de detección de ésta.

Por el contrario, el valor predictivo positivo o negativo de un test está fuertemente influido por la prevalencia de la condición que se pesquisa, la que a modo de ejemplo de ser baja, (como es el caso de las aneuploidias) generará una alta incidencia de falsos positivos, a los que necesariamente habrá que aplicar un procedimiento diagnóstico con el fin de alcanzar la detección esperada. Estableciendo un determinado nivel de corte para distinguir arbitrariamente entre poblaciones de alto y bajo riesgo de presentar trisomía 21 (ej. sobre 1:300) tasas de falsos positivos de 5%, (a quienes se ofrece el procedimiento diagnóstico) permitirán detectar niveles significativos de los embarazos afectados. Es así como el antecedente de edad materna sobre 35 años, dependiendo de la proporción que represente en una determinada población, permitirá detectar entre 30 y 40% de los casos. La necesidad de incrementar el índice de detección, y a la vez reducir el porcentaje de falsos positivos, con el fin de disminuir la indicaciòn de procedimientos diagnósticos, motivó la búsqueda de marcadores propios de la gestación, que cumplieran con el requisito de ser detectados y medidos en forma simple y confiable, siendo complementarios al valor que la edad y otros antecedentes maternos aportan. El foco inicial de pesquisa prenatal estuvo en el segundo trimestre. Como veremos más adelante, los primeros contribuyentes a incrementar los niveles de pesquisa de aneuploidías fueron niveles hormonales en sangre materna, siendo, en diferentes combinaciones, aún la metodología más empleada en países como Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido, dada su cobertura por los respectivos sistemas de salud. El aporte de marcadores ecográficos en segundo trimestre fue reportado por Benacerraf y Bromley entre otros autores a partir de 1994(9,10). Es así como pliegue nucal, fémur y húmero cortos, hidronefrosis, foco cardíaco ecogénico, intestino ecogénico y malformaciones mayores se asocian a alteraciones cromosómicas. Entre otros Nyberg y cols.(11) proponen el uso integrado de estos marcadores como forma de incrementar su rendimiento. En los últimos 15 años un extenso volumen de investigación ha desplazado el enfoque hacia el primer trimestre. El advenimiento de la mediciòn del grosor de la translucencia nucal (TN) ha sido un gran aporte para la pesquisa temprana de anomalías cromosómicas(12-14). Adicionalmente, niveles altos de TN se asocian a otro tipo de anomalías del feto(15-17).

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Como veremos más adelante, otros marcadores ecográficos (ME) han contribuido a mejorar la eficiencia del método. La medición de marcadores bioquímicos (MB) en el primer trimestre como la fracción libre de la subunidad β de la gonadotrofina coriónica humana (FB-hCG) y la proteína plasmática A asociada a embarazo (PAPP-A), demostradamente independientes de los ecográficos, han permitido combinarlos a éstos, llevando los índices de detección de trisomía 21 a cifras superiores a 90%(18-20). La aparición de nuevos marcadores(21-25) así como su potencial aporte a la pesquisa temprana de riesgo de condiciones como preeclampsia, retardo de crecimiento intrauterino y parto prematuro (25-29) ha establecido esta metodología combinada como el standard de esta disciplina. Un futuro muy atractivo se avizora tras la experiencia reportada por Dhallan y cols. recientemente, así como otros investigadores en años anteriores, estableciendo la posibilidad de obtener DNA fetal de sangre materna.(30,31). Dicha técnica implica la opción ideal de realizar diagnóstico prenatal en forma no invasiva. Variables como la reproducibilidad del método y el alto costo asociado, probablemente postergarán por un buen tiempo su uso universal. CÁLCULO DE RIESGO Riesgo individual La consulta obstétrica rutinaria nos enfrenta con pacientes muy diversas tanto en orígenes como en antecedentes clínicos. Es evidente que variables anamnésticas como la edad, antecedentes de gestaciones anteriores afectadas con aneuploidías o malformaciones y la edad gestacional al momento de la consulta deben ser consideradas para el cálculo de riesgo de aneuploidías antes de someter a la paciente a estudios de tamizaje. Estos antecedentes nos permitirán calcular lo que denominaremos el riesgo de base. Asimismo, otros antecedentes anamnésticos modifican las sensibilidades de las diferentes pruebas de tamizaje per se. Es así como la raza, índice de masa corporal, antecedentes de tabaquismo y número de gestaciones (gemelares dobles o triples) deben ser considerados antes de aplicar un test de screening determinado. Todos estos antecedentes nos permitirán ajustar las pruebas de tamizaje para cada paciente en particular, elaborando lo que denominaremos riesgo individual.

HISTORIA Edad Materna En la década de los 70, un 5% de la población gestante tenía más de 35 años. En la actualidad, este grupo etario ha tendido al alza, en especial en sociedades desarrolladas o en vías de serlo, como la nuestra, en las cuales ya representa aproximadamente un 30%. Estadísticamente, cada nuevo embarazo clínico tiene la posibilidad de presentar defectos cromosómicos en un 3 a 4%. La mayor parte de ellos evolucionan hacia un aborto espontáneo. Las causas más frecuentes de aneuploidías se deberán a una no disyunción durante la replicación celular. Esta no disyunción, se puede producir tanto en la mitosis como en la meiosis celular. En el caso de trisomías, la no disyunción se produce generalmente en la primera división meiótica del gameto femenino (32-34). Este error se produce con mayor frecuencia a mayor edad materna y por ello la mayor frecuencia de trisomías a medida que avanza la edad reproductiva de la mujer(35-36). Este hecho biológico fue ya reconocido por Langdon Down en 1866(37) y descrito por Shuttleworth en 1909(38) el cual comenta que un tercio de las madres de niños con síndrome de Down están en período climatérico. Otras aneuploidías tienen un mecanismo distinto de producción como son las monosomías y triploidías, y por lo tanto no tienen relación con la edad materna(39). Asimismo existen aneuploidías resultantes de padres con alteraciones cromosómicas como el caso de padres con mosaicos genéticos o translocaciones balanceadas. En estos casos la frecuencia de aneuploidías será muchísimo mayor, independiente de la edad y con una alta tasa de recurrencia en futuros embarazos(40-41). Con esta base teórica, cada aneuploidía tiene una prevalencia poblacional conocida. En el caso de las trisomías, como existe dependencia de la edad materna, fue necesario un estudio poblacional para determinar la frecuencia de éstas a diferentes edades. Este estudio está reflejado en el Gráfico 1(42). Edad gestacional al momento de la prueba de tamizaje Desde la unión de los gametos en la fecundación hasta el momento del parto existe una tasa de pérdida reproductiva conocida, la cual está condicionada por factores genéticos, infecciosos, anatómicos,

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las aneuploidías. Estudios poblacionales permitieron conocer estas cifras y se reflejan en las tablas II, III y IV y en el gráfico 2(36, 42, 45). En la práctica clínica, al inicio del estudio de screening, utilizando la edad y cuántas semanas de gestación tiene la paciente se conocerá su riesgo de base para cada aneuploidía. Esta información será el pilar en el cálculo de riesgos para las diferentes pruebas de screening.

Snijders et al. 1995

Gráfico 1.

endocrinológicos, inmunológicos e idiopáticos. Clínicamente alrededor de un 12-15% de los embarazos son abortados(43). Sin embargo, se estima que el proceso total de falla reproductiva alcanza el 60% de todos los embarazos(44). La mayoría de las pérdidas ocurren tempranamente, y después de las 13 semanas no más del 1-2% de los embarazos podrían perderse(43). Este concepto es especialmente relevante para el cálculo de riesgos de aneuplodías ya que gran parte de las pérdidas reproductivas iniciales son de origen genético. Es así como mientras más precoz en el embarazo se realice la prueba de tamizaje, las anomalías cromosómicas serán más frecuentes ya que con el correr de las semanas naturalmente se irán perdiendo aquellos embriones o fetos afectados. Asimismo, cada aneuploidía en particular tiene un comportamiento distinto y afectará en mayor o menor grado la vitalidad fetal. Por ello es fundamental conocer la letalidad de cada aneuploidía para conocer el riesgo de base de ésta. Puede existir una trisomía de cualquier cromosoma. Las más conocidas son las menos letales, por ello pueden llegar a término y fue así como se pudieron estudiar. Las trisomías sexuales son las menos letales de todas, le siguen el síndrome de Down (T21), la trisomía 18 (síndrome de Edwards) y la trisomía 13 (síndrome de Patau). El resto de las trisomías son tan letales que son abortadas espontáneamente luego de la implantación y raramente llegan a las 11-14 semanas (ej. trisomías 16 y 22). Otras aneuploidías como el síndrome de Turner (XO) y las triploidías tienen una alta letalidad. Conociendo esta base teórica, la frecuencia de cada aneuploidía dependerá de la edad gestacional. Mientras más avanzado el embarazo, más infrecuentes

Tabla II. Riesgo de trisomía 21 vs edad materna.

Tabla III. Riesgo de trisomía 18 vs edad materna.

Tabla IV. Riesgo de trisomía 13 vs edad materna.

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Evaluación fetal en el primer trimestre

Raza

Gráfico 2.

Antecedente de embarazo previo afectado por una trisomía La mayoría de las aneuploidías son producto de un accidente en la formación del nuevo ser y por ende no tendería a recurrir. Sin embargo, en una pequeña proporción de casos, menor al 5%, la trisomía es resultado de padres con alteraciones genéticas como mosaicos. En estos casos se produce una descendencia con una altísima tasa de recurrencia de alguna trisomía específica. Como no es posible identificar a este pequeño subgrupo dentro de la población general, en términos estadísticos, el antecedente de una trisomía específica aumenta el riesgo basal para esa misma trisomía en el embarazo subsiguiente. Este aumento fue cuantificado en 0.75%. En la práctica, para calcular el riesgo de base de una trisomía, primero se calcula el riesgo basado en la edad materna y la edad gestacional. Luego se pregunta si algún embarazo anterior fue afectado por dicha trisomía. Si la respuesta es positiva, se suma 0.75% al riesgo de esa trisomía específicamente y se obtiene un nuevo riesgo. Ejemplo: Paciente de 40 años con 12 semanas de gestación tiene un riesgo de base de trisomía 21 de 1/68. Si esa misma paciente relata haber tenido un embarazo previo con síndrome de Down, su riesgo de base aumenta en 0.75%. El nuevo riesgo se calcula de la siguiente manera: 1/68 = 0.0147058 ó 1.47058%. A este número se le suma 0.75% resultando en 2.22058%. Para expresarlo como “riesgo” se divide 100/ x (x siendo el nuevo número) resultando el nuevo riesgo de síndrome de Down en 1 en 45. Se debe recordar que el aumento de riesgo es específico para la respectiva trisomía.

