NEURYL

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Indice Introducción.. Trastornos de Ansiedad Definición Síntomas somáticos o neurovegetativos de la ansiedad. Prevalencia Modelo neurobiológico de la ansiedad Areas implicadas en la ansiedad Sensibilización Clasificación de los Trastornos de Ansiedad Trastornos de Ansiedad Generalizada Trastorno por crisis de angustia (Ataque de pánico) Fobia específica y socia Trastorno Obsesivo Compulsivo. Trastorno por estrés agudo y postraumático Ansiedad debido a enfermedad médica Principios farmacoclínicos y neurológicos para el tratamiento de la ansiedad Benzodiazepinas Estructura molecular Receptores Gabaérgicos Mecanismo de acción Efectos clínicos...24 Farmacocinética Clasificación según potencia Clasificación según vida media Efectos Adversos Seguridad Supresión benzodiazepínica. Síndrome de Abstinencia Tolerancia y dependencia Efecto rebote Hang over Interacciones Importantes Consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de las Benzodiazepinas Parámetros para la elección de una benzodiazepina Benzodiazepinas en la Tercera Edad Asociación de benzodiazepinas y antidepresivos Discontinuación de las benzodiazepinas en psiquiatría Neuryl: Clonazepam Introducción Mecanismo de acción Farmacocinética: Absorción Distribución Metabolismo

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Farmacodinamia: Efectos Adversos Sobredosis Teratogenicidad Contraindicaciones Interacciones Uso clínico de Clonazepam Uso clínico de Clonazepam en Emergencia Psiquiátrica Uso a largo plazo Perfil farmacológico comparativo de Clonazepam y otras benzodiazepinas Clonazepam vs. Alprazolam Conclusiones Posología.. Información del producto

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Introducción No exageramos al decir que la ansiedad es inherente a la vida humana aunque debemos discernir claramente entre lo que es ansiedad normal y patológica. La primera forma parte del repertorio de respuestas normales de los individuos, mientras que la ansiedad patológica no lo es, y se caracteriza, en principio, por ser perturbadora e incapacitante. Según las distintas series, hasta el 15 % de la población presenta algún trastorno de ansiedad. La ansiedad patológica incide negativamente en el desempeño personal, laboral y social del individuo que la padece, con un importante impacto sobre su psiquismo. Por eso, al abordar el tema, hay que tener presente que los trastornos de ansiedad implican no solo un desorden fisiológico sino que, éste desequilibra al individuo llevándolo a padecer un notable sufrimiento y deterioro de su calidad de vida. Desde hace tiempo se busca una salida terapéutica a este problema. Las benzodiazepinas constituyen desde la década de los 60s el tratamiento de elección para la ansiedad patológica, y no han sido superadas hasta el momento en cuanto a beneficios y seguridad. Las benzodiazepinas constituyen las moléculas neuropsicoactivas más utilizadas en la práctica médica. La aparición en 1959 de la primera representó un verdadero hito de la Psicofarmacológica. Tantos años de experiencia han llevado a un conocimiento profundo de sus acciones sobre la química cerebral, y el manejo clínico de las mismas. El Clonazepam, ocupa un lugar preponderante en el grupo de las benzodiazepinas. Es considerado de alta potencia y con un perfil diferente. Comparte las acciones farmacológicas específicas del grupo (ansiolítico, miorrelajante, anticonvulsivante, etc.) al incrementar la inhibición mediada por el neurotransmisor GABA. Pero posee, además, otros mecanismos de acción que lo diferencian y hacen un fármaco ideal para el uso crónico. Se trata de una molécula ampliamente aceptada tanto por el profesional como por el paciente por su eficaz acción ansiolítica, miorrelajante, antimaníaca, y antiagresiva; por su prolongado período de acción, alta potencia, tolerabilidad y facilidad para asociarla a otros fármacos. Estas condiciones la vuelven una molécula que nos ofrece seguridad en el manejo y una buena calidad de vida al paciente, ya que no produce resaca (“hang over”) ni otro síntoma de intolerancia.

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Trastornos de Ansiedad

Cuando hablamos de trastornos de ansiedad nos referimos a una patología muy difundida e incapacitante. Pero, como se dijo, para comprender el concepto de trastorno de ansiedad hay primero que distinguir entre ansiedad normal y ansiedad patológica. En general, la ansiedad normal nos ayuda a enfrentar situaciones difíciles, resulta útil para responder ante una amenaza o un peligro. A través de la ansiedad normal uno logra, por ejemplo, hacerse fuerte en la adversidad, o manejar situaciones límites. Todos hemos experimentado alguna vez ansiedad. Una especie de tensión general que se suele acompañar de ciertas sensaciones corporales como, por ejemplo, sentir palpitaciones, respirar agitadamente, etc. La ansiedad normal tiene una función adaptativa, se trata de un sofisticado sistema de alarma biológico que sirve para colocar al organismo en situación de emergencia. La ansiedad nos avisa de amenazas, daños físicos, dolor, indefensión, etc., e impulsa a la persona a actuar para enfrentar esta amenaza y minimizar sus efectos. La ansiedad contribuye a lograr el equilibrio adaptativo necesario para la vida. Llamamos equilibrio adaptativo a la normal adaptación de un individuo tanto a su mundo interno como al externo. La ansiedad normal puede ser interpretada como una “señal de alarma” que permite poner en marcha dispositivos orgánicos de defensa que nos permiten enfrentar situaciones difíciles y resolverlas con rapidez y eficiencia. Pero la ansiedad patológica es algo diferente. Ya no se trata de un mecanismo que ayuda a resolver situaciones sino que entorpece, crea malestar, perturba al individuo. La ansiedad patológica tampoco es simplemente “nervios”, se trata de una enfermedad relacionada con un desorden neurobioquímico desencadenado, probablemente, por las

