Hipertensión pulmonar Martín Pedro Moya Coordinador UTI, Servicio de Neonatología, HUMN, UNC, Córdoba, Argentina

Diversas patologías pueden derivar en un síndrome de hipertensión pulmonar, es por eso que su clasificaci ón siempre se presta a confusiones. Creemos que la clasificación propuesta de hipertensión pulmonar no progresiva e hipertensi ón pulmonar progresiva es la más apropiada ya que nos da una idea de su fisiopatología y tratamiento. HIPERTENSIÓN PULMONAR NO PROGRESIVA HIPERTENSIÓN PULMONAR PERSISTENTE DEL RECIEN NACIDO (PPHN) O PERSISTENCIA DE LA CIRCULACIÓN FETAL Introducción Para poder entender esta forma de hipertensión pulmonar, es conveniente primero, repasar la transición de la circulación fetal a la de la vida extra uterina. Una transición normal ocurre en 4 fases: 1) In útero: la resistencia vascular pulmonar excede la resistencia vascular sistémica, esto lleva a que tanto la aurícula como el ventrículo derecho excedan la presión de las cavidades izquierdas, esta diferencia de presiones, sumada a las características anatómicas de la aur ícula derecha, hacen que gran parte de la sangre oxigenada que llega a la aurícula derecha proveniente de la vena cava inferior (sangre oxigenada), llegue a la aurícula izquierda a trav és del foramen oval, para asegurar una perfusión del cerebro con sangre mejor oxigenada. La sangre que retorna por la vena cava superior preferencialmente llega al ventrículo derecho, solo el 10% perfunde al pulmón (este volumen aumenta cuando el feto est á cerca de termino hasta el 27%), pero debido a las altas presiones pulmonares, la mayor parte pasa por el ductus arterioso y se mezcla con la sangre mejor oxigenada. 2) Fase intermedia: ocurre en el primer minuto luego del nacimiento, los pulmones llenos de líquido pasan a distenderse con aire. 3) Fase rápida: lleva de 12 a 24 horas, la producci ón de vasodilatadores como las prostaciclinas y el óxido nítrico, reducen la resistencia vascular pulmonar. 4) Fase final: consiste en la remodelación de la musculatura pulmonar, las paredes vasculares pre-acinares en el recién nacido normal están muy muscularizadas, en los pr óximos meses este espesor va a disminuir y por consiguientemente disminuirá la resistencia pulmonar. Fisiopatogenia Las características fisiopatológicas centrales en la PPHN están dadas por una reactividad pulmonar alterada que provoca un incremento de la resistencia vascular pulmonar (PVR) y por ende una marcada hipertensi ón. El que la sangre encuentre una elevada resistencia en el pulmón hace que la misma necesite de una válvula de escape y es por esto que la sangre pasa del corazón derecho al izquierdo a través del ductus arterioso y del foramen oval, este fenómeno lleva a una hipoxemia crítica y es esta falta de oxígeno la que perpetua el cuadro de hipertensión y puede llevar al paciente a la muerte. Clasificación La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido es un síndrome de falla respiratoria aguda, caracterizada por hipoxemia sistémica asociada con shunting extrapulmonar de sangre venosa y evidencias de presión arterial pulmonar elevada en ausencia de enfermedad cardiaca congénita. Este síndrome clínico está asociado a diferentes enfermedades cardiopulmonares neonatales, donde se incluyen la aspiración de meconio, sepsis por estreptococo Grupo B u otras, enfermedad de membrana hialina, hipoplasia pulmonar (hernia diafragmática congénita, oligoamnios, etc.), policitemia; como as í también a causas no determinadas (idiopáticas) [1,2] . En estas enfermedades la persistencia de la circulación fetal (pasaje de sangre del corazón derecho a la circulación sistémica, sin pasar por los pulmones) compromete la oxigenación de la sangre, que lleva al deterioro del paciente y consiguiente agravación de la hipertensión pulmonar mediada por la hipoxemia. Clínica y diagnóstico

Esta enfermedad se presenta en niños mayores de 34 semanas de gestación y generalmente son niños a término, sin embargo existen casos de hipertensi ón pulmonar en niños prematuros, pero estos son aislados ya que el desarrollo muscular de los vasos pulmonares es incipiente y es justamente este desarrollo muscular el que provoca el aumento de la resistencia. La presentaci ón cl ínica varía según la etiología, pero en general estos niños se presentan con dificultad respiratoria, mala perfusi ón y requerimientos de oxígeno, acompañados de una marcada labilidad a la estimulaci ón del mismo. El diagnóstico cl ínico de esta entidad se realiza f ácilmente con la evidencia de una diferencia en la saturación pre y post ductal igual o mayor al 5% [3] . En esta etapa de la vida, esto se logra muy fácilmente, colocando un saturómetro en el miembro superior derecho (pre ductal) y otro en algunos de