Dolor 2da parte

Dr. Miguel Miceli Médico anestesiólogo, Hospital General de Niños “Dr. Pedro de Elizalde”. Especialista en Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos. Miembro del Grupo Universitario para Estudio del Dolor, GUED, UBA. Jefe de trabajos prácticos, 1ra. Cátedra de Farmacología, UBA. Profesor adjunto de Farmacología, UAI.

Dr. Daniel Fadel Médico especialista en Psiquiatría. Miembro del Grupo Universitario para Estudio del Dolor, GUED, UBA. Jefe de trabajos prácticos, 1ra. Cátedra de Farmacología, UBA.

Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II

Indice

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7. Opioides .......................................................................................................................................... Péptidos opioides .......................................................................................................................... Opioides no peptídicos naturales ............................................................................................. Opioides no peptídicos semisintéticos y sintéticos............................................................. Farmacodinamia: Mecanismo de acción................................................................................ Farmacodinamia: efectos farmacológicos ............................................................................. Farmacodinamia: Tolerancia, dependencia psíquica o psicológica y dependencia física..................................................................................................................... Farmacodinamia: Efectos adversos.......................................................................................... Farmacocinética y posología .....................................................................................................

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8. Fármacos para el tratamiento del dolor neuropático ...................................................

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9. Técnicas especiales de analgesia ............................................................................................ 9.1. Farmacológicas:..................................................................................................................... Administración espinal e intraventricular de drogas analgésicas................. Glucocorticoides espinales........................................................................................ Protocolos de analgesia intravenosa.............................................................................. Analgesia intravenosa continua .............................................................................. Analgesia intravenosa intermitente y continua con opiodes......................... Bloqueos nerviosos centrales ................................................................................... 9.2. No farmacológicas:............................................................................................................... Estrategias neuroquirúrgicas....................................................................................

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10. Referencias bibliográficas ........................................................................................................

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7. Opioides Se utiliza el término opioide para identificar a una serie de compuestos de distinto origen (natural animal o vegetal, semisintético y sintético) y por ende con muy diversas estructuras químicas, que tienen la propiedad de interactuar y activar a los denominados receptores opioides presentes en los tejidos animales. Por ello, presentan propiedades farmacológicas y toxicológicas semejantes a la morfina (uno de los alcaloides del opio, producto ancestralmente hipnótico, analgésico y adictivo). Existen numerosos opioides; los cuales de acuerdo con su estructura y origen se pueden agrupar en opioides peptídicos animales y opioides no peptídicos vegetales, siendo estos últimos los reconocidos como drogas morfinomiméticas, opiáceos o hipnoanalgésicos.

Péptidos opioides En mamíferos se han aislado varias familias de neuropéptidos opioides, los cuales se encuentran no solo en el sistema nervioso central (SNC) sino en el periférico (SNP) autonómico y gastrointestinal, como así también en las glándulas suprarrenales. Cada familia posee un precursor polipeptídico distinto y una distribución anatómica característica. Estos se biosintetizan en el cuerpo neuronal (retículo endoplásmico rugoso) bajo la forma de preproneuropétidos opioides; los cuales durante el proceso de maduración eliminan determinadas secuencias específicas de aminoácidos, originando proneuropéptidos opioides (Tabla 1). Estos neuropéptidos son de gran importancia neurofisiológica debido a que intervienen en la modulación o regulación espinal (segmentaria) y supraespinal (suprasegmentaria) de la sensibilidad nociceptiva.

Tabla 1. Neuropéptidos opioides Precursor polipeptídico Pro-opiomelanocortina (POMC)

Proencefalina (Proencefalina A) Prodinorfina (Proencefalina B)

Proendomorfina

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Neuropéptido

Secuencia aminoacídica

α-endorfina β-endorfina γ-endorfina Met–encefalina Leu–encefalina

Tyr – Gly – Gly – Phe – Met Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu

Dinorfina A Dinorfina B α-neoendorfina β-neoendorfina Endomorfina 1 Endomorfina 2

Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu – Arg – Lys – Tyr – Pro - Lys Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu – Arg – Lys – Tyr – Pro Tyr – Pro – Trp – Phe Tyr – Pro – Phe – Phe

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II Encefalinas (Enks): Se hallan a lo largo del SNC y SNP del tubo digestivo, básicamente en interneuronas cortas inhibitorias, principalmente a lo largo de la vía del dolor. Su precursor polipeptídico es la proencefalina (o proencefalina A), constituida por 267 aminoácidos. Existen varias encefalinas: • Met–encefalina NH 2 - Tyr – Gly – Gly – Phe – Met - COOH • Leu–encefalina NH 2 - Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu - COOH • Heptapéptido encefalinérgico • Octapéptido encefalinérgico La proencefalina da origen a 4 copias de met–encefalina; 1 copia de leu–encefalina; 1 de heptapéptido encefalinérgico y 1 de octapéptido encefalinérgico. Las encefalinas se metabolizan por medio de dos peptidasas: • Encefalinasa A • Encefalinasa B

(rompe la unión entre Gly y Phe) (rompe la unión entre Gly y Gly)

Endorfinas (Ends): Su precursor polipeptídico es la proopiomelanocortina (POMC), formada por 264 aminoácidos. La POMC por clivaje enzimático origina neuropéptidos opioides (endorfinas), y no opioides (MSH, ACTH, β-lipotrofina). Las endorfinas son biosintetizadas y almacenadas por neuronas de Golgi tipo I o de axón largo, que se comportan como neuronas de proyección que parten desde varios núcleos hipotalámicos (arcuato) hacia estructurales del tronco (sustancia gris periacueductal o PAG, núcleos aminérgicos del tallo) y al tálamo. Estas neuronas participan en circuitos de modulación de diversas funciones autonómicas, emocionales, del dolor y los estados de recompensa. Existen varias endorfinas: • α-endorfina • β-endorfina • γ-endorfina Dinorfinas (Dyns): Su precursor polipeptídico es la prodinorfina o proencefalina B, formada por 257 aminoácidos. Existen varias dinorfinas:

Opioides no peptídicos naturales Los opioides no peptídicos naturales se obtienen a partir del opio. El opio es el jugo lechoso o látex blanquecino de sabor amargo y olor característico, que se obtiene por medio de incisiones o escarificaciones realizadas en la corteza del fruto verde o inmaduro del Papaver somniferum (llamado comúnmente adormidera, amapola medicinal o “flor del mal y de los ensueños”), el cual presenta una forma ovoide y un tamaño de 5 x 8 cm. Este jugo lechoso o látex se deseca al aire o por calor suave; a menos de 70 ºC, obteniéndose de esta manera masas de color pardo oscuro y de forma irregular denominadas “panes de opio”. Estos posteriormente se desecan nuevamente y luego se pulverizan, obteniéndose el “polvo de opio” de uso medicinal (polvo fino, de color pardo y sabor amargo, con un contenido mínimo de morfina del 10%). El Papaver somniferum es una planta herbácea oriunda o indígena del Asia Menor que pertenece a la familia de las papaveráceas, de la cual se conocen dos variedades: 1) variedad album, de donde se extrae el “opio” y 2) variedad nigrum, de donde se extrae el “aceite de adormidera”. Dentro del género Papaver existen 100 especies diferentes ubicadas en el hemisferio norte. La adormidera o amapola medicinal es una planta de hojas anchas con flores hermafroditas (presencia simultánea de órganos masculinos o estambres y órganos femeninos o carpelos) grandes de cuatro o más pétalos, varios estambres; y de color rojo, blanco o violáceo. Al caer la flor, deja en su lugar el fruto a partir del cual se extrae el opio. La planta tiene una altura de aproximadamente 0,5 a 1 metro. Se cultiva en diferentes países de clima cálido y templado; todos del hemisferio norte como China, India, Egipto, Irán, Turquía, Tailandia, Birmania, Afganistán, México y otros. Esto da origen a las distintas variedades de opio: a) opio de Turquía, b) opio de India y c) opio de China; los cuales poseen distintas proporciones de morfina (su principal alcaloide, denominado así en referencia a Morpheus, dios griego del sueño). En la actualidad, los principales países productores de opio se encuentran en Oriente: Turquía e India. Los países productores ilegales de opio son: Birmania, Irán, Laos, Pakistán, Tailandia, Egipto, Afganistán y México. La India es el único país en el mundo que siembra y cosecha la amapola medicinal y produce opio en forma totalmente legal. El opio posee numerosos componentes químicos (alcaloides, resinas, taninos, azúcares o glúcidos, aceites y proteínas), algunos de los cuales son farmacológicamente activos. Estos principios activos, que representan el 25% de los componentes totales, corresponden a los denominados alcaloides del opio. Se han podido identificar 25 alcaloides diferentes, los cuales se clasifican en dos grupos teniendo en cuenta su estructura química (Tabla 2).

• Dinorfina A • Dinorfina B • α-neoendorfina • β-neoendorfina Endomorfinas y Nociceptina u orfanina Q: Se trata de otros péptidos opiodes de reciente descubrimiento pero no por ello menos importantes. Participan en circuitos del dolor.