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experiencias vivenciales del individuo, que generan una mala adaptación en la actualidad. Mucho se habla, también, del carácter hereditario de este trastorno. Diversos estudios han demostrado la gran influencia de la herencia en la etiología de la ansiedad patológica. Es por lo tanto, una entidad patológica definida, con características propias, con una etiología común, con una evolución también común y con un tratamiento específico. La ansiedad patológica se percibe como un sentimiento penetrante de aprensión relacionado con una amenaza no especificada y sin objetivo señalado . Esta es, desagradable, y notoriamente variable. Se puede añadir que es una situación emocional de miedo no resuelto. Hemos dicho que la mayoría de nosotros ha tenido alguna experiencia personal ansiosa, pero la situación cambia radicalmente cuando se tiene la sensación directa de la expectativa exagerada, extrema, y la aprensión molesta e incapacitante que presentan aquellos que padecen algún tipo de trastorno de ansiedad. Debido a que es un síntoma subjetivo y el grado absoluto de ansiedad es siempre difícil de medir, pueden observarse ciertos signos que permiten dar una idea cuantitativa: tensión muscular, voz vibrante, manos temblorosas, tics nerviosos, son algunas de las manifestaciones de la ansiedad que se exteriorizan. Pero sin embargo, se puede tener una buena medida del grado de ansiedad que el individuo está padeciendo de acuerdo con el grado de afectación de su funcionamiento. Resulta muy importante la evaluación que hace el propio paciente al describir en qué medida influye este estado en su desenvolvimiento cotidiano, y la evaluación que hace su propia familia. Las manifestaciones somáticas de la ansiedad son numerosas y virtualmente afectan a todos los sistemas orgánicos, ya que la ansiedad patológica es, esencialmente, la activación de todo el organismo de forma desproporcionada, o sin que exista, realmente, necesidad de poner en marcha semejante dispositivo de respuesta. Componentes de la Ansiedad Al igual que otras emociones, la ansiedad presenta tres componentes o sistemas de respuesta que son: subjetivo (o cognitivo), fisiológico (o somático) y motor (o conductual) Componente Mental, Cognitivo o subjetivo de la Ansiedad. Corresponde a las formas particulares como el individuo percibe la situación, es decir su propia experiencia interna, estos síntomas pueden ser:   

Alteraciones de las funciones mentales superiores, que puede desencadenar pensamientos, ideas o imágenes distorsionadas, como miedos o temores irracionales. Estos pueden llegar a ser muy intensos, llegando al terror o pánico. Sensación de inseguridad Agresión

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        

Preocupación excesiva, difusa y permanente Sentimientos de minusvalía o inferioridad Incapacidad de afrontar diferentes situaciones Sentirse amenazado Indecisión Dificultad o falta de concentración Apatía Pérdida de la objetividad y de la capacidad para pensar con lucidez. Afectación de los procesos de pensamiento, percepción y aprendizaje.

Componente Somático (fisiológico) Neurovegetativo de la Ansiedad. Comprende aquellos fenómenos fisiológicos producidos por la hiperactividad del sistema nervioso autónomo o neurovegetativo, en particular del sistema nervioso simpático, que tiene a su cargo la respuesta de alarma, y se manifiestan en los diferentes aparatos que integran el cuerpo humano: Síntomas Cardiovasculares:  Taquicardia o pulso acelerado  Elevación de la tensión arterial  Palpitaciones  Opresión en el pecho  Palidez o rubor Síntomas respiratorios:  Sensación de ahogo o de falta de aire  Ritmo respiratorio acelerado y superficial  Disnea o dificultad para respirar Síntomas gastrointestinales:  Náuseas  Sensación de atragantamiento o dificultad para tragar  Vómitos  Diarreas y cólicos intestinales  Flatulencia o gases  Aerofobia o tragar aire Síntomas genitourinarios  Orinar frecuentemente  Dolor al orinar  Disminución de la líbido o anorgasmia  Eyaculación precoz e impotencia o disfunción eréctil en el hombre

Síntomas neurovegetativos:  Sequedad de mucosas, especialmente de boca y lagrimales  Sudoración excesiva, especialmente en cara, axilas, manos y plantas de los pies

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 

Sensación de desmayo inminente Rubor o palidez

Síntomas neurológicos:  Temblores  Hormigueo o parestesias  Cefaleas tensionales, especialmente en la nuca, contracturas.  Hipersensibilidad a los ruidos, olores o luces intensas.  Mareos o inestabilidad Síntomas psicofísicos:  Fatigabilidad y agotamiento . Componente Motor o Conductual de la Ansiedad. Son los síntomas evidenciables del comportamiento, como:   

Expresión facial Inquietud e hiperactividad Parálisis motora o inmovilidad, (quedarse como congelado, sentir que las piernas son de "madera" o de "gelatina").  Movimientos torpes, temblorosos o desorganizados  Tics, tartamudeos, o movimientos repetitivos sin sentido  Comportamientos de evitación o alejamiento de la situación temida Definimos ansiedad patológica como una respuesta psicofísica inapropiada en intensidad, duración o situación. Esto significa, que la respuesta de ansiedad puede no funcionar de forma correcta si “la alarma” se activa inapropiadamente, y ésto puede ocurrir en las siguientes situaciones:  sin que exista un peligro o emergencia real.  de forma tan severa en intensidad que resulta nocivo para el organismo  cuando la alarma no se puede desactivar. La ansiedad patológica puede provocar que un individuo se sienta ansioso la mayor parte del tiempo sin ninguna razón aparente. O que la ansiedad que siente se presente de forma tan severa que resulta altamente perturbante, que vea interferida su actividad cotidiana o deba interrumpirla o que tenga crisis agudas de ansiedad, períodos de ansiedad tan intensos que lo paralicen. Estas son las situaciones que se presentan y desencadenan los trastornos de ansiedad.

Por lo tanto la ansiedad patológica puede manifestarse en alguna de estas formas: 1- Como crisis o ataque inesperados, en forma abrupta y episódica (crisis y trastorno de pánico).

