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FA ‐ SF15 (Antònia Agustí) 14/11/2014
Ana Margarida Brites
FARMACOS BIOLOGICOS Los productos biológicos no son obtenidos por síntesis química, son productos que hay en la naturaleza, sean animales, humanos o de plantas. Un ejemplo sería la insulina, que todos la tenemos en nuestro organismo. Los fármacos químicos son inventados químicamente por diferentes procesos en laboratorio por lo que no tienen por qué existir en la naturaleza. Son la mayoría de fármacos que hay en el mercado.
FÁRMACOS BIOLÓGICOS O BIOFÁRMACOS Los fármacos biológicos son proteínas, anticuerpos y oligonucleótidos (productos de naturaleza humana, animal o microorganismos) utilizados en terapéutica para prevenir y/o tratar enfermedades. Son obtenidos por procesos biológicos (biotecnológicos) y no por síntesis química. En un sentido más amplio podemos incluir en los fármacos biológicos las vacunas, componentes de la sangre que utilizamos en terapéutica, tejidos, proteínas, entre otros. En un sentido más restrictivo tenemos los productos terapéuticos obtenidos por biotecnología (tecnología de DNA recombinante). Antes se utilizaba en terapéutica la insulina de otros animales como el cerdo pero actualmente la insulina utilizada se obtiene mediante un mecanismo de DNA recombinante, que al ser una copia de la humana no tiene factor antigénico. Este sería un ejemplo de un fármaco biotecnológico que es un subgrupo de los fármacos biológicos.
BIOFÁRMACOS DE 1ªGENERACIÓN Son copias exactas de hormonas humanas u otras proteínas que se obtienen por DNA recombinante, donde se transfiere el gen humano a un sistema adecuado de producción como bacterias (E. Coli) y células de hámster chino. 168
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DNA RECOMBINANTE 1. Se aísla la información genética de interés. 2. Se utilizan como vectores elementos simples con capacidad de multiplicación como son los plásmidos (cadenas de DNA de bacterias). 3. Se introduce la información genética de interés en el plásmido. 4. Se multiplica el plásmido y se sintetiza la proteína de interés. 5. Aislamiento y purificación de la proteína. 6. Formulación farmacéutica. 7. Almacenamiento, conservación y distribución.
PROBLEMAS DE FABRICACIÓN
Sistemas bacterianos (E. Coli): ‐ Tienen como ventaja el crecimiento rápido y una fácil manipulación ‐ Como inconvenientes presentan endotoxinas y procesos distintos al de los mamíferos Células de mamíferos (ovario hámster chino): ‐ Tienen como ventaja los sistemas de procesamiento similares a los mamíferos ‐ Como inconveniente tienen rendimiento y crecimiento lento y cultivos delicados
BIOFÁRMACOS DE 2ªGENERACIÓN No son solamente copias, sino que también sufren manipulación genética con técnicas de ingeniería para mejorar el rendimiento de la proteína o del anticuerpo. Algunos tipos de manipulación serían la modificación de propiedades farmacocinéticas, generación de una fusión nueva u otras proteínas, y reducción de la capacidad inmunógena. Tipus de canvi Alteracions de seqüència d’aminoàcids
Proteïna
Indicació
Raó del canvi
Diabetis
Acció més ràpida
Anàlegs de l’interferó
Antiviral
Millor acció antiviral
Proteïna de fusió entre el receptor del factor de necrosi tumoral i Fc de la IgG humana
Artritis reumatoide
Inhibeix el factor de necrosi tumoral
Enzim glucocerebrosidasa
Malaltia de Gaucher
Estimula la captació de l’enzim pels fagocits
Anàlegs de l’eritropoetina
Anèmia
Prolonga la semivida
Interferó
Hepatitis C
Prolonga la semivida
Acromegàlia
Prolonga la semivida
la Insulina
Alteració dels residus d’hidrats de carbó
Unió covalent amb polietilenglicol
Hormona creixement
humana
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de
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Algunos ejemplos:
Insulina: cambios de aminoácidos como hemos visto en seminarios anteriores. Obtención de proteínas de fusión para el tratamiento de artritis reumatoide. En la eritropoyetina se pueden cambiar residuos de hidratos de carbono para tratar algunas anemias. No se obtiene a partir de animales porque tendría componente antigénico, sino que se obtiene por DNA recombinante. Además, actualmente, obtenemos estos productos al añadir residuos de hidratos de carbono para alargar la semivida de eliminación y no tener que administrar tantas veces a la semana. A veces también se pueden añadir moléculas como el polietilenglicol que alarga la semivida de eliminación. Por ejemplo el interferón, que es inmunoestimulante y que utilizamos en algunas infecciones como la hepatitis vírica, al añadir polietilenglicol no se tiene que punchar el paciente tantas veces a la semana. Así que no hablamos de interferón sino de peginterferón.