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II Tabla 2. Alcaloides del opio

Fenilpiperidinas (estructura bicíclica)

Alcaloides fenatrénicos (estructura pentacíclica) • Morfina (promedio 10% de los componentes, varía de 3 a 23% de acuerdo con la variedad de opio) • Codeína (3 – metilmorfina) (0,3 a 1% de los componentes) • Tebaína (3, 6 – dimetilmorfina) (0,4% de los componentes) • Otros alcaloides Alcaloides bencilisoquinolínicos (estructura tricíclica) • Papaverina (0,8%) • Narcotína o noscapina • Narceína • Otros alcaloides

Meperidina o petidina Alfa-prodina Beta-prodina Alfa-meprodina Beta-meprodina Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo Tramadol Loperamida Difenoxilato Difenilpropilaminas (estructura bicíclica) Metadona Propoxifeno

Opioides no peptídicos semisintéticos y sintéticos Farmacodinamia: Mecanismo de acción Los opioides no peptídicos semisintéticos se obtienen por medio de diversas modificaciones químicas (por ejemplo: Hidrogenación, acetilación, eterificación) realizadas a la morfina, codeína y tebaína; mientras que los sintéticos se agrupan en cuatro familias de acuerdo a su estructura química. De esta manera se tienen (Tabla 3): Tabla 3. Opioides semisintéticos y sintéticos Opioides. No peptídicos semisintéticos Derivados de la morfina

Derivados de la codeína

Derivados de la tebaína

Opioides. No peptídicos sintéticos Morfinanos (estructura tetracíclica) Benzomorfanos (estructura tricíclica)

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Heroína (3,6 – diacetilmorfina) Etilmorfina Dihidromorfina Oximorfona Nalorfina Nalbufina Dihidrocodeína Oxicodona Hidrocodona Etorfina Buprenorfina

Los opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas ejercen sus distintos efectos farmacológicos a través de la interacción con receptores sinápticos específicos, ubicados a nivel postsináptico y presináptico (Tablas 4 y 5). Los receptores opioides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G heterotriméricas. La nomenclatura clásica de los receptores opioides, la cual permite reconocer a los denominados receptores µ, δ y κ; fue establecida en la década de 1970, siendo a su vez la de mayor aceptación hasta la actualidad. En 1996, la Unión Internacional de Farmacología (IUPHAR) estableció una nueva nomenclatura para los diversos receptores opioides, denominados en conjunto receptores OP (Opioid Peptides). De esta manera, de acuerdo con su secuencia y clonado se pueden clasificar en: OP1 o DOP (para el receptor δ), OP2 o KOP (para el κ), OP3 o MOP (para el receptor µ), y OP4 o NOP (para el receptor ORL-1). Tabla 4. Receptores opioides Nomenclatura actual (IUPHAR) Nomenclatura clásica (subtipos) Proteína G acoplada

DOP (OP 1) δ (δ1; δ2) Gi/o

KOP (OP 2) κ (κ1; κ2; κ3) Gi/o

MOP (OP 3) µ (µ1; µ2; µ3) Gi/o

NOP (OP 4) ORL 1 Gi/o

Butorfanol Levorfanol Fenazocina Pentazocina Ciclazocina Ketociclazocina

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II Tabla 5. Identificación farmacológica de receptores opioides Tipo Agonistas selectivos

MOP endomorphin-1 endomorphin-2 DAMGO

Antagonistas selectivos

CTAP

Antagonistas no selectivos Radioligandos

naloxona naltrexona [3H]-DAMGO

Tabla 6 (continuación). Opioides: Clasificación Farmacodinámica

DOP KOP NOP [D-Ala2]-deltorphin I enadoline nociceptina/orfanina Q U–50488 Ac-RYYRWK-NH2* [D-Ala2]-deltorphin II DPDPE U–69593 SNC 80 naltrindole norbinaltorfimina TIPP ICI 174864 naloxona naloxona naloxona naltrexona naltrexona [3H]-naltrindole [3H]-enadoline [3H]-nociceptina [3H]-U69593 [3H]-pCI-DPDPE 3 [ H]-SNC 121

Para los opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas, existe una clasificación farmacodinámica, que se basa en la afinidad química por los distintos receptores opioides y en la actividad intrínseca, la cual es de máxima importancia clínica. De esta manera se pueden reconocer los siguientes tipos de opioides no peptídicos (Tabla 6): Tabla 6. Opioides: Clasificación farmacodinámica Opioides agonistas completos Agonistas completos µ, κ, δ no selectivos Agonistas completos µ, κ, no selectivos Agonistas completos µ selectivos

Opoides agonistas parciales Agonistas parciales µ

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Etorfina Levorfanol Sufentanilo Morfina Oxicodona Tramadol Meperidina Fentanilo Alfentanilo Remifentanilo Metadona Codeína Heroína Propoxifeno

Buprenorfina

Opides agonistas / antagonistas Agonistas completos κ / antagonistas µ

Opioides agonistas / agonistas parciales Agonistas completos κ / agonistas parciales µ Agonistas completos κ, δ / agonistas parciales µ

Nalorfina Nalbufina Ciclazocina Cetociclazocina

Pentazocina Butorfanol Etilcetociclazocina

Farmacodinamia: efectos farmacológicos Los opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas poseen numerosos y variados efectos farmacológicos, los cuales se pueden agrupar de la siguiente manera: 1) Efectos centrales 2) Efectos periféricos Cardiovasculares y hemodinámicos Respiratorios y gasométricos Gastrointestinales o digestivos Endocrinos Teniendo en cuenta que los opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas poseen distinta afinidad química y distinta actividad intrínseca (o eficacia) para los numerosos tipos y subtipos de receptores opioides, los efectos farmacológicos (centrales y periféricos) dependen en gran medida de si estas drogas se comportan como opioides agonistas completos (selectivos y no selectivos), agonistas parciales o agonistas - antagonistas no selectivos. Efecto analgésico o antálgico: Corresponde al efecto farmacológico terapéutico más importante de este grupo de fármacos, siendo este efecto dosis dependiente. Es decir que al incrementar la dosis administrada aumenta la intensidad del efecto analgésico y la duración del efecto analgésico. Los opioides actúan sobre los tres componentes del dolor (sensorial – discriminativo, etc.). Los opioides son eficaces para el control del dolor nociceptivo somático y visceral; pero la eficacia es mucho menor para las distintas categorías de dolor neuropático. Los opioides actúan sobre los dos componentes del dolor, sensorial y afectivo. La eficacia analgésica no es idéntica para todos los opioides, siendo los opioides agonistas completos los de mayor capacidad para suprimir o controlar el dolor. De acuerdo con su eficacia clínica relativa para suprimir el dolor, las drogas morfinomiméticas se pueden agrupar en tres categorías (Tabla 7).

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II Tabla 7. Eficacia clínica relativa Opioides mayores o potentes

Morfina Meperidina Metadona Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo Heroína

Opioides intermedios o moderados

Codeína Oxicodona Nalbufina Tramadol

Opioides menores o débiles

Propoxifeno

Analizando su mecanismo de acción, se puede reconocer un: a) efecto analgésico periférico y b) efecto analgésico central (medular y supramedular). De los nombrados, el efecto analgésico central es el de mayor significancia clínica y farmacológica. El efecto analgésico central medular o segmentario se relaciona con un incremento de la modulación espinal endógena mediada por las distintas familias de neuropéptidos opioides, especialmente encefalinas y dinorfinas (Figuras 1 y 2). Estos neuropéptidos son liberados por numerosas neuronas intercalares inhibitorias medulares o espinales que se encuentran especialmente en la lámina II de Rexed de la sustancia gris de la medula espinal; como así también por neuronas inhibitorias bulbares. Estos neuropéptidos interaccionan con receptores opioides presinápticos, disminuyendo la liberación de neurotransmisores excitatorios a partir de las fibras aferentes nociceptivas primarias (inhibición presináptica de los neuropéptidos opioides). Además los neuropéptidos opioides interaccionan con receptores localizados sobre las neuronas de proyección espinoencefálicas; determinando en este caso una disminución del ritmo de descarga de estas células (inhibición postsináptica de los neuropéptidos opioides).

dosis cortos; por lo tanto se recomienda la administración de la mínima dosis efectiva junto con intervalos interdosis más prolongados para disminuir o retardar la aparición de tolerancia. No hay desarrollo de tolerancia para la miosis, convulsiones y constipación. Una característica de gran importancia clínica es la existencia de tolerancia cruzada para los opioides; es decir si existe tolerancia para la morfina, también se desarrolla para los otros opioides. Existe tolerancia para los opioides agonistas completos (selectivos y no selectivos), agonistas-antagonistas y agonistas parciales; pero ésta es de menor grado para los agonistas-antagonistas (para estos opioides no existe tolerancia cruzada).

Figura 1. Modulación opioide de la nocicepción a nivel medular o segmentario (efecto analgésico central segmentario o medular) mediado por interneuronas inhibitorias encefalinérgicas y dinorfinérgicas medulares. Referencias: Dyns, Dinorfinas; Enks, encefalinas; Glu, glutamato; SP, sustancia P.

Farmacodinamia: Tolerancia, dependencia psíquica o psicológica y dependencia física Tolerancia. Con el uso continuo de opioides, la intensidad de los efectos farmacológicos disminuye progresivamente; por lo tanto se debe aumentar la dosis administrada para obtener el mismo grado de efecto. Este fenómeno toma el nombre de tolerancia y es característico de este grupo de drogas. Se manifiesta a partir de los 15 a 21 días de establecimiento del tratamiento continuo. Esta tolerancia se instala con mayor rapidez si se utilizan altas dosis con intervalos inter-

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II Tabla 8. Síndrome de abstinencia

Figura 2. Modulación opioide de la nocicepción a nivel medular o segmentario (efecto analgésico central segmentario o medular) mediado por neuronas encefalinérgicas y dinorfinérgicas bulbares (vías descendentes bulboespinales). Referencias: Dyns, Dinorfinas; Enks, encefalinas; Glu, glutamato; SP, sustancia P.

Dependencia psíquica o psicológica. Se manifiesta por una conducta compulsiva para conseguir el opioide. La falta del opioide determina en el individuo la aparición de un cuadro clínico caracterizado por inquietud, irritabilidad, ansiedad, excitación y angustia. Los factores que determinan el consumo ilícito de opioides no peptídicos son la euforia, la sedación, la indiferencia a estímulos externos y la sensación de orgasmo intenso. Dependencia física. La dependencia física a opioides se instaura en el paciente luego de 7 a 10 días de recibir en forma continua estas drogas. El síndrome de abstinencia o de supresión por opioides puede ser desencadenado por la administración de un opioide agonista – antagonista (por ejemplo: Nalbufina) o por la administración de un antagonista opioide (por ejemplo: Naloxona, naltrexona); en un paciente que recibe en forma aguda o crónica un opioide agonista completo. Este síndrome puede desencadenarse también por el retiro brusco y rápido de cualquier opioide, en pacientes con tratamientos mayores de 10 días de duración. Los signos y síntomas que constituyen el síndrome de abstinencia (o de supresión) por opioides se describen en la Tabla 8:

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Adultos

Epífora Rinorrea Midriasis Sudoración Hipertermia Náuseas y vómitos Diarrea

Taquicardia Hipertensión arterial Taquipnea Hiperpnea Temblores musculares Mialgias Escalofríos Insomnio

Neonatos

Irritabilidad Hipertonía muscular Convulsiones Trastornos del sueño Clonus Llanto Sudoración Secreción nasal

Vómitos Diarrea Distensión abdominal Succión aumentada Depresión respiratoria Taquipnea

El cuadro clínico que constituye el síndrome de abstinencia a opioides presenta su mayor intensidad entre las 48 a 72 horas. Para prevenir el síndrome de abstinencia por opioides en tratamientos prolongados (mayores de 7 a 10 días) se debe disminuir la dosis de los opioides en forma lenta y progresiva; es decir descenso del 25% de la dosis cada 3 a 5 días. Si el paciente recibe opioides por un lapso menor a una semana, se puede retirar el opioide sin descenso de la dosis.

