REVISIÓN EN NEUROCIENCIA
Inervación perivascular de la arteria mesentérica superior: implicaciones fisiopatológicas Esther Sastre, Iván Márquez-Rodas, Javier Blanco-Rivero, Gloria Balfagón
Introducción. La arteria mesentérica forma parte de la circulación esplácnica y participa, dado el gran volumen de sangre que circula por ella, en la regulación de la presión arterial, para lo cual resulta fundamental la regulación del tono vascular. Dicho tono está regulado por diversos factores locales, metabólicos, endocrinos y nerviosos, destacando entre estos últimos la inervación perivascular mesentérica. Desarrollo. Se presentan las características más relevantes de la inervación perivascular mesentérica, centrándose en las inervaciones simpática, nitrérgica y sensitiva, y se analiza la implicación de esta inervación en la fisiopatología del envejecimiento, la diabetes, la hipertensión arterial y la vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión portal. Conclusiones. La inervación perivascular mesentérica desempeña un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo y la presión arterial. Alteraciones en esta inervación están implicadas en la génesis y mantenimiento de alteraciones vasculares asociadas a la diabetes, la hipertensión arterial, la vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión portal, así como en el proceso de envejecimiento, mediante la alteración del equilibrio entre agentes vasodilatadores y vasoconstrictores. El conocimiento de estas anomalías puede servir para comprender mejor los mecanismos implicados en estos trastornos y ayudar al diseño de nuevos tratamientos. Palabras clave. Diabetes. Envejecimiento. Hipertensión arterial. Hipertensión portal. Inervación. Noradrenalina. Óxido nítrico. Péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Departamento de Fisiología; Facultad de Medicina; Universidad Autónoma de Madrid (E. Sastre, J. Blanco-Rivero, G. Balfagón). Servicio de Oncología Médica; Hospital General Universitario Gregorio Marañón (I. MárquezRodas). Madrid, España. Correspondencia: Dra. Gloria Balfagón Calvo. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Avda. Arzobispo Morcillo, s/n. E-28029 Madrid. E-mail:
[email protected] Financiación: Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF09-10374). Aceptado tras revisión externa: 13.05.10.
Introducción La arteria mesentérica tiene su origen en el segmento ventral primitivo, siendo la decimotercera arteria la que da origen a la mesentérica superior [1], la cual forma parte de la circulación esplácnica que irriga el intestino, el bazo, el hígado y el páncreas. Estos vasos tienen la capacidad de contraerse produciendo una redistribución de la sangre desde el territorio abdominal hacia la circulación general, con el fin de mantener el flujo sanguíneo en los órganos vitales. El tono vascular es fundamental para la regulación de ese flujo, que está modulado por distintos factores locales (músculo liso, endotelio) [2], sistémicos (sistema renina angiotensina aldosterona) [3] y nerviosos (sistema nervioso central e inervación perivascular) [4]. El gran volumen de flujo sanguíneo implica que la regulación de la circulación mesentérica participa en el control de la presión sanguínea sistémica y el flujo sistémico tisular [5], por lo que alteraciones en la regulación de este flujo pueden contribuir a la aparición de alteraciones en el flujo sanguíneo en distintas situaciones fisiopatológicas, como la hipertensión arterial (HTA), la diabetes, la vasodilatación esplácnica secundaria a hipertensión portal y el envejecimiento.
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En esta revisión se describen los distintos tipos de inervación perivascular de la arteria mesentérica, su función y su implicación en la fisiopatología del envejecimiento, la diabetes, la HTA y la circulación hiperdinámica secundaria a hipertensión portal/cirrosis.
Cómo citar este artículo: Sastre E, Márquez-Rodas I, Blanco-Rivero J, Balfagón G. Invervación perivascular de la arteria mesentérica superior: implicaciones fisiopatológicas. Rev Neurol 2010; 50: 727-37. © 2010 Revista de Neurología
Inervación perivascular de la arteria mesentérica Las terminaciones nerviosas perivasculares liberan distintos neurotransmisores vasoconstrictores y vasodilatadores, que regulan el tono vascular y el flujo sanguíneo como resultado del equilibrio entre las distintas inervaciones –adrenérgica, colinérgica, nitrérgica y peptidérgica–, cuya participación depende del lecho vascular analizado [6]. En la arteria mesentérica se han descrito tres tipos de inervación: la simpática o noradrenérgica, la nitrérgica y la sensitiva.