ANTICUERPOS POLICLONALES Hasta el momento estábamos acostumbramos a utilizar este tipo de anticuerpos en terapéutica como por ejemplo los sueros. Los sueros contienen una serie de anticuerpos contra un antígeno pero son anticuerpos de varias líneas de linfocitos contra un mismo antígeno. Son un ejemplo de inmunidad pasiva. La composición y la eficacia varían en el tiempo y hay un límite de producción.
ANTICUERPOS MONOCLONALES Actualmente se utilizan estos anticuerpos de una única línea celular contra una parte concreta de interés del antígeno. Todos estos anticuerpos son exactamente iguales porque vienen de una célula clonada y tienen el mismo efecto. Al recordar la estructura de un anticuerpo vemos que tiene una parte constante y una variable que contiene la información para el antígeno al cual se tiene que unir. 170
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Podemos obtener estos anticuerpos a través de la técnica del hibridoma:
Se inmuniza un hámster con el antígeno que nos interesa para que produzca células plasmáticas. Se conjugan las células plasmáticas con células cancerígenas que tienen una gran capacidad de multiplicación (células de mieloma) y se obtiene un hibridoma. Las células del hibridoma crecen en cultivo obteniéndose clonas. Las clonas deseadas se cultivan y congelan, mientras que el hibridoma se inyecta al hámster haciendo de reservorio. Producción industrial de un anticuerpo monoclonal.
Los anticuerpos han sido mejorados a lo largo del tiempo con el objetivo de disminuir la parte de hámster para que sean menos antigénicos. Así que tenemos dos generaciones de anticuerpos monoclonales:
1ª generación ‐ corresponden a los anticuerpos de origen murino (hámster) y presenta una respuesta inmunológica muy frecuente, una semivida corta y una escasa activación del complemento humano. 2ª generación ‐ hay tres tipos de anticuerpos según la proporción de origen murino y origen humano: ‐ Quimérico: la parte variable es murina. ‐ Humanizado: solo la parte hipervariable es murina. ‐ Humano: no contiene ninguna parte murina.
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El nombre de los anticuerpos cambia en función de su origen:
‐o‐ hámster ‐xi‐ quiméricos ‐zu‐ humanizados ‐u‐ humanos
Algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales de 2 º generación: Anticòs
Tipus
Diana
Ús
infliximab
Monoclonal quimèric
Factor de tumoral
necrosi
Artritis reumatoide, Malaltia de Crohn
adalimumab
Monoclonal recombinant humà
Factor de tumoral
necrosi
Artritis reumatoide
trastuzumab
Monoclonal humanitzat
Receptor del factor de creixement epidèrmic
Càncer de mama
palivizumab
Monoclonal humanitzat
Virus respiratori
Infeccions en nens petits
omalizumab
Monoclonal humanitzat
Immunoglobulina E
Asma al∙lèrgica greu
basiliximab
Monoclonal quimèric
Interleuquina 2 (cadena α)
Rebuig renal
sincitial
de
trasplantament
El infliximab y el adalimumad actúan contra el TNF que se utilizan en el tratamiento de artritis reumatoide. El trastuzumab actúa contra el receptor HER2 que está sobreexpresado en mujeres con cáncer de mama. El omalizumab actúa contra la IgE que causa alergias. De los siguientes apartados no hay que saber todos los detalles, sino que hay que tener una idea general de cada uno.
