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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

C07D 209/42 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01)

ESPAÑA

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11 Número de publicación: 2 263 170

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 97904754 .5

86 Fecha de presentación : 14.01.1997

87 Número de publicación de la solicitud: 1019372

87 Fecha de publicación de la solicitud: 19.07.2000

54 Título: Pirrolcarboxamidas condensadas; una nueva clase de ligandos de receptores GABA del cerebro.

30 Prioridad: 19.01.1996 US 588711

73 Titular/es: NEUROGEN CORPORATION

35 N.E. Industrial Road Branford, Connecticut 06405, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.12.2006

72 Inventor/es: Albaugh, Pamela;

Liu, Gang; Shaw, Kenneth y Hutchison, Alan

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Curell Suñol, Marcelino

ES 2 263 170 T3

01.12.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 263 170 T3 DESCRIPCIÓN Pirrolcarboxamidas condensadas; una nueva clase de ligandos de receptores GABA del cerebro. 5

Antecedentes de la invención Campo de la invención

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La presente invención se refiere a determinadas pirrolcarboxamidas condensadas que se unen selectivamente a los receptores de GABAa. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se refiere, además, al uso de dichos compuestos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad, el sueño y los trastornos convulsivos, y en las sobredosis de fármacos del tipo de las benzodiazepinas, así como en la mejora de la memoria. Descripción de la técnica relacionada El ácido γ-aminobutírico (GABA) se considera como uno de los principales aminoácidos inhibidores transmisores en el cerebro de los mamíferos. Han pasado más de treinta años desde que se demostró su presencia en el cerebro (Roberts y Frankel, J. Biol. Chem. 187, 55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187, 65-69, 1950). Desde aquel tiempo, se ha dedicado un enorme esfuerzo a implicar al GABA en la etiología de los trastornos convulsivos, el sueño, la ansiedad y la cognición (Tallman y Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8, 21-44, 1985). Ampliamente distribuido, aunque de modo desigual, en el cerebro de los mamíferos, se considera a GABA como un transmisor en aproximadamente 30% de las sinapsis en el cerebro. En la mayoría de las regiones del cerebro, GABA está asociado con neuronas inhibidoras locales, y sólo en dos regiones se asocia GABA con proyecciones más largas. GABA media muchas de sus acciones a través de un complejo de proteínas localizadas tanto en los cuerpos de las células como en las terminaciones nerviosas: éstas se llaman receptores de GABAa. Las respuestas post-sinápticas a GABA están mediadas por alteraciones en la conductividad por cloruro, que generalmente, aunque no invariablemente, conducen a la hiperpolarización de la célula. Investigaciones recientes han indicado que el complejo de proteínas asociadas con las respuestas post-sinápticas a GABA constituye un sitio principal de acción para varios compuestos estructuralmente no afines, capaces de modificar las respuestas post-sinápticas a GABA. Dependiendo del modo de interacción, estos compuestos son capaces de producir toda una gama de actividades (sean sedantes, ansiolíticas y anticonvulsivas, o de debilidad, convulsiones y ansiedad). Las 1,4-benzodiazepinas continúan estando entre los fármacos más ampliamente utilizados en el mundo. Como más importantes entre las benzodiazepinas comercializadas están el cloro-diazepóxido, diazepam, flurazepam y triazolam. Estos compuestos se usan ampliamente como ansiolíticos, sedantes-hipnóticos, relajantes musculares y anticonvulsivos. Algunos de estos compuestos son fármacos extremadamente potentes: tal potencia indica un sitio de acción con una elevada afinidad y especificidad hacia receptores individuales. Los primeros estudios electro-fisiológicos indicaron que una acción principal de las benzodiazepinas era intensificar la inhibición GABA-érgica. Las benzodiazepinas eran capaces de mejorar la inhibición pre-sináptica de un reflejo radical ventral monosináptico, un evento mediado por GABA (Schmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 258, 69-82). Todos los estudios electrofisiológicos posteriores (revisados en Tallman et al., 1980, Science 207, 274-81; Haefley et al., 1981, Handb. Exptl. Pharmacol. 33, 95-102) han confirmado generalmente este hallazgo y a mediados de los 70 había un consenso general entre los electro-fisiólogos en el sentido de que las benzodiazepinas podían intensificar las acciones de GABA.