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2- En forma persistente, fluctuante, difusa o continua (Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG)). 3- Como consecuencia de sucesos vitales estresantes reiterados, son los Trastornos de Adaptación y el Trastorno de Estrés Postraumático (TEPT), que surge cuando un suceso extraordinario altera la vida de un individuo (violación, asalto, accidente grave, secuestro, u otra situación traumática). 4- La ansiedad en forma de crisis situacional, puede ocasionarse cuando un fóbico es expuesto al estímulo temido o cuando a un sujeto lo atormentan ideas recurrentes que lo impulsan a realizar rituales, como se da en el Trastorno Obsesivo-Compulsivo. 5- La ansiedad como síntoma puede dominar totalmente el cuadro que presenta el paciente, o puede acompañar a otras perturbaciones emocionales, como la depresión, los estadios iniciales de la esquizofrenia, o acompañar a los primeros síntomas de deterioro orgánico en la edad avanzada. La ansiedad severa, ya sea primaria o secundaria, puede ser extremadamente incapacitante. Nunca es una enfermedad trivial. Las distintas formas de manifestarse que tiene la Ansiedad Patológica son agrupadas por el DSM-IV en 11 trastornos diferentes:

Globalmente los trastornos de ansiedad constituyen la patología psiquiátrica más frecuente. La prevalencia de éstos alcanza el 15%. Desglosando este valor se observa la siguiente prevalencia:

Trast. por estrés postraumático (TEPT)...............................3% Trast. de Ansiedad Generalizada (TAG)..... .. .........................2,7- 8% Trast. Obsesivo compulsivo (TOC).................................1,8 Fobia social y específicas...8% Pánico ................................3,5%

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10 9 8

% de pacientes

7 6 5 4 3 2 1 0

TPEPT

TAG

TOC

Fobias

Pánico

Fig. 1. Prevalencia de los Trastornos de Ansiead

Trastornos de ansiedad en la Atención Médica Primaria: Un tercio de los pacientes que consultan a un servicio de Atención Médica Primaria presenta síntomas de ansiedad, pudiendo muchas veces evidenciar un trastorno ya instalado. Estos datos, resultan de utilidad para poder cuantificar la magnitud de este trastorno, que muchas veces es subestimado o mal tratado. Antes de comenzar a analizar cada uno de los trastornos de ansiedad, veremos cómo se genera la ansiedad desde el punto de vista neurobioquímico.

Modelo neurobiológico de la Ansiedad Existe un circuito neuronal relacionado con la ansiedad. Este comienza con la percepción de un estímulo (por ejemplo, vemos a alguien correr hacia nosotros), sigue con el procesamiento de esa información, que implica básicamente valorarla,( “es peligroso, son las 3 de la mañana, estoy solo, ese hombre que viene corriendo hacia mí tiene un cuchillo”, etc.) luego, el estímulo que resultó calificado como “amenazante” desencadena la respuesta ansiosa, es decir, pone en “ marcha “ al organismo para que responda adecuadamente. A esta respuesta adecuada, se la denomina respuesta adaptativa, e involucra prácticamente a todo el organismo, ya que presenta un componente:   

motor autonómico neuroendócrino

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Fig. 2. Esquema del Modelo neurobiológico de ansiedad y miedo

De esta forma, funciona básicamente el circuito de la ansiedad. Una vez conceptualizado el circuito básico nos adentraremos más profundamente en el tema. Se puede distinguir que el circuito neurobiológico de la ansiedad está formado por: 1. Sistemas sensoriales aferentes (de entrada), que registran tanto estímulos inductores externos como internos (estímulos sensoriales y estímulos cognitivos), ya que un estímulo puede provenir del exterior (un objeto que se ve, se escucha, se huele, etc.) pero también un estímulo puede ser un pensamiento, una idea, etc.

2. Estructuras neuronales que permiten incorporar un estímulo nuevo, valorarlo, es decir, categorizarlo y finalmente vincularlo a una experiencia previa del individuo (memoria). Esta función es relevante ya que le permite ligar un significante afectivo al nuevo estímulo específico. 3. Proyecciones eferentes (de salida) de estas estructuras neuronales, capaces de mediar respuestas motoras, autonómicas y neuroendócrinas, que representan respuestas adaptativas. El circuito neuronal de la ansiedad estaría integrado por estructuras como la Amígdala y el Locus Coeruleus, por neurotransmisores como Noradrenalina, Serotonina, GABA y ciertos neuropéptidos.

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Areas implicadas en la Ansiedad La Amígdala Es una estructura que se encuentra en el lóbulo temporal. Recibe un importante cúmulo de información sensorial que le permite recibir e interpretar el sentido de lo registrado, en términos si es o no amenazante. Por otra parte emite importantes proyecciones que la interconectan con el área prefrontal (sector de planificación de respuestas), así como también, al núcleo motor del vago (control cardiovascular), al nucleo parabraquial (control de la respiración), con el Locus Coeruleus (principal centro noradrenérgico),y con núcleos dopaminérgicos. Esta múltiple red de interconexiones coloca a la amígdala, como estructura central para coordinar los componentes cognitivos, afectivos, neuroendócrinos, cardiovasculares, respiratorios y musculoesqueléticos de las respuestas al miedo y ansiedad. Locus Coeruleus Es el principal núcleo noradrenérgico del SNC. Se vincula con el hipotálamo, la corteza y la médula espinal, y genera la respuesta mediada por la adrenalina y noradrenalina. Existen otras estructuras implicadas en el complejo proceso de la ansiedad, como el hipocampo, el tálamo, el área gris periacueductal y la corteza orbitofrontal.

Fig. 3. El esquema muestra de forma esquematizada el Circuito Neurobiológico de la Ansiedad

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Las vías aferentes para el registro de experiencias del miedo-ansiedad incluyen a los sistemas sensoriales exteroceptivo del cerebro (auditivo, visual, somatosensorial) que se organizan como canales en serie que transmiten en forma directa o a través de vías multisinápticas. Didácticamente se puede afirmar que la información sensorial se transmite directamente al tálamo dorsal, mientras que vías aferentes viscerales arriban directamente al Locus Coeruleus y a la Amígdala. El tálamo transmite la información sensorial a las áreas receptivas sensoriales primarias de la corteza. En este nivel de procesamiento la información no se encuentra aún integrada, es decir, si vemos un niño corriendo y gritando, llegará la información visual por un lado (que arriba al área visual primaria) y por otro lado llegarán los gritos (que arriban al área auditiva primaria). Esta información debe integrarse, es por ello, que cada área primaria envía la información que posee a las áreas de asociación cortical. Las áreas de asociación corticales envían, a su vez, proyecciones a otras estructuras cerebrales incluyendo la amigdala y la corteza prefrontal. La amigdala, como ya se mencionó, es un pilar de la transmisión e interpretación de la información sensorial inductora de miedo y ansiedad. Esta estructura “etiqueta” (valora) la información determinando si el estímulo inductor es amenazante o placentero, atrayente o rechazante.

