Capítulo

43

Hepatitis fulminante Antoni Mas, Àngels Escorsell, Javier Fernández Servicio de Hepatología, IMDM, Ciberehd, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona.

INTRODUCCIÓN La hepatitis fulminante (HF) es un síndrome poco frecuente (1,4 casos por millón de habitantes y año en España) que se caracteriza por la aparición de signos de insuficiencia hepatocelular grave (protrombina por debajo del 40% o INR > 1,5, y cualquier grado de encefalopatía hepática) en un paciente previamente sano. Con medidas convencionales la mortalidad es superior al 80%; el trasplante hepático urgente ha modificado este grave pronóstico. Por ello, estos pacientes con HF deben ser trasladados sin dilación a un centro que disponga de una Unidad de trasplante hepático y ser ingresados en una UCI. El diagnóstico etiológico es muy importante (diferente pronóstico, diferentes tratamientos específicos). En la tabla 1 se muestran las diferentes etiologías detectadas en un estudio multicéntrico sobre HF realizado en España. Cabe destacar que en una importante proporción de casos no será posible identificar la causa. Para la valoración de la HF es muy importante el intervalo que media entre la aparición de la ictericia y el desarrollo de encefalopatía hepática. Este intervalo permite distinguir entre diferentes cursos (hiperagudo, agudo o subagudo cuando es < 7, entre 8-28 y 29-72 días respectivamente), o fulminante/ subfulminante (< 14 y entre 15-90 días).

Aparte de los signos y síntomas atribuibles a la insuficiencia hepática “per se” (ictericia, encefalopatía), y a etiologías concretas (síndrome gastroenterítico previo en la intoxicación por Amanita phalloides, o fiebre y rash cutáneo en casos debidos a hipersensibilidad a fármacos,..), en la HF aparecen con elevada frecuencia complicaciones extrahepáticas que contribuyen a ensombrecer su pronóstico. Las más importantes son edema cerebral/hipertensión endocraneana, infecciones bacterianas y fúngicas, insuficiencia renal y estado circulatorio hiperdinámico. La profilaxis, detección precoz y tratamiento intensivo de todas y cada una de ellas es fundamental. El trasplante hepático urgente es el único procedimiento capaz de mejorar el pronóstico en la HF. No todos los pacientes requerirán de este tratamiento y, por tanto, es esencial conocer los criterios para establecer la indicación. En un futuro el uso de sistemas de soporte hepático artificial puede modificar el manejo global de los pacientes. 397

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DIAGNÓSTICO

ALGORITMO 1

1. Del síndrome: el diagnóstico del síndrome se establece de acuerdo con el

cumplimiento de los criterios de una insuficiencia hepatocelular grave (IHG) (protrombina < 40%/INR > 1,5, encefalopatía hepática) en un paciente con un hígado previamente sano. Es esencial, por tanto, descartar que la hipoprotrombinemia o la encefalopatía sean debidas a otras causas (protrombina baja por CID, o alteraciones cerebrales por tóxicos, infecciones o hemorragias). Igualmente es primordial descartar una hepatopatía crónica (historia clínica, exploración física, ecografía abdominal, plaquetopenia). De la causa: el diagnóstico de la causa requiere de una anamnesis cuidadosa (en especial en lo relativo a la ingesta de fármacos o tóxicos), exploración física (ej. hepatomegalia dolorosa y ascitis en el síndrome de Budd-Chiari, cuadro gastroenterítico previo en la intoxicación por setas hepatotóxicas), así como serologías de infección aguda por VHA, VHB y VHC. En algunos casos es importante completar el estudio mediante otras serologías virales, metabolismo del cobre, autoanticuerpos, o tóxicos (paracetamolemia, amanitinas en orina). Si existen dudas puede estar indicada una biopsia hepática por vía transyugular ya que la percutánea está contraindicada por la coagulopatía. Exploraciones a realizar: una vez establecido el diagnóstico sindrómico, es esencial disponer de la siguiente información complementaria: A. Ecografía abdominal-doppler (valorar la estructura del hígado y la permeabilidad vascular, necesaria para un eventual trasplante hepático). B. Rx de tórax diaria. C. Hemograma, función renal, iones (Na, K, P), equilibrio ácido-base y función hepática al menos cada 12 horas. D. Glicemia frecuente (horaria si es preciso). E. Otras determinaciones (lactato sérico, amoniemia) en función del estado del paciente. Monitorización: en casos estables y con grados bajos de encefalopatía se debe colocar vía venosa central y sonda vesical. En casos más avanzados añadir catéter arterial y sonda nasogástrica. Constantes vitales habituales en una UCI. Detección precoz de complicaciones extrahepáticas: A. Edema cerebral: exploración neurológica/8 horas, más frecuente si se sospecha hipertensión endocraneal y/o existe encefalopatía grado III-IV. En estos casos valorar la inserción de sensor de presión intracraneal (PIC), para evaluar la presión de perfusión cerebral (presión arterial media menos PIC)1. B. Infecciones bacterianas y fúngicas: cultivos de sangre, orina y otros líquidos biológicos, en el momento del diagnóstico y en casos de febrícula, mínima leucocitosis, empeoramiento de la encefalopatía o aparición de insuficiencia renal. C. Estado circulatorio hiperdinámico: mediante catéter en arteria pulmonar o métodos de medición continua del gasto cardíaco, aconsejable en casos de inestabilidad hemodinámica.

