FA ‐ SF15 (Antònia Agustí)                                           14/11/2014             

Ana Margarida Brites 

FARMACOS BIOLOGICOS Los productos biológicos no son obtenidos por síntesis química, son productos que hay en la naturaleza, sean  animales, humanos o de plantas. Un ejemplo sería la insulina, que todos la tenemos en nuestro organismo.   Los  fármacos  químicos  son  inventados  químicamente  por  diferentes  procesos  en  laboratorio  por  lo  que  no  tienen por qué existir en la naturaleza. Son la mayoría de fármacos que hay en el mercado.  

FÁRMACOS BIOLÓGICOS O BIOFÁRMACOS Los  fármacos  biológicos  son  proteínas,  anticuerpos  y  oligonucleótidos  (productos  de  naturaleza  humana,  animal o microorganismos) utilizados en terapéutica para prevenir y/o tratar enfermedades. Son obtenidos por  procesos biológicos (biotecnológicos) y no por síntesis química.                                             En un sentido más amplio podemos incluir en los fármacos biológicos las vacunas, componentes de la sangre  que  utilizamos  en  terapéutica,  tejidos,  proteínas,  entre  otros.  En  un  sentido  más  restrictivo  tenemos  los  productos terapéuticos obtenidos por biotecnología (tecnología de DNA recombinante).  Antes  se  utilizaba  en  terapéutica  la  insulina  de  otros  animales  como  el  cerdo  pero  actualmente  la  insulina  utilizada  se  obtiene  mediante  un  mecanismo  de  DNA  recombinante,  que  al  ser  una  copia  de  la  humana  no  tiene  factor  antigénico.  Este  sería  un  ejemplo  de  un  fármaco  biotecnológico  que  es  un  subgrupo  de  los  fármacos biológicos. 

BIOFÁRMACOS DE 1ªGENERACIÓN Son copias exactas de hormonas humanas u otras proteínas que se obtienen por DNA recombinante, donde se  transfiere el gen humano a un sistema adecuado de producción como bacterias (E. Coli) y células de hámster  chino.                            168   

FA ‐ SF15 (Antònia Agustí)                                           14/11/2014             

Ana Margarida Brites 

DNA RECOMBINANTE 1. Se aísla la información genética de interés.  2. Se utilizan como vectores elementos simples con capacidad de multiplicación como son los plásmidos  (cadenas de DNA de bacterias).  3. Se introduce la información genética de interés en el plásmido.  4. Se multiplica el plásmido y se sintetiza la proteína de interés.  5. Aislamiento y purificación de la proteína.  6. Formulación farmacéutica.  7. Almacenamiento, conservación y distribución.  

PROBLEMAS DE FABRICACIÓN 



Sistemas bacterianos (E. Coli):  ‐ Tienen como ventaja el crecimiento rápido y una fácil manipulación  ‐ Como inconvenientes presentan endotoxinas y procesos distintos al de los mamíferos  Células de mamíferos (ovario hámster chino):  ‐ Tienen como ventaja los sistemas de procesamiento similares a los mamíferos  ‐ Como inconveniente tienen rendimiento y crecimiento lento y cultivos delicados   

BIOFÁRMACOS DE 2ªGENERACIÓN No  son  solamente  copias,  sino  que  también  sufren  manipulación  genética  con  técnicas  de  ingeniería  para  mejorar el rendimiento de la proteína o del anticuerpo. Algunos tipos de manipulación serían la modificación  de  propiedades  farmacocinéticas,  generación  de  una  fusión  nueva  u  otras  proteínas,  y  reducción  de  la  capacidad inmunógena.  Tipus de canvi  Alteracions  de  seqüència  d’aminoàcids 

Proteïna 

Indicació 

Raó del canvi 

Diabetis 

Acció més ràpida 

Anàlegs de l’interferó 

Antiviral 

Millor acció antiviral 

Proteïna  de  fusió  entre  el  receptor  del  factor  de  necrosi  tumoral i Fc de la IgG humana 

Artritis  reumatoide 

Inhibeix  el  factor  de  necrosi tumoral 

Enzim glucocerebrosidasa 

Malaltia  de  Gaucher 

Estimula  la  captació  de  l’enzim pels fagocits 

Anàlegs de l’eritropoetina 

Anèmia 

Prolonga la semivida 

Interferó 

Hepatitis C 

Prolonga la semivida 

Acromegàlia 

Prolonga la semivida 

la   Insulina 

Alteració  dels  residus  d’hidrats de carbó 

Unió  covalent  amb  polietilenglicol 

Hormona  creixement 

humana 

    169   

de 

FA ‐ SF15 (Antònia Agustí)                                           14/11/2014             

Ana Margarida Brites 

Algunos ejemplos:    