En el ejemplo del niño corriendo y gritando, la amígdala es la encargada, tras procesar todos los estímulos de definir la situación. Para hacerlo, evalúa además, otros datos relevantes, como por ejemplo la expresión del niño (si se lo ve alegre, enfurecido o desesperado), evalúa el contexto de la situación, etc. La amígdala cuenta con conexiones que la vinculan a áreas cerebrales encargadas de ejecutar una respuesta apropiada y adaptada al estímulo, y será una respuesta integrada por componentes motor, autonómico y neuroendócrino. Estudios electrofisiológicos han demostrado que la estimulación de la amígdala genera cambios fisiológicos tales como:  incremento de la respiración  aumento de la tensión arterial  aumento de la frecuencia cardíaca  movimientos faciales relacionados con el miedo  ciertas conductas reflejas (tal como el reflejo del sobresalto)  alteración de los niveles de corticoesteroides plasmáticos. La amígdala se encuentra interconectada con:  Locus Coeruleus, que desencadena la respuesta noradrenérgica autonómica  Hipotálamo: encargado de los componentes neuroendócrinos y autonómicos de la respueta al miedo a través del núcleo parabraquial ( responsable de la hiperventilación), del núcleo trigémino y motor facial ( expresión facial de miedo) y del núcleo estriado (activación motora).  Sustancia gris periacueductal, encargada de la activación motora.

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Globalmente a este circuito se lo denomina Circuito Límbico de Papez (en honor al neurofisiólogo que lo describiera por primera vez) o simplemente Circuito Límbico. Los circuitos límbicos son particularmente ricos en receptores Omega para benzodiacepinas.

Sensibilización Es el aumento de la sensibilidad fisiológica que ocurre luego de la exposición repetida a un estímulo, lo que provocará que para desencadenar la misma respuesta fisiológica en el futuro se va a requerir menor estimulación. Se dice que la vía está facilitada. Existe un fenómeno, denominado sensibilización o "kindling", por el cual ante la estimulación repetida de estructuras límbicas se “acostumbra” a “reaccionar” descargando sobre el tronco cerebral y generando, así, la respuesta de ansiedad. De esta forma se baja el umbral a la estimulacíón, produciendo las “falsas alarmas”, es decir, produciendo una crisis de ansiedad sin que realmente se necesite esa respuesta de emergencia.

Esta situación se genera porque la vía se encuentra facilitada y es, también, por ello que mediante una pequeña estimulación se puede desencadenar graves crisis de ansiedad. Las benzodiacepinas pueden bloquear este fenómeno de sensibilización y disminuir así la ansiedad anticipatoria. Por otra parte, se ha comprobado que más de la mitad de los pacientes panicosos hiperventilan. Este fenómeno se debe a la estimulación que provoca las vías que provienen de la amígdala sobre el núcleo parabraquial. La hiperventilación produce, a su vez, vasoconstricción cerebral, con lo que disminuye el flujo sanguíneo. Los mareos y desorientación que suelen acompañar a las crisis de pánico, pueden ser secundarios a la hiperventilación y a la disminución del flujo sanguíneo cerebral y posiblemente, estos efectos van sensibilizando a los circuitos límbicos. La hipersensibilidad de los circuitos límbicos estimula las vías descendentes al tronco cerebral y desencadena crisis de ansiedad.

Una vez que hemos visto la forma en que se desencadena la ansiedad y el fenómeno de la sensibilización de esta vía, comenzaremos a revisar los trastornos más importantes relacionados con la ansiedad.

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Trastorno de ansiedad generalizada Incapaz de relajarse: “Siempre me encuentro ansioso, como preocupado o tenso por todo. Soy incapaz de relajarme. La ansiedad va y viene, pero cuando quiero acordarme ya me encuentro perturbado nuevamente. Esto sucede todos los días. Tengo terribles problemas para dormirme. Hay veces que me despierto en medio de la noche tenso y ansioso o me levanto por la mañana agotado. No logro concentrarme, me es imposible, por ejemplo tener paciencia para leer el diario o una novela...”

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es mucho más que la ansiedad normal que un individuo puede experimentar cotidianamente. Es un cuadro crónico de tensión y preocupación excesiva incluso cuando nada parece haberlo provocado. Padecer de este trastorno significa tener una preocupación constante e inespecífica que al individuo que la padece le resulta imposible controlar y lo lleva a tener un bajo rendimiento social, laboral, interpersonal, o un intenso malestar. La estimación de la prevalencia anual del trastorno oscila entre 3% y 8%. Este trastorno es probablemente el que coexiste con más frecuencia con otros trastornos mentales, en especial con trastornos del estado de ánimo y otros trastornos de ansiedad. Se calcula que la mitad de los pacientes que padecen TAG también sufren de otro trastorno psiquiátrico, lo que se denomina comorbilidad, de hecho, parece que la presencia de un trastorno de ansiedad incrementa la posibilidad de padecer otro trastorno de ansiedad; en el caso del TAG la comorbilidad con depresión mayor puede ser del 21%. La proporción mujeres-hombres es de 2 a 1. La edad de inicio es difícil de determinar, ya que la mayoría de los pacientes afirman que sufren ansiedad desde que son capaces de recordar. Sólo un tercio de los pacientes que sufren un trastorno de ansiedad generalizada busca ayuda psiquiátrica. La distinción entre el trastorno de ansiedad generalizada y la ansiedad normal está marcada por las palabras “excesivas” y “difícil de controlar”, y por la especificación de que los síntomas causan un notable deterioro o malestar. Los principales síntomas del TAG son:  Ansiedad persistente  Tensión motora  Hiperactividad autonómica  Estado de hiperalerta La tensión motora se manifiesta con frecuencia en forma de inquietud, dolores de cabeza y eventualmente, temblor. La hiperactividad autonómica suele caracterizarse por la presencia de suspiros, sudoración excesiva, palpitaciones, y diferentes síntomas gastrointestinales. El estado de hiperalerta se hace patente por la irritabilidad, la incapacidad para relajarse y la dificultad para conciliar y mantener el sueño.