los miembros inferiores (post ductal). Si bien se puede usar el miembro superior izquierdo, en algunos pacientes el ductus arterioso se encuentra por debajo de éste. Claro que esta es la presentación más común, aunque algunos pacientes no tienen esta diferencia y sin embargo s í tienen las presiones pulmonares aumentadas (esto ocurre cuando la mezcla de sangre desoxigenada y oxigenada se produce a nivel auricular o por algún defecto en las paredes ventriculares). El diagnóstico ecográfico para evidenciar hipertensión pulmonar se realiza con un pico sistólico mayor de 35 mmHg o mayor de dos tercios de la presión sistólica sistémica indicado por el jet de regurgitaci ón tricuspídea, un ductus arterioso con flujo de derecha a izquierda o un shunt de derecha a izquierda a nivel auricular. Tratamiento La terapia actual para reducir la hipertensión pulmonar, incluye ventilación mec ánica convencional o de alta frecuencia, alcalosis producida por la hiperventilación o por la administración de bicarbonato de sodio (no se aconseja producir una alcalosis metabólica por medio de THAM), hiperoxia, sedación, parálisis, antibióticos, surfactante, terapia con drogas vasodilatadoras y cardiotónicos [4] [5] . Reducir la PVR con hiperventilaci ón e hiperoxia, produce daño pulmonar, contribuyendo a una mayor morbilidad y mortalidad. Con respecto a la primera, para lograr una alcalosis respiratoria, se requieren grandes volúmenes t ídal, lo que invariablemente lleva al volutrauma y barotrauma. Una forma de evitar el daño pulmonar es hiperventilando a estos pacientes con un volumen igual o menor al espacio muerto. Esto se logra gracias a la ventilación de alta frecuencia (ventilación de alta frecuencia por flujo interrupto, oscilaci ón y por jet). Se aconseja que la PCO2 no esté por debajo de 30 mmHg, ya que la vasoconstricción que ésta produce, se asocia a leucomalacia en el cerebro de los recién nacidos. La hiperoxia, por otra parte, ayuda a disminuir las presiones pulmonares, ya que el ox ígeno, luego de 24 horas, produce una abolici ón de la hiper reactividad muscular que generalmente acompaña a estos cuadros, claro que cuando la hipertensión es producto de factores distintos a hiper reactividad, esta droga no tendría efecto (hipoplasia pulmonar). La formaci ón de numerosos radicales libres, cuando la concentración de oxígeno es del 100%, es tan importante y deletérea, que esta medida prácticamente no se aconseja en el manejo actual de esta enfermedad. Para manejar este síndrome, es muy importante llevar al paciente a la alcalosis (pH 7,50 - 7,55), ya que en este estado, la hemoglobina no cambia la conformación tridimensional que posee al salir del pulmón (relajada) por la que presentaría en la sangre venosa (tensa). Este fenómeno hace que el óxido nítrico, que normalmente se encuentra en la posición 93 de la cadena ß de la hemoglobina, tampoco se libere. Al volver al pulmón la hemoglobina cargada de óxido nítrico, no remueve el óxido nítrico normalmente producido en el pulmón y entonces el óxido nítrico end ógeno puede actuar como vaso relajador. A esta alcalosis no solo se puede llegar por la hiperventilación como mencionamos anteriormente, sino también por el uso del bicarbonato. El bicarbonato de sodio, se debe administrar continuamente, teniendo en cuenta que no se debe mezclar con inotrópicos y otras drogas, hasta lograr un pH de 7,50 - 7,55. La sedación es muy importante en esta enfermedad. La misma se debe lograr mediante la abolición de los estímulos al niño, colocación de vendas en los ojos y los oídos, proveerle el nido (recuerdo de su hábitat intra útero), evitar ruidos innecesarios, etc. El uso de morfina o sus derivados es de elecci ón, pero muchas veces estas drogas agravan la hipotensión sistémica que estos pacientes presentan aumentando aún mas la diferencia sist émico-pulmonar. En estos casos se aconseja el uso del midazolan ya que el mismo tiene poco efecto sobre la tensión sistémica. No está indicado el uso de parálisis neuromuscular, ya que la misma aumenta el deterioro y enfermedad pulmonar. El uso del surfactante ha cambiado el pronóstico de algunas formas de hipertensi ón pulmonar, sobre todo cuando la etiología es la membrana hialina. Pero esta droga ha mostrado excelentes resultados en el manejo de la hipertensión pulmonar causado por otras etiologías, como sepsis y la aspiraci ón meconial, ya que ambas producen un importante consumo del mismo a las 36 - 48 horas de iniciada la enfermedad. El uso de antibióticos es crucial cuando la sepsis es la etiología de la misma. Sin embargo, no se ha demostrado que otras formas de tratar la infección como inmunoglobulinas, recambios de sangre, altas dosis de corticoides, indometacina, etc. traigan algún beneficio.