Inervación noradrenérgica Origen, síntesis y liberación En el sistema nervioso periférico, la rama simpática emerge de la médula espinal torácica y de los dos
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o tres primeros segmentos lumbares. Estas neuronas preganglionares alcanzan los distintos ganglios paravertebrales o prevertebrales; entre estos últimos se encuentran los ganglios mesentéricos, que dan origen a fibras posganglionares que forman los plexos o nervios que inervan la región abdominal y pelviana [7]. Estas terminaciones contienen no sólo noradrenalina (NA), sino también cotransmisores como el neuropéptido Y (NPY) y ATP [8]. La NA es una catecolamina, un grupo de sustancias a la que también pertenecen la dopamina y la adrenalina. Estas sustancias se sintetizan a partir de la tirosina, presentando un grupo amino y un grupo catecol. A partir de la L-tirosina, la enzima tirosina hidroxilasa produce 3,4-dihidroxifenilalanina (levodopa), que por medio de otra enzima, la dopadescarboxilasa, se convierte en dopamina. La do pamina, por medio de la enzima dopamina β-hidro xilasa, en presencia de oxígeno y ácido ascórbico, se transforma en NA, que se sintetiza en todas las sinapsis adrenérgicas del sistema nervioso central y periférico [7]. La NA se almacena en las vesículas sinápticas y se libera al espacio sináptico por exocitosis mediante un proceso dependiente de calcio. Una vez en la hendidura sináptica, la NA actúa sobre dos tipos de receptores específicos, receptores α y β-adrenérgicos, tanto pre como postsinápticos [9]. Puede ser recaptada por la neurona, donde se incorpora a nuevas vesículas sinápticas o se degrada mediante la enzima monoaminooxidasa (MAO) o catecol-O-metil transferasa (COMT) [10].
Receptores y respuesta Los receptores α-adrenérgicos postsinápticos pueden ser del tipo α1 y α2 [9]. En arteria mesentérica de rata se ha descrito la presencia de α1 en las células musculares lisas de la pared vascular y α2 en células endoteliales [11]. La NA liberada desde las terminaciones nerviosas activa los receptores α1-postsinápticos, que están acoplados a proteína G, se activa la fosfolipasa C (PLC) y se produce un incremento en los segundos mensajeros inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), provocando la liberación de calcio intracelular y vasoconstricción [12]. Los receptores α-adrenérgicos presinápticos son del tipo α2 [9], se localizan en las terminaciones nerviosas y, a través de ellos, se inhibe la liberación de NA [13]. Los receptores β-adrenérgicos postsinápticos pueden ser del tipo β1 y β2 [9]. La NA activa los receptores β1-postsinápticos acoplados a proteína G, que activan a su vez la adenilato ciclasa, produciendo un incremento de adenosín monofosfato cíclico (cAMP),
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el cual activa la proteincinasa A (PKA) y provoca la disminución en los niveles de calcio intracelular, originando la relajación del músculo liso vascular [14]. También se ha descrito la presencia de receptores β-adrenérgicos en endotelio, cuya activación provoca la liberación de óxido nítrico (NO) [15,16]. Los receptores β-adrenérgicos presinápticos se localizan en las terminaciones nerviosas, son del tipo β2 [9] y a través de ellos se facilita la liberación de NA [17]. La NA posee mayor afinidad por los receptores α que por los β, y debido al predominio de los receptores α en las células musculares lisas, el efecto global producido por la NA liberada desde las terminaciones nerviosas adrenérgicas es vasoconstrictor [18]. En la arteria mesentérica, la inervación noradrenérgica a través de la liberación de NA tiene como función principal la regulación de la resistencia y el tono vasculares.
Inervación nitrérgica El papel del NO como neurotransmisor se cuestionó durante mucho tiempo, pero actualmente se ha demostrado su existencia en numerosos lechos vasculares, entre los cuales se distinguen los craneales, como arterias cerebrales y los lechos vasculares nasal, ocular o temporal; los vasos sanguíneos viscerales, como la arteria coronaria y los lechos vasculares pulmonar, del tracto digestivo, renal y uterino; y los vasos sanguíneos de la piel y músculo esquelético [19]. Ello constituye un mecanismo importante en el control del tono vascular. Origen, síntesis y liberación El origen de las fibras que conforman esta inervación en la arteria mesentérica no está claro. Esta inervación desempeña un papel funcional en el lecho vascular mesentérico a través de la relajación del músculo liso vascular [17]. La síntesis de NO se lleva a cabo por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) a partir del aminoácido L-arginina, produciendo, además del gas, L-citrulina. Esta reacción requiere la presencia de dos cofactores, el oxígeno y el NADPH [19]. El NO puede sintetizarse en mamíferos a través de tres enzimas NOS que han sido catalogadas por su expresión constitutiva o inducible. Además de la forma constitutiva endotelial (eNOS), existe la forma constitutiva neuronal (nNOS), presente en sistema nervioso central y periférico [20] y también en el músculo liso vascular [21]. La nNOS cataliza la síntesis de NO, que va a despeñar el papel de neurotransmisor, actividad que es dependiente de calcio-calmo-
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Inervación perivascular de la arteria mesentérica superior: implicaciones fisiopatológicas