Es evidente que la etnicidad de un individuo es relevante para la ciencia médica. Esta variable se ha ido incorporando cada vez más en la obstetricia moderna. Basado en esto, se han construido curvas de crecimiento fetal según el fenotipo de los progenitores (incluyendo su raza). Siguiendo el mismo principio, se estudió si la raza afectaba los diferentes métodos de tamizaje para aneuploidías. Diversos estudios revelaron que existe cierta variación en la sensibilidad de los métodos de screening de aneuploidías para una razón de falsos positivos determinada. • Translucencia nucal: La raza negra tiende a tener una menor medición de la TN comparada con las razas asiática y caucásica(46). • Hueso nasal: La visualización ultrasonográfica del hueso nasal entre las 11-14 semanas es más frecuente (en orden decreciente) en la raza caucásica, asiática y negra respectivamente. Por ello la ausencia ultrasonográfica del hueso nasal es más relevante, en términos de riesgo de trisomía 21, para la raza blanca que la asiática o la negra(47-49). • Bioquímica de primer trimestre: La PAPP-A y hCG-B libre están más elevadas en población negra y asiática que en población caucásica(46). Por todo lo anterior, la raza debe ser considerada durante la anamnesis para calcular el riesgo de aneuploidías al momento del cribado. Afortunadamente el ajuste de los métodos de screening por la raza se realiza automáticamente en los programas computacionales de cálculo de riesgo. MARCADORES ULTRASONOGRÁFICOS Translucencia nucal La translucencia nucal es el máximo grosor de la zona anecogénica subcutánea ubicada entre la piel y las partes blandas que recubren la espina cervical del feto entre 11 y 14 semanas de gestación(12). La medición de este espacio fue estandarizada por la Fundación de Medicina Fetal, Londres, Reino Unido (FMF) y se describe a continuación (Figura 1): 1. Medición hecha en fetos entre 11 y 13+6 semanas con LCN entre 45 y 84 mm. 2. Corte sagital medio del feto, que debe estar en posición neutra. 3. Magnificación adecuada. El feto debe ocupar al menos el 75% de la imagen. Mientras más

72 magnificación, mejor. 4. Los calipers deben tener una graduación de 0.1 mm mínimo. 5. La piel debe estar separada del amnios. 6. La ganancia del equipo de ultrasonido debe regularse para ver el mayor contraste posible. 7. Los calipers deben colocarse en el borde interno de las líneas como se describe el la figura 2. 8. Deben obtenerse a lo menos 3 medidas y considerar la mayor.

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feto) se hará de acuerdo a la medición del feto con menor TN. De haber gran discrepancia entre las TN de ambos fetos, considerar re-evaluación de corionicidad o interpretarlo como signo precoz de transfusión feto-fetal.

Figura 3. Feto en hiperflexión.

Figura 1.

Figura 4. Feto con cordón nucal.

Figura 2. Diagrama de cómo colocar calipers en la línea de TN.

Existen condiciones especiales que varían la técnica de medición. Éstas son: 1. En caso de hiperflexión o hiperextensión fetal no considerar las medidas ya que estarán disminuidas o aumentadas respectivamente. Esperar a que el feto adopte posición neutra (Figura 3). 2. En caso de que el cordón esté en la zona de medición, medir la TN por sobre y por bajo el cordón y considerar el promedio (Figura 4). 3. En caso de gemelos monocoriales, el riesgo de todo el embarazo (afección de ambos o ningún

Valores normales: A medida que aumenta la edad gestacional, se incrementa la translucencia nucal. Existe una distribución normal de la translucencia nucal. De acuerdo a la guías de la FMF la TN se considera aumentada si sus valores son: • 2.3 mm o más en fetos con LCN entre 45 y 55 mm. • 2.5 mm o más en fetos con LCN entre 56 y 67 mm. • 2.8 mm o más en fetos con LCN entre 68 y 84 mm. Diversos estudios utilizando diferentes cortes en TN con diferentes porcentajes de falsos positivos (PFP) han sido publicados en la literatura(47-54). La tabla 5 resume los trabajos más importantes. De ellos se puede concluir: 1. En fetos con aneuploidías, principalmente trisomía 21, 18, 13 y síndrome de Turner, es más frecuente encontrar una translucencia nucal aumentada por

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Evaluación fetal en el primer trimestre Tabla V. Sensibilidad de translucencia nucal en diferentes estudios usando diferentes tasas de falsos positivos (TFP). Autor

Año

n

Nivel de corte

Szabo Taipale Hafner Pajkrt Theodoropoulos Economides Thilaganathan Schwarzler Zoppi Comas Brizot Gasiorek-Wiens

1995 1997 1998 1998 1998 1998 1999 1999 2001 2001 2001 2001

3,380 6,939 4,371 1,547 3,550 2,281 11,398 4,523 12,499 6,653 2,996 24,112

TN > 3 mm TN > 3 mm TN > 2.5 mm TN > 3 mm Riesgo >1:300 TN > p99 Riesgo > 1:200 Riesgo > 1:270 Riesgo > 1:300 TN > p95 Riesgo > 1:300 Riesgo > 1:300

86,012

TFP = 3%

General

Porcentaje de detección general: 79%

sobre el percentil 95 respecto de fetos sanos. 2. Mientras mayor es la translucencia nucal por sobre el límite considerado normal, mayor es el riesgo de aneuploidías. 3. Mientras menor es la TN, menor es el riesgo de aneuploidías. 4. La sensibilidad del método de screening que utiliza Edad Materna y TN es de un 79% con un PFP del 5% para trisomía 21. En la Tabla 6 se resume la sensibilidad para otras aneuploidías.

Tabla VI. Sensibilidad de translucencia nucal aumentada sobre el p95 para diferentes aneuploidias. Normal Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 13 Sd Turner Triploidía Otras

N 21479 210 112 29 55 17 30

TN >95% 8% 83% 88% 79% 94% 65% 49%

Riesgo Ajustado Actualmente existen programas computacionales que calculan el riesgo de T21,T13 y T18 en forma automática. Este cálculo se basa primariamente en el riesgo basal considerando la edad materna, la raza, la edad gestacional y el antecedente de embarazo previo con trisomía. Posteriormente el operador ingresa la TN y el programa ajusta este riesgo en forma automática. Últimamente, el riesgo también es ajustado de la misma forma al ingresar la presencia o ausencia de hueso nasal y regurgitación tricuspídea. Elemento central en la confiabilidad del método, es la capacitación, certificación y auditoría periódica de los operadores que realizan las mediciones ecográficas, para asegurar que ellas sean precisas y reproducibles. Entes como la FMF y el Programa Nuchal Translucency Quality Review (NTQR) de la Sociedad de Medicina Materno Fetal (SMFM) de los Estados Unidos, han diseñado programas como los descritos, los que son puestos a disposición de aquellos profesionales que aprueben el respectivo proceso de acreditación. Hueso nasal (HN) A pesar de ser descrito en 1866 por Langdon Down(37), el nuevo impulso de la importancia del hueso nasal en el ultrasonido de 11-13+6 semanas partió como una observación al describir 3 casos de fetos de segundo trimestre donde no se vio hueso nasal. Revisando las cintas grabadas del examen ultrasonográfico de 11-14 semanas de aquellos pacientes los autores Nicolaides y Sonek notaron la ausencia de HN entre 11-14 semanas(55). Entonces se decide realizar el primer estudio observacional en 701 mujeres sometidas a diagnóstico prenatal invasivo(56). Este trabajo concluye que en el 73% de los fetos con síndrome de Down, diagnosticado por biopsia de vellosidades coriales entre 11-14 semanas, no se observaba el hueso nasal, mientras que la ausencia de hueso nasal sólo se observó en un 0.5% de los fetos con cariograma normal. Se calculó entonces la razón de verosimilitud de este test y se concluyó que la ausencia de hueso nasal entre 11-14 semanas aumenta el riesgo de trisomía 21, en 146 veces. La presencia del hueso nasal en cambio lo disminuye en tres veces. Esta información revoluciona el mundo del screening prenatal porque aparecía un marcador independiente cuyo poder superaba ampliamente a los test de screening disponibles en ese momento.