Mantener una presi ón sistémica adecuada es crucial para el manejo de estos niños, esto se debe lograr con el uso de inotrópicos y no con el de volumen, ya que este último agrava el edema que normalmente existe en los pulmones por aumento de la permeabilidad vascular, lo cual empeora la difusi ón y el estado de estos pacientes. Se debe comenzar con dopamina, las dosis m áximas de la misma son aún muy discutidas (en general se aconseja no pasar de 40 gamas por minuto, pero existen trabajos donde se han utilizado hasta 300 gamas), el próximo paso es la adrenalina en infusión continua. Todo esto se debe acompañar de un sustrato adecuado para la contractilidad cardiaca, es por eso que los niveles de calcio iónico deben ser medidos y el paciente debe recibir el mismo cada vez que este descienda. El uso de la hidrocortisona es muy apropiado en dosis para el estrés, la cual ha demostrado mantener presiones sistémicas aceptables durante el curso de la enfermedad. La terapia con drogas vasodilatadoras que se administran por vía endovenosa, con frecuencia no tiene éxito debido a una hipotensión sistémica concomitante y una incapacidad para alcanzar o sostener la vasodilataci ón pulmonar. En muchos centros, los niños en quienes fracasa la terapia convencional, son tratados con oxigenación por membrana extracorporea (ECMO). Aunque ECMO ha mejorado la sobrevida en PPHN resistente, requiere enorme esfuerzo, es costosa, invasiva, est á asociada con secuelas neurológicas y por el momento no esta disponible en nuestro país. En 1988, el factor de relajación derivado del endotelio (FRDE) fue reconocido como óxido nítrico (ON) [6] . Desde entonces, un rol importante para los óxidos de nitrógeno endógeno (NOx) fueron descriptos en todos los sistemas vertebrados, que involucran funciones tan diferentes como la inhibici ón de plaquetas, neurotransmisión central y autonómica, lisis de células tumorales, acci ón bactericida, estimulación de liberación de hormonas y relajación del músculo liso. La evidencia en los estudios que evaluaron el metabolismo de NOx, o los usos terapéuticos y diagnósticos de ON y sus derivados, sugiere que el ON desempeña un rol importante en enfermedades como el asma, daño pulmonar mediado por complejo inmune, síndrome de dificultad respiratoria en adultos e hipertensión pulmonar. El oxido nítrico (ON) inhalado alivia la hipertensi ón pulmonar y mejora la hipoxemia. Sin embargo su uso est á asociado con hipertensión pulmonar reactiva, metahemoglobinemia, y es tambiénn el NO un contaminante común del aire. El óxido nítrico es considerado altamente tóxico para el pulmón y su toxicidad, en gran parte, está dada porque el mismo se encuentra en un compartimiento con una alta concentración de oxígeno (generalmente estos pacientes están con una FiO 2 alta por su hipoxemia), lo que hace que el mismo reaccione. Las reacciones del ON con el oxígeno ambiente dan m ás ON reactivo, incluyendo el dióxido de nitrógeno (NO2 ) y peroxinitrito (OONO), que están involucrados en bronquiolitis y edema pulmonar. Existe la