dulina en presencia de varios cofactores [19]. En el lecho mesentérico se ha descrito que su síntesis se modula por corticoides [22], prostaciclina [23] y β-agonistas [17], entre otros. La eNOS está presente en células endoteliales y su liberación está modulada por factores humorales como acetilcolina (ACh) o angiotensina II [24], factores físicos como cizallamiento [25] o la presión que ejerce la sangre sobre el endotelio vascular. Tanto eNOS como nNOS son enzimas dependientes de calcio, que requieren la presencia de calmodulina. El NO sintetizado por la vía constitutiva se produce en pequeñas cantidades, participa en procesos fisiológicos [7] y se altera, aumenta o disminuye en procesos patológicos. La isoforma inducible (iNOS), presente en macrófagos [26], células musculares lisas [27] y células endoteliales [28], actúa en situaciones patológicas. Genera grandes cantidades de NO en cortos períodos y de forma puntual [29-31]. Al tratarse de una molécula gaseosa, el NO se sintetiza según la demanda existente y no se almacena en vesículas sinápticas ni se libera por exocitosis; simplemente se difunde desde las terminaciones nerviosas. En este proceso de difusión alcanza células del músculo liso y neuronas, en las que actúa como modulador [32]. Esto contradice la idea ampliamente difundida de que los neurotransmisores son moléculas orgánicas, de alto peso molecularm que se almacenan en vesículas sinápticas y actúan a través de receptores de membrana [33]. Dianas y respuesta vascular El NO, al ser un gas, se difunde a través de las membranas celulares, donde interacciona con dianas intracelulares [33]. El NO produce relajación en el músculo liso vascular por la activación de la enzima guanilato ciclasa, incrementando los niveles de guanosín monofosfato cíclico (cGMP) [19,34]. La actividad de los neurotransmisores convencionales finaliza mediante procesos de recaptación o por degradación enzimática [33]. En el caso del NO, se metaboliza a consecuencia de la oxidación producida por especies reactivas de oxígeno (ROS) [35]. La generación de ROS por el metabolismo celular se relaciona estrechamente con el metabolismo de NO y su incremento se ha vinculado al desarrollo de distintas enfermedades cardiovasculares [36,37]. Entre las ROS destacan los aniones superoxido (O2–), los cuales reaccionan con NO de manera espontánea e irreversible [37,38], dando como resultado el anión peroxinitrito (ONOO–), una forma altamente oxidante, que puede generar a su vez una gran cantidad de especies citotóxicas, afectando a proteínas, lípidos y ácidos nucleicos [39].
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El NO está implicado, dado su efecto vasodilatador, en la regulación del tono vascular y la resistencia periférica. Además de este efecto, está implicado en otros procesos fisiológicos: modula la contractilidad cardíaca, inhibe la agregación plaquetaria, tiene propiedades vasoprotectoras y antiateroscleróticas y también se relaciona con la proliferación de células musculares lisas [40,41].
Inervación sensitiva La inervación sensitiva de la arteria mesentérica libera el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) [42,43] junto con sustancia P [44] como cotransmisor. Su participación en procesos fisiopatológicos se ha estudiado poco en el lecho mesentérico. Origen, síntesis y liberación La inervación sensitiva se origina en el ganglio de la raíz dorsal, donde se sintetiza el CGRP, cuyos axones alcanzan distintas capas de la pared vascular [45,46]. El CGRP pertenece a la superfamilia de péptidos de la calcitonina, formada por la calcitonina, adrenomedulina, amilina y CGRP (α y β) [47]. La escasa participación de la forma β en procesos fisiopatológicos ha provocado que la mayoría de estudios realizados se hayan centrado en el αCGRP, que deriva del splicing alternativo del gen calcitonina, y que sintetiza el CGRP en el sistema nervioso [47]. El CGRP se sintetiza en el soma neuronal y se almacena en vesículas, que lo transportan a través del axón hasta el terminal para liberarlo. Una vez liberado, el CGRP actúa a través de receptores específicos: una parte es captada por los terminales sensitivos [48], otra parte se metaboliza y el resto es arrastrado por el flujo sanguíneo. Se ha descrito la localización del CGRP en el sistema nervioso central [49], donde participa en diferentes actividades como la función olfativa y auditiva, el aprendizaje, la alimentación o la actividad motora [50], y en la inervación vascular, donde produce relajación [42,51,52]. Su liberación está regulada por factores hormonales [53], endoteliales [54] y neuronales [51]. Además, hay evidencias que indican que el CGRP regula su propia liberación a través de un mecanismo de retroalimentación negativa, estimulando receptores presinápticos para CGRP [55]. Receptores y respuesta El CGRP actúa a través de la activación de receptores específicos. Estos receptores se componen de tres subunidades: un receptor acoplado a proteína G, calcitonin-like receptor (CL) [56]; una proteína que
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Tabla. Resumen de las alteraciones encontradas en envejecimiento, diabetes, hipertensión arterial y vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión portal, en las distintas inervaciones (noradrenérgica, nitrérgica y sensitiva) de la arteria mesentérica. Alteración
Inervación noradrenérgica
Inervación nitrérgica
Inervación sensitiva (CGRP)
Liberación
↑/=
↓
↓ Disminución de CGRP en DRG
Respuesta
↑ Posiblemente por estrés oxidativo
=
=
Liberación
↓
↑ Por activación de PKC
Estreptozotocina ↓ Zucker =
Respuesta
↑ Por activación de PKC
=
=
Liberación
SHR ↑ DOCA ↑ Ouabaína =
↑ Por activación de PKC
SHR ↓ Clampaje renal ↑
Respuesta
SHR ↑ DAHL salt = Humanos =
SHR jóvenes = SHR viejas ↓
SHR machos = SHR hembras ↑ SHR aldosterona ↑
Liberación
Humanos ↑
Ratas clampaje porta ↑ Humanos ↑
Ratas clampaje porta ↑ Humanos ↑
Respuesta
Ratas clampaje porta ↓↑ Humanos =
Ratas clampaje porta ↑ Humanos ↑
Sin datos en la arteria mesentérica
Envejecimiento
Diabetes
Hipertensión arterial
Vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/ hipertensión portal
↑: aumento; ↓: disminución; =: sin cambios respecto a la situación control; PKC: proteincinasa C; SHR: rata espontáneamente hipertensa; DOCA: deoxicorticosterona; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; DRG: ganglio de la raíz dorsal.