Insulina: cambios de aminoácidos como hemos visto en seminarios anteriores.  Obtención de proteínas de fusión para el tratamiento de artritis reumatoide.  En la eritropoyetina se pueden cambiar residuos de hidratos de carbono para tratar algunas anemias.  No  se  obtiene  a  partir  de  animales  porque  tendría  componente  antigénico,  sino  que  se  obtiene  por  DNA recombinante. Además, actualmente, obtenemos estos productos al añadir residuos de hidratos  de  carbono  para  alargar  la  semivida  de  eliminación  y  no  tener  que  administrar  tantas  veces  a  la  semana.  A  veces  también  se  pueden  añadir  moléculas  como  el  polietilenglicol  que  alarga  la  semivida  de  eliminación.  Por  ejemplo  el  interferón,  que  es  inmunoestimulante  y  que  utilizamos  en  algunas  infecciones como la hepatitis vírica, al añadir polietilenglicol no se tiene que punchar el paciente tantas  veces a la semana. Así que no hablamos de interferón sino de peginterferón. 

ANTICUERPOS POLICLONALES Hasta  el  momento  estábamos  acostumbramos  a  utilizar  este  tipo  de  anticuerpos  en  terapéutica  como  por  ejemplo los sueros.   Los  sueros  contienen  una  serie  de  anticuerpos  contra  un  antígeno  pero  son  anticuerpos  de  varias  líneas  de  linfocitos contra un mismo antígeno. Son un ejemplo de inmunidad pasiva. La composición y la eficacia varían  en el tiempo y hay un límite de producción. 

ANTICUERPOS MONOCLONALES Actualmente se utilizan estos anticuerpos de una única línea celular contra una parte concreta de interés del  antígeno.  Todos estos anticuerpos son  exactamente iguales  porque vienen  de una  célula clonada y tienen el  mismo efecto.  Al recordar la estructura de un anticuerpo vemos que tiene una parte constante y una variable que contiene la  información para el antígeno al cual se tiene que unir.                                170   

FA ‐ SF15 (Antònia Agustí)                                           14/11/2014             

Ana Margarida Brites 

Podemos obtener estos anticuerpos a través de la técnica del hibridoma:      

Se inmuniza un hámster con el antígeno que nos interesa para que produzca células plasmáticas.  Se  conjugan  las  células  plasmáticas  con  células  cancerígenas  que  tienen  una  gran  capacidad  de  multiplicación (células de mieloma) y se obtiene un hibridoma.  Las células del hibridoma crecen en cultivo obteniéndose clonas.   Las clonas deseadas se cultivan y congelan, mientras que el hibridoma se inyecta al hámster haciendo  de reservorio.  Producción industrial de un anticuerpo monoclonal.                         

  Los anticuerpos han sido mejorados a lo largo del tiempo con el objetivo de disminuir la parte de hámster para  que sean menos antigénicos. Así que tenemos dos generaciones de anticuerpos monoclonales:   

1ª generación ‐ corresponden a los anticuerpos de origen murino (hámster) y presenta una respuesta  inmunológica muy frecuente, una semivida corta y una escasa activación del complemento humano.  2ª generación ‐  hay tres tipos de anticuerpos según la proporción de origen murino y origen humano:  ‐ Quimérico: la parte variable es murina.  ‐ Humanizado: solo la parte hipervariable es murina.  ‐ Humano: no contiene ninguna parte murina.   

                171   

FA ‐ SF15 (Antònia Agustí)                                           14/11/2014             

Ana Margarida Brites 

El nombre de los anticuerpos cambia en función de su origen:     

‐o‐ hámster  ‐xi‐ quiméricos  ‐zu‐ humanizados  ‐u‐ humanos 

Algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales de 2 º generación:  Anticòs 

Tipus 

Diana 

Ús 

infliximab 

Monoclonal  quimèric 

Factor  de  tumoral 

necrosi 

Artritis  reumatoide,  Malaltia  de Crohn 

adalimumab 

Monoclonal  recombinant  humà 

Factor  de  tumoral 

necrosi 

Artritis reumatoide 

trastuzumab 

Monoclonal  humanitzat 

Receptor  del  factor  de  creixement epidèrmic 

Càncer de mama 

palivizumab 

Monoclonal  humanitzat 

Virus  respiratori 

Infeccions en nens petits 

omalizumab 

Monoclonal  humanitzat 

Immunoglobulina E 

Asma al∙lèrgica greu 

basiliximab 

Monoclonal  quimèric 

Interleuquina 2 (cadena  α) 

Rebuig  renal 

sincitial 

de 

trasplantament 

  El infliximab y el adalimumad actúan contra el TNF que se utilizan en el tratamiento de artritis reumatoide. El  trastuzumab  actúa  contra  el  receptor  HER2  que  está  sobreexpresado  en  mujeres  con  cáncer  de  mama.  El  omalizumab actúa contra la IgE que causa alergias.    De  los  siguientes  apartados  no  hay  que  saber  todos  los  detalles,  sino  que  hay  que  tener  una  idea  general  de  cada uno. 