preocupación adicional de que el metabolismo oxidante del ON pueda llevar a la formación de nitrosaminas carcinogénicas. La naturaleza supera las limitaciones del ON y su toxicidad, produciendo reacciones m ás complejas con tioles, cuyos niveles son bajos en muchos estados de enfermedad (hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, asma, fibrosis quística), predisponiendo as í a la toxicidad del ON. Más aún, los niveles de S-nitrosotioles (SNOs) bajos en los pacientes con asma, fibrosis quística e hipertensi ón pulmonar, nos llev ó a especular sobre el uso de una forma conjugada de ON para una terapia mejor y más segura [7] . Los requisitos buscados fueron: 1) forma gaseosa de distribución para maximizar el V/Q, 2) no reactivo a O2 y radicales del O2; y 3) con capacidad para llenar los reservorios de SNO endógeno. Con este fin, elegimos un O-nitrosoetanol (ENO), con el cual demostramos en humanos como revertir la hipertensi ón pulmonar (recién nacidos) [8] . Sin embargo serán necesarios mayores estudios para confirmar definitivamente la utilidad de este nuevo gas. HIPERTENSIÓN PULMONAR PROGRESIVA Introducción La circulaci ón pulmonar cumple varias funciones, la m ás importante es la de mantener un adecuado intercambio gaseoso. El flujo constante de sangre venosa (pobremente oxigenada y rica en dióxido de carbono) llega a la circulación pulmonar y desde allí se dirige hacia los capilares y posterior a su oxigenación y arterializaci ón, pasa a través de la circulación venosa pulmonar para llegar a la aurícula izquierda. El flujo de sangre en el pulmón no es uniforme, ya que la circulaci ón pulmonar es un sistema de baja presi ón que opera en un campo gravitacional que es capaz de producir según su relación V/Q la presencia de 3 regiones en el pulmón, en una persona de pie.

Fisiopatogenia Existen varias sustancias vasoactivas en el pulmón, las prostaciclinas y el óxido nítrico son los encargados de producir vasorrelajación, como así la vasoconstricci ón es producida por la endotelina 1 (ET -1) y la angiotensina II. Las sustancias vasorrelajadoras son las que inhiben el crecimiento del músculo liso pulmonar, mientras que las vasoconstrictoras promueven el crecimiento del mismo, con el consiguiente aumento en la resistencia. La ET-1 es la sustancia que particularmente esta involucrada en este fenómeno. El lecho pulmonar puede estar disminuido por vasoconstricci ón, por cambios estructurales de los vasos sanguíneos o por ambos. Cualesquiera de los cambios antes mencionados, son capaces de producir un aumento de la resistencia, lo que derivará en un síndrome de hipertensión pulmonar. La hipertensión pulmonar progresiva es una enfermedad rara pero muy delet érea, con una sobrevida media de 2.8 años [9] . Clasificación No existe una clasificación satisfactoria dentro de las hipertensiones pulmonares progresivas, una de las más usadas es la confeccionada por Wood que toma en cuenta el flujo sanguíneo, las condiciones anatómicas intra-cardíacas, como así también las condiciones anatómicas intrapulmonares (tabla1).