modifica la actividad del receptor, receptor activity modifying protein (RAMP1) [56], y otra proteína necesaria para la unión a proteína G y la transducción de la señal, receptor component protein (RCP) [57]. La interacción entre el receptor CL y RAMP1 es necesaria para constituir el receptor de CGRP funcional, mientras que otras combinaciones originan receptores para otros péptidos de la misma familia [58]. La expresión del receptor para CGRP está modulada por diferentes hormonas esteroides [59]. En la arteria mesentérica de rata, las hormonas sexuales femeninas [60] y la aldosterona [46] regulan la expresión de los componentes que conforman dicho receptor. El CGRP actúa sobre las células endoteliales y las células musculares lisas, activando su receptor específico [42]. El mecanismo por el cual se produce la respuesta vasodilatadora no está muy claro. Se ha descrito la participación de cAMP y cGMP, y la disminución de los niveles intracelulares de calcio desencadena la relajación del músculo liso vascular. En la respuesta dependiente de endotelio se activan los receptores de CGRP de las células endoteliales,
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induciendo un aumento de la producción de NO por la activación de PKA [42]. El NO se difunde a las células musculares lisas, donde finalmente activa canales de potasio dependientes de ATP (KATP) [52]. En la respuesta independiente de endotelio, la activación de los receptores de CGRP localizados en las células musculares lisas activa a su vez la enzima adenilato ciclasa, que incrementa los niveles de cAMP y favorece la apertura de canales KATP [61-63]. Ambas respuestas inducen una potente vasodilatación, mecanismo por el cual el CGRP liberado desde las terminaciones nerviosas de la pared vascular participa en la regulación de la resistencia periférica.
Implicaciones fisiopatológicas de la inervación perivascular mesentérica Teniendo en cuenta el gran aporte de flujo sanguíneo que supone la circulación mesentérica, es comprensible que modificaciones de este flujo, y en concreto de la inervación perivascular, estén implicadas en la génesis y el mantenimiento de alteracio-
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Inervación perivascular de la arteria mesentérica superior: implicaciones fisiopatológicas
nes vasculares en distintas situaciones patológicas. Vamos a describir a continuación cómo pueden influir las alteraciones de esta inervación en el envejecimiento, la diabetes, la HTA y la vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión portal. En cada una de ellas se describen los cambios más importantes en cada uno de los tipos de inervación (noradrenérgica, nitrérgica y sensitiva), tanto en modelos experimentales como, en caso de existir datos relevantes, en humanos. La tabla resume dichas alteraciones.
Envejecimiento Aunque no se considera un proceso patológico, el envejecimiento sí es un factor de riesgo para la aparición de enfermedades, entre ellas la patología cardiovascular [64]. Esta mayor frecuencia de patología cardiovascular puede deberse al desarrollo de alteraciones en la liberación o efecto de la NA, NO neuronal o CGRP en distintos lechos vasculares, entre ellos la arteria mesentérica. Inervación noradrenérgica La liberación, tras estimulación eléctrica, de NA proveniente de estas fibras nerviosas está aumentada en ratas viejas respecto a jóvenes, sin que se alteren los sistemas de recaptación, producción o metabolismo de la NA [65]. Sin embargo, existen datos contradictorios según el modelo experimental. Así, se ha observado una mayor vasoconstricción en la arteria mesentérica de ratas viejas respecto a sus controles jóvenes [66]. Cuando las ratas viejas son tratadas con tempol, un mimético de la superóxido dismutasa que actúa disminuyendo el estrés oxidativo, esta diferencia no se observa. Sin embargo, otros investigadores no han encontrado diferencias en respuesta a NA exógena [67-69] ni en su liberación de las terminaciones nerviosas [68]. Una posible explicación a esta aparente contradicción puede ser la existencia de un equilibrio entre mecanismos compensatorios de la vasoconstricción, relacionados con una menor sensibilidad al calcio intracelular, lo que explicaría los hallazgos de Matz et al [67]. Por tanto, si bien de forma fisiológica se puede producir un aumento de la liberación de NA con la edad, el incremento de la vasoconstricción se produciría si los mecanismos compensatorios, como por ejemplo la disminución de la sensibilidad al calcio intracelular, son superados por mecanismos agresores, como el estrés oxidativo. Esto explicaría que el envejecimiento potencie las alteraciones observadas en otras patologías, como la HTA.