INSULINA HUMANA RECOMBINANTE No es un anticuerpo monoclonal, es un biofármaco producido mediante la tecnología del DNA recombinante y  utilizando dos formas de E. Coli.  Está indicada para el tratamiento de diabetes tipo I y II.  La semivida depende del preparado y puede ser corta, intermedia o larga.  La  principal  ventaja  que  presenta  es  que  es  menos  inmunógena  que  la  insulina  de  origen  animal,  aunque  se  hayan descrito algunos casos de lipohipertrofia local.  172   

FA ‐ SF15 (Antònia Agustí)                                           14/11/2014             

Ana Margarida Brites 

DARBEPOETINA ALFA Eritropoyetina  humana  recombinante  con  dos  glicosilaciones  adicionales  que  actúa  sobre  las  células  progenitoras eritroidales para estimular la producción de hematíes. Las glucosilaciones retardan su eliminación  y aumentan su semivida 2‐3 veces.  Se utiliza para tratar anemias de diferentes orígenes.   Efectos secundarios: Rash (erupción en la piel), urticaria, aumento de la presión arterial y mayor riesgo CV por  aumento de la concentración de la Hb.     

PEGINTERFERÓN ALFA Interferón alfa‐2b o alfa‐2a recombinante humano conjugado con polietilenglicol que disminuye la depuración  y se puede administrar solo una vez a la semana en vez de tres veces.  Se administra junto con ribavirina para tratar hepatitis crónica por virus C.  Efectos  secundarios:  similares  a  los  del  interferón  recombinante,  síntomas  semejantes  a  la  gripe,  depresión,  insomnio,  cambios  de  humor,  neutropenia  y  trombocitopenia.  Además,  al  igual  que  todos  los  productos  inyectados, puede dar reacciones en el punto de administración.   

INHIBIDORES DEL TNF (FACTOR DE NECROSIS TUMORAL) Los  pacientes  que  sufren  de  artritis  reumatoide  tienen  mucho  más  TNF  que  lo  normal,  lo  que  propicia  los  procesos inflamatorios propios de esta enfermedad.                 

INFLIXIMAB Anticuerpo  monoclonal  quimérico  que  se  une  e  inhibe  el  TNF‐    y  se  utiliza  en  el  tratamiento  de  artritis  reumatoide, otras enfermedades reumatológicas y la enfermedad inflamatoria intestinal.  Tarda meses en eliminarse. Administración i.v.  Aumenta el riesgo de infecciones y tiene efectos secundarios relacionados con la infusión (fiebre, escalofríos,  picor,  urticaria,  hipo  e  hipertensión,  disnea),  vértigo,  cefalea,  fatiga,  gastrointestinales,  de  hipersensibilidad  retardada, inmunológicos y cáncer?    173   

FA ‐ SF15 (Antònia Agustí)                                           14/11/2014             

Ana Margarida Brites 

ETANERCEPT Molécula  recombinante,  parte  del  receptor  del  TNF  humano  y  de  la  región  constante  del  anticuerpo  G1  humano. Se une e inhibe el TNF‐ . Tiene una semivida de eliminación de 70h. Administración subcutánea.  Se administra para tratar la artritis reumatoide y otras enfermedades reumatológicas.  Efectos  secundarios  en  el  punto  de  administración  (eritema,  picor,  dolor  o  edema),  infecciones  del  tracto  respiratorio alto, cefalea, rinitis, reacciones inmunológicas y cáncer?   

ADALIMUMAB Anticuerpo  monoclonal  humano  (IgG1)  elaborado  por  ingeniería  genética  que  inhibe  el  TNF‐.También  se  utiliza  para  tratar  artritis  reumatoide,  otras  enfermedades  reumatológicas  y    enfermedad  inflamatoria  intestinal. Tiene una semivida de eliminación de 2 semanas. Administración subcutánea.  Efectos  secundarios  en  el  punto  de  administración  (eritema,  picor,  dolor  o  edema),  infecciones  del  tracto  respiratorio alto, nauseas, rash, síntomas similares a la gripe y cáncer?   