Farmacodinamia: Efectos adversos 1) Intoxicación aguda: La intoxicación aguda por opioides no peptídicos puede deberse a: a) Sobredosis clínica b) Sobredosis accidental c) Sobredosis homicida o suicida Los signos y síntomas (neurológicos, respiratorios y cardiovasculares) de la intoxicación aguda por opioides no peptídicos son los siguientes: I. Signos y síntomas neurológicos — Alteración del estado de conciencia, como por ejemplo: Letargia, estupor y coma; de acuerdo con la dosis recibida — Alteraciones en la memoria y en la atención — Alteraciones en la percepción (alucinaciones)

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Delirios Hipoactividad psicomotora Hiporreflexia Hipotonía muscular generalizada (flaccidez muscular) Convulsiones (especialmente en lactantes y niños) Pupilas mióticas (puntiformes y simétricas); si hay hipoxia se encuentran pupilas midriáticas II. Signos y síntomas respiratorios — Frecuencia ventilatoria disminuida (bradipnea), hasta 2 a 4 por minuto — Paro respiratorio (apnea) — Respiración periódica de Cheyne-Stokes — Edema pulmonar no cardiogénico (por aumento en la permeabilidad de los capilares pulmonares) III. Signos y síntomas cardiovasculares — Presión arterial normal o disminuida — Frecuencia cardíaca disminuida (bradicardia) — Arritmias cardíacas (fibrilación auricular) — Alteraciones Electrocardiográficas (complejo QRS prolongado, bloqueo de rama, fibrilación auricular) IV. Signos y síntomas generales — Hipotermia (descenso de la temperatura corporal) — Piel fría y húmeda (pegajosa) — Eritema facial — Prurito generalizado (especialmente facial) Recordar: Intoxicación Aguda con opioides: “Miosis, depresión ventilatoria, coma”. La muerte se produce por insuficiencia respiratoria aguda. 2) Tratamiento de la intoxicación aguda por opioides: La intoxicación aguda por opioides constituye una verdadera emergencia médica. El punto más destacado en el tratamiento de la intoxicación aguda por opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas es la reversión de la depresión ventilatoria, para lo cual se pueden utilizar diversas estrategias farmacológicas y no farmacológicas según la severidad o gravedad de la misma; las cuales están destinadas a evitar la insuficiencia respiratoria aguda (causa de muerte en esta variedad de intoxicación aguda por alcaloides). Las estrategias farmacológicas se llevan a cabo utilizando: a) Estimulantes centrales b) Antagonistas opioides Las estrategias no farmacológicas se llevan a cabo utilizando: a) Oxigenoterapia b) Intubación endotraqueal Los estimulantes centrales corresponden a las metilxantinas, pudiendo ser utilizadas la cafeína o la teofilina (especialmente la primera).

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La cafeína (de elección) se administra por vía intravenosa intermitente; su posología es la siguiente: a) Dosis de carga: 10 – 20 mg/kg peso corporal/vez b) Dosis de mantenimiento: 2,5 – 5 mg/kg peso corporal/24 horas La cafeína se presenta en ampollas de 1 ml con 250 mg de clorhidrato de cafeína. Los antagonistas opioides se pueden clasificar de la siguiente manera: I. Antagonistas – agonistas opioides — Nalorfina — Levalorfano II. Antagonistas – no agonistas opioides (o antagonistas puros opioides) a) No selectivos — Naloxona — Naltrexona b) Selectivos — Nalmefene (antagonista µ selectivo) — CTOP (antagonista µ selectivo) — Naltrindol (antagonista δ selectivo) — NTB (antagonista δ selectivo) El antagonista opioide más frecuentemente utilizado corresponde a la naloxona. La naloxona puede administrarse por: 1. Vía intravenosa intermitente y continua (vía de elección) 2. Vía intramuscular 3. Vía subcutánea 4. Vía intratraqueal El comienzo de efecto farmacológico (onset) es: — Por vía intravenosa: 1 – 2 minutos — Por vía intramuscular y subcutánea: 2 – 5 minutos La duración del efecto farmacológico es de 30 a 45 minutos. La posología de la naloxona es la siguiente: — Administración intravenosa intermitente a) Dosis: 0,005 – 0,01 mg/kg peso corporal/vez b) Intervalo interdosis: cada 3 – 5 minutos Debido a su t 1/2 β corta, pueden ser necesarias varias dosis. En sobredosis importantes se han utilizado dosis de hasta 0,2 mg/kg peso corporal. — Administración intravenosa continua (indicada en caso de uso de opioides de duración intermedia y prolongada)

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II a) Dosis de carga: 0,01 mg/kg peso corporal/vez b) Dosis de mantenimiento: 0,005 mg/kg peso corporal/hora. Se debe ajustar de acuerdo a la respuesta clínica del paciente.

A continuación se muestran las posologías de los opioides no peptídicos más frecuentemente usados: Propoxifeno

Los preparados farmacéuticos de la naloxona corresponden a: Ampollas x 1 ml = 0,4 mg Clorhidrato de naloxona Ampollas x 2 ml = 0,04 mg Clorhidrato de naloxona

Farmacocinética y posología Para los opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas existe una correlación directa entre la concentración plasmática (Cp) y los correspondientes efectos farmacológicos (por ejemplo analgesia y depresión respiratoria). Este principio permite establecer que el esquema posológico continuo corresponde al más adecuado para la administración de estos fármacos. A su vez este principio farmacocinético permite el diseño de esquemas posológicos o de dosificación basados en la concentración plasmática. Cuando se deba rotar un opioide por otro, siempre hay que tener en cuenta las “dosis equianalgésicas” de los distintos opioides (Tabla 9). Tabla 9. Dosis equianalgésicas de opioides

Morfina Codeína Heroína Oxicodona Oximorfona Hidromorfona Nalbufina Meperidina Metadona Fentanilo Sufentanilo Pentazocina Buprenorfina Propoxifeno

Vía oral 30 – 60 mg 200 mg 60 mg 30 mg 5 – 10 mg 7,5 mg 300 mg 20 mg 150 mg 0,8 mg (sublingual) 65 mg

Vía parenteral (i.v. – i.m.) 10 mg 120 – 130 mg 5 mg 15 mg 1 mg 1,3 – 1,5 mg 10 mg 75 – 100 mg 10 mg 0,1 mg (100 µg) 0,02 mg (20 µg) 30 mg 0,3 – 0,4 mg

1) Vías de administración — Vía oral o bucal — Vía intramuscular (no recomendada) — Vía intravenosa intermitente y continua (de elección en caso de dolor agudo post-operatorio) 2) Posología — Administración oral e intravenosa intermitente • Dosis: 1 – 2,5 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: Cada 6 – 8 horas — Administración intravenosa continua • Dosis de carga: 1 – 2,5 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento: 0,18 mg/kg peso corporal/hora — Equivalencias • 65 mg de clorhidrato de dextro-propoxifeno corresponden a 100 mg de napsilato de dextro-propoxifeno 3) Preparados farmacéuticos comerciales — Comprimido: 98 mg napsilato de dextro-propoxifeno — Comprimido: 98 mg napsilato de dextro-propoxifeno más 400 mg dipirona • Comprimido: 98 mg napsilato de dextro-propoxifeno más 400 mg ibuprofeno • Ampolla x 5 ml: 50 mg clorhidrato de D-propoxifeno más 1500 mg dipirona Codeína (metilmorfina) 1) Vías de administración — Vía oral o bucal 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico — Administración oral o bucal • Dosis: 0,5 – 1 mg/kg peso corporal/vez o 15 mg/m2 superficie corporal/vez o 3 mg/kg peso corporal/24 horas o 100 mg/m2 superficie corporal/24 horas • Intervalo interdosis: Cada 4 – 6 horas • Comienzo de efecto analgésico: 10 – 30 minutos • Duración de efecto analgésico: 3 – 4 horas 3) Precauciones y advertencias — No administrar en niños menores de 2 años

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II 4) Preparados farmacéuticos comerciales — Comprimido: 50 mg fosfato de codeína más 50 mg de diclofenac sódico — Comprimido: 25 mg fosfato de codeína más 300 mg de paracetamol — Comprimido: 50 mg fosfato de codeína más 600 mg de paracetamol 5) Preparados farmacéuticos magistrales — Codeína al 1% en gotas Codeína ............................................... 0,3 g Agua laurel cerezo c.s.p. ............... 30 ml (gotas) 1 gota equivale a 0,5 mg de codeína De esta manera, la dosis oral de codeína es de 1 – 2 gotas/kg peso corporal/ vez Oxicodona 1) Vías de administración — Vía oral o bucal 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico — Administración oral • Dosis: 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: Cada 3 – 4 horas • Comienzo de efecto analgésico: 30 – 60 minutos • Duración de efecto analgésico: 3 – 4 horas Tramadol 1) Vías de administración — Vía oral o bucal — Vía subcutánea — Vía intramuscular (no recomendada) — Vía intravenosa intermitente y continua (de elección en dolor post-operatorio) 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico — Administración oral e intravenosa intermitente • Dosis: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: Cada 6 – 8 horas — Administración intravenosa continua • Dosis de carga: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento: 0,24 mg/kg peso corporal/hora