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Trastorno de angustia (Trastorno por pánico) La prevalencia del trastorno de angustia es de 3,5%, es decir, 1 de cada 30 personas de la población general sufre esta enfermedad en algún momento de su vida. Hay una crisis de angustia (o ataque de pánico, que son sinónimos) cuando existe la aparición espontánea e inesperada de crisis de ansiedad aguda. Estas crisis son episodios de ansiedad intensa o miedo que duran relativamente poco tiempo. Se inicia bruscamente y alcanza su máxima expresión dentro de los primeros 10 minutos, con una duración máxima de entre 20 a 30 minutos. Cada una de las crisis debe estar acompañada de más de 4 de los siguientes síntomas: 1. Taquicardia 2. Sudoración 3. Temblor 4. Sensación de ahogo 5. Sensación de atragantarse 6. Opresión o malestar torácico 7. Náuseas o molestias abdominales 8. Inestabilidad 9. Desrealización (sensación de estar fuera de la realidad) 10. Despersonalización (sensación de no estar en el propio cuerpo) 11. Parestesias (entumecimeiento u hormigueo) 12. Escalofríos o sofocones

Crisis de angustia = ataque de pánico

Dentro de estos síntomas enumerados se puede decir que el pánico es un gran simulador, dado que predominan los síntomas fisiólogicos o somáticos sobre los síntomas cognitivos, que son pocos, y que son los que darían lugar a la consulta psiquiátrica. Esto hace que el pánico, en general, sea visto, en primer término, por el médico clínico, en la asistencia primaria, o en los servicios de emergencia, y en diferentes especialidades según predominen sus síntomas cardiovasculares, respiratorios, o digestivos, y rara vez en la consulta psiquiátrica. Las crisis son inesperadas y aparecen sin ningún motivo aparente, es decir, no se asocian a ningún estímulo situacional identificable. Ataque de pánico (Panic Attack) “Para mí, un ataque de pánico es una experiencia muy perturbadora. Siento que enloquezco. Me hace sentir que pierdo el control de una forma extrema. Mi corazón palpita realmente fuerte, me falta el aire, tengo la sensación de ahogarme, las cosas a mi alrededor parecen irreales, y siento que voy morir. Es algo desesperante...” “Comencé a sufrir ataques de pánico hace 10 años. El primer episodio se registró cuando llevaba a mis hijos al colegio y vino de repente. Uno tiene la certeza que se va a morir...”

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Las personas que padecen de ataques de pánico temen volver a sufrir una nueva crisis. Es precisamente en esta situación que se instala el Trastorno de angustia. Se define trastorno por crisis de angustia, cuando tras haber experimentado una crisis, el paciente queda preocupado, al menos un mes, sobre la posibilidad de padecer otra crisis o ataque de pánico. Por lo tanto, Trastorno de angustia no es sinónimo de crisis de angustia. La crisis es un episodio aislado, agudo, sin consecuencias, mientras que el Trastorno de angustia es la consecuencia de la intensa preocupación que provoca el temor de sufrir un nuevo episodio. Este temor puede generar, a su vez, cambios significativos en el comportamiento del paciente, por ejemplo, no querer salir solo a la calle, o no querer viajar solo en transporte público por miedo a sufrir un nuevo ataque y no tener el auxilio que cree necesario.

Trastorno de Angustia ( panic disorder) 1. Ataques de pánico recidivantes ‘ Crisis de angustia de aparición brusca de 10 a 20 ‘. Síntomas: palpitaciones sensación de muerte inminente sudoración ahogo temblores opresión torácica torácico globus

nauseas mareo desrealización / despersonalización miedo a perder el control o volverse loco parestesias escalofríos o sofocaciones

2. Una de las crisis se ha seguido durante 1 mes de : a) Inquietud persistente por la posibilidad de tener más crisis b) Preocupación por las implicancias de la crisis c) Cambio significativo del comportamiento por las crisis. 3. Las crisis no se deben al efecto de una sustancia o de una enfermedad médica (p. Ej. Hipertiroidismo). .

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Fobia Específica y Social Como hemos estado viendo, el organismo posee sofisticados mecanismos biológicos de alarma para enfrentar los riesgos del medio ambiente. Algunos de estos miedos están grabados genéticamente y otros son adquiridos por la sociocultura. Pero un sujeto también puede aprender a temer a un objeto o situación que, corrientemente en la sociocultura donde desarrolla su existencia no representa un peligro. Un objeto o una situación percibida como peligrosa puede desplazarse y contaminar a otros objetos y/o situaciones. La posibilidad de anticiparse a un peligro para evitar los daños que el mismo puede producir es una de las funciones básicas de los seres vivientes. Las fobias se instalan por la asociación de dos elementos básicos: 1. Un temor desproporcionado, irracional y fuera del control de la voluntad, en referencia a algún objeto o situación. 2. La evitación reiterada del objeto o situación temida. A su vez la génesis de la fobia reconoce dos consecuencias inevitables que completan su clínica básica:  Por este temor fóbico se sufre de manera significativa.  A consecuencia de la evitación se experimenta un considerable grado de discapacidad.

Temor - evitación- sufrimiento -discapacidad son los cuatro elementos fundamentales de la fobia La fobia es el miedo sistematizado sobre objetos o situaciones que se convierte en terror paralizante. Existen fundamentalmente dos conductas fóbicas: 1. Conductas de evitación. 2. Conductas tranquilizadoras, como es la búsqueda de un acompañante que lo ayude a perder el miedo (se denomina acompañante fóbico) o tener conductas contrafóbicas. Una conducta contrafóbica es hacer exactamente lo que se teme, de forma sistemática y sobreabundantemente. Por ejemplo, si un sujeto teme a la velocidad y a las alturas, una conducta contrafóbica es subirse a las montañas rusas de los parques de diversión. El individuo experimentará un alivio al ver que puede soportar la montaña rusa y se dirá: “He superado mi miedo a las alturas y a la velocidad”. Esto no es del todo cierto, ya que sólo puede enfrentar la velocidad y la altura en medios controlados, donde se siente seguro que nada va a pasar. Este tipo de conductas contrafóbicas alivian, sólo transitoriamente, la verdadera fobia subyacente.