2.

3.

4. 5.

1

398

No existe consenso universal en el uso del sensor de PIC.

43 - Hepatitis fulminante

1

Sospecha de hepatitis fulminante (hepatitis aguda + coagulopatía + encefalopatía)

2, 3

2, 3 Diagnóstico etiológico

Diagnóstico diferencial • ¿Hepatopatía crónica previa? estigmas cutáneos plaquetopenia, datos ecográficos… • ¿Otras causas de coagulopatía? déficit vitamina K, CID1… • ¿Otras causas de encefalopatía?



• Marcadores virales y ecografía abdominal urgente • Anamnesis: fármacos, drogas de abuso, tóxicos • Niveles de paracetamol/amanituria según historia • ¿Síndrome tóxico? LDH2 sérica • Autoanticuerpos, proteinograma • Metabolismo del cobre incluyendo cupruria 24 horas • Biopsia hepática transyugular

5 Evaluar y vigilar complicaciones extrahepáticas

1 2

• Cerebro: grado de encefalopatía, signos de edema cerebral. • Infección: hemograma, sedimento urinario, cultivos. • Estabilidad hemodinámica: lactato. • Riñón: creatinina sérica, electrolitos, equilibrio venoso. • Metabólico: control glicémico estricto. • Pulmón: radiografía de tórax, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno.

: CID: coagulación intravascular diseminada. : LDH: lactodehidrogenasa.