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Inervación nitrérgica En arteria mesentérica sin endotelio, la adición de L-nitro arginina-metil éster (L-NAME), un inhibidor de la síntesis de NO, produce una mayor vasoconstricción mediada por estimulación eléctrica en ratas jóvenes, hecho que no se observa en ratas viejas [68]. Estas diferencias no se deben a una alteración en la respuesta a NO, pues la relajación a nitroprusiato sódico, un donante de NO exógeno, es igual en ambos grupos experimentales [68]. Dado que se trata de arterias sin endotelio, la fuente de NO proviene, ante el estímulo eléctrico, de las terminaciones nerviosas, lo que indica una menor liberación de NO neuronal en ratas viejas [68]. Inervación sensitiva (CGRP) En el modelo de rata Fischer 344, se ha observado que la vasodilatación mediada por CGRP, proveniente de liberación neuronal mediante estimulación eléctrica, disminuye conforme la edad de la rata aumenta [70]. Esta disminución no se acompaña de una menor sensibilidad al CGRP exógeno [70], aunque sí existe un menor contenido de CGRP cuando se analiza por inmunohistoquímica en la arteria mesentérica de ratas viejas en comparación con ratas jóvenes [70]. También disminuye la liberación tanto desde los ganglios dorsales como desde las terminaciones nerviosas [71]. Adicionalmente, en otros animales de laboratorio, como la cobaya, se ha visto una disminución de la densidad de CGRP neuronal en diversos lechos vasculares, entre ellos la arteria mesentérica, conforme aumenta la edad del animal [72].
Diabetes La diabetes es una enfermedad sistémica que conlleva un alto riesgo cardiovascular, tanto por alteraciones de grandes vasos (macroangiopatía) como de pequeño vaso (microangiopatía) [73]. Además de sus efectos perniciosos directos sobre los vasos, la diabetes puede alterar el funcionamiento de la inervación periférica tanto somática como visceral, y entre ellas la perivascular, lo que parece contribuir a la aparición de disregulación vascular. Inervación noradrenérgica En ratas con diabetes secundaria a estreptozotocina, se ha observado una hipersensibilidad a la NA en la arteria mesentérica, sobre todo cuando la diabetes se mantenía a largo plazo [74]; se ha atribuido este fenómeno a un aumento de la sensibilidad al calcio extracelular [75] mediado por una hiperactivación de la proteincinasa C (PKC) [76]. Este aumento de
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la respuesta a la NA puede revertirse mediante tratamiento crónico con insulina [77]. En otros modelos de diabetes espontánea en ratas Goto-Kakizaki también se ha observado un aumento de respuesta a la NA [78]. Por otro lado, diversos investigadores han encontrado una disminución en la contracción inducida por estimulación eléctrica, la cual libera fundamentalmente NA, sin que se observen cambios en la contracción a NA exógena [79]. Inervación nitrérgica La estimulación eléctrica de la arteria mesentérica de rata produce la liberación de NO neuronal. Esta liberación está regulada positivamente por la activación de receptores α2-adrenérgicos presinápticos localizados en la propia neurona nitrérgica [17]. En ratas diabéticas se ha visto que la liberación de NO neuronal está aumentada respecto a ratas controles, mediante un incremento de la actividad de la PKC [80]. Este aumento de liberación de NO en la diabetes mediado por PKC podría ser un mecanismo contrarregulador del aumento de la vasoconstricción mediado por NA, inducido también por la PKC [76]. Inervación sensitiva (CGRP) En el modelo de ratas Zucker obesas (un modelo genético de diabetes tipo 2), tanto la densidad de fibras sensitivas como la respuesta a CGRP de estas fibras es similar al de las ratas control [81]. Sin embargo, en ratas tratadas con estreptozotocina, se ha visto una disminución de la vasodilatación mediada por CGRP liberado de la inervación perivascular, sin que esté alterada la vasodilatación mediada por CGRP exógeno [82]. Esta contradicción entre distintos modelos de diabetes, tipos 1 y 2, muestra la complejidad de esta enfermedad, pudiendo atribuirse además a que cada modelo puede reflejar una etapa distinta del desarrollo de la patología. No existe información, en nuestro conocimiento, acerca de alteraciones del receptor de CGRP en arteria mesentérica en la diabetes, lo que constituye un campo de estudio interesante en el futuro.