Etiología La hipertensión pulmonar progresiva se define a partir de una presi ón en la arteria pulmonar que supera los 25 mmHg en el paciente en reposo o 30 mmHg cuando el mismo está haciendo ejercicios [10, 11]. La hipertensi ón pulmonar primaria, que puede ser familiar o esporádica, no tiene una etiología definida, siendo por lo tanto de causa idiopática. Sin embargo existen otras causas de hipertensión pulmonar donde sí se puede identificar una etiología. Ellas son enfermedades del colágeno, comunicaciones (shunts) de la circulación sistémico-pulmonar (Eisenmeger), hipertensión portal, infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV). Se ha observado cómo muchas pacientes que tomaban anorexígenos (fenfluramine) también desarrollaron este síndrome. Otras causas que también pueden producirla, son las anormalidades de la circulación venosa pulmonar, las enfermedades propias del pulmón que causan hipoxemia como también podríamos contar a las enfermedades oclusivas y embólicas. Recientemente, los esfuerzos para identificar la etiología de la hipertensión pulmonar primaria se concentraron en los factores de crecimiento [12] . La terapia génica usando el factor vascular de relajaci ón endotelial (VEGF) fue efectiva en inhibir el desarrollo y progresión de la hipertensión pulmonar y en mejorar el remodelamiento vascular y del ventrículo derecho [13] . También se ha identificado la mutación genética en familias con hipertensi ón pulmonar en el bone morphogenetic protein receptor 2 (BMPR2) [14-16] . El modo de transmisi ón es autos ómico dominante, sin embargo no todos los descendientes están afectados o son portadores, por lo tanto tiene una penetración variable y baja en hombres, lo que explica la preponderancia en mujeres [17] . demás es importante destacar que los pacientes con hipertensión pulmonar familiar, tienen c élulas endoteliales de proliferación monoclonal (similar a los procesos neoplásicos), en contraste con las de proliferaci ón policlonal, que se presentan en las secundarias a comunicaciones de la circulación pulmonar y sistémica [18] . Las drogas anorexígenas son usadas en la clínica para el tratamiento de la obesidad. Ellas act úan disminuyendo el apetito por sus efectos sobre las catecolaminas y el 5-hidroxitriptofano en el cerebro. Estas drogas no solo se asociaron a enfermedades valvulares del corazón [19] , infarto de miocardio [20] , isquemia mesentérica, sino que también llevaron a dos epidemias de hipertensi ón pulmonar [21]. Estas drogas inhiben los canales potasio dependientes en el músculo liso de la arteria pulmonar. Esta inhibici ón produce

vasoconstricci ón y proliferación del mismo, al tiempo que estimulan la liberación de 5-hidroxitriptofano de las plaquetas. Los potenciales de acci ón a trav és de las membranas celulares son los determinantes del tono muscular [22]. Estos potenciales de acci ón, son controlados por los canales del potasio. El aumento del 5hidroxitriptofano transportado mayormente por las plaquetas, se encuentra en los pacientes con hipertensi ón pulmonar. Clínica La sintomatología y la clínica es extremadamente variable en la hipertensión pulmonar. La más importante es la disnea. En un principio esta ocurre con el ejercicio, pero conforme la enfermedad progresa, se presenta en reposo. En los pacientes con tromboembolismos es episódica y varia en su gravedad. Estos pacientes también presentan síncope, edema periférico, hemoptisis y dolor pleurítico. En el examen físico del pulmón, son pocos los signos que se pueden encontrar, entre ellos rales y sibilancias. Pero es el examen físico del coraz ón el que nos brinda mas información. Con un segundo ruido pulmonar aumentado, que generalmente se desdobla con respecto al segundo ruido aórtico, un soplo paraesternal de incremento de la cavidad ventricular derecha, puede existir un tercer ruido cardiaco. La vena del cuello se encuentra distendida, conjuntamente con un aumento del tamaño del hígado y edema periférico. Diagnóstico En las radiografías de tórax, las alteraciones frecuentemente se encuentran en el corazón. El ventrículo derecho est á aumentado, el tronco pulmonar engrosado y la trama para-ilear tiene un franco contraste con la periferia del pulmón. El tromboembolismo se puede sospechar con la tríada de hemidiafragma elevado, aumento de la densidad parenquimatosa y pequeñas efusiones pleurales. El diagnóstico de certeza se realiza con un cateterismo, donde se pueden evidenciar las presiones pulmonares. En este procedimiento, también se prueba la reactividad del lecho vascular, lo cual es importante en el pronóstico y tratamiento de la enfermedad. Estos pacientes deben ser categorizados según su sintomatología. La clasificación más usada es la de la asociación de cardiología de New York, (The New York Heart Association) basada en la relación entre los síntomas y el esfuerzo requerido para provocarlos (tabla 2). Tabla 2. Clasificaci ón cl ínica de la hipertensión pulmonar según su limitaci ón. New York Heart Association Clasificación l

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Clase I: sin limitaciones. La actividad física normal no causa fatiga, disnea, palpitaciones o angina Clase II: Pequeña limitación en la actividad física. Sin problemas en reposo. Actividades como levantar bolsas pesadas, causan fatiga Clase III: Marcada limitaci ón en la actividad física. Sin problemas en reposo. El vestirse le produce s íntomas Clase IV: Severa limitación a la actividad física, los s íntomas aparecen con el reposo y se exacerban con la actividad.