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3) Preparados farmacéuticos comerciales — Cápsula: 50 mg clorhidrato de tramadol — Gotas: 1 ml corresponde a 100 mg clorhidrato de tramadol — Ampolla x 2 ml: 50 mg clorhidrato de tramadol — Ampolla x 2 ml: 100 mg clorhidrato de tramadol Morfina 1) Vías de administración — Vía oral o bucal (de elección en tratamiento crónico; por ejemplo en dolor oncológico) — Vía subcutánea — Vía intramuscular (no recomendada) — Vía intravenosa intermitente y continua (de elección en dolor agudo) — Vía peridural o epidural (de elección en dolor agudo postoperatorio) — Vía subaracnoidea o intratecal 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico — Administración oral o bucal • Dosis: 0,3 – 0,4 (0,5) mg/kg peso corporal/vez o 0,8 mg/kg peso corporal/24 horas • Intervalo interdosis: Cada 4 horas • Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos • Efecto pico: 30 – 60 minutos • Duración de efecto analgésico: 6 horas En caso de utilizar morfina en forma farmacéutica de liberación prolongada o controlada, la posología es la siguiente: • Dosis: 0,3 – 0,6 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: Cada 8 – 12 horas • Comienzo de efecto analgésico: 60 – 90 minutos • Efecto pico: 1 – 4 horas — Administración intravenosa intermitente o repetida • Dosis: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez ó 1,2 mg/kg peso corporal/24 horas • Intervalo interdosis: Cada 4 horas • Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto • Efecto pico: 5 – 20 minutos • Duración de efecto analgésico: 2 – 7 horas — Administración intravenosa continua • Dosis de carga: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento: * Bajas 0,01 – 0,04 mg/kg peso corporal/hora * Intermedias 0,04 – 0,07 mg/kg peso corporal/hora * Altas 0,07 – 0,15 mg/kg peso corporal/hora

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II • Dosis de rescate: 0,02 – 0,04 mg/kg peso corporal/vez cada 5 a 10 minutos hasta obtener la respuesta clínica deseada — Administración intratecal o subaracnoidea • Dosis: 0,004 – 0,02 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: No • Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos • Efecto pico: 90 minutos • Duración de efecto analgésico: 6 – 24 horas — Administración peridural intermitente o repetida • Dosis: 0,04 – 0,1 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: Cada 8 – 24 horas • Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos • Efecto pico: 90 minutos • Duración de efecto analgésico: 6 – 24 horas — Administración peridural continua • Dosis de carga: 0,03 – 0,05 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento: 0,005 mg/kg peso corporal/hora Posología de la morfina en neonatos y lactantes. La depuración o clearance de morfina en los neonatos y lactantes (menores de 4 a 6 meses) es menor que la correspondiente a los niños y adultos; por lo tanto la vida media de eliminación (t 1/2 β) es mayor. Esto determina que las dosis sean menores en este grupo etario. — Administración intravenosa continua • Dosis de carga: 0,02 – 0,075 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento: * Bajas 0,005 – 0,015 mg/kg peso corporal/hora * Altas 0,02 – 0,05 mg/kg peso corporal/hora 3) Preparados farmacéuticos comerciales — Comprimido: 10 mg clorhidrato de morfina — Comprimido: 30 mg clorhidrato de morfina — Jarabe: 100 ml corresponde a 200 mg de morfina — Ampolla al 1% x 1 ml: 10 mg clorhidrato de morfina — Ampolla al 2% x 1 ml: 20 mg clorhidrato de morfina 4) Preparados farmacéuticos magistrales — Morfina al 6% en gotas Morfina ................................................... 3 g Vehículo c.s.p. .................................. 50 ml (gotas)

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0 Morfina ............................................... 1,5 g Vehículo c.s.p. .................................. 25 ml (gotas) 1 gota equivale a 3 mg de morfina De esta manera, la dosis oral de morfina es de 0,1 – 0,15 gotas/kg peso corporal/vez — Morfina en cápsulas Morfina ............................................... 5 mg (cápsulas) Metadona 1) Vías de administración — Vía oral — Vía subcutánea — Vía intravenosa intermitente — Vía peridural o epidural 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico — Administración oral • Dosis: 0,2 – 0,4 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: Cada 6 – 8 horas • Comienzo de efecto analgésico: 30 – 60 minutos • Duración de efecto analgésico: Hasta 22 horas — Administración intravenosa intermitente • Dosis inicial: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez durante 10 minutos La dosis inicial debe empezar con 0,1 mg/kg peso corporal/vez, si no hay alivio del dolor repetir una dosis de 0,05 mg/kg peso corporal/vez hasta obtener la respuesta clínica deseada, no sobrepasando 0,2 mg/kg peso corporal • Dosis sucesivas: * Para dolor leve 0,03 – 0,04 mg/kg peso corporal/vez durante 20 minutos * Para dolor moderado 0,05 – 0,06 mg/kg peso corporal/vez durante 20 minutos * Para dolor intenso 0,07 – 0,08 mg/kg peso corporal/vez durante 20 minutos • Intervalo interdosis: Cada 6 – 8 horas • Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto • Duración de efecto analgésico: 4 – 6 horas 3) Preparados farmacéuticos comerciales — Comprimido: 5 mg clorhidrato de metadona — Comprimido: 10 mg clorhidrato de metadona — Comprimido: 40 mg clorhidrato de metadona

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II Meperidina 1) Vías de administración — Vía oral o bucal — Vía intramuscular — Vía intravenosa intermitente y continua — Vía peridural o epidural 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico — Administración intravenosa intermitente • Dosis: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez ó 6 – 9 mg/kg peso corporal/24 horas • Intervalo interdosis: Cada 4 horas • Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto • Efecto pico: 5 – 20 minutos • Duración de efecto analgésico: 2 – 4 horas — Administración intravenosa continua • Dosis de carga: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento: 0,6 mg/kg peso corporal/hora 3) Preparados farmacéuticos comerciales — Ampolla x 2 ml: 100 mg clorhidrato de meperidina Fentanilo 1) Vías de administración — Vía intravenosa intermitente y continua (de elección) — Vía intramuscular (no utilizada) — Vía transdérmica (no recomendada) — Vía oral o bucal — Vía peridural o epidural — Vía intratecal o raquídea 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico — Administración intravenosa intermitente o repetida • Dosis: 1 – 5 µg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: Cada 30 – 60 minutos • Comienzo de efecto analgésico: 1 – 2 minutos • Efecto pico: 5 – 15 minutos • Duración de efecto analgésico: 30 – 45 (60) minutos — Administración intravenosa continua • Dosis de carga: 1 – 5 µg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento: 2 – 5 µg/kg peso corporal/hora o 0,03 – 0,08 µg/kg peso corporal/minuto • Dosis de rescate: 0,5 µg/kg peso corporal/vez

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3) Precauciones y advertencias — Las dosis de fentanilo superiores a 7 µg/kg peso corporal generan intensa depresión ventilatoria, por lo cual requieren asistencia ventilatoria 4) Preparados farmacéuticos comerciales — Ampolla x 5 ml: 250 µg citrato de fentanilo — Ampolla x 5 ml: 250 µg citrato de fentanilo más 12,5 mg droperidol Nalbufina 1) Vías de administración — Vía subcutánea (no recomendada) — Vía intramuscular (no recomendada) — Vía intravenosa intermitente y continua (de elección) — Vía peridural 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico — Administración intravenosa intermitente • Dosis: 0,1 - 0,5 mg/kg peso corporal/vez o 0,5 – 1,5 mg/kg peso corporal/24 horas • Intervalo interdosis: Cada 4 - 6 horas • Comienzo de efecto analgésico: 2 – 3 minutos • Efecto pico: 5 – 15 minutos • Duración de efecto analgésico: 3 – 6 horas — Administración intravenosa continua • Dosis de carga: 0,1 – 0,5 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento: 0,02 – 0,06 mg/kg peso corporal/hora • Dosis de rescate: 0,1 mg/kg peso corporal/vez cada 2 – 3 minutos hasta respuesta clínica deseada 3) Precauciones y advertencias — No debe ser administrada en aquellos pacientes que reciben opioides agonistas completos (morfina, codeína) debido a que pueden desencadenar un síndrome de abstinencia 4) Preparados farmacéuticos comerciales — Ampolla x 1 ml: 10 mg clorhidrato de nalbufina — Ampolla x 1 ml: 20 mg clorhidrato de nalbufina — Frasco ampolla x 10 ml: 100 mg clorhidrato de nalbufina — Frasco ampolla x 10 ml: 200 mg clorhidrato de nalbufina

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II

8. Fármacos para el tratamiento del dolor neuropático Toda lesión o injuria del SNC o del SNP, genera una reacción defensiva y esta defensa no necesariamente garantiza un beneficio para el organismo a largo plazo, dado que puede persistir aún cuando la causa que la desencadenara haya sido tratada eficazmente. Esto se debe a que puede haber una persistencia patológica y aberrante de dolor que holgadamente ha dejado de cumplir una función de alarma o aviso, transformándose en una “secuela sine materia”. De allí que en los tiempos en que aún no había sido tipificada la neurobiología del dolor neuropático ni el componente afectivo del dolor, su presencia era atribuida a los factores psicógenos del individuo con la descalificación que ello implicaba. Las manifestaciones del dolor neuropático suelen expresarse en regiones del organismo que no dan señales de alteración orgánica, siendo persistente o crónica su evolución e induciendo, en algunos casos, un alto grado de discapacidad. A su vez, el dolor neuropático afecta aproximadamente al 3% de la población, lo cual indica un porcentaje importante que sólo fue posible determinar cuando fue detectada su naturaleza. Entre las causas más frecuentes se pueden mencionar aquellas que afectan al cerebro, la médula y los nervios periféricos, incluyendo por lo tanto a los distintos niveles del sistema nervioso. Por ello, se presenta tanto en las radiculopatías cervicales, dorsales o lumbares, la neuropatía diabética, el dolor neuropático vinculado al cáncer, la neuralgia post-herpética, la neuropatía relacionada al HIV, la injuria del cordón espinal, la neuralgia del nervio trigémino y los síndromes de dolor de carácter regional tipo II, dado que el tipo I no es considerado una causa debido a la ausencia de lesión nerviosa. Hay suficiente evidencia clínica que demuestra la vinculación del dolor neuropático con las complicaciones del estado de ánimo, la calidad de vida, el desenvolvimiento en las actividades de la vida cotidiana y el desempeño en las actividades laborales, todo lo cual requiere de un abordaje racional que permita su erradicación o mejoría posible. En la fisiopatología del dolor neuropático se parte entonces de la lesión nerviosa como condición determinante y distinguiremos las respuestas de la periferia y las centrales en sus distintos niveles de complejización: El molecular, el celular, el metamérico y el cerebral. Mecanismos periféricos: Cuando la injuria es periférica, la respuesta que se produce a nivel celular consiste en lograr una regeneración del tejido nervioso a través de la formación de “neuromas”. A su vez, en un nivel de conectividad nerviosa, se produce un crecimiento o ramificación proveniente de neuronas no afectadas que se hallan ubicadas en la vecindad. Este crecimiento inducido por las neurotrofinas, genera una expansión aberrante del campo sensorial, que junto con el incremento en la expresión de canales de sodio, no hace más que provocar una alteración en el tipo y frecuencia de disparo neuronal. El aumento en la expresión de los canales de Na+ se acompaña de un incremento de la expresión de la subunidad α2δ de los canales de Ca2+ voltaje dependientes (VOCCa), lo que incrementa la liberación del neurotransmisor excitatorio Glu y del neuropéptido vinculado al dolor, la SP. Incluso hay evidencia de eventos de desmielinización en los nervios injuriados. Hay suficiente evidencia que sostiene la importancia de los hallazgos descriptos, como la eficacia terapéutica de los anestésicos locales cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear los canales de Na+ voltaje dependientes (VOCNa) y por otro lado la