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Con el descubrimiento del “receptor” para las benzodiazepinas y la subsiguiente definición de la naturaleza de la interacción entre GABA y las benzodiazepinas, parece que las interacciones importantes desde el punto de vista del comportamiento, de las benzodiazepinas con diferentes sistemas neurotransmisores, se deben en gran parte a la capacidad mejorada del propio GABA para modificar estos sistemas. Cada sistema modificado, a su vez, puede asociarse con la expresión de un comportamiento. Los estudios sobre la naturaleza mecanística de estas interacciones dependían de la demostración de la existencia de un sitio de unión (receptor) de las benzodiazepinas de alta afinidad. Tal receptor está presente en el sistema nervioso central de todos los vertebrados filogenéticamente más modernos que los peces con espina (Squires y Braestrup, 1977, Nature 166, 732-34; Mohler y Okada, 1977, Science 198, 854-51; Mohler y Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133, 26168). Empleando diazepam tritiado y una variedad de otros compuestos, se ha demostrado que estos sitios de unión de las benzodiazepinas cumplen muchos de los criterios de los receptores farmacológicos; la unión a estos sitios in vitro es rápida, reversible, estereoespecífica, y saturable. Y lo que es más importante, se han puesto de manifiesto correlaciones muy significativas entre la capacidad de las benzodiazepinas para desplazar al diazepam de su sitio de unión y la actividad en varios ensayos de comportamiento de los animales, predictivos de la potencia de las benzodiazepinas (Braestrup y Squires, 1978, Br. J. Psychiatry 133, 249-60; Mohler y Okada, 1977, Science 198, 854-51; Mohler y Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133, 261-68). Las dosis terapéuticas medias de estos fármacos en el hombre se correlacionan también con la potencia del receptor (Tallman et al., 1980, Science 207, 274-81). En 1978, quedó claro que GABA y los análogos relacionados con él podían interaccionar en el sitio de unión de GABA de baja afinidad (1 mM), para mejorar la unión de las benzodiazepinas al sitio sensible al clonazepam (Tallman et al., 1978, Nature 274, 383-85). Esta mejora se debía a un incremento en la afinidad del sitio de unión de las benzodiazepinas, debido a la ocupación del sitio de GABA. Los datos se interpretaron en el sentido de que 2