INSULINA HUMANA RECOMBINANTE No es un anticuerpo monoclonal, es un biofármaco producido mediante la tecnología del DNA recombinante y utilizando dos formas de E. Coli. Está indicada para el tratamiento de diabetes tipo I y II. La semivida depende del preparado y puede ser corta, intermedia o larga. La principal ventaja que presenta es que es menos inmunógena que la insulina de origen animal, aunque se hayan descrito algunos casos de lipohipertrofia local. 172
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DARBEPOETINA ALFA Eritropoyetina humana recombinante con dos glicosilaciones adicionales que actúa sobre las células progenitoras eritroidales para estimular la producción de hematíes. Las glucosilaciones retardan su eliminación y aumentan su semivida 2‐3 veces. Se utiliza para tratar anemias de diferentes orígenes. Efectos secundarios: Rash (erupción en la piel), urticaria, aumento de la presión arterial y mayor riesgo CV por aumento de la concentración de la Hb.
PEGINTERFERÓN ALFA Interferón alfa‐2b o alfa‐2a recombinante humano conjugado con polietilenglicol que disminuye la depuración y se puede administrar solo una vez a la semana en vez de tres veces. Se administra junto con ribavirina para tratar hepatitis crónica por virus C. Efectos secundarios: similares a los del interferón recombinante, síntomas semejantes a la gripe, depresión, insomnio, cambios de humor, neutropenia y trombocitopenia. Además, al igual que todos los productos inyectados, puede dar reacciones en el punto de administración.
INHIBIDORES DEL TNF (FACTOR DE NECROSIS TUMORAL) Los pacientes que sufren de artritis reumatoide tienen mucho más TNF que lo normal, lo que propicia los procesos inflamatorios propios de esta enfermedad.
INFLIXIMAB Anticuerpo monoclonal quimérico que se une e inhibe el TNF‐ y se utiliza en el tratamiento de artritis reumatoide, otras enfermedades reumatológicas y la enfermedad inflamatoria intestinal. Tarda meses en eliminarse. Administración i.v. Aumenta el riesgo de infecciones y tiene efectos secundarios relacionados con la infusión (fiebre, escalofríos, picor, urticaria, hipo e hipertensión, disnea), vértigo, cefalea, fatiga, gastrointestinales, de hipersensibilidad retardada, inmunológicos y cáncer? 173
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ETANERCEPT Molécula recombinante, parte del receptor del TNF humano y de la región constante del anticuerpo G1 humano. Se une e inhibe el TNF‐ . Tiene una semivida de eliminación de 70h. Administración subcutánea. Se administra para tratar la artritis reumatoide y otras enfermedades reumatológicas. Efectos secundarios en el punto de administración (eritema, picor, dolor o edema), infecciones del tracto respiratorio alto, cefalea, rinitis, reacciones inmunológicas y cáncer?
ADALIMUMAB Anticuerpo monoclonal humano (IgG1) elaborado por ingeniería genética que inhibe el TNF‐.También se utiliza para tratar artritis reumatoide, otras enfermedades reumatológicas y enfermedad inflamatoria intestinal. Tiene una semivida de eliminación de 2 semanas. Administración subcutánea. Efectos secundarios en el punto de administración (eritema, picor, dolor o edema), infecciones del tracto respiratorio alto, nauseas, rash, síntomas similares a la gripe y cáncer?