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eficacia de los fármacos antiepilépticos administrados por vía sistémica, cuyo mecanismo de acción es bloquear dichos VOCNa (carbamazepina, fenitoína, etc.) o aquellos que bloquean la subunidad α2δ como el gabapentín o la pregabalina. Por todo ello, los cambios locales tanto a nivel molecular como el celular y el de los circuitos locales, modifica el funcionamiento que hasta antes de la injuria poseían dichas estructuras, estableciendo un carácter persistente de tales cambios aún cuando la causa que les dio origen haya sido tratada y erradicada. Mecanismos centrales: Es sabido que un estímulo doloroso sostenido, induce una sensibilización espinal, la cual es definido como hipersensibilización de las neuronas espinales con un descenso del umbral y un aumento en la respuesta a los inputs sinápticos, posiblemente mediado por la neurotransmisión glutamatérgica a través del receptor NMDA y una mayor conducción nerviosa a las áreas cerebrales límbicas. El “componente afectivo del dolor” está mediado por las estructuras límbicas tanto las corticales como las subcorticales (CPF, hipotálamo, amígdala), hacia las cuales se dirigen las proyecciones mesencefálicas del locus coeruleus (LC) cuyo neurotransmisor es la NA y las proyecciones serotonérgicas provenientes del núcleo dorsal del rafe (NDR) cuyo neurotransmisor es la 5HT. A su vez, hay proyecciones descendentes medulares noradrenérgicas (núcleo gigantus celularis) y serotonérgicas (NRM: Núcleo del rafe magnus, NRO: núcleo del rafe obscurus, NRP: Núcleo del rafe pallidus, etc.) cuya función estaría ligada a incrementar el tono inhibitorio descendente del dolor. Medidas terapéuticas no farmacológicas: El abordaje de los trastornos por dolor incluye medidas no farmacológicas. A pesar de no contarse con suficiente evidencia rigurosa sobre la efectividad de los abordajes no farmacológicos más conservadores, se cuenta con prácticas que incluyen: El ejercicio, la estimulación eléctrica nerviosa transcutánea, la estimulación eléctrica nerviosa percutánea, la terapia motora por imágenes y la cognitiva conductual o psicoterapia de apoyo. Uso racional de la terapia farmacológica: Psico y neurofármacos como analagésicos coadyuvantes: En base a la evidencia acumulada en los últimos años se puede afirmar que, tanto a nivel molecular como a nivel clínico, hay una serie de herramientas farmacológicas para usar en el abordaje del dolor neuropático: Los antidepresivos (psicofármacos) y los antiepilépticos (neurofármacos). La razón por la que se utilizan los antidepresivos, comenzó siendo empírica (amitriptilina) y luego ello dio lugar a la aplicación de criterios basados en la evidencia clínica en gran escala. Todo ello, conjuntamente con las razones moleculares y neuroquímicas vinculadas a la farmacodinamia de estas drogas, avaló su uso. El abordaje farmacológico surgió empíricamente porque se utilizaron drogas cuyos blancos terapéuticos eran otros muy distintos al trastorno por dolor. Ello implicó reconsiderar la terminología disponible, surgiendo una nominación como grupo “coadyuvantes analgésicos” que representa una propiedad del fármaco (eficaz para determinada variedad de dolor) más allá del motivo por el que ha sido aprobado en su momento por las instituciones regulatorias (eficaz para el abordaje de la depresión). El término medicación analgésica adyuvante (“adjuvant analgesic”) agrupa a un conjunto de drogas que teniendo una in-

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II dicación primaria que puede ser psiquiátrica (antidepresivos), neurológica (antiepilépticos), cardiológica (clonidina) o inmunológica-oncológica (corticoides), poseen propiedades analgésicas para determinadas condiciones del trastorno por dolor. Aunque pueden ser usadas en monoterapia para el dolor mismo, y así el término “adjuvant” estaría mal empleado, la combinación (coadyuvante) quizá representa más fielmente la práctica habitual, dada la frecuente asociación a otros analgésicos como los opioides o los AINES dentro de la politerapia y polifarmacia analgésica. Así surgieron las indicaciones como “co-adyuvantes” en el tratamiento del dolor, para los antidepresivos, los antiepilépticos, los antagonistas del receptor NMDA, los agonistas del receptor α2 adrenérgico, los corticosteroides, los agonistas del receptor GABA entre otros, que constituyen algunos ejemplos de nuevas indicaciones terapéuticas para estos grupos farmacológicos, aprobados para otras patologías. Los antidepresivos son drogas cuyo mecanismo de acción consiste en la inhibición de la recaptación de monoaminas (noradrenalina o NA y serotonina o 5HT) a nivel límbico por el cual generan un efecto antidepresivo. Esto es posible a partir de la modificación neuroquímica inicial que se produce dentro de los 30 minutos de su absorción pero que no coincide con el inicio de su acción mejoradora del humor, sino que ello requiere que transcurra un período de latencia farmacológica que comprende una ventana temporal no menor a los 15 días. En ese espacio de tiempo se van generando una serie de eventos de neuroplasticidad dependientes de los cambios genómicos inducidos por ellos. La acción analgésia se inicia en un período menos prolongado y en dosis menores a las antidepresivas con lo cual, se deduce que el mecanismo principal es la inhibición de la recaptación de monoaminas, fundamentalmente la NA y la 5HT en distintas regiones del SNC. La inhibición de la recaptación de dichos neurotransmisores en las regiones límbicas, mejorará el componente afectivo del dolor, mientras que a nivel mesencefálico y espinal, elevará el tono de los caminos descendentes inhibitorios del dolor conformados por los núcleos y vías noradrenérgicas y serotonérgicas. Ésta es la base racional molecular que justifica el uso de los antidepresivos y que a su vez, se ha verificado en los estudios clínicos controlados. Un método para estimar la eficacia terapéutica de las drogas es implementando estudios randomizados controlados. Sin embargo, este concepto no es del todo fidedigno dada la variabilidad metodológica que se verifica a través de los distintos estudios realizados, los tiempos breves de los estudios y la falta de consideración de otras variables como la discapacidad, la calidad de vida, etc. Además, se han incluido en muchos estudios pacientes con neuropatía diabética, neuralgia post-herpética y los resultados no necesariamente se aplican a todas las condiciones de dolor neuropático. Dentro de las moléculas antidepresivas se considera a los inhibidores duales de recaptación (NA y 5HT) como los agentes tricíclicos que poseen mayor incidencia de acciones adversas pero que han mostrado una gran eficacia farmacológica para reducir tanto la sintomatología del dolor neuropático como el componente afectivo del dolor y por otro lado, los inhibidores duales de recaptación con menor incidencia de efectos adversos como la venlafaxina y duloxetina. En los tricíclicos, las acciones analgésicas pueden adjudicarse al bloqueo de la recaptación de ambas monoaminas, por lo que el tiempo que necesitan para aumentar el tono de la vía descendente inhibitoria del dolor y a su vez bloquear los canales de sodio en dosis terapéuticas, es breve. Éstas últimas son acciones estabilizadoras de membrana y se las denomina “efecto bretilio” por ser si-

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Considerar medidas no farmacológicas: Fisioterapia, psicoterapia. Si se trata de neuralgia post-herpética o de neuropatía focal: Iniciar tratamiento con lidocaína tópica. Si hay falta de respuesta, respuesta parcial o se trata de otro diagnóstico: Iniciar primera línea de elección farmacológica en monoterapia: Antiepilépticos gabapentín/pregabalín o antidepresivos tricíclicos (inhibidores duales de la recaptación NA-5HT, con alta incidencia de efectos colaterales) o inhibidores duales de la recaptación 5HT-NA, con baja incidencia de efectos colaterales: Venlafaxina o duloxetina.

Inefectividad o intolerancia

Respuesta terapéutica parcial

Cambiar de alternativa dentro de las drogas de 1ª línea bajo la modalidad de monoterapia: Antidepresivos duales tricíclicos o antidepresivos duales venlafaxina/duloxetina o antiepilépticos gabapentín/pregabalín

Considerar la adición de drogas de 1ª línea de elección: Antidepresivos duales tricíclicos o antidepresivos duales venlafaxina/duloxetina o antiepilépticos gabapentín/pregabalín

Inefectividad o Intolerancia

Respuesta terapéutica parcial

Iniciar monoterapia con tramadol u otros analgésicos opioides

Considerar adicionar tramadol u otros analgésicos opioides

Inefectividad Intolerancia Derivación del paciente al profesional más entrenado en tratamiento del dolor para la consideración de la 3ª línea de tratamiento, tratamientos intervencionistas y/o programas de rehabilitación en dolor

Figura 3. Algoritmo para el abordaje del dolor neuropático en atención primaria. Modificado de Gilron I, Watson P, Cahill C, Moulin D. CMAJ2006; 175 (3) 265-275.