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Sin embargo, como todo nuevo test, debe aplicarse a de la medición de TN. una población más numerosa y debe ser reproducible 3. Corte medio-sagital a 45º del eje medial craneano en diversos centros. en feto enfrentando el transductor. La idea es que Tres años después, el mismo grupo de King’s el plano nasal sea perpendicular al ángulo de College(57) aumenta el universo estudiado a 5.851 casos insonación. y afina las características poblacionales. En ese estudio 4. Se considerará hueso nasal a la tercera estructura, se concluye que en población caucásica un 68.8% de habitualmente más ecorrefringente, que se observe las trisomías 21 tienen HN ausente y sólo un 2.2% de en la zona nasal (Figura 5). los fetos con cariograma fetal normal tenían hueso nasal ausente. La razón de verosimilitud (RV) de trisomía 21 en caucásicos para HN ausente baja a 31 veces y la RV para HN presente se mantiene en 0.34. Se informa además que el cálculo de riesgo debe ser ajustado según raza ya que en el 5% de la población asiática y el 9% de la africana se observa HN ausente. El mismo estudio sugiere ajustar el cálculo de riesgo según LCN y translucencia nucal. Orlandi(58) mediante un estudio multicéntrico recluta 1.089 pacientes y concluye que el 67% de los fetos con T21 tenían HN ausente y sólo un 1% de los fetos normales tenían HN ausente. Su cálculo de RV para T21 fue de 66.6 veces para HN ausente y de 0.22 para HN presente. Este autor también observa variación interracial. Si bien es cierto que la longitud del hueso nasal no Figura 5. Foto hueso nasal. es relevante entre 11-14 semanas y sólo su presencia (59) o ausencia lo es , la mediciòn de longitud del HN 5. Ajustar la RV según raza, LCN y medición de pasa a ser útil después de las 14 semanas. Diversos translucencia nucal. autores(60,61) publican tablas de medición de HN y su La evaluación del hueso nasal ha demostrado relación con síndrome de Down. ser un marcador independiente de la edad materna, Kanellopoulos (62) y Senat (63) concluyen que la translucencia nucal y los niveles bioquímicos de la visualización del HN entre 11-14 semanas no PAPP-A y hCG-B libre(65). Por ello puede aplicarse en involucra mayor tiempo de examen. La variabilidad conjunto con estas pruebas de cribado. Al sumar todas intra e inter observador es pequeña pero requiere de ellas en conjunto, la sensibilidad para la detección de personal entrenado. Su aplicación universal requiere trisomía 21 aumenta a un 97% (con PFP del 5%)(65). de entrenamiento y control de calidad. (Tabla VII). Asimismo, la aplicación de la presenciaCicero(64) concluye que se requiere de al menos 80 exámenes supervisados por personal entrenado para ser competente en la valorización del hueso nasal. Al igual que la translucencia nucal, la FMF dictó directrices para la correcta observación del hueso nasal que se describen a continuación (Figura 5): 1. Medición hecha entre 11-13+6 semanas con LCN entre 45 y 84 mm. Idealmente hacer la observación con LCN entre 65 y 74 mm. 2. Mismos requisitos de equipo, Tabla VII. Sensibilidad de detección de T21 mediante diferentes métodos de setting ecográfico y magnificación screening incluyendo hueso nasal (Falcon et al. UOG 2006).

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ausencia del hueso nasal mantuvo la sensibilidad de un 90% (en conjunto con bioquímica de primer trimestre y translucencia nucal) pero con un PFP de un 2.5%(66). Regurgitación tricuspídea El conocimiento de que la TN aumentada se asocia con cardiopatías mayores(67) ha derivado en la realización de ecocardiografías precoces, lo cual es posible en el mismo período de 11 a 13+6 semanas(68). Los ecocardiografistas evidenciaron que, incluso en ausencia de otras anomalías cardíacas, la presencia de regurgitación tricuspídea (RT), se asocia a mayor prevalencia de defectos cromosómicos. Huggon, utilizando el doppler pulsado, describió la presencia de RT en 59.4% de fetos con trisomía 21 respecto de 8.8% de fetos euploides(69). Esta alteración había sido previamente descubierta en el modelo de ratón de trisomía 16, símil a la trisomía 21 humana(70). Faiola comunica que en fetos con traslucencia nucal aumentada la presencia de RT estaba presente en 8.5% de los casos normales, en 65% de los fetos con trisomía 21 y en el 50% de los con trisomía 13 ó 18. Concluye que RT confiere un razón de verosimilitud (RV) de 11.97 (95% IC, 7.95-18.01) de aneuploidía. La presencia de RT disminuye a mayor edad gestacional, aumenta a mayor traslucencia nucal y ante la presencia de defectos cardíacos. La prevalencia de RT fue de 46.9% en los fetos con defectos cardíacos respecto de sólo 5.6% en aquéllos sin cardiopatía. La RV positiva y negativa para defectos cardíacos fue 8.4 y 0.56, respectivamente. La RT ayuda a la detección de defectos cardíacos por sí misma (aumenta el riesgo de cardiopatías) y porque obliga a lograr una visión de cuatro cámaras(71). Los niveles de los marcadores bioquímicos de primer trimestre, son en fetos normales y aquéllos con T21, independientes de la presencia de RT. Es por esto que la RT ayuda a alcanzar tasas de detección de un 95% con 5% de porcentaje de falsos positivos (PFP) o de 90% con 2% de PFP(72). Dentro de sus etiologías se ha postulado la presencia de aumentos en la precarga y/o postcarga, falla diastólica del ventrículo derecho, malformaciones tales como defectos atrioventriculares y anomalía de Ebstein. Sin embargo, es probable que la gran mayoría de los casos se deban a un retraso del desarrollo de la válvula tricuspídea, puesto que suele resolverse en forma espontánea(73). La presencia o ausencia de RT puede ser usada para modificar el riesgo, dependiente de TN, de defectos cromosómicos y cardíacos.

La FMF ha establecido los criterios diagnósticos para definir la presencia de regurgitación tricuspídea: 1. Se obtiene una visión de 4 cámaras. 2. Se coloca el cursor del Doppler pulsado, abierto entre 2 a 3 mm, sobre la válvula tricúspide con un ángulo menor de 30° respecto a la dirección del flujo. 3. La regurgitación tricuspídea, a esta edad gestacional, se diagnostica cuando dura más del 50% del sístole, alcanzando velocidades por sobre los 60 cm/seg. Este último criterio se debe a que los flujos por los grandes vasos, a esta edad gestacional, no superan los 50 cm/seg, con los cuales se debe establecer el diagnóstico diferencial(71). El que dure más del 50% del sístole también es fundamental ya que algunos grupos han reportado que la RT es un hallazgo benigno presente en más del 80% de fetos normales, y se han confundido con la imagen del click de apertura de los grandes vasos, que dura una pequeña fracción del sístole(74) (Figura 6).

Figura 6. Imagen de regurgitación tricuspidea normal.

Ductus venoso Es un vaso único, que a las 11-14 semanas mide no más de 2 a 3 mm, cuya función consiste en derivar sangre bien oxigenada, en forma preferencial, desde la vena umbilical hacia la circulación cerebral y cardíaca. Su onda de flujo tiene tres porciones: sístole ventricular (S), diástole ventricular (D) y sístole auricular (a). A partir del segundo trimestre se considera que la onda “a” ausente o reversa es una manifestación de falla cardíaca, arritmias severas, síndrome de transfusión feto-fetal y restricción de crecimiento intrauterino. A las 11-13+6 semanas el flujo anormal, onda “a” ausente o reversa, en el ductus venoso se ha asociado a aneuploidías, cardiopatías y muerte intrauterina inesperada(75-78). Estudios de la FMF con más de 5.000 pacientes, incluyendo 280 fetos con T21, han reportado que en cerca del 80% de los fetos con T21

76 hay un flujo anormal en el ductus venoso, lo cual está presente sólo en el 5% de fetos con cromosomas normales(14). En el estudio de Bilardo(78) se describe que la onda “a” reversa estaba presente en el 65% de los fetos cromosómicamente anormales y en el 68% de aquéllos con mal resultado perinatal. La obtención de un Doppler adecuado de ductus no es fácil, su onda de flujo Doppler puede ser confundida con la de las venas hepáticas o vena cava inferior y considerarse erróneamente alterado. Por esto debe ser realizado por personas calificadas. Si bien puede combinarse con la TN, en el screening de aneuploidías, por ser relativamente independiente de ella, es más probable que sea utilizado para mejorar el cálculo de riesgo en casos limítrofes. Se ha descrito que su uso permite aumentar la sensibilidad del screening de síndrome de Down en hasta un 4% y/o reducir la tasa de falsos positivos en un 50%(79). Otros autores son más escépticos respecto a que su incorporación, junto a TN aumentada, en el screening de aneuploidías, pudiera ayudar a disminuir el número de estudios invasivos. Ellos afirman que su rol fundamental es el de poder predecir el resultado perinatal en casos de fetos cromosómicamente normales con TN elevada(80). Las causas de este flujo doppler anormal se debe a la probable disfunción diastólica, propia de un corazón pequeño e inmaduro, con mala organización del miocardio, sumado a su alta frecuencia y a la mayor postcarga que genera la placenta que tiene una resistencia incrementada en esta etapa(81). Un hallazgo interesante es que el flujo alterado en el DV se asocia a congestión venosa retrógrada, lo cual a nivel de cordón puede producir un trasudado a la gelatina de Wharton. Ya existen series que han tratado de utilizar el mayor grosor del cordón umbilical como un nuevo marcador de aneuploidías. Hasta un tercio de los fetos cromosómicamente anormales y con ductus venoso alterado presenta un cordón con un diámetro por sobre el percentil 95(82). Se debe tener en cuenta que la gran mayoría de las estudios publicados acerca de la utilidad de la regurgitación tricuspídea y del ductus venoso, en el screening de aneuploidías entre las 11 y 13+6 semanas, han sido realizados en poblaciones de alto riesgo por lo cual se debe ser cauto a la hora de generalizar estos resultados a la población general. Actualmente en el King´s College se está realizando un estudio que evalúa, en población general, la utilidad conjunta de TN, hueso nasal, ductus venoso y regurgitación tricuspídea, que involucra a cerca de 10.000 pacientes y cuyos resultados probablemente conoceremos dentro de los próximos meses.

Capítulo 5 - Obstetricia

Figura 7. Ductus venoso normal.

Ángulo facial La ultrasonografía 3-D no podía estar ausente dentro de los métodos de estudio entre las 11 y 13+6 semanas. Después de obtener un volumen de la cabeza fetal, se usa el modo multiplanar para obtener una secuencia de imágenes transversas. Se puede trazar una línea sobre la superficie superior de la maxila y otra desde el hueso frontal que llega al extremo anterior de la maxila, de esta forma se obtiene el ángulo facial. En fetos con T21 este ángulo es significativamente mayor respecto de fetos cromosómicamente normales (88.7° vs 78.1°). Si se establece el punto de corte en los 85°, se podría detectar al 70% de los casos de T21 con 5% de PFP, pero si se eligen los 90°, se pesquiza al 40% de las T21 con un 0% de PFP. Se piensa que el mayor ángulo en fetos Down se debería a una hipoplasia del maxilar(83,84). Este es un estudio preliminar que debe aguardar confirmación en series mayores. Por utilizar la ultrasonografía 3-D es poco probable que sea utilizado en el corto plazo como método de screening en población general (Figura 8). Otros marcadores de aneuploidías Numerosos otros marcadores de aneuploidías han sido descritos en la literatura. Si bien es cierto que su potencia como screening es inferior a los antes mencionados, son sugerentes de aneuploidías y nos permiten sospechar diferentes diagnósticos diferenciales: 1. Frecuencia cardíaca: Taquicardia será más frecuente en trisomía 13 principalmente pero también es más común en trisomía 21 y Turner. Bradicardia es más frecuente en trisomía 18 y triploidías(85).