TRASTUZUMAB Anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el crecimiento de las células que sobreexpresan HER2 (receptor transmembrana proteico similar al factor de crecimiento epidérmico). Está indicado para diferentes tipos de cáncer, especialmente de mama. Tiene una semivida de eliminación de 6 días. Efectos secundarios: cardiotoxicidad especialmente en enfermos tratados con antraciclines, ancianos y enfermedad cardíaca previa (tos, disnea, edemas, ruidos cardiacos y reducción de la fracción de eyección), escalofríos, fiebre, astenia, dolor, vómitos, cefalea asociada a la infusión, diarrea, infecciones respiratorias, anemia y leucopenia.
RITUXIMAB Anticuerpo quimérico que se utiliza mucho contra el antígeno CD20 de la superficie de los linfocitos B que actúan en la inmunidad humoral. Por ejemplo en la trombopenia autoinmune los pacientes tienen anticuerpos contra sus plaquetas y este fármaco frena la producción de anticuerpos contra las plaquetas. Se administra en infusión intravenosa y se utiliza para tratar diferentes tipos de linfomas y leucemias, así como artritis reumatoide. Efectos secundarios: infecciones graves (artritis séptica y neumonía), reacciones asociadas a la infusión (fiebre, escalofríos, urticaria, cefalea, broncoespasmo, angioedema e hipotensión), reacciones graves mucocutaneas, reactivación del virus de la hepatitis B y otras infecciones virales.
BEVACIZUMAB Anticuerpo monoclonal humanizado que se une e inhibe la acción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), así que inhibe la formación de vasos. Se utiliza para tratar diferentes tipos de cáncer.
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Efectos secundarios: hemorragia gastrointestinal o perforación, dolor abdominal, náuseas, vómitos y constipación, hipertensión arterial y proteinuria, epistaxis, trombosis y astenia, algún caso de hemorragia pulmonar y alteración de la curación de las heridas (evitar administrar‐lo en el perioperatori).
CASO CLÍNICO
•
Dona de 65 anys d’edat, hipertensa i diabètica en tractament habitual amb enalapril i insulina. També està diagnosticada d’artritis reumatoide i segueix tractament amb un antiinflamatori no esteroïdal, metotrexat per via oral setmanal i fa 2 mesos s’ha afegit al tractament l’etanercept via subcutània.
•
Fa dos dies va ser diagnosticada d’una pneumònia a urgències d’un hospital.
Origen de los fármacos que toma la paciente:
Químicos: antinflamatorio, enalapril, metotrexat Biotecnológicos: insulina, etanercept
¿Por qué ingresa la paciente? La paciente ingresa por neumonía tras 2 meses de tratamiento con etanercept porque este fármaco inhibe el TNF‐alfa, lo que disminuye la inmunidad y hace con que la paciente esté más susceptible a infecciones.
RESUMEN •
Los biofármacos son productos de la naturaleza humana, animal o microorganismos utilizados en la prevención o tratamiento de enfermedades y generalmente obtenidos per procesos biotecnológicos, no por síntesis química.
•
Los biofármacos de 1ª generación son principalmente copias de proteínas o anticuerpos endógenos producidos por tecnología del ADN recombinante.
•
Los biofármacos de 2ª generación se manipulan con técnicas de ingeniería para mejorar el rendimiento de la proteína o anticuerpo.
•
Anticuerpos policlonales en comparación a anticuerpos monoclonales, concepto de hibridoma.
•
Los anticuerpos monoclonales de primera generación son principalmente murins y son altamente inmunógenos, mientras que los de 2ª generación son quiméricos o humanizados y menos immunógenos.
•
Los procesos de obtención son complejos y cada proceso define el producto “el proceso es el producto”.
•
Las características farmacocinéticas y los efectos secundarios dependen de cada principio activo.
•
Los efectos secundarios suelen estar relacionados con el proceso de obtención del fármaco y con los efectos biológicos de la molécula (proteína, citocita...) que antagonizan y/o inhiben.
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