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II milar al que poseen los antiarrítmicos del grupo I. Los antidepresivos tricíclicos más usados son la amitriptilina (amina terciaria inhibidora dual de la recaptación de la NA y de la 5HT) y la desipramina (amina secundaria inhibidora de la recaptación de la NA fundamentalmente). Los inhibidores duales de la recaptación con menos efectos adversos y mayor evidencia analgésica son la velafaxina y la duloxetina, que al igual que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como la fluoxetina no parecen ser tan efectivos como los tricíclicos, aunque sean mejor tolerados. En la Tabla 10, figuran los principales efectos adversos, las precauciones, las interacciones más importantes y las dosis tanto de inicio como también las efectivas usuales de los fármacos más utilizados. Es muy importante tener presentes estas características, dado que los pacientes con dolor reciben en general otros fármacos relacionados con el abordaje del trastorno por dolor o por la enfermedad de base que lo origina. Dentro del grupo de fármacos antiepilépticos, la carbamazepina y la fenitoína no poseen una marcada efectividad para lograr el control del dolor neuropático en la neuropatía diabética periférica. Ambos tienen importantes efectos colaterales, todo lo cual no los hace candidatos para la primera línea de tratamiento, excepto la carbamazepina en la neuralgia del nervio trigémino. La oxcarbazepina fue estudiada en la neuropatía diabética periférica con mejores resultados que la carbamazepina. Dentro de los antiepilépticos de última generación, el gabapentín es un modulador de la subunidad α2δ de los VOCCa; canal que se expresa en mayor densidad (up regulation) cuando hay injuria del tejido nervioso. El gabapentín ha demostrado eficacia terapéutica en el abordaje del dolor neuropático en los estudios realizados, pero también ha sido eficaz para lograr la regularización del ritmo del sueño, el humor y la afectividad de los pacientes tratados. El pregabalin, es un análogo al gabapentín y comparte su mecanismo de acción pero con alta afinidad por la subunidad α2δ del VOCCa, siendo a la vez más potente que el anterior por su mejor biodisponibilidad. Por otro lado, el divalproato de Na+, la lamotrigina y el topiramato no han demostrado una uniforme eficacia en los distintos estudios clínicos. En base a la evidencia disponible, se presenta en la Figura 3 un algoritmo para el abordaje del dolor neuropático y las principales características farmacocinéticas de los antiepilépticos en la Tabla 11.

Tabla 10. Efectos adversos, precauciones, interacciones, dosis de inicio y de mantenimiento de los principales antidepresivos utilizados en dolor neuropático. Modificado de Gilron I, Watson P, Cahill C, Moulin D. CMAJ 2006; 175 (3) 265-275. HTA, hipertensión arterial; IMAO, inhibidores de monoaminooxidasa; SIHAD, síndrome de secreción inapropiada de vasopresina.

Droga Antidepresivos tricíclicos (ATC)

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Venlafaxina

Duloxetina

Bupropión

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Efectos adversos

Dosis de inicio y efectiva usual Sedación, confusión, Gerontes, epilepsia, IMAO, ISRS, clonidi- Amitriptilina: hipotensión glaucoma, conducta na, litio, anticoInicio: 10-25 mg/día. ortostática, aumen- suicida, bipolaridad, linérgicos, tramadol, Efectiva: to de peso corporal, enfermedad médica, pimozida, flumaze- 50-150 mg/día. taquicardia, arrittrastornos cardíanil, rifampicina, Desipramina: mias, efectos anti- cos, carbamazepina, Inicio: 10-25 mg/día. colinérgicos. embarazo. inhibidores de la Efectiva: anhidrasa carbóni- 50-150 mg/día. ca, ácido valproico, Nortriptilina: linezolid, agentes Inicio: 10-25 mg/día. que prolongan el Efectiva: intervalo QT. 50-150 mg/día. Náuseas, cefaleas, Epilepsia, conducta IMAO, otros ISRS, Paroxetina: linezolid, tramadol, Inicio: 10-20 mg/día. diarrea, insomnio, suicida, embarazo. ATC, alcaloides del mareos, temblor, Efectiva: ergot, AINES, traconstipación, 20-40 mg/día. madol, meperidina, Citalopram: SIHAD, disfunción neurolépticos, bus- Inicio: sexual, hiponatrepirona, trazodona, mia, priapismo, dis10-20 mg/día. triptanos, fenitoína, Efectiva: función plaquetaria. metilfenidato. 20-40 mg/día. Inicio: Náuseas, somnolen- Epilepsia, HTA, con- IMAO, ATC, ISRS, triptanos, tramadol, 37,5- 50 mg/día. cia, HTA, xerosducta suicida, neurolépticos, traEfectiva: tomía, constipación, trastorno renal o disfunción sexual, hepático, embarazo zodone, eritromici- 75-225 mg/día. na, duloxetina, discrasias san(3° trimestre). pseudoefedrina, guíneas, hiponatremia, SIHAD. linezolid. Náuseas, xerosIMAO, ATC, ISRS, HTA, epilepsia, Inicio: 30 mg/día. tomía, mareos, con- conducta suicida, tramadol, meperidi- Efectiva: stipación, somnona, ritonavir, triptrastorno renal o 30-60 mg/día. lencia o insomnio, hepático, embarazo tanos, neuroléptifatiga, pérdida de cos, amiodarona, b (3° trimestre). apetito. bloqueantes, quinolonas, bupropión, venlafaxina, pseudoefedrina. Taquicardia, insom- Epilepsia, conducta IMAO, ISRS, l-dopa, Inicio: 150 mg/día. nio, agitación, tem- suicida, trastorno β-bloqueantes, tra- Efectiva: blor, cefalea, xeros- renal o hepático. 150-300 mg/día. madol, warfarina, tomía, constipación, pseudoefedrina. Síndrome de Stevens Johnson.

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Precauciones

Interacciones

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II Tabla 11. Efectos adversos, precauciones, interacciones, dosis de inicio y de mantenimiento de los principales antiepilépticos utilizados en dolor neuropático. Modificado de Gilron I, Watson P, Cahill C, Moulin D. CMAJ 2006; 175 (3) 265-275.

Droga

Efectos adversos

Gabapentín

Somnolencia, mareos, ataxia, aumento de peso. Edema periférico, dispepsia y leucopenia. Mareo, somnolencia, edema periférico, xerostomía, ataxia, cefalea, confusión y diarrea.

Pregabalín

Lamotrigina

Topiramato

Oxcarbazepina

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Precauciones

Bajas dosis en gerontes y en pacientes con insuficiencia renal. Precaución en embarazo. Bajas dosis en gerontes y en pacientes con insuficiencia renal. Precaución en embarazo. Reducir dosis del Somnolencia, mareo, ataxia, diplopía, ácido valproico, anticonceptivos náusea, depresión, orales, insuficiencia cefalea, confusión, renal o hepática. Stevens-Johnson, Suprimir al primer severo rash, pansigno de rash. creatitis y hepatotoxicidad. Teratogénica. Somnolencia, maPuede causar reos, ataxia, ansie- acidosis metabólica. dad, trastornos en Precaución en el lenguaje, enlen- trastorno hepático. tecimiento motor, Teratogénico. alteraciones en la visión: Glaucoma, miopía, alteraciones mnésicas, parestesias y diplopía, pancreatitis, psicosis, hepatotoxicidad, nefrolitiasis, osteomalacia, osteoporosis, hipertermia, anemia, leucopenia. Mareos, somnolencia, Bajas dosis diplopía, fatiga, náu- en pacientes con seas, vómitos, ataxia, insuficiencia renal, alteraciones de la vi- discontinuar al sión, dolor abdomiprimer signo de nal, temblor, dispep- rash. Teratogénico. sia, angioedema, leucopenia, síndrome de Stevens-Johnson, hiponatremia, aumento de las transaminasas.

Interacciones Antiácidos, naproxeno. Puede potenciar a los opiodes y al etanol.

Puede potenciar a los opiodes, al etanol y a las benzodiazepinas.

Dosis de inicio y efectiva usual Inicio: 100-300 mg/día. Dosis usual efectiva: 900-3600 mg/día.

Inicio: 150 mg /día. Dosis usual efectiva: 150-300 mg/día. Ancianos e insuficiencia renal: 300-900 mg/día. Inicio: 25 mg /día. Dosis usual efectiva: 200-400 mg/día.

Rifampicina, carbamazepina, etosuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, etanol, lopinavir, ritonavir, pimozida, cotrimoxazol. Inhibidores de la Inicio: 25 mg /día. anhidrasa carbóni- Dosis usual efectiva: ca, anticonceptivos 100-200 mg/día. orales, litio, fenitoína, ácido valproico, carbamazepina, digoxina, metformina, amitriptilina, risperidona.

Otros fármacos, como la mexiletina, que es un antiarrítmico oral, y la clonidina, un antihipertensivo agonista adrenérgico del autorreceptor α2 son eficaces coadyuvantes en el tratamiento del dolor neuropático, pero con un nivel de evidencia que es mucho más bajo que los anteriores fármacos, según surge de la revisión realizada por Aguilera-Muñoz y col., que se presenta en la Figura 4. Medicamentos con efectividad soportada al tenor de evidencia fuerte Medicamentos con efectividad soportada al tenor de evidencia media Medicamentos con efectividad soportada al tenor de evidencia baja

Anticonvulsivante

Gabapentín Carbamazepina

Antidepresivos

Tricíclicos

2da. línea

Opiodes

Oxicodona Metadona Metadona

3ra. línea

Ketamina IV Lidocaína IV AINE Aspirina tópica Mexiletina

1ra. línea

Figura 4. Tratamiento farmacológico del dolor neuropático en base al grado del nivel de evidencia clínica disponible. Modificado de J. Aguilera-Muñoz, E. Arizaga-Cueta, A. Carpio-Rodas, et al. Guías de práctica clínica del dolor neuropático (II). [Rev Neurol 2005; 40: 303-16].

