Farmacología de la epilepsia Introducción • Enfermedad crónica, con presencia de episodios críticos recurrentes (crisis epilépticas) muchas veces convulsivos, de duración variable • Afecta al 0,4-0,8% de la población • Incidencia máxima en edades tempranas, se estabiliza en la edad adulta y vuelve a aumentar en las últimas décadas de la vida • Las crisis se deben a focos neuronales que descargan paroxística, sincrónica e incontroladamente, en un determinado área o propagándose a sitios vecinos o distantes • Se consideran un fracaso entre los mecanismos excitadores y los mecanismos inhibidores del sistema nervioso central

Farmacología de la epilepsia Clasificación de las crisis epilépticas CRISIS PARCIALES: – Parciales simples • Motoras • Sensitivas – Parciales complejas – Parciales secundariamente generalizadas

CRISIS GENERALIZADAS: – Crisis de ausencia (pequeño mal) – Crisis tónico-clónicas generalizadas (gran mal) – Otros tipos de crisis (atónicas, mioclónicas, …)

STATUS EPILÉPTICUS: Tónico-clónico Ausencia Epilepsia parcial continua

PATRONES DE RECURRENCIA: Esporádico Cíclico Reflejo

Antiepiléticos y anticonvulsivantes Cada crisis responde mejor a unos fármacos que a otros • Fenitoína (o difenilhidantoína) Epanutin® – Eficaz en las crisis generalizadas tónico-clónicas y en las crisis parciales – Inhibe canales de sodio

– Cinética no lineal dosis-dependiente: • La vida media varía de un individuo a otro • Son frecuentes las intoxicaciones • Suelen monitorizarse las concentraciones plasmáticas

– Administración intravenosa y oral – Reacciones adversas dependientes e independientes de la concentración plasmática (hepatitis) – Hiperplasia gingival, acné e hirsutismo – Múltiples interacciones con otros antiepilépticos (CYP450) excepto gabapentina • También posee actividad antiarrítmica

• Fenobarbital Luminal® – Inhibidor gabaérgico – Sedante, hipnótico y anestésico • Eficaz en crisis generalizadas tónico-clónicas • Ineficaz en las ausencias (incluso puede agravarlas) • En niños ha sido sustituido por valproato o carbamazepina

– Administración preferente por vía oral. Larga vida media – Efectos adversos dependientes de la dosis: • La influencia negativa sobre la función cognitiva retrasa el aprendizaje, lo que repercute en los niños en un pobre rendimiento escolar, agresividad

– Muchas interacciones: inductor enzimático por excelencia

• Carbamazepina Tegretol® – – – –

Inhibe entrada de sodio Muy empleada en crisis parciales simples y secundariamente en las complejas Corta vida media Menos tóxica que fenitoína y fenobarbital, no suele alterar la capacidad cognitiva y de aprendizaje y la teratogenicidad es muy baja

• Valproato sódico Depakine® • Amplio espectro. Muy útil en crisis generalizadas del tipo de las ausencias. También en profilaxis de las convulsiones febriles y en crisis generalizadas y parciales tónico-clónicas. Es el más eficaz en mioclonías • Corta vida media (3 administraciones diarias) – Inhibe canales de sodio, aumenta síntesis y reduce degradación de GABA – Bien tolerado. Produce poca sedación. No tiene efectos inductores – Reacciones adversas más frecuentes son gastrointestinales. Es grave es la hepatotoxicidad ( menores de 2 años) y encefalopatía

• Benzodiazepinas • Diazepam (Valium®), clobazam (Noiafren®) y clonazepam (Rivotril®) (además de la fenitoína), se emplean en el status epilepticus. Facilitan acción gabaérgica y acción sobre canales de sodio • Clonazepam en las ausencias: mioclonías, crisis atónicas • Efectos adversos típicos de las benzodiazepinas: somnolencia, letargia y cansancio

• Vigabatrina Sabrilex® • Análogo GABA, inhibe GABA-transaminasa • Eliminación exclusivamente renal – Bien tolerado. Produce sedación. En niños hiperactividad y agitación – Se asocia a otros antiepilépticos en epilepsias parciales resistentes. También en espasmos infantiles. – No produce tolerancia. Ojo a la insuficiencia renal

• Lamotrigina Lamictal® • Inhibe canales de sodio y de calcio. Atenúa la excitación neuronal • Interacciona con fenitoína, carbamazepina,fenobarbital. Se ve aumentada por valproato – Reacciones cutáneas tipo exantema (5%) – No interacciona con anticonceptivos orales. El uso en niños solo si hay resistencia a otros tratamientos – Indicada en crisis tónico-clónicas generalizadas y parciales resistentes, ausencias, crisis atónicas y mioclonías

• Gabapentina Neurontin® • GABA mimético. Actúa sobre la bomba que excreta GABA al espacio sináptico • No se metaboliza por hígado – Eficaz en el tratamiento de crisis parciales y DOLOR CRÓNICO – Bien tolerado. Es el que menos efectos adversos produce – No hay que administrarlo de forma gradual. Tres tomas al día

• Topiramato Topamax® • Modifica la actividad de los canales de sodio y calcio. Bloquea receptores tipo A del GABA – Anorexia, disminución de peso y trastornos del lenguaje – Solamente se metaboliza un 20% por hígado. El resto vía renal – En crisis parciales y generalizadas resistentes

• Levetiracetam Keppra® • Aumenta la acción del GABA – Pocos efectos secundarios (somnolencia y mareo). No se metaboliza por CYP450 – En crisis parciales con o sin generalización secundaria

Utilización clínica de los antiepilépticos • Importante un diagnóstico correcto (tratamiento empírico) • Un porcentaje variable de los pacientes que tienen una crisis convulsiva, no vuelven a sufrir otro episodio (16-62%) • Se acepta que la monoterapia aventaja a la politerapia (sólo un 10% de los pacientes responde mejor a la combinación de más de un fármaco) • Durante el tratamiento, es conveniente realizar controles periódicos de los niveles plasmáticos. Considerar el tiempo que debe transcurrir hasta alcanzar niveles estables y la hora para efectuar la extracción de sangre • Como norma, el tratamiento suele mantenerse 2-5 años. La retirada debe ser lenta (2-6 meses) • Además del tratamiento farmacológico son importantes medidas higiénicas para evitar factores que aumentan el riesgo de crisis • En mujeres embarazadas hay que sopesar la aparición de efectos teratógenos, con el peligro de hipoxia durante un episodio de crisis. Monoterapia • En niños en caso de duda usar en generalizadas ac. Valproico y en focales, carbamacepina • En ancianos la carbamazepina da cuadros de confusión y agitación

Fármacos antiepilépticos de elección según el tipo de crisis Crisis parciales o focales

Crisis generalizadas mioclónicas

Simples: Difenilhidantoína Fenobarbital Carbamazepina Complejas: Difenilhidantoína Fenobarbital Valproato

Valproato Benzodiazepinas Clonazepan Clobazam Fenobarbital Difenilhidantoína

Ausencias infantiles

Crisis parciales secundariamente generalizadas Difenilhidantoína Carbamazepina Fenobarbital valproato

Crisis generalizadas primarias Valproato Difenilhidantoína Carbamazepina fenobarbital

Etosuximida valproato

Crisis atónica Valproato etosuximida