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El DSM-IV delimita tres categorías de fobias:  Agorafobia  Fobia social  Fobia Específica Fobia Social Como toda fobia se caracteriza por la tétrada:  Temor  Evitación  Sufrimiento  Discapacidad Se padece temor a ser evaluado socialmente por alguien fuera de su círculo íntimo de relaciones. Por lo tanto, de toda actuación pública surgirá el sentimiento de vergüenza y humillación. El miedo podrá ser: circunscripto o generalizado. En el primer caso (circunscripto) el temor podrá ser hablar en público, vincularse con el otro sexo, entrar solo a lugares públicos (confitería o un negocio). En el segundo (generalizado) el temor ya es difuso y se relaciona a cualquier tipo de interacción social. Cuando la persona se enfrenta a la situación temida aparecen los síntomas de ansiedad: palpitaciones, sudoración, “sensación de nudo en el estómago”, mareos, y se acompaña de un deseo irresistible de escapar. Suele presentar, además, enrojecimiento facial y signos de perturbación físicas, cognitivas y comportamentales en situaciones sociales que para el resto son absolutamente corrientes. A menudo, está presente, lo que se denomina la ansiedad anticipatoria, es decir, sentir ansiedad por lo que puede llegar a suceder. Esto suele hacer muy penosa la vida para quien padece fobia social, ya que sufrirá con sólo imaginar que deberá enfrentar infinidad de situaciones sociales, aun cuando el destino final del comportamiento pueda ser la evitación. Queda claro que el principal elemento, en el trastorno por fobia social, es el alto costo psíquico, y la enorme perturbación que esto implica en el desenvolvimiento cotidiano de quien sufre esta enfermedad. Epidemiología La fobia social es padecida en igual proporción por hombres y mujeres (1.6 - 13%), se inicia tempranamente en la vida, muchas veces en la infancia y otras en la adolescencia, suele seguir un curso crónico y presenta una comorbilidad elevada con otros trastornos (abuso de alcohol, abuso de sustancias y depresión). También suele presentarse en forma comorbida con fobias simples, TOC, agorafobia, pánico y trastornos alimentarios. Presentan además, un riesgo suicida superior al de la población general. Trastorno Obsesivo Compulsivo Es el trastorno por el cual el paciente se ve invadido por obsesiones (pensamiento recurrente e intrusivo) que aumentan la ansiedad del individuo, y lo obligan a realizar determinadas acciones para que la ansiedad decrezca. Estas acciones que suelen ser esterotipadas y sin sentido se denominan compulsiones. Suele ser un trastorno muy

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perturbador ya que quien sufre esta enfermedad ve interferida su actividad cotidiana llevando a cabo acciones ritualísticas (obsesiones) para aliviar su ansiedad. Trastorno por estrés agudo y postraumático Para que un paciente reciba este diagnóstico tuvo que haber experimentado una situación con una repercusión emocional de gran magnitud, que sería traumática para cualquier persona. Estos traumas incluyen guerras, secuestros, violaciones, catástrofes naturales, etc. Este trastorno consiste en:  La reexperimentación del suceso a través de sueños o imágenes (flash backs)  La evitación persistente de cualquier cosa que recuerde al suceso traumático  Estado de hiperalerta El DSM-IV distingue entre Trastorno por estrés agudo y postraumático., estableciendo la diferencia en el tiempo de duración de los síntomas. Es agudo: cuando duran un mínimo de dos días y un máximo de un mes, y aparecen en el primer mes que sigue al acontecimiento traumático. Es Postraumático: cuando la alteración se prolonga más de un mes. Ansiedad debido a enfermedad médica La ansiedad de los pacientes que padecen algún tipo de enfermedad crónica o prolongada suele ser de muy frecuente presentación pero no siempre bien detectada. La ansiedad que acompaña a las enfermedades física presenta frecuentemente dificultades diagnósticas y por lo tanto, ciertos obstáculos para la decisión terapéutica. Existe una alta prevalencia de trastornos de ansiedad asociados a enfermedades médicas. El estado de activación simpática que se presenta en el trastorno de ansiedad puede mantener o exacerbar una enfermedad física de otra índole. Por lo tanto, si este estado comórbido no se trata puede empeorar o prolongar la enfermedad médica. Por otro lado, es posible que la presencia de un trastorno por ansiedad incremente el riesgo del desarrollo de algunas enfermedades fisicas. Por ejemplo, varios estudios encontraron una alta prevalencia de hipertensión en pacientes que sufren crisis de ansiedad. El DSM-IV incluye dentro del capítulo de trastornos por ansiedad al Trastorno por Ansiedad Debido a Enfermedad Médica. La característica diferencial de este trastorno es la existencia de ansiedad significativa que se considera un efecto directo de la enfermedad clínica.

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Diagnósticos diferenciales Es difícil aclarar cuál es la relación, si es que existe, entre un trastorno psiquiátrico y un desorden médico cuando ambas condiciones se hallan presentes en un momento dado en un mismo individuo. Los factores que sugieren que los síntomas son causados por enfermedad médica incluyen: 1. Relación temporal entre el comienzo de acción de la enfermedad clínica y la psicopatología. 2. La presentación de fenómenos atípicos en un trastorno mental primario 3. Una relación bien establecida entre condición médica específica y el tipo de psicopatología. Los factores que tienden a sugerir un origen psicopatológico son:  Episodios previos del trastorno mental primario.  Historia familiar de dicho trastorno.  Síntomas que habitualmente no se asocian con una enfermedad médica presente. Frente a un paciente físicamente enfermo con síntomas de ansiedad es necesario hacer cuatro consideraciones diagnósticas: 1. Descartar otros trastornos psiquiátricos (como depresión o delirium). 2. Averiguar si los síntomas de ansiedad son secundarios o son exacerbación de la enfermedad clínica o un efecto adverso de una medicación. 3. Determinar si la ansiedad es previa a la enfermedad clínica. 4. Diferenciar entre una reacción normal al estrés de la enfermedad o un trastorno de adaptación con ansiedad.

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Existen ciertas situaciones clínicas clásicas que desencadenan ansiedad. Las más importantes figuran en el siguiente cuadro.