9. Técnicas especiales de analgesia En la actualidad se dispone de numerosas y variadas técnicas o métodos de analgesia que son utilizados para el tratamiento clínico y anestésico del dolor agudo como crónico en niños y adultos. Estos métodos se pueden dividir en dos grandes categorías:

Bloqueantes de canales de Ca2+, atorvastatín, anticonceptivos orales, fenitoína, claritromicina, ácido valproico, carbamazepina, fenobarbital.

Inicio: 75-150 mg/día. Dosis usual efectiva: 150-800 mg/día.

1. Técnicas de analgesia sistémica a) Enterales — Analgesia oral o bucal — Analgesia sublingual — Analgesia rectal b) Parenterales — Analgesia subcutánea — Analgesia intramuscular — Analgesia intravenosa intermitente y continua

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II 2. Técnicas de analgesia regional (bloqueos nerviosos analgésicos y anestésicos) a) Centrales — Analgesia o bloqueo nervioso peridural (intermitente y continuo) — Analgesia o bloqueo nervioso caudal (intermitente y continuo) — Analgesia o bloqueo intratecal (intermitente y continuo) b) Periféricos mayores y menores — Bloqueos nerviosos simpáticos — Bloqueos nerviosos somáticos — Bloqueo intercostal múltiple — Bloqueo extrapleural — Bloqueo intrapleural — Bloqueo peneano — Bloqueo abdominogenital — Bloqueo del plexo braquial

Tabla 12. Liposolubilidad de algunos opioides.

Cada una de estas técnicas analgésicas presentan indicaciones y contraindicaciones específicas, y a su vez pueden combinarse con técnicas de sedación (especialmente oral e intravenosa) si el estado clínico del paciente así lo requiera.

Tabla 13. Diferencias entre opioides hidrosolubles y liposolubles.

Morfina Meperidina Metadona Alfentanilo Fentanilo Sufentanilo

Coeficiente de partición relativo (n-octanol /buffer pH: 7,4) 1 21 115 130 950 1750

Teniendo en cuenta su coeficiente de partición relativo, se pueden reconocer dos categorías de opioides: a) hidrosolubles y b) liposolubles (Tabla 13); con notables diferencias clínicas.

Prototipo

9.1. Farmacológicas: Administración espinal e intraventricular de drogas analgésicas

PKa 7,9 8,7 9,3 6,5 8,4 8,1

Duración analgesia Comienzo analgesia Extensión analgesia

Opioides espinales e intraventriculares La administración espinal e intraventricular de opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas puede efectuarse utilizando esquemas posológicos intermitentes o continuos. Los esquemas de dosificación continuos se efectúan por medio de la colocación de catéteres en el espacio peridural (o epidural), en el espacio subaracnoideo o en los ventrículos cerebrales en forma percutánea o quirúrgica. A su vez estos catéteres son tunelizados por vía subcutánea y se conectan a reservorios ubicados a nivel subcutáneo o a bombas de infusión externas. A diferencia de los anestésicos locales, los opioides espinales generan únicamente bloqueo sensitivo (es decir analgesia); sin la producción de bloqueo motor o simpático. La elección correcta del opioide no peptídico que va a ser utilizado para la infusión espinal (tanto epidural como intratecal) depende de las propiedades físico-químicas que poseen estas drogas; y dentro de ellas especialmente la solubilidad en lípidos y el pKa. Todos los opioides son estructuralmente aminas básicas, y por lo tanto son compuestos liposolubles (con la excepción de la morfina). La liposolubilidad de los opioides no peptídicos se indica por medio del coeficiente de partición a un determinado pH (Tabla 12).

Concentración en LCR Concentración en plasma sanguíneo Depresión respiratoria Efecto de la adrenalina

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Opioides hidrosolubles Morfina Prolongada Lento No metamérica No segmentaria Alta Baja Tardía No prolonga efecto

Opioides liposolubles Fentanilo Sufentanilo Corta Rápido Metamérica Segmentaria Baja Alta Temprana Prolonga efecto

La administración de opioides no peptídicos por vía espinal (peridural, intratecal, caudal) presenta las siguientes ventajas: a) b) c) d) e) f) g) h)

Analgesia reversible Analgesia constante Menor incidencia de efectos adversos Efectivos en pacientes con dolor bilateral Efectivos en pacientes con dolor somático y visceral Efectivos en pacientes con dolor múltiple Ausencia de bloqueo motor Ausencia de bloqueo simpático

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II Los opioides no peptídicos más frecuentemente utilizados por vía espinal corresponden a: Morfina, fentanilo, sufentanilo y meperidina (Tabla 14). A su vez, los opioides espinales pueden generar varios efectos adversos; los cuales se pueden dividir de acuerdo a su incidencia en: a) efectos adversos frecuentes y b) efectos adversos infrecuentes (Tabla 15).

Tabla 16. Efectos adversos de opioides espinales Efecto Adverso Náuseas y vómitos

Tabla 14. Opioides espinales: Dosis, latencia y duración de analgesia. Prurito Dosis única (mg) Vía subaracnoidea Vía peridural

Morfina 0,1 – 0,3 Fentanilo 0,005 – 0,025 Morfina 1–6 Fentanilo 0,025 – 0,1 Sufentanilo 0,01 – 0,05 Alfentanilo 0,5 – 1

Comienzo (onset) (min) 15 5 30 5 5 15

Duración de efecto Dosis c/dosis única continua (hs) (mg/hora) 8 – 24 – 3–6 – 6 – 24 0,1 – 1 1–4 0,025 – 0,1 1–4 0,001 – 0,05 1–3 0,2

Tabla 15. Efectos adversos de opioides espinales. Efectos frecuentes 1. Sedación 2. Náuseas y vómitos 3. Retención urinaria 4. Depresión respiratoria leve 5. Prurito leve

Retención urinaria Depresión respiratoria

Sedación

Tratamiento 1. Metoclopramida: 0,1 – 0,2 mg/kg peso/vez; cada 6 hs; por i.v. 2. Ondansetron: 0,05 – 0,15 mg/kg peso/vez; cada 8 hs; por i.v. 3. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v. más 0,5 – 1 µg/kg peso/hora 1. Difenhidramina: 0,5 mg/kg peso/vez; por i.v. 2. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v. más 0,5 – 1 µg/kg peso/hora 3. Disminuir la dosis de mantenimiento 10 a 20% o retirar el opioide 1. Colocar sonda vesical 2. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v. 5. Oxigenoterapia 6. Cafeína: 20 mg/kg peso/vez; por i.v. 7. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v. más 0,5 - 1 µg/kg peso/hora 1. Disminuir dosis administrada 2. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v.

Glucocorticoides espinales Efectos infrecuentes 1. Prurito severo 2. Depresión respiratoria severa 3. Nistagmus vertical

Existen varios factores que favorecen la aparición de efectos adversos; los cuales corresponden a: 1. Dosis administradas elevadas 2. Administración concomitante de opioides por vía parenteral (intravenosa, intramuscular) o por vía oral 3. Administración concomitante de depresores centrales (benzodiazepinas, barbitúricos) 4. Edad avanzada

Los glucocorticoides pueden ser administrados por vía peridural o por vía subaracnoidea, esta última no se recomienda por mayor índice de complicaciones. Los glucocorticoides peridurales están indicados en el tratamiento de lumbociatalgia y cervicobraquialgias provocadas por patologías degenerativas e inflamatorias de la columna vertebral, como ser: a) Hernia de disco b) Estenosis del canal medular (canal estrecho) c) Espondilolistesis d) Síndrome facetario e) Enfermedad lumbosacra degenerativa crónica f) Compresión de raíces nerviosas Los glucocorticoides utilizados son: Triamcinolona, metilprednisolona y dexametasona. Los posibles efectos adversos de la administración de glucocorticoides espinales corresponden a:

Las posibles intervenciones para evitar o mitigar los efectos adversos se reúnen en la Tabla 16.

1. Absceso peridural 2. Meningitis aséptica 3. Supresión crónica de ACTH y de niveles plasmáticos de cortisol 4. Síndrome de Cushing iatrogénico

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II

Protocolos de analgesia intravenosa Analgesia intravenosa continua Los protocolos de analgesia intravenosa continua pueden ser usados en caso de dolor agudo traumático, procedimientos invasivos dolorosos (cateterismo cardíaco), dolor crónico y especialmente en caso de dolor agudo postoperatorio. El dolor agudo postoperatorio es sin lugar a dudas la variedad más frecuente de dolor. A su vez, la mayor parte de los pacientes, especialmente los pediátricos, los cuales debieron ser sometidos a distintos tipos de intervenciones quirúrgicas, reciben un tratamiento analgésico insuficiente ó inadecuado durante el período postoperatorio inmediato (lapso de 24 a 48 horas siguientes a la intervención). El control insuficiente del dolor agudo postoperatorio (de tipo nociceptivo) altera y retrasa de manera significativa la recuperación del paciente quirúrgico. Esto se debe a una serie de alteraciones fisiopatológicas (como por ejemplo: Cardiovasculares, respiratorias, neuroendocrinas y renales) que determinan la aparición de numerosas y variadas complicaciones durante el período postoperatorio inmediato. La técnica o método de analgesia sistémica que mejor se adapta al tratamiento clínico anestésico del dolor agudo postoperatorio es sin lugar a dudas la analgesia intravenosa continua (y su variante, la analgesia intravenosa continua controlada por el paciente o PCA), que puede ser aplicada tanto en adultos como en niños. Esta técnica permite mantener un nivel constante y estable de analgesia, mediante la administración sola o combinada (siendo esta última situación la recomendada) de analgésicos primarios opioides y no opioides, agregándose en algunas situaciones clínicas los denominados analgésicos secundarios o coadyuvantes como por ejemplo: benzodiazepinas, antipsicóticos clásicos y glucocorticoides. En todo protocolo o esquema de analgesia intravenosa continua para dolor agudo postoperatorio siempre deben estar presentes los analgésicos opioides, a diferencia de los AINEs que pueden estar ausentes o ser administrados en forma intermitente o continua (especialmente para el caso del ketorolac, dipirona y diclofenac). Los opioides utilizados son varios, y su elección depende de varios factores: 1) Tipo de cirugía efectuada en el paciente 2) Enfermedades previas o concurrentes del paciente (insuficiencia hepática o renal, asma bronquial, insuficiencia respiratoria); las cuales se pueden comportar como contraindicaciones terapéuticas relativas para algunos analgésicos 3) Tipo de opioide no peptídico administrado durante la cirugía (agonista completo ó agonistaantagonista) 4) Experiencia y conocimiento de la farmacocinética y las posologías del opioide a utilizar Todo protocolo o esquema de analgesia intravenosa continua para dolor agudo postoperatorio debe incluir siempre los siguientes puntos: 1. Analgésicos opioides 2. Analgésicos no opioides