Hipertensión arterial La HTA es un factor de riesgo cardiovascular independiente, y que se potencia con la edad, la hipercolesterolemia o la diabetes [73,83]. Como ya mencionamos anteriormente, la gran cantidad de flujo sanguíneo que es regulada por la circulación mesentérica juega un papel relevante en la regulación de la presión arterial, por lo que las alteraciones en este
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lecho arterial, incluyendo las de su inervación, pueden jugar un papel en la fisiopatología de la HTA. Inervación noradrenérgica Desde décadas atrás se ha sugerido que uno de los mecanismos por los que se produce la HTA es una mayor vasoconstricción mediada por distintas sustancias, entre ellas la NA. En arteria mesentérica de rata espontáneamente hipertensa (SHR) se ha observado una mayor vasoconstricción mediada por NA [84,85], la cual disminuye cuando se reduce en dichas ratas la presión arterial con hidralacina [84] o con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) [85]. Sin embargo, este aumento de sensibilidad a NA no se ha visto en otros modelos de HTA, como las ratas Dahl sensibles a la sal [86], así como tampoco se han apreciado diferencias en segmentos de arterias mesentéricas provenientes de humanos hipertensos respecto a sus controles sanos [87]. De nuevo, como en la diabetes, estas diferencias pueden deberse a que cada modelo puede ser la expresión de distintas etapas de la patogenia de la HTA. En cuanto a la liberación de NA, se ha visto que está aumentada, con la consecuente mayor vasoconstricción mediada por estimulación eléctrica en diversos modelos de HTA: en ratas SHR [88], en ratas Sprague-Dawley a las que se les induce hipertensión mediante reducción quirúrgica de masa renal y sobrecarga de sal [89], y en ratas DOCA-salt [90] comparadas con sus controles. No obstante, no se ha visto un aumento de la liberación de NA en ratas con hipertensión inducida por ouabaína (otro modelo de HTA) [91]. Entre los mecanismos que pueden explicar el aumento de liberación de NA se encuentra la regulación presináptica. La regulación negativa mediante activación de receptores α2-presinápticos está alterada en ratas SHR [89], mientras que la regulación por activación de canales de calcio está aumentada en este modelo de HTA [92]. La angiotensina II, sustancia de gran importancia en la patogenia de la HTA, promueve la liberación de NA de las terminaciones nerviosas, puesto que el tratamiento con diferentes antagonistas del receptor de angiotensina II disminuye la vasoconstricción mediada por estimulación eléctrica en la arteria mesentérica [93]. Inervación nitrérgica Al igual que sucede en la diabetes, en ratas SHR hay un aumento de la liberación de NO neuronal, mediado por un aumento de la actividad de PKC [94], mientras que la respuesta vasodilatadora no se modifica [60]. Sin embargo, esta liberación es ma-
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Inervación perivascular de la arteria mesentérica superior: implicaciones fisiopatológicas
yor en ratas SHR viejas que en jóvenes, aunque, paradójicamente, la vasodilatación mediada por NO neuronal es mayor en ratas SHR jóvenes debido a un incremento en el metabolismo de NO por la mayor formación de ROS, lo que reduce su biodisponibilidad [95]. Por otra parte, en ratas con clampaje de arteria renal se ha observado una interacción entre las fibras nitrérgicas y las noradrenérgicas, de tal forma que en arteria mesentérica de estas ratas hipertensas existe una menor expresión de nNOS, juntamente con una mayor vasoconstricción mediada por NA [96]. Inervación sensitiva (CGRP) Desde su descubrimiento como potente vasodilatador, la participación del CGRP en la HTA ha despertado gran interés. Se ha observado una menor liberación y presencia de CGRP en las terminaciones nerviosas de arteria mesentérica de ratas SHR frente a sus controles [97], así como una menor expresión de ARN mensajero (ARNm) de CGRP en los ganglios dorsales de la médula espinal [58]. Esta disminución de la liberación de CGRP y de la presencia de éste en los ganglios dorsales se acentúa con la edad en ratas SHR [58,98] y es revertida por el tratamiento con IECA [58,99]. Además, en el modelo de rata hipertensa producido mediante clampaje de una arteria renal, se ha visto el resultado contrario, es decir, un aumento de la concentración de fibras sensitivas en la arteria mesentérica y de ARNm en los ganglios dorsales [100]. Este resultado puede indicar que el CGRP participa como un mecanismo contrarregulador en determinadas etapas de la HTA. Así, nuestro grupo observó que la aldosterona, implicada en la patogenia de la HTA, produce un aumento de la respuesta vasodilatadora a CGRP en ratas SHR, tanto a CGRP exógeno como liberado por estimulación eléctrica de las terminaciones sensitivas [53], mediante un aumento de la expresión de RAMP1, uno de los componentes del receptor de CGRP [101]. Otro hallazgo de nuestro grupo respecto al papel del CGRP en la HTA ha sido la observación de que en ratas SHR hembras, en contraste con ratas SHR machos, la contracción mediada por estimulación eléctrica es menor en ratas hipertensas que en normotensas [60]. Este efecto está mediado por un aumento de la respuesta vasodilatadora a CGRP secundario a un incremento de la expresión de RAMP1, que contrarresta la menor liberación de este péptido en la HTA [60]. Tales diferencias entre machos y hembras pueden explicar, en parte, el efecto protector cardiovascular de los estrógenos en las mujeres.