Evaluación fetal en el primer trimestre

Figura 8. Angulo facial.

2. LCN: Fetos pequeños (RCIU temprano) son más frecuentes en triploidías principalmente pero también en trisomía 18. El resto de las aneuploidías presentan LCN normales(86). 3. TN: Muy aumentadas en síndrome de Turner, más aumentada en T18 y moderadamente aumentada en T12 y 13. Triploidías normalmente cursan con TN normales. 4. Ductus venoso con onda a ausente o reversa(87) aumenta el riesgo de defectos cromosómicos así como el riesgo de cardiopatías. Otros marcadores de trisomía 21 Varios estudios obvservacionales han concluido que los fetos con trisomía 21 tienden a: 1. Tener el maxilar superior más corto(88) 2. Tener la longitud de la oreja más corta(89) 3. Tener braquicefalia(90,91) 4. Tener húmero más corto(92) MARCADORES BIOQUÍMICOS El primer reporte sobre marcadores de aneuploidías apareció a principios de los ochenta(93) y correspondió a niveles de alfa fetoproteína sérica (AFP), en el segundo trimestre de la gestación. Dichos valores, a diferencia del claro aumento que se les conoce ante la presencia de un defecto de tubo neural abierto, en el caso de trisomía 21 tienden a estar bajo la mediana de la población gestante en etapas de embarazo equivalentes. Otros marcadores independientes de AFP como estriol no conjugado (uE3) y la subunidad beta de

77 la gonadotropina coriónica humana (β-hCG), total o fracción libre, fueron reportados pocos años más tarde(94-96). La combinación de los tres generó el concepto de Triple Test(95), y contribuyó asociado a la edad materna a índices de detección en niveles de 60-70%. En líneas generales, AFP y uE3 tienden a ser un tercio más bajos(97) y β-hCG aproximadamente el doble, en casos de síndrome de Down comparados con embarazos no afectados. A partir de 1992, distintos autores reportan el aporte complementario de niveles elevados de la Inhibina-A total o dimérica incrementando en rangos de 6 a 11% adicionales el índice de detección(98-100). Estudios recientes realizados primariamente en el Reino Unido (101), y Estados Unidos(102) combinando estos cuatro marcadores concuerdan en índices de detección de 81%, si se considera a un 5% de la población como screen positivo. A pesar del alto nivel de aceptación y la relativa eficacia del método de segundo trimestre en los países donde la oferta de screening es rutinaria, el incremento en la cantidad y calidad de información al que las parejas expuestas a embarazo acceden, así como la necesidad de los médicos de responder a esta expectativa ha empujado a anticipar la pesquisa al primer trimestre. Ello está respaldado por el acceso más precoz a diagnóstico prenatal que hoy ofrece la biopsia de vellosidades coriales (CVS). En los últimos años, diferentes metabolitos de secreción fetoplacentaria han sido descritos como potenciales marcadores en el primer trimestre(103-105). De ellos, FBhCG y PAPP-A se han demostrado como los más útiles clínicamente, especialmente este último, con mayor precisión entre las 9 y 11 semanas(106-108). Los valores de PAPP-A tienden a ser más bajos que la mediana de la población no afectada(109). Dicha diferencia tiende a extinguirse hacia el segundo trimestre(110). Al igual que en el segundo trimestre los niveles de FBhCG en el primer trimestre, tienden a estar elevados en los casos de trisomía 21, en niveles cercanos a 2 múltiplos de la mediana (MoM) para población euploide(111). Es relevante destacar que los valoraciones basadas en la molécula completa (hCG) no presentan el mismo rendimiento que la fracción libre de ella(111). Muy recientemente Malone y cols.(112), reportan niveles de detección comparables al método que combina marcadores ecográficos y bioquímicos remitiéndose

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Capítulo 5 - Obstetricia

a medir hormonas en forma secuencial en primer y segundo trimestre, con la ventaja de una significativa reducción en el índice de falsos positivos. Se estima que la combinación de PAPP-A y FBhCG con la edad materna permite índices de detección para síndrome de Down, de alrededor de 60% con un nivel de falsos positivos de 5%, lo que se aproxima bastante a lo reportado para el Triple Test en el segundo trimestre. Los niveles de ambos marcadores en el primer trimestre en los casos de trisomía 18 se caracterizan por ser ambos inferiores a la mediana para embarazos no afectados(113). La correlación de estos marcadores con otras anomalías cromosómicas numéricas como los síndromes de Turner (XO) o trisomía 13 y las triploidías no se ha demostrado estadísticamente. Tabla IV. Sensibilidad de translucencia nucal + bioquímica de primer trimestre.

Número

TFP

Detección

De Biasio Spencer Krantz Niemimaa Schuchter Crossley Spencer

1,467 3,762 5,809 1,602 4,939 12,600 12,339

3.3% 5.1% 5.0% 5.0% 5.0% 5.0% 5.3%

85% 86% 91% 80% 86% 82% 92%

Total

42,518

5.1%

87%

Nuevos marcadores bioquímicos Nuevos marcadores han sido reportados en la literatura reciente. Es el caso de ADAM-12, proteasa de algunas de las proteínas vinculantes al factor de crecimiento símil a insulina (IGFBP-3 y 5). Este marcador incrementa su concentración en el suero materno sostenidamente hasta el término, siendo su origen más probable el sincicio-trofoblasto(21). Sus niveles en embarazadas portadoras de fetos con síndrome de Down, como lo reportan Laigaard y cols.(22) están significativamente reducidos en relación a embarazos normales (MoM 0.14, rango 0.01-0.76). Un estudio reciente de los mismos autores(23) analiza su uso combinado entre 8 y 9 semanas con PAPP-A asociado a la medición de translucencia nucal y FBhCG a las 12 semanas, lo que permitió

un índice de detección de 89% con un porcentaje de falsos positivos de sólo 1% (97% con 5% falsos positivos). Lo relevante es que para la misma población estudiada la combinación de ADAM-12 y PAPP-A solos, presentó un índice de detección de 91% para un 5% de falsos positivos. Este hallazgo permite establecer la opción de una pesquisa secuencial en dos etapas, ofreciendo mediciones de NT y FBhCG a las 11-12 semanas sólo a aquellas pacientes que presenten un riesgo intermedio (1:100-1:1000) con la combinación hormonal mencionada, reduciendo así significativamente la demanda de marcadores ecográficos, cuya confiabilidad es dependiente de un control de calidad más complejo. La proteína de tejido placentario 13 (PP-13) de reciente reporte, no es detectable en mujeres no embarazadas ni varones. Es medible en suero materno a través de inmunodetección con técnica ELISA, durante los tres trimestres de la gestación, incrementándose lentamente a lo largo de ella. En el primer trimestre niveles más bajos de lo normal han sido encontrados en retraso de crecimiento intrauterino y pre-eclampsia, particularmente la de inicio precoz(24). Muy recientemente Christiansen y cols.(114) reportan niveles reducidos de lactógeno placentario humano (hPL) entre 9 y 13 semanas en casos de T21. En su estudio, al combinarlo con PAPP-A y FBhCG como marcador independiente se establecen potenciales índices de detección de un 76% para un 5% de PFP. EXPERIENCIAS Y RESULTADOS Durante la década de los 90 ocurrió una revolución respecto a la forma de enfrentar el screening prenatal. Clásicamente la edad materna y la bioquímica en el segundo trimestre del embarazo eran los métodos de elección y de hecho aún son la norma de pesquisa en varios países. Los marcadores ultrasonográficos en esta etapa del embarazo (9-11), supusieron un promisorio aporte. La que cambió el escenario fue la incorporación de los marcadores ultrasonográficos combinados con bioquímica sanguínea en el primer trimestre como criterio para ofrecer la realización de tests diagnósticos, especialmente por lo instrumental que era en ese aspecto a la opción de biopsia corial, que comenzaba a reemplazar a la amniocentesis como técnica, dada su precocidad y rapidez en el proceso de análisis cromosómico. Posteriormente surgieron combinaciones de pruebas de tamizaje, que fueron creando confusión en los médicos y que hicieron difícil decidir cuál es el mejor método de estudio de las pacientes. Hace

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Evaluación fetal en el primer trimestre

un par de años la ministra de salud inglesa, estando embarazada, enfatizaba en un periódico londinense que: “diferentes unidades ofrecen diversos tests en distintos momentos del embarazo. De hecho si uno cambia de hospital, le pueden ofrecer hasta seis métodos distintos de screening de síndrome de Down”. Como respuesta a este problema surgieron varios estudios comparando el desempeño de los métodos de screening de primer y segundo trimestre. SURUSS: (Serum, Urine and Ultrasound Screening Study)(101,115,116) Desarrrollado en 24 maternidades del Reino Unido y 1 de Austria, entre 1996 y el 2001. Comparó en forma prospectiva el screening de trisomía 21 de primer y segundo trimestre. El objetivo era obtener una medida de la translucencia nucal en el primer trimestre y recoger muestras de sangre y orina maternas en ambos trimestres (9 a 13 y 14 a 20 semanas). Se midió PAPP-A en primer trimestre y αFP, uE3, FBhCG) o total e inhibina A, en el segundo. Se definieron los siguientes tests (todos incluyen el riesgo basal determinado por edad materna): • Test doble: 14-20 semanas. Se mide αFP y FBhCG • Test triple: 14-20 semanas. Incluye también uE3. • Test cuádruple: 14-20 semanas. Se agrega InhibinaA. • Test combinado: 10-13+6 semanas. Se mide TN y PAPP-A y FBhCG. • Test integrado: Es la asociación del test combinado con el cuádruple. La mayor bondad de este estudio es que la intervención (AMCT genética) se basó en los resultados de la bioquímica de segundo trimestre, con el fin de evitar sesgos derivados de abortos espontáneos con trisomía 21. De esta forma es posible realmente comparar equitativamente el desempeño de los diferentes métodos de tamizaje, en los trimestres. Los autores afirman que los estudios de desempeño del screening de primer trimestre, presentan un sesgo importante puesto que no ajustan las tasas de detección con las tasas de pérdida espontánea de embarazos afectados por aneuploidías. Argumentan que si se hiciera esto, las tasas de pesquisa serían menores que lo actualmente publicado. Concluyen que el test integrado es la mejor opción ya que logra tasas de detección de un 94% con un 4.9% de tasa