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3. Antieméticos 4. Inhibidores gástricos 5. Analgésicos secundarios (glucocorticoides, antipsicóticos) En estos esquemas, los analgésicos opioides se administran en forma intravenosa continua y los analgésicos no opioides (AINEs) en forma intravenosa intermitente o continua (deseable). En caso de incluir los analgésicos coadyuvantes, estos pueden ser administrados en forma intermitente o continua. Las drogas más frecuentemente utilizadas para instalar estos protocolos o esquemas en los pacientes postoperatorios son los siguientes (para consultar las dosis de opioides y AINEs ver dentro de los puntos 6 y 7 los ítems correspondientes): 1. Analgésicos opioides a) Morfina (de primera elección) b) Meperidina c) Fentanilo d) D-propoxifeno e) Nalbufina 2. Analgésicos no opioides a) Dipirona b) Ketorolac c) Diclofenac 3. Antieméticos Se utilizan para evitar o disminuir los efectos emetizantes (muy frecuentes) de los opioides. a) Antagonistas dopaminérgicos — Metoclopramida: 0,1 – 0,3 mg/kg peso corporal/vez cada 6 hs por i.v. — Domperidona: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez cada 6 – 8 hs por i.v. — Clorpromazina: 0, 25 – 0,5 mg/kg peso corporal/vez cada 6 – 8 hs por i.v. b) Antagonistas serotoninérgicos — Ondansetron: 4 – 5 mg/m2 superficie corporal/vez cada 8 hs por i.v. ó 0,15 mg/kg peso corporal/vez cada 8 hs por i.v. 4. Inhibidores gástricos Se utilizan para disminuir la incidencia de efectos adversos gastrointestinales de los AINEs. — Ranitidina: 0,5 - 1,5 mg/kg peso corporal/vez; cada 6 - 8 hs por i.v. o 0,2 - 0,4 mg/kg peso corporal/hora 5. Analgésicos coadyuvantes Los coanalgésicos más utilizados son los glucocorticoides. a) Prednisona: 0,8 – 2(3) mg/kg peso corporal/24 hs; cada 6 hs por v.o. o 4 – 60 mg/m2 superficie corporal/24 hs cada 6 hs por v.o.

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Dolor. Aspectos básicos y aplicados. Parte II b) 16 β - metil prednisona: 0,8 – 1,5 mg/kg peso corporal/24 hs; cada 6 hs por v.o. c) Dexametasona: 0,03 – 0,2 mg/kg peso corporal/24 hs; cada 6 – 8 – 12 hs por v.o. o i.v.

sis de carga. En caso de ser utilizada el comienzo de la analgesia es más rápido. En estas técnicas se debe comenzar con la mínima dosis de mantenimiento, para luego incrementar la misma de acuerdo con la respuesta clínica del paciente.

Analgesia intravenosa intermitente y continua con opiodes

Bloqueos nerviosos centrales

Las técnicas de analgesia intravenosa (intermitente, continua, PCA) con opioides se utilizan en caso de: Intolerancia oral, ayuno postoperatorio y dolor crónico grados II a IV. La elección de los opioides no peptídicos u opiáceos que van a ser utilizados en las técnicas de analgesia intravenosa (intermitente, continua, PCA) se basa en la intensidad del dolor, la cual se determina muy frecuentemente por medio de la escala verbal numérica (EVN) o por medio de otra escala de medición. Para consultar las dosis ver dentro del punto 7. Opioides, el ítem Farmacocinética y Posología:

Un bloqueo nervioso consiste en la aplicación de un anestésico local a nivel central (en el espacio subaracnoideo o peridural) o a nivel periférico (tronco o plexo nervioso principal) para producir la abolición de la conducción nerviosa (Tabla 17). Los bloqueos nerviosos centrales se caracterizan por el establecimiento simultáneo de un bloqueo somático (sensitivo y motor) y un bloqueo simpático.

a) Dolor grado I o dolor leve (EVN 1, 2, 3, 4) — Opioides no peptídicos menores o débiles • Propoxifeno b) Dolor grado II o dolor moderado (EVN 5, 6) — Opioides no peptídicos intermedios o moderados • Tramadol • Nalbufina c) Dolor grado III o dolor intenso (EVN 7, 8) — Opioides no peptídicos mayores o potentes • Morfina • Meperidina o petidina • Metadona d) Dolor grado IV o dolor severo (EVN 9, 10) — Opioides no peptídicos mayores o potentes • Morfina • Meperidina o petidina • Metadona • Fentanilo (en pacientes con IET y AVM) • Sufentanilo (en pacientes con IET y AVM) • Alfentanilo (en pacientes con IET y AVM) • Remifentanilo (en pacientes con IET y AVM)

Bloqueos nerviosos centrales

Bloqueo peridural (intermitente / continuo) Cervical, torácico y lumbar Bloqueo caudal (intermitente / continuo) Bloqueo subaracnoideo (intermitente / continuo)

Bloqueos nerviosos periféricos

Bloqueos somáticos

En las técnicas de analgesia intravenosa intermitente con opioides no peptídicos se debe comenzar con las dosis terapéuticas mínimas y con el máximo intervalo interdosis, para posteriormente si la intensidad del dolor no se modifica, incrementar la dosis hasta alcanzar el valor de la dosis terapéutica máxima conservando el máximo intervalo interdosis. Si a pesar de estas modificaciones la intensidad del dolor no se modifica se debe utilizar el mínimo intervalo interdosis. En las técnicas de analgesia intravenosa intermitente puede utilizarse una dosis de carga. En las técnicas de analgesia intravenosa continua se pueden utilizar o no las denominadas do-

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Tabla 17. Bloqueos nerviosos analgésicos y anestésicos

Bloqueos simpáticos

Mayores

Bloqueo plexo braquial Bloqueo plexo lumbar Bloqueo interpleural Bloqueos paravertebrales Menores Bloqueo intercostal Bloqueos tronculares Bloqueo del ganglio estrellado Bloqueo del plexo celíaco Bloqueo del simpático lumbar Bloqueo del plexo hipogástrico Bloqueo del ganglio de Walter

Las indicaciones del bloqueo nervioso peridural o epidural corresponden a: 1. 2. 3. 4. 5.

Síndromes dolorosos agudos postoperatorios y post-traumáticos Síndromes dolorosos agudos provocados por insuficiencia vascular periférica Síndromes dolorosos agudos viscerales (cólico renal) Síndromes dolorosos crónicos regionales provocados por patología maligna Síndromes dolorosos agudos o crónicos (lumbalgia / lumbociatalgia) provocados por patología discal acompañada o no por radiculopatía

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9.2. No farmacológicas:

Mesencefalotomía o tractotomía mesencefálica (por cirugía estereotáxica) Talamotomía medial o basal (por cirugía estereotáxica destructiva) Hipotalamotomía (posteromedial o paraventricular) Cingulotomía Hipofisectomía

Estrategias neuroquirúrgicas Las distintas estrategias terapéuticas neuroquirúrgicas utilizadas para el control de distintos síndromes dolorosos deben ser consideradas solamente después que las otras opciones terapéuticas han fracasado. Para el tratamiento neuroquirúrgico del dolor se reconocen tres clases de procedimientos básicos: I.

Procedimientos neuroablativos o neurodestructivos Procedimientos neuroestimulatorios III. Administración espinal (peridural, intratecal) e intraventricular de fármacos analgésicos (opioides, glucocorticoides, baclofen)

Aunque los distintos procedimientos neuroablativos o neurodestructivos generan un control o alivio del dolor a corto plazo, al cabo de un lapso de tiempo el dolor puede instalarse nuevamente en el paciente. Los procedimientos neuroestimulatorios se pueden dividir en tres categorías:

II.

Los variados procedimientos neuroquirúrgicos para el tratamiento del dolor (especialmente el crónico oncológico) están dirigidos a distintos niveles del sistema nervioso, como nervios periféricos, medula espinal y encéfalo. Los procedimientos neuroablativos y neuroestimulatorios presentan tres diferencias fundamentales: Procedimientos neuroquirúrgicos Procedimiento neuroablativo Irreversible Con desaferentación Menor costo económico

Procedimiento neuroestimulatorio Reversible Sin desaferentación Mayor costo económico

Los procedimientos neuroablativos se pueden agrupar de la siguiente forma:

1. Procedimientos neuroestimulatorios periféricos Estimulación eléctrica transcutánea (TEENS) 2. Procedimientos neuroestimulatorios medulares Estimulación eléctrica medular (EEM) 3. Procedimientos neuroestimulatorios encefálicos Estimulación eléctrica de la sustancia gris periacueductal y periventricular Estimulación eléctrica talámica (núcleos talámicos ventrales posteromedial y posterolateral) Estimulación eléctrica cortical (corteza motora) Los procedimientos neuroestimulatorios están basados en: a) b) c) d) e)

Bloquear el haz espinotalámico Favorecer la teoría del balance inhibitorio de Kerr Favorecer la modulación inhibitoria descendente supraespinal Favorecer la liberación de neurotransmisores sinápticos inhibitorios y neuromoduladores Bloquear o inhibir eferencias simpáticas

1. Procedimientos neuroablativos periféricos Neurectomía periférica Gangliectomía (percutánea o a cielo abierto) Rizotomía dorsal (intradural o extradural) Simpatectomía 2. Procedimientos neuroablativos medulares Lesión de la DREZ (rizotomía posterior selectiva o tractotomía del haz de Lissauer) Cordotomía anterolateral (percutánea o a cielo abierto) Comisurotomía Mielotomía (extralemniscal o comisural) Cordectomía 3. Procedimientos neuroablativos encefálicos Tractotomía y nucleotomía trigeminal Tractotomía espinotalámica bulbar y pontina

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