Tratamiento Una tasa reducida en la producción de prostaciclina - tromboxano es el fenómeno que presenta la hipertensi ón pulmonar primaria. La prostaciclina es un mediador vasoactivo endógeno, que promueve la vasodilataci ón, al tiempo que inhibe la agregación plaquetaria. Es el tromboxano quien tiene efectos completamente opuestos a los arriba citados [23] . Es por esto que la infusi ón continua de prostaciclina exógena es el tratamiento de elección [24, 25] . Uno de los problemas que este tratamiento tiene, es la necesidad de su infusión continua para lo cual se requiere el uso de catéteres endovenosos centrales. Diferentes vías de administración fueron probadas, entre ellas los análogos orales (Beraprost), la aerosolisación de la prostaciclina (Iloprost) y el uso subcutáneo de la misma, si bien estos prometen ser una alternativa, no se ha observado una disminución franca en las presiones pulmonares [26, 27]. El óxido nítrico es el vasodilatador de elección para el diagnóstico de esta enfermedad en el laboratorio de hemodinamia. Gracias a su acci ón selectiva sobre el lecho pulmonar y su corta vida media. Sin embargo, y en parte debido a su costo, no se ha instituido como terapia en los pacientes crónicos. Existen algunos protocolos donde se lo ha utilizado [28] , pero el rebote hipertensivo cuando el gas se discontinúa, hace muy

difícil su instrumentación. El Sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo V, la cual rompe al GMP cíclico e inhibe la vasodilataci ón mediada por el óxido nítrico. Como la concentración de esta enzima es muy alta en el lecho pulmonar y por su disponibilidad por v ía oral, se postula como una terapia para esta enfermedad [29, 30] Un bloqueante del 5-hidroxitriptofano, el ketanserin reduce la enfermedad en los pacientes con alteraciones plaquetarias [31] . Esta droga sería recomendable en las pacientes cuya hipertensión fue producida por drogas anorexígenas. El bismesilato de almitrina es un potente vasoconstrictor en la hipoxia [32] que produce un redireccionamiento del flujo sanguíneo a los alvéolos bien ventilados [33] . Esta droga produce una mejora en la oxigenación cuando es usada sola o asociada a óxido nítrico y posición prona, para el tratamiento del distres respiratorio agudo del adulto (ARDS). El inconveniente más importante en el uso de esta droga es la insuficiencia hepática. La endotelina es un potente vasoconstrictor en algunos lechos vasculares y promueve la proliferaci ón muscular. El aumento de endotelina circulante también se asocia a los des órdenes de la vasculatura pulmonar. Los efectos de la endotelina se producen mediante dos tipos de receptores ET A y ET a y en los vasos dañados es la ETA la que predomina. El bosental (bloqueante de ambos receptores de la endotelina) ha demostrado reducir las presiones pulmonares [34] pero su acción vasodilatadora no es selectiva. Otra opción terapéutica seria la de optimizar la acci ón selectiva del óxido nítrico, aumentando la vida media del mismo y evitando la formaci ón de NOx. El O-nitrosoetanol, que a diferencia del óxido nítrico exógeno, puede formar complejos con grupos tioles en la forma de S-nitrosotioles, el cual es resistente a las acciones tóxicas y aumenta la vida media del mismo [35] . Esta droga (ENO) fue probada en 10 pacientas con hipertensi ón pulmonar primaria, en el laboratorio de hemodinamia donde se observ ó una importante disminución de las presiones pulmonares y un aumento en el intercambio gaseoso [36] . Referencias 1. WM, G., Neonatal pulmonary hypertension: pathophysiology, classification, and etiology. Clin Perinatol, 1984. 11: p. 517-24. 2. Graves ED III, R.C., Arensman RM, Persistent pulmonary hypertension in the neonate. Chest, 1988. 93: p. 638-41. 3. Clark R. H, K.T.J., et al., Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med, 2000. 342: p. 469-474. 4. Walsh-Sukys M, F.A., Wright L, et al., Persistent pulmonary hipertensi ón of the newborn (PPHN): prospective, multicenter study of treatments and outcome. Pediatr Res, 1995. 37: p. 244A. 5. Weigel TJ, H.J., [National survey of diagnosis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Perinatol, 1990. 10: p. 369-375. 6. 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Tope Actualización: 25-Sep-2003

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