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tanto los sitios de GABA como los de las benzodiazepinas estaban alostéricamente enlazados en la membrana, como parte de un complejo de proteínas. Para varios análogos de GABA, la capacidad de mejorar la unión del diazepam en un 50% de su máximo y la capacidad de inhibir la unión de GABA a las membranas del cerebro en un 50%, podrían estar directamente correlacionadas. La mejora de la unión de las benzodiazepinas por los agonistas de GABA, se bloquea, por el antagonista del receptor de GABA (+)bicuculina; el estereoisómero (-)bicuculina es mucho menos activo (Tallman et al., 1978, Nature 274, 383-85). Poco después del descubrimiento de los sitios de unión de alta afinidad para las benzodiazepinas, se descubrió que una triazolopiridazina podía interaccionar con los receptores de benzodiazepinas en varias regiones del cerebro, de una manera consistente con la heterogeneidad de los receptores o la cooperatividad negativa. En estos estudios, se observaron coeficientes de Hill significativamente menores que 1 en varias regiones del cerebro, incluidos la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado. En el cerebelo, la triazolopiridazina interaccionaba con los sitios de las benzodiazepinas con un coeficiente de Hill de 1 (Squires et al., 1979, Pharma. Biochem. Behav. 10, 825-30; Klepner et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. 11, 457-62). Por consiguiente, se predijeron múltiples receptores de benzodiazepinas en la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado, pero no en el cerebelo. Basándose en estos estudios, se realizaron amplios estudios de localización autorradiográfica de los receptores, a nivel de microscopía óptica. Aunque se ha demostrado la heterogeneidad de los receptores (Young y Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212, 337-46; Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther. 216, 425-30; Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221, 670-75), no surgió de los primeros estudios ninguna correlación simple entre la localización de subtipos de receptores y los comportamientos asociados con la región. Además, en el cerebelo, en el que los estudios de uniones predijeron un solo receptor, la autorradiografía, reveló una heterogeneidad de receptores (Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221, 670-75). Una base física para las diferencias en la especificidad de un fármaco por los dos subtipos aparentes de sitios de las benzodiazepinas ha sido puesta de manifiesto por Sieghart y Karobath, 1980, Nature 286, 285-87. Utilizando electroforesis en gel en presencia de dodecilsulfato de sodio, se ha comunicado la presencia de receptores de varios pesos moleculares para las benzodiazepinas. Los receptores se identificaron por la incorporación covalente de flunitrazepam radiactivo, una benzodiazepina que puede marcar covalentemente todos los tipos de receptores. Las principales bandas marcadas corresponden a pesos moleculares de 50.000 a 53.000, 55.000 y 57.000, y las triazolopiridazinas inhiben el marcaje de las formas de pesos moleculares ligeramente más altos (53.000, 55.000, 57.000) (Seighart et al., 1983, Eur. J. Pharmacol. 88, 291-99). En aquel tiempo, se planteó la posibilidad de que las formas múltiples del receptor representasen “isorreceptores” o formas alélicas múltiples del receptor (Tallman y Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci. 8, 21-44). Aunque son comunes en el caso de las enzimas, no se han descrito generalmente formas genéticamente distintas de los receptores. A medida que los autores de la presente invención comenzaron a estudiar los receptores usando sondas radiactivas específicas y técnicas elecroforéticas, resultó casi cierto que los isorreceptores surgirían como importantes en las investigaciones de la etiología de los trastornos psiquiátricos de las personas.

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Las subunidades de receptores de GABAa han sido clonadas a partir de genotecas de ADNc bovino y humano (Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1989). Varios ADNc distintos se identificaron como subunidades del complejo receptor de GABAa, por clonación y expresión. Éstas se clasifican en α, β, γ, δ, ε, y proporcionan una base molecular para la heterogeneidad de los receptores de GABAa y para la farmacología regional distintiva (Shivvers et al., 1980; Levitan et al., 1989). La subunidad γ parece capacitar a fármacos como las benzodiazepinas para que modifiquen las respuestas de GABA (Pritchett et al., 1989). La presencia de bajos coeficientes de Hill en la unión de los ligandos al receptor de GABAa indica perfiles únicos de acción farmacológica específica del subtipo. Los fármacos que interaccionan en el receptor de GABAa pueden poseer todo un espectro de actividades farmacológicas, dependiendo de sus capacidades para modificar las acciones de GABA. Por ejemplo, las betacarbolinas se aislaron por primera vez basándose en su capacidad para inhibir competitivamente la unión de diazepam a su sitio de unión (Nielsen et al., 1979, Life Sci. 25, 679-86). El ensayo de unión al receptor no es totalmente predictivo en cuanto a la actividad biológica de dichos compuestos; agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos y antagonistas pueden inhibir la unión. Cuando se determinó la estructura de las betacarbolinas, fue posible sintetizar varios análogos y ensayar estos compuestos, desde el punto de vista del comportamiento. Inmediatamente se comprendió que las betacarbolinas podrían antagonizar las acciones del diazepam en cuanto al comportamiento (Tenen y Hirsch, 1980, Nature 288, 609-10). Además de este antagonismo, las betacarbolinas poseen actividad intrínseca, por sí mismas, opuesta a la de las benzodiazepinas; se las conoce como agonistas inversas. Se desarrollaron asimismo varios otros antagonistas específicos del receptor de benzodiazepina, basándose en su capacidad para inhibir la unión de las benzodiazepinas. El mejor estudiado de estos compuestos es una imidazodiazepina (Hunkeler et al., 1981, Nature 290, 514-16). Este compuesto es un inhibidor competitivo de alta afinidad de la unión de las benzodiazepinas y de las betacarbolinas, y es capaz de bloquear las acciones farmacológicas de ambas clases de compuestos. Por sí mismo, posee poca actividad farmacológica intrínseca en animales y en seres humanos (Hunkeler et al., 1981, Nature 290, 514-16; Darragh et al., 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14, 569-70). Cuando se estudió una forma de este compuesto marcada radiactivamente (Mohler y Richards, 1981, Nature 294, 763-65), se demostró que este compuesto interacciona con el mismo número de sitios que las benzodiazepinas y las betacarbolinas, y que las interacciones de estos compuestos eran puramente competitivas. Este compuesto es el ligando predilecto 3