399

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TRATAMIENTO

1. Medidas generales:

ALGORITMO 2

A. Ingreso en una UCI. Monitorización según estado del paciente. Profilaxis estándar del sangrado digestivo. B. Tratamiento de la encefalopatía hepática. Lactulosa o lactitol vía oral o por sonda gástrica. Evitar enemas (estímulo nociceptivo). C. Dieta oral si encefalopatía grado I. Nutrición enteral o parenteral en casos más avanzados. D. Hidratación con glucosa hipertónica endovenosa, de acuerdo con glicemia capilar/arterial frecuente. Otros fluidos según estado circulatorio. E. En casos de encefalopatía hepática grado I-II perfusión de N-acetilcisteína (dosis habituales del tratamiento de intoxicación por paracetamol). Tratamientos específicos en función de la etiología. Ver tabla 2. Tratamiento de las complicaciones extrahepáticas: A. Edema cerebral/hipertensión endocraneal: • Profilaxis mediante hidratación juiciosa, evitar estímulos nociceptivos, levantar el cabezal de la cama 30º. • Tratar la agitación con propofol e.v. Recurrir a intubación oral y ventilación mecánica si fuera preciso. • En casos de hipertensión endocraneal (si se ha insertado sensor de PIC), o de sospecha de la misma, iniciar terapia hiperosmolar (bolus e.v. de manitol o suero salino hipertónico), hiperventilación (PaCO2 30-35 mm Hg), y si persiste iniciar hipotermia moderada (33-34 grados). Coma barbitúrico en casos refractarios. B. Infecciones: • Profilaxis con norfloxacino/nistatina oral o por sonda gástrica. Iniciar antibioterapia e.v. (cefalosporinas de tercera generación) a la espera de los cultivos ante sospecha de infección. Añadir antifúngicos (fluconazol e.v.) en especial si estancia en UCI > 7 días. C. Insuficiencia renal: • Usar técnicas continuas de sustitución renal (evitar hemodiálisis intermitente). D. Alteraciones hemodinámicas. Shock: • Uso de fluidos e.v. y vasopresores (noradrenalina) de acuerdo con los parámetros hemodinámicos. Trasplante hepático urgente: A. Valorar si el paciente cumple criterios (tabla 3). B. Valorar la presencia de contraindicaciones para el trasplante (otras insuficiencias o trastornos orgánicos previos, hipertensión endocraneal o infecciones sistémicas incontrolables, fallo multiorgánico terminal). C. Contactar con el organismo correspondiente para colocar al paciente en la lista de prioridad absoluta. D. Continuar con todas las medidas diagnósticas y terapéuticas hasta disponer del órgano. E. Durante la intervención tener especial cuidado con el control de la PIC. Uso de sistemas de soporte hepático artificial (MARS) o bioartificial: en evaluación.

2. 3.

4.

5. 400

43 - Hepatitis fulminante

Tratamiento de la hepatitis fulminante

1

Ingreso en UCI en centro con trasplante hepático

2 Medidas específicas según etiología

Medidas generales • Monitorización intensiva hemodinámica, neurológica, renal, respiratoria, metabólica y del grado de coagulopatía • Supresión de todos los fármacos de base • NAC1 en encefalopatía hepática grado I-II • Profilaxis antibiótica y antifúngica



• NAC en intoxicación por paracetamol • Penicilina G y silibinina en intoxicación por A. phalloides • Inducción del parto en esteatosis aguda del embarazo • TIPS2 en Budd-Chiari hiperagudo • Esteroides en hepatitis autoinmune • Recambio plasmático en enfermedad de Wilson

3 Tratamiento complicaciones extrahepáticas

• Edema cerebral: intubación en encefalopatía grado III-IV. Valorar sensor de PIC3 • Noradrenalina si inestabilidad hemodinámica • Técnicas continuas de soporte renal si fracaso renal • Ventilación mecánica con PEEP4 bajas en paciente intubado • Β-láctámico+azol e.v. si sospecha de infección • Glucosado hipertónico

4 SÍ

¿Indicación de trasplante hepático urgente y ausencia de contraindicaciones?

Alerta cero Inclusión en lista de trasplante urgente

NO

5

Tratamiento convencional ¿Técnicas de soporte hepático artifical?

NAC: N-acetilcisteína, 2 TIPS: derivación porto sistémica percutánea intrahepática, 3 PIC: presión intracraneal, 4 PEEP: presión espiratoria final positiva.

1

401

Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología

Figura. Imagen macroscópica del hígado (sección del explante) de una hepatitis fulminante por virus B. Aspecto homogéneo al corte, con coloración amarillo-verdosa por colestasis. Atrofia del órgano (peso 850 g). La visión microscópica muestra necrosis hepática submasiva con escasos hepatocitos residuales e intensa transformación colangiolar (tricrómico, fotografía de abajo derecha). Predominio de la lesión en zona centrolobulillar (hematoxilina-eosina, foto abajo izquierda). Cortesía de la Dra. Rosa Miquel, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínic de Barcelona.

Errores comunes en la práctica clínica

1.

En situaciones de HF es común infravalorar la verdadera gravedad del cuadro y dilatar en el tiempo la decisión de trasladar al paciente. En este punto es esencial recordar que ante una hepatopatía aguda grave (protrombina < 50%), aún sin encefalopatía, es altamente recomendable el traslado urgente a un centro de referencia.

2.