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Vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión portal En la cirrosis hepática se produce de forma secundaria hipertensión portal y un estado de vasodilatación sistémica, especialmente en el lecho vascular esplácnico/mesentérico, que en sus últimas consecuencias puede generar un fallo hepatorrenal [102]. Esta mayor vasodilatación puede deberse en parte a alteraciones en la inervación de la arteria mesentérica. Inervación noradrenérgica En pacientes cirróticos se ha visto un aumento en la concentración de NA secundaria a una mayor actividad simpática [103], lo que contrasta con la mayor vasodilatación encontrada en estos pacientes. En la arteria mesentérica de ratas en las que se realiza una ligadura de la vena porta, la respuesta a NA exógena arroja resultados contradictorios, habiéndose encontrado disminución [104] o aumento [105] de la respuesta en el mismo modelo, sin que haya una explicación clara para estos resultados. En un estudio que comparaba la vasoconstricción mediada por NA en la arteria mesentérica de pacientes con cirrosis frente a controles, se vio que no existían diferencias entre ambos grupos [106]. Un hecho que hace aún más compleja la interpretación del papel del sistema simpático en la vasodilatación esplácnica de la cirrosis es el hallazgo de una regulación a la baja de genes relacionados con el sistema adrenérgico en la arteria mesentérica superior en modelos experimentales de cirrosis [107]. Una posible explicación a estas diferencias se encuentra en uno de los cotransmisores de la NA en la inervación perivascular, el NPY. Se ha observado que el NPY produce una hipersensibilización a NA en vasos mesentéricos, que es más acusada en la hipertensión portal, lo cual contrarrestaría la hiporreactividad a NA observada en algunos modelos [108]. Inervación nitrérgica Como hemos visto, si bien no está clara una disminución en el efecto o producción de sustancias vasoconstrictoras en la vasodilatación esplácnica, parece que sustancias vasodilatadoras, entre ellas el NO, desempeñan un papel importante en este síndrome. De esta manera, se ha visto un aumento de la concentración de nitratos en sangre como una forma indirecta de medir NO en pacientes cirróticos, la cual aumenta según avanza la gravedad de la hipertensión portal [109]. En cuanto al NO neuronal, se ha observado que el tratamiento en ratas cirróticas con 7-nitroindazol, un inhibidor específico de nNOS, restablece los
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parámetros hemodinámicos ocasionados por la cirrosis, lo que indica una participación muy relevante del NO neuronal. Por otra parte, se ha visto una mayor vasoconstricción mediada por metoxamina, un agonista del receptor α1-adrenérgico, en la arteria mesentérica de ratas con hipertensión portal secundaria a ligadura portal [110]; este hecho puede explicar la disminución de vasoconstricción mediada por NA observada por distintos investigadores en este modelo. En este mismo modelo se ha apreciado una mayor relajación mediada por NO neuronal liberado por estímulo eléctrico, siendo ésta bloqueada por L-NAME y por la inhibición de la heat-shock protein 90 (HSP90) [111]. Este hallazgo, teniendo en cuenta la participación de HSP90 en procesos de estrés celular, abre una nueva e interesante vía de investigación. Inervación sensitiva (CGRP) El potente efecto vasodilatador del CGRP y su importancia en la regulación del flujo mesentérico hace que sea factible pensar en su participación en la fisiopatología de la vasodilatación esplácnica de la cirrosis. Se ha visto un aumento de la concentración de CGRP plasmático en pacientes con cirrosis, la cual aumenta con la gravedad de la enfermedad [112,113], similarmente a lo observado para el NO. En diversos modelos experimentales, el tratamiento con el antagonista 8-37 CGRP produce un aumento de la presión arterial y de la resistencia vascular esplácnica, y una disminución de la presión portal [114]. A pesar de lo descrito anteriormente, no hay datos, en nuestro conocimiento, acerca de los efectos del CGRP liberado por las terminaciones sensitivas en la arteria mesentérica en el contexto de la cirrosis.