de falsos positivos. Surgen varias críticas respecto al SURUSS. De las 47.053 mujeres reclutadas, sólo el 60% completó el protocolo. Hubo 101 fetos con trisomía 21 y se obtuvo imágenes satisfactorias de TN en 75 de ellos. Los autores afirman que como no es posible que los sonografistas puedan obtener imágenes perfectas de TN en el total de casos evaluados, es necesario utilizar el test integrado para mejorar la tasa de detección. Éste es uno de los temas de mayor debate. En la medida que los ultrasonografistas utilicen las normas de la FMF o NTQR, y se entrenen en forma apropiada, los marcadores ecográficos de primer trimestre son correctamente identificables en la gran mayoría de los casos. El desafìo, es universalizar los programas de acreditación en ME. A la fecha ello ha sido lento y limitado, especialmente en nuestro continente. Los MB, basados en técnicas automatizadas, generan así una alternativa de implementación más simple y eficaz, como lo sugieren los reportes basados en el estudio FASTER. FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk)(112,117) En EE.UU. el método de tamizaje más popular de síndrome de Down es el cuádruple test del segundo trimestre. Esta prueba logra una tasa de detección de 67 a 81% con una tasa de falsos positivos de 5%. Este estudio prospectivo, patrocinado por el NICHD, incluyó 33.557 embarazos, con datos de primer y segundo trimestre, incluyendo 84 casos de T21. Su diseño buscó comparar el desempeño del test combinado de primer trimestre respecto del clásico estudio cuádruple. Se calculó que con una tasa de falsos positivos de 5%, se podía detectar: • • • •

87% con el test combinado de primer trimestre 81% con el test cuádruple 95% con el uso secuencial de los anteriores 88% con test bioquímicos de primer y segundo trimestre.

Concluyó que el test combinado de primer trimestre es mejor que el test cuádruple. Más recientemente Malone y cols.(112), basados en la misma población, al medir en forma integrada sólo los MB, (FBhCG y PAPP-A en 11-13 semanas y PAPP-A agregado a los del test cuadruple, AFP, hCG, uE3 e inhibina-A entre15 y 18 semanas) alcanzan índices de detecciòn de 90 % con un PFP de 1.4%.

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Capítulo 5 - Obstetricia

Tabla VIII. Tabla comparativa del desempeño de los diversos tests en estudio SURUSS(101). TFP* Riesgo con Tasa de test ⊕** detección*** Translucencia nucal 15% Combinado 4.3% 13% T. Doble T. Triple 9.3% T. Cuádruple 6.2% 0.9% T. Integrado

1:94 1:22 1:68 1:49 1:32 1:5

73% 80% 71% 77% 83% 94%

* Porcentaje de falsos positivos (PFP) para una tasa fija de detección de 85%. ** Riesgo de trisomía 21 cuando el test es positivo. *** Con PFP de 5%.

BU N (Biochemistr y, Ultrasound, Nuchal Translucency)(118) Estudio realizado en 13 centros de EE.UU. y Canadá. Se evaluaron 8216 pacientes entre las 10+4 y las 13+6 semanas con el test combinado y con el triple test en segundo trimestre. Esta investigación también concluyó que el screening combinado es superior, detectando al 79% de los casos de T21, con una tasa de falsos positivos del 5%. El desempeño de esta prueba combinada fue mejor para la población por sobre los 35 años, respecto de las mujeres menores (92% de detección versus 62%). FMF De este organismo ha emanado el mayor volumen de publicaciones sobre esta temàtica. Es sin lugar a dudas el referente principal en la materia, y su experiencia ha sido reproducida en diferentes latit udes con resultados muy similares(169,170). Especial mención cabe al estudio basado en la experiencia de siete centros del Reino Unido reportada por Nicolaides y cols(171) en que se reporta la evaluaciòn de 75.821 embarazos. Al márgen de confirmar las cifras de detecciòn previamente reportadas, se propone una evaluaciòn en dos etapas según el nivel de riesgo. El grupo con un riesgo superior a 1:100 se le considera alto riesgo y debe ofrecerse BVC. Aquél con riesgo igual o inferior a 1:1000 se lo considera como pesquisa negativa, finalizando su evaluación.

Aquéllos con riesgo intermedio, 1:100- 1:1000 son sometidos a la pesquisa de marcadores complementarios, presencia/ausencia de HN, presencia/ausencia de regurgitación tricuspídea o normalidad/anormalidad de la onda de velocimetría Doppler en el ductus venoso. Este tipo de evaluaciòn permite en teoría reducir significativamente la incidencia de falsos positivos dado el riesgo relativo agregado de cada uno de estos marcadores alterados. Es así como se concluye en la posibilidad de detectar sobre el 90% de los embarazos afectados con una tasa de falsos positivos entre 2 y 3%, lo que así disminuye significativamente la oferta de diagnóstico invasivo. En resumen, los estudios más importantes hasta el momento han evaluado más de 100.000 pacientes, con una tasa de detección del 84% (95% IC; 80%89%). El test combinado de primer trimestre es cerca de un 20% mejor que el test triple y 10 a 15% mejor que el cuádruple. El estudio de 11 a 13+6 semanas permite tranquilizar al 95% de las pacientes ya en el primer trimestre. Otras anomalías fetales El examen ultrasonográfico entre 11 y 14 semanas es un muy buen momento para diagnosticar anomalías estructurales. Esto se debe principalmente a: • Mejoría de la resolución de los equipos de ultrasonido • Mayor y mejor entrenamiento del examinador • Uso complementario de la vía transabdominal y transvaginal. Para entender mejor el examen ultrasonográfico en este período, es necesario conocer la embriología de los diferentes órganos a examinar. A esta altura la mayoría de los órganos estará ya formado (organogénesis completa). En estos casos es válida la extrapolación de hallazgos del segundo trimestre y aplicarlos en el primer trimestre. Sin embargo es fundamental recordar que no todos los órganos están completamente formados en este período, por lo que se han de omitir ciertos diagnósticos hasta el segundo trimestre. Asimismo algunos órganos, a pesar de estar ya formados, no tienen una funcionalidad madura por lo que ciertos signos no se encontrarán presentes en el primer trimestre a pesar que la lesión ya existe. Éste es el caso del tracto gastrointestinal, donde obstrucciones no se manifestarán entre las 11-14 semanas por no existir

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Evaluación fetal en el primer trimestre

aún motilidad y contenido intestinal suficiente para demostrar signos de acumulación de líquido en caso de obstrucción. Finalmente existen lesiones adquiridas durante el embarazo que por razones obvias no se manifestarán precozmente. Para diagnosticar anormalidades, es fundamental conocer la anatomía normal durante este período de 11-14 semanas. La figura 9 muestra 10 cortes fetales que establecen los pilares del diagnóstico de normalidad en este período.

examen sea realizado más cercano a las 14 semanas de gestación. Asimismo todos concuerdan que la presencia de TN aumentada en el feto aumenta su riesgo de presentar anomalías estructurales (especialmente cardíacas). Finalmente todos concuerdan que el examen ultrasonográfico de segundo trimestre sigue siendo el “Gold Standard” para la detección de anomalías estructurales fetales. Para entender mejor la descripción de anormalidades en este período, hemos dividido a éstas según sistemas. Cada anormalidad será comparada con el dibujo de la anatomía normal para su mejor comprensión. Anomalías del sistema nervioso central Secuencia Acrania- Exencefalia-Anencefalia

Figura 9. Fotos de cortes anatómicos.

En la actualidad se han realizado numerosos estudios para determinar la sensibilidad del diagnóstico de anomalías estructurales mayores en el primer trimestre: Carvalho(119) tuvo una sensibilidad de 22.3% en la detección de defectos estructurales fetales mayores, en 2.853 embarazos en Brasil. Cedergren(120) obtuvo mejores resultados estudiando a 2.708 pacientes no seleccionados en Suecia entre las 11 y 14 semanas, obteniendo una sensibilidad general del 41%, siendo las malformaciones del sistema nervioso central las más frecuentemente diagnosticadas en este período. Similares resultados obtuvo Souka (121) con una sensibilidad del 50% en 1.148 fetos estudiados en Grecia. Whitlow (122) obtuvo una mejor sensibilidad (59%) que combinada con ultrasonido de segundo trimestre alcanza al 81%. Becker(123) obtuvo una sensibilidad del 84% en 3.094 fetos estudiados en un centro terciario. Todos estos estudios sugieren que la sensibilidad en la detección de malformaciones fetales mayores mejoraría en la medida que los operadores sean mejor entrenados, los equipos tengan mejor resolución (objetivo mejor logrado por la vía transvaginal) y el

A las 11 semanas se termina el proceso de osificación del cráneo. Si este proceso no se cumple (acrania), el cerebro queda expuesto al líquido amniótico sin protección, lo cual lleva a su degeneración (exencefalia) y su progresiva destrucción hasta desaparecer (anencefalia). Este fenómeno tiene una prevalencia de aproximadamente 1 en 1.000 embarazos. Varias observaciones de este proceso han sido publicadas(124,125). La figura 10 muestra el aspecto de acrania-exencefalia-anencefalia y se compara con los hallazgos normales en este período. Esta patología debe ser diagnosticada en este período. Johnson y cols. reportan una sensibilidad de diagnóstico cercana al 100% entre 11-14 semanas(126).

Figura 10. Feto con acrania.