Principios farmacoclínicos y neurobiológicos para el tratamiento de la ansiedad Uno de los objetivos de las medicaciones ansiolíticas y antipanicosas es elevar el umbral y disminuir los disparos en el tronco cerebral, lo suficiente como para que las descargas provenientes del sistema límbico no causen ningún efecto. Como vemos, todo lo que disminuya la ansiedad anticipatoria, aquietando a los circuitos de ansiedad, elimina uno de los factores más importantes y hace que los ataques no se produzcan. Las técnicas psicoterapéuticas que enseñan a controlar a través de la voluntad a estos circuitos pueden estar especialmente indicadas en estos casos. Son técnicas, básicamente, de entrenamiento respiratorio y de control de la ansiedad mediante la activación parasimpática. Tanto las medidas farmacoterapéuticas como las comportamentales conjugan sus efectos para obtener mejores resultados. Los pacientes que han sido entrenados y practican regularmente los ejercicios de exposición interoceptiva y de respiración, pueden afrontar mejor las crisis. Algunas benzodiazepinas, como el Clonazepam, son muy efectivas para la desensibilización del circuito de la ansiedad. Investigaciones realizadas con Clonazepam confirmaron la idea que este fármaco, tiene alta potencia, dado que puede bloquear totalmente los ataques de pánico sin producir sedación ni somnolencia diurna.

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Distintos tratamientos tienden a operar sobre diferentes manifestaciones de la enfermedad, que son más o menos relevantes según cada individuo. Todos aquellos agentes que desensibilizan a las áreas del tronco cerebral pueden bloquear los ataques. Por otra parte, las intervenciones que desensibilizan las estructuras límbicas pueden disminuir la ansiedad anticipatoria y además actuar sobre los miedos desproporcionados o fobias. Benzodiazepinas Desde el punto de vista molecular, todas las benzodiazepinas se originan de la unión de un núcleo bencénico con otro núcleo heptagonal que posee dos átomos de nitrógeno en posición N1 y 4 ó1 y 5. Si bien desde el punto de vista químico las benzodiazepinas pueden considerarse equivalentes, no así desde el punto de vista de la eficacia clínica.

Receptores Gabaérgicos Se han descripto varios tipos receptor que responden a la estimulación del ácido gamma-amino-butírico (GABA): receptor GABA A, receptor GABA B, receptor GABA C. El receptor GABA A presenta en su interior un canal de cloro y es el sitio de acción de varias drogas clínicas importantes: benzodiazepinas, barbitúricos, esteroides, zinc El receptor GABA A presenta una estructura de cinco subunidades diferentes que determinan sus características de afinidad y selectividad por las diferentes moléculas. Estas subunidades delimitan el canal de cloro. El cloro al ingresar a la célula a través del receptor GABA A produce una hiperpolarización de la membrana, que determina la disminución de la excitabilidad y, por lo tanto, la inhibición de esa célula. .

Han sido descriptos varios subtipos de receptores GABA A con la letra griega Omega con diferentes localizaciones y funciones. Los distintos receptores omega están formados por 5 subunidades que conforman el canal de cloro. Estas subunidades se denominan con las letras griegas alfa, beta, gamma, delta y ro, cada una con distintas

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posibilidades de secuencia aminoacídica y por ende, catalogadas con subíndices numéricos. Según la combinación entre estas subunidades, se determina el tipo de receptor omega. Por ejemplo, el receptor omega 1 está compuesto por las subunidades alfa 1, beta2 y gamma2. Los distintos receptores omega tienen distinta localización en el Sistema nervioso: en el cerebro predominan los omega 1 y 2; en el cerebelo, los omega 1; y periféricamente los omega 3. Esto sugiere múltiples formas del receptor GABA A con distinta distribución cerebral. Esto podría ser la base de la explicación por la cual algunas benzodiazepinas presentan diferentes acciones y diferente eficacia clínica. Si una benzodiazepina es más afín por un tipo específico de receptor GABA A que se localiza preponderantemente en una determinada región cerebral y esa región es la que desencadenó el trastorno, resulta evidente, que esta benzodiazepina va a presentar una mejor respuesta clínica frente a cualquier otra benzodiazepina. Las benzodiazepinas actúan aumentando la afinidad del neurotransmisor GABA por su sitio específico de unión, generándose la apertura del canal de cloro (Cl -) y con la consiguiente entrada de carga negativa y la hiperpolarización en la postsinapsis. Las benzodiazepinas se comportan como agonistas completos, es decir, que a bajas concentraciones de GABA potencian la acción inhibitoria de este último. El GABA, recordemos, es el neurotransmisor inhibitorio por excelencia en el SNC.

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Si bien todas las benzodiacepinas se comportan como agonistas completos, hay algunas más potentes que otras: Clonazepam > Alprazolam > Lorazepam > Diazepam > Oxazepam La acción de las benzodiazepinas sobre el canal de Cl- implica un aumento en la frecuencia de apertura del mismo en el tiempo, pudiendo compararse este efecto al de un “parpadeo”. Es este aumento en la frecuencia de apertura del canal de cloro lo que marca la diferencia con los barbitúricos, ya que estos últimos se unen directamente sobre el canal de cloro de una manera no competitiva, produciendo una parálisis espástica del mismo con el consiguiente efecto letal en sobredosis.

Comentario La aparición en 1959 del clordiazepóxido y más tarde del diazepam (1960) representó una gran revolución neuropsicofarmacológica, reemplazando a los barbitúricos en el manejo de los trastornos de ansiedad. Esto se debió a las muchas ventajas que ofrecen las benzodiazepinas en general sobre los barbitúricos en cuanto a sus efectos colaterales y riesgo de muerte por sobredosis. Cuando la administración de benzodiazepinas obedece a una adecuada y precisa indicación producto de un diagnóstico correcto, se genera una situación de equilibrio que se había perdido como resultado de la patología, y el paciente se siente verdaderamente aliviado.

Efectos clínicos Las benzodiazepinas exhiben varios efectos clínicos que le son propios y que dependen de la capacidad agonista y del grado de ocupación del receptor. Los cinco efectos principales son: 1. 2. 3. 4. 5.