TRASTUZUMAB Anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el crecimiento de las células que sobreexpresan HER2 (receptor  transmembrana  proteico  similar  al  factor  de  crecimiento  epidérmico).  Está  indicado  para  diferentes  tipos  de  cáncer, especialmente de mama. Tiene una semivida de eliminación de 6 días.  Efectos  secundarios:  cardiotoxicidad  especialmente  en  enfermos  tratados  con  antraciclines,  ancianos  y  enfermedad  cardíaca  previa  (tos,  disnea,  edemas,  ruidos  cardiacos  y  reducción  de  la  fracción  de  eyección),  escalofríos,  fiebre,  astenia,  dolor,  vómitos,  cefalea  asociada  a  la  infusión,  diarrea,  infecciones  respiratorias,  anemia y leucopenia.   

RITUXIMAB Anticuerpo  quimérico  que  se  utiliza  mucho  contra  el  antígeno  CD20  de  la  superficie  de  los  linfocitos  B  que  actúan en la inmunidad humoral. Por ejemplo en la trombopenia autoinmune los pacientes tienen anticuerpos  contra sus plaquetas y este fármaco frena la producción de anticuerpos contra las plaquetas.  Se administra en infusión intravenosa y se utiliza para tratar diferentes tipos de linfomas y leucemias, así como  artritis reumatoide.  Efectos secundarios: infecciones graves (artritis séptica y neumonía), reacciones asociadas a la infusión (fiebre,  escalofríos,  urticaria,  cefalea,  broncoespasmo,  angioedema  e  hipotensión),  reacciones  graves  mucocutaneas,  reactivación  del virus de la hepatitis B y otras infecciones virales.    

BEVACIZUMAB Anticuerpo  monoclonal  humanizado  que  se  une  e  inhibe  la  acción  del  factor  de  crecimiento  del  endotelio  vascular (VEGF), así que inhibe la formación de vasos. Se utiliza para tratar diferentes tipos de cáncer. 

174   

FA ‐ SF15 (Antònia Agustí)                                           14/11/2014             

Ana Margarida Brites 

Efectos  secundarios:  hemorragia  gastrointestinal  o  perforación,  dolor  abdominal,  náuseas,  vómitos  y  constipación,  hipertensión  arterial  y  proteinuria,  epistaxis,  trombosis  y  astenia,  algún  caso  de  hemorragia  pulmonar y alteración de la curación de las heridas (evitar administrar‐lo en el perioperatori).   

CASO CLÍNICO  

•

Dona  de  65  anys  d’edat,  hipertensa  i  diabètica  en  tractament  habitual  amb  enalapril i insulina.  També està diagnosticada d’artritis reumatoide i segueix  tractament  amb  un  antiinflamatori  no  esteroïdal,  metotrexat  per  via  oral  setmanal i fa 2 mesos s’ha afegit al tractament l’etanercept via subcutània. 

•

Fa dos dies va ser diagnosticada d’una pneumònia a urgències d’un hospital.  

       

Origen de los fármacos que toma la paciente:    

Químicos: antinflamatorio, enalapril, metotrexat  Biotecnológicos: insulina, etanercept 

¿Por qué ingresa la paciente?  La paciente ingresa por neumonía tras 2 meses de tratamiento con etanercept porque este fármaco inhibe el  TNF‐alfa, lo que disminuye la inmunidad y hace con que la paciente esté más susceptible a infecciones.    

RESUMEN •

Los  biofármacos  son  productos  de  la  naturaleza  humana,  animal  o  microorganismos  utilizados  en  la  prevención  o  tratamiento  de  enfermedades  y  generalmente  obtenidos  per  procesos  biotecnológicos,  no por síntesis química. 

•

Los  biofármacos  de  1ª  generación  son  principalmente  copias  de  proteínas  o  anticuerpos  endógenos  producidos por tecnología del ADN recombinante. 

•

Los biofármacos de 2ª generación se manipulan con técnicas de ingeniería para mejorar el rendimiento  de la proteína o anticuerpo.   

•

Anticuerpos policlonales en comparación a anticuerpos monoclonales, concepto de hibridoma.  

•

Los  anticuerpos  monoclonales  de  primera  generación  son  principalmente  murins  y  son  altamente  inmunógenos,  mientras  que  los  de  2ª  generación  son  quiméricos  o  humanizados  y  menos  immunógenos. 

•

Los  procesos  de  obtención  son  complejos  y  cada  proceso  define  el  producto  “el  proceso  es  el  producto”. 

•

Las características farmacocinéticas y los efectos secundarios dependen de cada principio activo.  

•

Los efectos secundarios suelen estar relacionados con el proceso de obtención del fármaco y con los  efectos biológicos de la molécula (proteína, citocita...) que antagonizan y/o inhiben.       

175