Cefalocele Un mal cierre del cráneo antes de las 11 semanas llevará a la protrusión del contenido encefálico (tanto meninges aisladas (meningocele) como con contenido

82 encefálico (encefalocele) a través del defecto de cierre (Figura 11). Según la ubicación del defecto, se habla de encefalocele parietal, frontal, etmoidal (25%) u occipital (75%). Su prevalencia es de 1 por cada 2.000 embarazos. Este defecto puede ser aislado o formar parte de un síndrome genético. En el caso del síndrome de Meckel-Gruber, se asocia cefalocele occipital, riñones poliquísticos bilaterales y polidactilia y puede diagnosticarse en este período.(127). Asimismo en casos de Iniencefalia, suele asociarse un encefalocele occipital. En general el diagnóstico entre 11-14 semanas dependerá del tamaño del defecto y el volumen protruyente, sin embargo este defecto no debería pasar inadvertido durante un examen ultrasonográfico rutinario(128).

Figura 11. Feto con cefalocele.

Holoprocencefalia Este defecto cerebral tiene una prevalencia de 1 en 10.000 embarazos y se debe a una mala división del prosencéfalo que lleva a una defectuosa formación de los hemisferios cerebrales. Según el grado de mal división, se habla de holoprosencefalia lobar, semilobar y alobar. Esta última se caracteriza por la ausencia total de hemisferios cerebrales, formándose una estructura quística frontal cerebral con ausencia de línea media, tálamos fusionados y defectos faciales severos que incluyen hipotelorismo marcado, presencia de ciclopia y probosis (nariz rudimentaria por sobre la órbita ocular) (Figura 12). La holoprosencefalia se asocia fuertemente con anomalías cromosómicas, en particular trisomía 13. Suele tener TN aumentada y asociarse con otras malformaciones(129). El diagnóstico es relativamente sencillo por la gran alteración de la anatomía normal por lo que no debe omitirse durante el examen ultrasonográfico de 11-14 semanas.

Capítulo 5 - Obstetricia

Figura 12. Feto con holoprosencefalia.

Numerosas otras malformaciones cerebrales han sido diagnosticadas durante el primer trimestre del embarazo. Se han descrito hidrocefalias (130), malformación de Dandy-Walker(131), quistes de plexo coroídeo(132), etc. Sin embargo, estas comunicaciones son sólo aisladas y carentes de series. Asimismo, muchas de estas malformaciones pueden desarrollarse durante el segundo trimestre del embarazo o incluso más tardíamente. Por ello, la presencia de estas malformaciones puede describirse durante el examen de 11-14 semanas pero no pueden descartarse por completo, de no estar presentes durante el examen. Espina bífida Un defecto en el cierre del tubo neural a cualquier nivel de la espina dorsal lleva a la protrusión de meninges (meningocele) o medula espinal (mielomeningocele) a través del defecto. Por transmisión de presiones, la porción occipital cerebral es presionada hacia el foramen magno distorsionando la arquitectura tanto cerebelar (signo de la “banana”) como craneana (signo del “limón”). En forma secundaria, por obstrucción de los acueductos y acumulación del líquido cerebroespinal puede desarrollarse hidrocefalia. Este proceso se observa claramente en el segundo trimestre del embarazo(133). Varias comunicaciones de los mismos hallazgos han sido descritas en el primer trimestre del embarazo (134) siendo entonces un caso claro de extrapolación de signos del segundo trimestre en el primero. Sin embargo la sensibilidad del método diagnóstico aún no ha sido establecida en grandes series durante el examen de 11-14 semanas.

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Evaluación fetal en el primer trimestre

Malformaciones de cara y cuello El análisis de la cara y el cuello fetal entre las 1114 semanas teóricamente es posible de realizar. Sin embargo las estructuras visibles son tan pequeñas, que cualquier sospecha de malformaciones debe ser ratificada o descartada en exámenes posteriores. Sin embargo existen ciertos hallazgos que se deben considerar en este período. Iniencefalia Consiste en disrrafismo cervical en concomitancia con un defecto del hueso occipital craneano (inion) con o sin encefalocele, que lleva a una hiperextensión fija de la columna cervical. Por lo grosero de la hiperextensión, este raro defecto no debe omitirse en el examen ultrasonográfico de 11-14 semanas(135). Translucencia nucal aumentada y cariograma normal Varios estudios han asociado diferentes malformaciones fetales y síndromes genéticos con translucencia nucal aumentada(136,137). Estos se resumen en la tabla IX. En la medida que aumenta la TN, aumenta el riesgo de estos hallazgos similar a lo que ocurre con los defectos cromosómicos. Esta asociación se resume en el gráfico 3(138). La presencia de TN aumentada también aumenta el riesgo de pérdida reproductiva, información que debe ser administrada a la paciente ante este hallazgo. A pesar de estar asociada la TN aumentada con cromosomopatías, alteraciones estructurales, infecciones congénitas y síndromes genéticos, es importante recordar que la TN aumentada per sé no es una malformación, y una vez descartada sus asociaciones, lo más probable es que el feto sea sano. Es así como más del 90% de los fetos con TN menor a 4.5 mm serán sanos, esta cifra baja a un 80% si la TN está entre 4.5 y 6,5 mm(139). Malformaciones Torácicas Malformaciones cardíacas Las malformaciones cardíacas son las anomalías que con mayor frecuencia afectan al ser humano. Su prevalencia es de 5 a 10 por cada 1.000 nacidos vivos. Sin embargo su diagnóstico prenatal es el más pobre. Estudios como RADIUS(140) arrojaron una sensibilidad diagnóstica general que no superó el 13% en gíneco-obstetras generales en EE.UU.

Gráfico 3. Tabla IX. Riesgo de malformaciones cardíacas mayores en fetos euploides con translucencia nucal aumentada(150-152). TN (mm) > Percentil 95 - 3.4 3.5 – 4.4 4.5 – 6.5 6.6 – 8.4 > 8.5 -

n/1000 embarazos

%

Probabilidad

17 32 83 190 643

1.7 3 10 20 65

1 : 50 1 : 35 1 : 10 1: 5 1: 2

En Europa (Estudio EUROFETUS(141) la situación no fue más alentadora, llegando a un porcentaje de detección no mayor al 30%. En centros especializados, el porcentaje es mucho mayor llegando al 90%(142). Es evidente que con la complejidad del corazón, pretender hacer diagnósticos precisos entre 11-14 semanas es ambicioso. Sin embargo, con la mejoría de la resolución de los aparatos de ultrasonido, cada día aparecen más publicaciones de diagnóstico preciso de cardiopatías congénitas entre 11-14 semanas. Los defectos cardíacos más susceptibles de ser diagnosticados en este período son malformaciones mayores, definidas como aquéllas con riesgo vital y que necesitan corrección quirúrgica. Destacan síndrome de hipoplasia ventricular izquierda, defectos atrio-ventriculares, tetralogía de Fallot y alteraciones del ritmo(143). En el futuro con técnicas computacionales asociadas al ultrasonido como STIC®, el diagnóstico de malformaciones cardíacas mejorara tanto por la facilidad en el análisis de diferentes cortes cardíacos que permite esta técnica, como por la posibilidad de enviar exámenes por telemedicina hacia centros terciarios donde el examen podrá ser analizado por ecocardiografistas expertos, mejorando así la sensibilidad de detección de tan frecuente anomalía(13).

84 Asociación entre translucencia nucal aumentada y defectos cardíacos fetales La asociación entre TN aumentada y cardiopatía fue primariamente establecida en fetos aneuploides. Esto no es de extrañar puesto que se sabe que ellos presentan una mayor incidencia de defectos cardíacos. Màs recientemente se ha descrito la misma relación en fetos euploides(15). Souka y cols.(137) concluyeron que un 15% de fetos con TN aumentada tendrían algún tipo de malformación asociada, siendo la cardíaca la más frecuente. Posteriormente, varios estudios confirmaron la asociación entre TN aumentada y defectos cardíacos congénitos(145,146). Hyett(67) propuso que la TN por sobre el percentil 99 podría usarse como un marcador de defectos cardíacos, y que existiría un mayor riesgo proporcional a la TN, lo cual ha sido recientemente reafirmado por Huggon y Atzei(147,148). Hyett(143) encontró que en fetos con cardiopatía congénita diagnosticada, sólo 0,8/1.000 presentaron TN normal versus 64/1.000 que presentaron TN aumentada sobre el percentil 99. Varios autores han concluido que, en fetos cromosómicamente normales, la TN ≥ al percentil 99 (TN ≥ 3.5 mm) se asocia a un riesgo de 5 a 10% de presentar una cardiopatía mayor(149-151) (Tabla X). Este riesgo es similar o mayor que el de una madre diabética o expuesta a teratógenos o con antecedentes familiares de cardiopatía congénita, que son las típicas causas de derivación de un feto a evaluación ecocardiográfica. Incluso aquellos casos por sobre el percentil 95 de TN, presentarían casi un doble de riesgo respecto de la población general(151,152). Existe bastante controversia respecto de la sensibilidad que tiene la TN aumentada para la detección de cardiopatías mayores. Hyett(143) refiere que el 56% de los fetos con cardiopatías mayores estaban dentro del grupo de casos con TN > al percentil 95. Mavrides(149) informa una sensibilidad de un 15%. Un metaanálisis concluyó que al usar el percentil 99, se obtendría una sensibilidad de cerca de un 30%(153). Otros autores(154) afirman que la TN tiene un mal desempeño como método de screening de defectos cardíacos ya que sólo una pequeña proporción de fetos cardiópatas manifestarán una TN aumentada. En 127 cardiopatías detectadas por ecocardiografía postparto o por autopsia definieron que la sensibilidad de TN > al percentil 95 y > 3.5 mm fue de 13.5% y 5.6% respectivamente. Se critica que los estudios que demuestran alta sensibilidad son retrospectivos, con mal seguimiento de los casos, con prevalencias de cardiopatías y criterios de inclusión variables. Por otra parte enfatizan que el presentar una TN normal (< al