Efecto ansiolítico Anticonvulsivante Hipnótico Miorrelajante Sedante

1.Efecto ansiolítico: supone el control de la ansiedad psíquica, con la consiguiente disminución de la tensión y sus repercusiones somáticas. 2.Hipnótico: Su acción hipnótica se debe al efecto ansiolítico y miorrelajante. Las benzodiazepinas no son directamente hipnóticas.

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3.Anticonvulsivante: el clonazepam, el diazepam y el flunitarzepam, se caracterizan por presentar un mayor efecto anticonvulsivante que las demás benzodiazepinas. 4.Miorrelajante: presentan acción miorrelajante central. 5.Sedante Farmacocinética de las benzodiazepinas Absorción Las benzodiazepinas tienen una muy buena absorción por vía oral, con excelente tolerancia digestiva. Las diferencias en el tiempo de absorción, es decir, en el comienzo de acción, dependen del tipo de formulación: los preparados de tipo retard y la presencia de alimentos retardan su absorción. La posición horizontal retrasa la absorción. T max en hs.

Flunitrazepam Clonazepam Lorazepam Alprazolam Bromazepam Diazepam Midazolam

2,5 a 3 2,5 2 1,5 a 2 1a4 0,5 a 1 0,5 a 1

La absorción por vía intramuscular es errática, motivo por el cual se preserva esta vía para situaciones en la que la administración por vía oral o IV resulta dificultosa por la excitación del paciente. Distribución Todas las benzodiazepinas son drogas liposolubles, de un volumen de distribución marcadamente superior al agua corporal, que atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica, placenta y pasan a leche materna. Pasaje a SNC Las benzodiazepinas ejercen su efecto en el SNC. La facilidad con que atraviesan la barrera hematoencefálica depende de tres propiedades: 1. Liposolubilidad 2. Unión a proteínas 3. La constante de ionización

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1 A mayor liposolubilidad, mayor es la velocidad de ingreso al SNC, y una menor duración de acción.

Liposolubilidad (De mayor a menor) Midazolam Diazepam Triazolam Alprazolam Oxazepam Lorazepam Flunitrazepam Bromazepam Unión a proteínas

Unión a Proteínas Plasmáticas (de mayor unión a menor) Clonazepam Alprazolam Loraze1 pam Midazolam Diazepam

2. plasmáticas Todos los derivados benzodiazepínicos tienen alta fracción unida a proteínas plasmática, pero hay variaciones considerables entre ellos, ya que mientras algunos tienen una fracción libre de sólo 2% (diazepam), otros llegan a tener una fracción libre de 30% (alprazolam). El midazolam y el lorazepam se encuentran entre los que tienen una baja fracción libre (entre 5 y 10%) Metabolismo y eliminación Las benzodiazepinas se eliminan por biotransformación con una vida media que varía según el fármaco. Los principales mecanismos son: 1. Desmetilación oxidativa 2. Hidroxilación 3. Conjugación con glucurónico 4. Nitrorreducción En el proceso de metabolización, muchas benzodiazepinas dan lugar a la formación de metabolitos activos de importancia clínica como, por ejemplo, N-desmetildiazepam (nordiazepam), metabolito de varias benzodiazepinas. La vida media del metabolito activo puede llegar a ser mayor que la droga madre.

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• Metabolismo: Reacciones de oxidoreducción y conjugación se realizan por SISTEMAS MICROSOMALES HEPATICOS Ceto-BDZ (diazepam): producto común Nordiazepam

Reacciones de Fase l: óxido-reducción

Reacciones de Fase ll: óxido-reducción

Reacciones de Fase lll: conjugación ( Ac. Glucurónico)

Derivado hidroxilado: Alprazolam () Triazolam () Midazolam ()

Oxazepam Bromazepam

Lorazepam Con Ac. Glucurónico

• Excreción

renal

Excreción La mayoría de las benzodiazepinas se eliminan por orina en forma de metabolitos hidroxilados y conjugados glucurónidos. Clasificación de las Benzodiazepinas según su potencia Las benzodiazepinas se las ha clasificado, también, según su potencia relativa en:  De alta potencia: Clonazepam (Neuryl), Alprazolam (Tranquinal), Lorazepam.  De potencia intermedia: Bromazepam (Octanyl)  De baja potencia: Diazepam. Resulta interesante benzodiacepinas

observar

las

dosis

bioequivalentes

entre

las

distintas

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Clasificación de las Benzodiazepinas según vida media Las benzodiazepinas se dividen en los siguientes grupos: 1. De acción prolongada 2. De acción intermedia 3. Acción corta y ultracorta 1. Las de acción prolongada (diazepam, clonazepam, clordiazepóxido) tienen una vida media mayor que 24 horas y suelen tener metabolitos activos. Este grupo de drogas tiene la ventaja de que pueden ser administradas en una toma diaria, e incluso ingeridas por la noche pueden tener un resto de acción ansiolítica al día siguiente. Estas benzodiazepinas se acumulan a través del tiempo y con dosis repetidas. 2. Las de acción intermedia (alprazolam, lorazepam, bromazepam, etc.) son aquellas cuya vida media oscila entre 12 y 24 horas. Este grupo se caracteriza por una menor acumulación y por poseer menores metabolitos activos, es decir, que la acción farmacológica es ejercida por la droga madre. 3. Las de acción corta poseen una vida media de 6 a 12 horas. La mayoría no presenta metabolitos activos (oxazepam, loprazolam, etc.) Las de acción ultracorta (midazolam, triazolam, brotizolam) tienen una vida media menor a 6 horas. Dada esta característica, su principal indicación sería como hipnótico. Hay que tener muy en cuenta que presentan un alto riesgo de producir efecto rebote. Ante la suspensión de la toma pueden presentar síntomas de abstinencia muy marcados.

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•Clasificación de las BZD según su vida media Vida media larga > a 24 hs. hs. Vida Media intermedia entre 6 -24hs. Diazepam : 100hs Clordiazepóxido:100hs Clordiazepóxido:100hs Clonazepam: Clonazepam: 34 hs

Importante acumulación Efecto resaca Poco Sme de abstinencia

Alprazolam : 14hs. Bromazepam : 14hs Lorazepam : 14hs.

V. Media corta y ultracorta