Administración de fármacos innecesarios y peligrosos. Deben suspenderse todos los fármacos, tanto en la HF como en las hepatopatías agudas graves sin encefalopatía. Pueden ser la causa del cuadro, y/o empeorar la encefalopatía (sedantes, metoclopramida), el edema cerebral (soluciones hipotónicas) o la función hepatocelular (paracetamol incluso a dosis habituales). El plasma fresco puede causar hipervolemia, empeorar el edema cerebral, o modificar la protrombina o el Factor V, parámetros empleados para indicar un trasplante hepático urgente. Por tanto, no se debe administrar profilácticamente. Las únicas medidas necesarias hasta la llegada al centro especializado son la administración de glucosa hipertónica (evitar hipoglicemia), y en caso de encefalopatía grado I-II la administración de N-acetilcisteína en perfusión e.v. 402

43 - Hepatitis fulminante

3.

Un error no infrecuente es demorar la decisión de colocar al paciente en la lista de trasplante hepático urgente, y viceversa, trasplantar pacientes con elevadas posibilidades de recuperación espontánea. Tabla 1. Causas de hepatitis fulminante en España (267 casos) Virales

Hepatitis B



Hepatitis A



Hepatitis B+D

Tóxicas

Tuberculostáticos

Amanita phalloides



Otros fármacos o tóxicos



Hepatitis autoinmune



Hepatitis isquémica

Paracetamol Miscelánea

Infiltración neoplásica

Enfermedad de Wilson

Esteatosis del embarazo

Desconocida (“criptogenética”)

37,0%: 28,0% 4,0% 2,0%

19,5% 4,9% 3,7% 2,2% 8,6%

11,6% 4,9% 3,0% 2,2% 0,7% 0,7%

32,2%

Tabla 2. Tratamientos específicos de la hepatitis fulminante • • • • • • • • • • •

Retirada del fármaco o tóxico implicado o sospechado Hígado de shock: corrección de los trastornos hemodinámicos Esteatosis aguda gravídica: inducción del parto Hepatitis autoinmune: tratamiento inmunosupresor Enfermedad de Wilson: D-penicilamina, recambio plasmático S. de Budd-Chiari: derivación portosistémica percutánea intrahepática Infección por virus del herpes: aciclovir Intoxicación por paracetamol: N-acetilcisteína Intoxicación por Amanita phalloides: antídotos específicos Infiltración neoplásica: quimioterapia Reactivación de hepatitis B: Antivirales (lamivudina, adefovir, entecavir,...)

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Tabla 3. Criterios de trasplante hepático urgente en la hepatitis fulminante

Criterios del King’s College Hospital

IHAG por sobredosis de paracetamol • pH < 7,30 (independientemente del grado de encefalopatía) o • Tiempo de protrombina>100 seg (INR > 7,7) y creatinina sérica > 3,4 mg/dl y encefalopatía grado III/IV IHAG por causas distintas al paracetamol • Tiempo de protrombina > 100 seg (independientemente del grado de encefalopatía) o • 3 de los siguientes criterios (independientemente del grado de encefalopatía): • Edad < 10 o > 40 años • Causa indeterminada, o debida a reacciones idiosincráticas a fármacos. • Intervalo ictericia-encefalopatía > 7 días • Tiempo de protrombina > 50 seg • Bilirrubina sérica > 17 mg/dl Criterios de Clichy • Factor V < 20% y edad < 30 años • Factor V < 30% y edad > 30 años Criterios del Hospital Clínic de Barcelona • Encefalopatía hepática grado III o IV • Falta de respuesta al tratamiento conservador mantenido durante más de 72 horas en los casos de curso subfulminante, independientemente del grado de encefalopatía • Empeoramiento de la encefalopatía tras un período previo de mejoría

BibLiografía 1. Escorsell A, Mas A, de la Mata M, and the Spanish Group for the Study of Acute Liver Failure. Acute liver Failure in Spain: analysis of 267 cases. Liver Transpl 2007;13:1389-95. 2. Bernal W, Auzinger G, Dhawan A Wendon J. Acute Liver Failure. Lancet 2010;376:190201. 3. Lee WM. Acute Liver Failure. Semin Respir Crit Care Med 2012;33:36-45.

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