Capítulo 5 - Obstetricia

percentil 95), no disminuye sustancialmente el riesgo de que ese feto tenga una cardiopatía mayor. Si bien, en general, las publicaciones no han definido si la TN aumentada se asocia a ciertos tipos específicos de anomalías, hay autores que reportan una correlación mayor con defectos septales e izquierdos como el síndrome de hipoplasia del corazón izquierdo y la coartación aórtica(143,152,154). Es interesante comentar que todas estas publicaciones son realizadas en centros que cuentan con ecocardiografistas especializados, capaces de realizar un examen precoz, también entre las 11 y 14 semanas. Se ha descrito que es posible evaluar tanto la anatomía como la función cardíaca con bastante exactitud y detectar hasta el 80 a 92% de las anomalías. El mayor éxito se obtiene a partir de las 13 semanas y por vía transvaginal(155-158). La asociación de la regurgitación tricuspídea y del ductus venoso con flujo alterado, y la presencia de defectos cardíacos ya fue discutida previamente. Malformaciones pulmonares Escasa es la literatura en la descripción de malformaciones pulmonares entre 11-14 semanas. Por ello el examen pulmonar debe diferirse al segundo trimestre. Hernia diafragmática La prevalencia de hernia diafragmática es de aproximadamente 1/4.000 RN. En el 50% de los casos es un hallazgo aislado, en un 20% se asocia a cromosomopatías y en un 30% se asocia a otras malformaciones fetales. La mortalidad general de la hernia diafragmática es de un 50% dado por la hipoplasia pulmonar secundaria. El diagnóstico entre las 11-14 semanas consiste en la visualización intratorácica de la cámara gástrica (Figura 13). No existen estudios de sensibilidad del ultrasonido para este diagnóstico pero debe ser inferior al registrado en el examen ultrasonográfico del segundo trimestre. Es interesante la asociación entre TN aumentada y hernia diafragmática. En el estudio multicéntrico de la FMF(159), 37% de los fetos con hernia diafragmática tenían TN aumentada. En ellos, la mortalidad neonatal fue del 83%. Esto sugiere que en presencia de TN aumentada debe sospecharse hernia diafragmática. Asimismo, en fetos con hernia diafragmática, el antecedente de TN aumentada es signo de mal pronóstico.

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Evaluación fetal en el primer trimestre

Figura 13. Feto con hernia diafragmática.

Figura 14. Feto con onfalocele.

Malformaciones de la pared abdominal

Gastrosquisis

Onfalocele

La gastrosquisis consiste en un defecto del cierre de la pared abdominal medio-lateral habitualmente a la derecha del ombligo. Su etiología es desconocida y tiene una prevalencia similar al onfalocele. El defecto de la pared abdominal permite la salida de vísceras sin saco herniario por lo que su presencia en la cavidad amniótica es libre. El diagnóstico es posible entre 11 y 14 semanas(161) pero la mayoría de los reportes se han descrito en edades gestacionales mayores (Figura 15). En general la gastrosquisis es un hecho aislado, no se asocia con cromosomopatías y su corrección quirúrgica es relativamente sencilla dependiendo del tamaño del defecto. Es importantísimo hacer el diagnóstico diferencial con onfalocele ya que esta última entidad sí tiene alta asociación con defectos cromosómicos.

El onfalocele consiste en un defecto en el cierre de la pared abdominal medial anterior. A través de este defecto en el cierre umbilical protruye un saco herniario con o sin contenido abdominal, principalmente intestino delgado (Figura 14). El defecto de cierre abdominal puede ser mayor y proyectarse hacia cefálico, dejando un orificio medial que llegue al tórax protruyendo a través de este órganos torácicos como el corazón (ectopia cordis) constituyendo a veces una pentalogía de Cantrell. Si el defecto se proyecta a caudal puede asociarse a una extrofia vesical. Normalmente existe un onfalocele llamado fisiológico entre las semanas 8 y 11. Su persistencia luego de las 11 semanas es considerado patológico. En general el onfalocele es una malformación esporádica con una prevalencia de 1 en 4.000 embarazos. El tratamiento neonatal es quirúrgico y relativamente sencillo dependiendo del tamaño del defecto. La importancia del onfalocele como diagnóstico entre 11 y 14 semanas de gestación radica en su asociación con defectos cromosómicos, en particular con trisomía 18, otras malformaciones estructurales (defectos cardíacos, ano imperforado, atresia colónica y defectos vertebrales) y síndromes genéticos destacando el Beckwith-Wiedemann. La sensibilidad del ultrasonido para la detección de onfalocele entre 11 y 14 semanas es cercana al 100%(160).

Figura 15. Feto con gastrosquisis..

86 Defectos del tracto urinario La demostración renal por ultrasonido puede iniciarse ya en la semana 9 pero es 100% posible a partir de la semana 12. Inicialmente los riñones son más ecogénicos que su entorno y paulatinamente van perdiendo ecogenicidad. Por sobre ellos se aprecian las glándulas suprarrenales que son más ecolúcidas. La función renal recién comienza en el período de 1114 semanas. En este período el líquido amniótico no es reflejo de la producción de orina como en edades gestacionales mayores, por lo que la falla renal (tanto por agenesia como por insuficiencia) no se reflejará en oligo-anhidramnios. En la ventana ecográfica de 11-14 semanas de gestación, el diagnóstico de patología renal es difícil por los hechos antes descritos y así lo demuestran estudios de screening de patología renal donde su detección fue pobre(128). Al explorar las fosas renales entre 11-14 semanas, debe sospecharse patología si: - No se observa parénquima renal (que normalmente es más ecorrefringente): Pensar en agenesia renal bilateral(162). - Se observa el parénquima renal muy ecorrefringente: Pensar en riñón poliquístico o multiquístico(163). Ambos diagnósticos deben confirmarse a edades gestacionales mayores. Megavejiga La vejiga es visible por ultrasonido desde las 10 semanas estando presente en el 100% de los casos a las 13 semanas(164). Su tamaño no debe superar los 6 mm. En caso de una estenosis u obstrucción distal, la vejiga se dilatará por sobre los 6 mm detectándose fácilmente al ultrasonido (Figura 16). La importancia de la presencia de megavejiga a las 11-14 semanas dependerá de 2 factores: • Una obstrucción de las vías urinarias tan precoz como para manifestarse tan tempranamente en el embarazo, de persistir, llevará a la destrucción irreversible del parénquima renal por transmisión retrógrada de presiones. Asimismo, al no haber salida de orina hacia la cavidad amniótica se producirá anhidramnios que secundariamente producirá hipoplasia pulmonar severa, deformaciones de las extremidades, etc (síndrome de Potter ). Consecuentemente, el pronóstico de una obstrucción de las vías urinarias bajas, precoz, es de alta letalidad. • En estudios de screening, la presencia de

Capítulo 5 - Obstetricia

megavejiga se asoció en un 25% a cromosomopatías, principalmente trisomía 18 y 13. Asimismo, un 45% de estos casos tenían TN aumentada con el consecuente aumento del riesgo reproductivo asociado(164). En general vejigas entre 7 y 15 mm tienen una alta tasa de resolución espontánea (cercana al 90%). Vejigas por sobre los 15 mm tienden a persistir con el consecuente daño renal y pulmonar secundario, sin embargo curiosamente su asociación con aneuploidías es menor al 10%.

Figura 16. Feto con megavejiga.

Otras malformaciones Numerosas otras malformaciones han sido descritas entre 11 y 14 semanas incluyendo displasias esqueléticas, síndromes de regresión caudal, etc(136). En general el diagnóstico preciso de estas malformaciones, de continuar el embarazo, debe hacerse más tardíamente para confirmar o descartar la sospecha diagnóstica previa. EMBARAZO MÚLTIPLE EMBARAZO GEMELAR GENERALIDADES Los embarazos gemelares se clasifican en aquellos que provienen de un solo óvulo fecundado (monocigóticos) y en aquellos que provienen de dos óvulos fecundados por diferentes espermios (bicigóticos). Otra forma más práctica de clasificarlos depende de las características de la placentación, en

Evaluación fetal en el primer trimestre

cuyo caso hay dos tipos, los monocoriales, que tienen una sola placenta que comparten funcionalmente, y los bicoriales, que cada gemelo tiene su propia placenta, la que es funcionalmente separada aunque puede estar en estrecho contacto anatómico con la otra. Los gemelos monocoriales, a su vez, se subclasifican en aquellos que tienen dos cavidades amnióticas (monocoriales biamnióticos) y aquellos que comparten la misma cavidad amniótica (monocoriales monoamnióticos). Dentro de estos últimos ocurren los gemelos siameses. Todos los gemelos bicigóticos tienen placentación bicorial, mientras que los embarazos monocigóticos pueden tener placentación tanto monocorial como bicorial, dependiendo si la división del cigoto ocurrió antes o después de los tres días posterior a la fecundación. En términos generales, el óvulo fecundado que se divide durante los primeros tres días da lugar a un embarazo biamniótico bicorial, la división entre el tercer y noveno día a un embarazo biamniótico y monocorial (la divisón sólo compromete a la masa celular interna, antes de la formación de la cavidad amniótica), entre el noveno y decimosegundo día a un embarazo monocorial monoamniótico, y la división después del decimosegundo día da lugar a gemelos siameses. DETERMINACIÓN DE LA CORIONICIDAD Y AMNIONICIDAD Determinar la corionicidad es uno de los pasos más importante cada vez que se evalúa un embarazo múltiple. De hecho, resulta inaceptable sólo informar que se trata de un embarazo gemelar, sin proveer al clínico de información crucial para la supervisión posterior del embarazo. En términos generales, la corionicidad puede determinarse mediate el examen del sexo del feto, el número de placentas y de las características de la membrana entre los dos sacos amnióticos (Monteagudo et al 1994). Todos los gemelos de diferente sexo son necesariamente bicoriales ya que ellos son dicigóticos. Sin embargo, estadísticamente la mitad de los embarazos dicigóticos generarán fetos de similar sexo, ya que las posibilidades son MM, MF, FM. Si sumamos el hecho que todos los monocigóticos tienen necesariamente el mismo sexo, en aproximadamente dos tercios de los embarazos gemelares los fetos serán del mismo sexo, por lo que este solo hecho sólo ayuda en la determinación de la corionicidad si los fetos tienen diferente sexo. En caso contrario, los gemelos pueden ser monocigóticos o dicigóticos. En forma similar, la presencia de dos masas placentarias claramente diferenciadas entre sí sugiere un embarazo