Conclusiones La inervación perivascular mesentérica, en concreto la inervación noradrenérgica, nitrérgica y sensitiva, desempeña un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo esplácnico y, por tanto, del flujo sanguíneo sistémico y la presión arterial. Alteraciones en esta inervación están implicadas en la génesis y el mantenimiento de alteraciones vasculares asociadas a la diabetes, la HTA o el aumento de la vasodilatación esplácnica secundaria a cirrosis/hipertensión portal, así como en el proceso de envejecimiento, mediante la alteración del equilibrio entre agentes vasodilatadores y vasoconstrictores. El conocimiento de estas anomalías puede
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servir para comprender mejor los mecanismos implicados en estos trastornos y ayudar al diseño de nuevos tratamientos. Bibliografía 1. Rosenblum JD, Boyle CM, Schwartz LB. The mesenteric circulation. Anatomy and physiology. Surg Clin North Am 1997; 77: 289-306. 2. Guyton AC. Local control of blood flow by the tissues, and humoral regulation. In Guyton AC, Hall JE, eds. Textbook of medical physiology. 8 ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 1991. p. 185-93. 3. Guyton AC. Dominant control of the kidneys in long-term regulation of arterial pressure and in hypertension: the integrated system for pressure control. In Guyton AC, Hall JE, eds. Textbook of medical physiology. 8 ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 1991. p. 194-204. 4. Guyton AC. Nervous regulation of the circulation and rapid control of arterial pressure. In Guyton AC, Hall JE, eds. Textbook of medical physiology. 8 ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 1991. p. 205-20. 5. Gourley EJ, Gering SA. The meandering mesenteric artery: a historic review and surgical implications. Dis Colon Rectum 2005; 48: 996-1000. 6. Loesch A. Perivascular nerves and vascular endothelium: recent advances. Histol Histopathol 2002; 17: 591-7. 7. Cardinali D, Dvorkin M. Sistema nervioso autónomo. In Tresguerres JAF, Aguilar E, Cachofeiro V, Cardinali D, Gil P, Lahera V, et al, eds. Fisiología humana. 2 ed. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana; 1999. p. 142-54. 8. Donoso MV, Steiner M, Huidobro-Toro JP. BIBP 3226, suramin and prazosin identify neuropeptide Y, adenosine 5’-triphosphate and noradrenaline as sympathetic cotransmitters in the rat arterial mesenteric bed. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 691-8. 9. Guimaraes S, Moura D. Vascular adrenoceptors: an update. Pharmacol Rev 2001; 53: 319-56. 10. Hein L. Adrenoceptors and signal transduction in neurons. Cell Tissue Res 2006; 326: 541-51. 11. Eglème C, Godfraind T, Miller RC. Enhanced responsiveness of rat isolated aorta to clonidine after removal of the endothelial cells. Br J Pharmacol 1984; 81: 16-8. 12. García-Sáinz JA, Vázquez-Prado J, Del Carmen-Medina L. Alpha 1-adrenoceptors: function and phosphorylation. Eur J Pharmacol 2000; 389: 1-12. 13. Enero MA, Langer SZ, Rothlin RP, Stefano FJ. Role of the α-adrenoceptor in regulating noradrenaline overflow by nerve stimulation. Br J Pharmacol 1972; 44: 672-88. 14. Werstiuk ES, Lee RM. Vascular beta-adrenoceptor function in hypertension and in ageing. Can J Physiol Pharmacol 2000; 78: 433-52. 15. Akimoto Y, Horinouchi T, Shibano M, Matsushita M, Yamashita Y, Okamoto T, et al. Nitric oxide (NO) primarily accounts for endothelium-dependent component of betaadrenoceptor-activated smooth muscle relaxation of mouse aorta in response to isoprenaline. J Smooth Muscle Res 2002; 38: 87-99. 16. Arribas S, Marín J, Ponte A, Balfagón G, Salaices M. Norepinephrine-induced relaxations in rat aorta mediated by endothelial beta adrenoceptors. Impairment by ageing and hypertension. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270: 520-7. 17. Marín J, Balfagón G. Effect of clenbuterol on non-endothelial nitric oxide release in rat mesenteric arteries and the involvement of beta-adrenoceptors. Br J Pharmacol 1998; 124: 473-8. 18. Vanhoutte PM. Pharmacology of the blood vessel wall. J Cardiovasc Pharmacol 1981; 3: 1359-69. 19. Toda N, Okamura T. The pharmacology of nitric oxide in the peripheral nervous system of blood vessels. Pharmacol Rev 2003; 55: 271-324.
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Perivascular innervation of the superior mesenteric artery: pathophysiological implications Introduction. The mesenteric artery is part of the splanchnic circulation system and, due to the large amount of blood that flows through it, it is involved in the regulation of arterial pressure; to perform this function it is essential to control vascular tone. This tone is regulated by several local, metabolic, endocrine and nervous factors, the most notable of these latter being the mesenteric perivascular innervation. Development. The most significant features of mesenteric perivascular innervation are described, with special attention to the sympathetic, nitrergic and sensory innervations. The article also analyses the involvement of this innervation in the pathophysiology of ageing, diabetes, arterial hypertension and splanchnic vasodilatation secondary to cirrhosis/portal hypertension. Conclusions. Mesenteric perivascular innervation plays an important role in the regulation of blood flow and arterial pressure. Alterations in this innervation are involved in the genesis and continuation of vascular disorders associated with diabetes, splanchnic vasodilatation secondary to cirrhosis/portal hypertension and also in the ageing process, by modifying the balance between vasodilator and vasoconstrictor agents. Greater knowledge of these anomalies can be used to gain a better understanding of the mechanisms involved in these disorders and to help in the design of new forms of treatment. Key words. Ageing. Arterial hypertension. Calcitonin gene-related peptide. Diabetes. Innervation. Nitric oxide. Noradrenalin. Portal hypertension.
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