87 bicorial, pero debido a la proximidad de las placentas en la mayoria de los embarazos gemelares, en las que éstas compiten por espacio, las placentas incluso independientes, se pueden fusionar anatómicamente pero no funcionalemente, por lo que es difícil en este último caso diferenciar entre las monocriales de las bicoriales. Es por estos motivos que la evaluación de la membrana de separación, especialmente en la zona de la unión membrana-placenta, cobra mucha importancia en la evaluación de los embarazos gemelares. En los embarazos monocoriales, la membrana es delgada (tiene sólo dos capas de amnios) y se inserta directamente en la placenta, formando una letra T (signo T). En cambio, en los embarazos bicoriales, el corion del borde placentario de ambas placentas se introduce en la hoja amniótica, haciendo que el tabique sea más grueso, con adelgazamiento progresivo a medida que se aleja de la placenta. En la zona de inserción, esta zona toma una forma de cuña que asemeja a la letra lambda del alfabeto griego (λ), el que es característico de placenta bicorial. en la base de la membrana como una proyección triangular de tejido, o signo lambda (Bessis et al 1981, Sepúlveda y cols.(173) 1997, Monteagudo et al. 2000). La determinación de la corionicidad es más confiable en el primer trimestre. En gestaciones tempranas, antes de la semana 9, los sacos gestacionales de los gemelos bicoriales están claramente separados por un grueso tabique de corion. Entre las 10-14 semanas, al momento de la evaluacion de la translucencia nucal, la determinación de la presencia o ausencia del signo lambda nos ofrece la posibilidad de determinar en forma precisa la corionicidad todos los casos, ya que el signo lambda esta presente en todos los aso de gemelos bicoriales, independiente de la ubicación placentaria, mientras que en los embarazos monocoriales el signo lambda está ausente. Es importante destacar que con la progresión de la gestación y la regresión de la capa corial, el signo lambda va disminuyendo progresivamente, lo que lo hace cada vez mas difícil de identificar. CORIONICIDAD Y COMPLICACIONES DEL EMBARAZO Los factores más importantes que determinan el pronóstico de un embarazo múltiple incluye el número de fetos, la edad gestacional al momento del diagnóstico y la corionicidad. A mayor número de fetos, mayor es el riesgo, lo que se explica por la sobredistención uterina. A menor edad gestacional del diagnóstico, mayor es el riesgo de que uno o ambos

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Capítulo 5 - Obstetricia

gemelos presenten problemas fetales o perinatal. En cuanto a la corionicidad, los embarazos monocoriales, debido a su dependencia funcional y hemodinámica, tienen mayor riesgo de complicaciones perinatales, dentro de las que destacan mayor riesgo de pérdida del embarazo antes de la semana 24 en embarazos monocoriales comparados con bicoriales (12% vesus 2%, respectivamente), mayor riesgo de mortalidad perinatal después de la semana 24 (5% versus 2%, respectivamente), parto prematuro entre las 24 y 32 semanas (5% versus 1%), restricción del crecimiento intrauterino bajo el percentil 5 de al menos un gemelo (20% versus 30%) o de ambos (8% versus 2%),

Una vez detectado un embarazo de riesgo, es importante determinar cuáles son las opciones para lograr un diagnóstico definitivo. En el caso de embarazos monocoriales, la biopsia corial es fácil de realizar y sólo debe obtenerse una sola muestra, la que informará sobre el cariotipo de ambos gemelos. En casos de embarazos bicoriales, se debe obtener muestra de ambos gemelos, lo que hace que el procedimiento sea más complejo y sujeto a potencial contaminación cruzada. La recomendación por lo tanto es que se realice amniocentesis en el segundo trimestre, en el cual se obtenga líquido amniotico de ambas bolsas mediante una puncion única.

SCREENING DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS EN EMBARAZOS MÚLTIPLES

PATOLOGÍA MATERNO FETAL

El screening prenatal en embarazos gemelares es obviamente más complicado que en embarazos únicos. En general, las técnicas ecográficas de evaluación morfológica fetal en el segundo trimestre son más difíciles, ya que con frecuencia la ubicación de los dos fetos en la cavidad uterina impide una evaluación completa de cada uno de ellos. Así mismo, la evaluación mediante bioquímica materna es poco precisa, ya que si uno de los fetos tiene una trisomía 21, los niveles plasmáticos maternos de los metabolitos estudiados se ven enmascarados por los niveles del feto sano. Es por esto que la evaluación ultrasonográfica en el primer trimestre ha tomado mucha importancia. Hay que recordar que en embarazos dicigóticos, al igual que en embarazos únicos, el riesgo de anomalías cromosómicas depende de la edad materna y es similar en ambos casos. Sin embargo, al haber dos fetos, el riesgo estadístico de que al menos uno de los dos fetos esté afectado de un defecto cromosómico inmediatamente se duplica. En el caso de gemelos monocigóticos, el riesgo de anomalías cromosómicas es el mismo y no se duplica, ya que las posibilidades son que ambos fetos sean sanos o ambos tengan un defecto cromosómico. La recomendación es que el screening prenatal se realice ajustando el riesgo basado en edad materna mediante la translucencia nucal. En embarazos dicoriales este riesgo es independiente para cada uno de los fetos, pero en embarazos monocoriales el riesgo debe promediarse. En este último caso, si hay discordancia marcada de la translucencia nucal debe considerarse que la probabilidad de defecto cromosomico es la misma para ambos gemelos, por lo que la expresión fenotípica de discordancia debe sugerir otro proceso patologico, dentro de la que se encuentra la presencia de signos iniciales de transfusión feto-fetal.

Un aporte prometedor de la evaluación del primer trimestre ha sido reportado en el período más reciente vinculado a marcadores bioquímicos, particularmente PAPP-A. En relación a esta molécula se ha evaluado su asociación con resultados perinatales adversos no relacionados a cromosomopatía, cuando se presentan en niveles significativamente disminuidos con respecto a la mediana para la respectiva semana de gestación(26-28). Así lo resalta un boletín reciente del Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG)(165). Spencer y cols.(27) describen la asociación de niveles disminuidos de PAPP-A y FBHCG y translucencia nucal aumentada con muerte fetal. Similares hallazgos se reportan para la asociación de parto prematuro, preeclampsia y retardo de crecimiento uterino al combinar estos marcadores con Doppler de arterias uterinas o la medición de AFP en segundo trimestre(29,166,167). En el primer trimestre valores de PP-13 bajo lo normal se asociaron con retraso de crecimiento intrauterino (RCIU) y preeclampsia (PE), particularmente en su variedad precoz (< 34 semanas) (24). Nicolaides y cols.(25) combinan el análisis de PP-13 y la medición de Doppler de arterias uterinas (índice de pulsatilidad (IP)) entre 11 y 13+6 semanas en un grupo de mujeres que desarrollaron pre-eclampsia que requirió interrupción de la gestación antes de las 34 semanas y en un grupo control de embarazadas sanas. Reportan que la mediana del IP de arteria uterina fue más alta y la mediana de los niveles séricos de PP13 más baja que en el grupo control. Establecen un potencial de predicción de 90%, con un 6% de PFP, en caso de realizar screening con PP-13, aplicando Doppler sólo al grupo de mayor riesgo.

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Evaluación fetal en el primer trimestre

CONCLUSIONES En las últimas cuatro décadas, la medicina fetal ha experimentado un enorme progreso en la evaluación y manejo del paciente intrauterino. Los avances en la tecnología de imágenes y laboratorio clínico, han permitido desplazar hacia el primer trimestre la pesquisa y diagnóstico de patologías fetales así como de la embarazada. El actual nivel de acceso a la información al que accede la comunidad, ha puesto en conocimiento del público estos avances, gatillando expectativas crecientes de la atención médica que esperan recibir. Marcadores ecográficos fetales, evaluados entre 11 y 14 semanas, como el incremento en el grosor de la translucencia nucal, ausencia del hueso nasal, y más recientemente, flujo ausente o reverso en el ductus venoso y regurgitación tricuspídea, así como la evaluación 3D del ángulo facial, están extensamente reportados en la literatura como indicadores de riesgo aumentado de aneuploidía. La medición en muestras de sangre materna de PAPP-A, especialmente entre 9 y 11 semanas y FBhCG han demostrado su utilidad como marcadores independientes de los ecográficos. El uso combinado de estos dos tipos de marcadores ha reportado índices de detección de Trisomía 21 que oscilan entre 90 y 95%, asumiendo un 5% de PFP. Esto ha sido ampliamente confirmado en la práctica clínica. El uso integrado en primer y segundo trimestre de MB ha sido reportado alcanzando similares niveles de eficiencia en la pesquisa que su combinación entre 11 y 14 semanas con los ME. El advenimiento de nuevos marcadores en sangre como ADAM-12 y PP-13, genera una razonable expectativa de una aun mayor eficiencia de los protocolos de pesquisa vigentes. Ello en la práctica, permite disminuir la oferta de procedimientos diagnósticos invasivos, y generar un valiosa disminución en los riesgos y costos que ellos implican. La oferta de este servicio en una sesión única como lo propuesto por el modelo OSCAR(168) genera una ventaja complementaria especialmente en pacientes que requieren recorrer grandes distancias para su cuidado prenatal. El elemento más complejo en la difusión del uso de marcadores ecográficos radica en la reproducibilidad de las mediciones. Mínimos errores exponen a variaciones significativas en la estimación de riesgo. Los procedimientos de capacitación, certificación y auditoria vigentes atentan contra una fluida y amplia

implementación del método. Un escenario optimista lo genera la opción de implementar dicho proceso en forma electrónica a través de la WEB. En el caso de los MB cuya medición es altamente confiable dada la automatización de su procesamiento, los costos agregados y el natural período de latencia que todo nuevo modelo requiere para ser implementado son la barrera más notoria. El aporte creciente hacia la detección de patologías fetales extra cromosómicas como cardiopatías y otras, así como el potencial que significa la temprana detección de embarazadas expuestas a complicaciones como el síndrome hipertensivo, o compromiso del crecimiento intrauterino, amplían significativamente el espectro de beneficios disponibles para una completa evaluación feto- materna temprana e integral. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

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Capítulo 5 - Obstetricia