ES 2 263 170 T3 para la unión a los receptores de GABAa, porque no posee especificidad para subtipos de los receptores y mide cada estado del receptor. 5

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El estudio de las interacciones de una amplia variedad de compuestos similares a los citados ha conducido a la clasificación de estos compuestos. Actualmente, aquellos compuestos que poseen actividad similar a la de las benzodiazepinas se llaman agonistas. Los compuestos que poseen actividad opuesta a la de las benzodiazepinas se llaman agonistas inversos, y los compuestos que bloquean ambos tipos de actividad se designan como antagonistas. Esta clasificación ha sido desarrollada para destacar el hecho de que una amplia variedad de compuestos puede producir todo un espectro de efectos farmacológicos, para indicar que los compuestos pueden interaccionar en el mismo receptor para producir efectos opuestos y para indicar que las betacarbolinas y los antagonistas con efectos ansiogénicos intrínsecos no son sinónimos.

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Sigue un ensayo bioquímico para determinar las propiedades farmacológicas y de comportamiento de los compuestos que interaccionan con el receptor de benzodiazepina, para destacar la interacción con el sistema GABAérgico. En contraste con las benzodiazepinas, que muestran un aumento de su afinidad debido a GABA (Tallman et al., 1978, Nature 274, 383-85; Tallman et al., 1980, Science 207, 274-81), los compuestos con propiedades antagonistas muestran poco cambio por GABA (esto es, cambio en la afinidad al receptor debido a GABA) (Mohler y Richards, 1981, Nature 294, 763-65), y los agonistas inversos muestran realmente una disminución en la afinidad debida a GABA (Braestrup y Nelson, 1981, Nature 294, 472-74). Por consiguiente, el cambio originado por GABA predice generalmente las propiedades de comportamiento esperadas de los compuestos.

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Se han preparado diversos compuestos como agonistas y antagonistas de las benzodiazepinas. Por ejemplo, las patentes US nº 3.455.943, nº 4.435.403, nº 4.596.808, nº 4.623.649 y nº 4.719.210, la patente alemana nº DE 3.246.932, y Liebigs Ann. Chem., 1986, 1749, muestran un surtido de agonistas y antagonistas de las benzodiazepinas así como antidepresivos y compuestos activos en el sistema nervioso central relacionados con ellos.

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La patente US nº 3.455.943 describe compuestos de fórmula: 30

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en la que R1 es un miembro del grupo constituido por hidrógeno y alcoxi inferior; R2 es un miembro del grupo constituido por hidrógeno y alcoxi inferior; R3 es un miembro del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; y X es un radical divalente seleccionado de entre el grupo constituido por 45

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y sus sales de adición de ácidos no tóxicas.

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ES 2 263 170 T3 Otras referencias, tales como la patente US nº 4.435.403 y la patente alemana DE 3.246.932, describen compuestos que contienen la siguiente cadena principal estructural: 5

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en la que A es carbono o nitrógeno. 15

Una variedad de indol-3-carboxamidas están descritas en la bibliografía. Por ejemplo, J. Org. Chem. 42, 1883-85 (1977) describe los siguientes compuestos:

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J. Heterocyclic Chem. 14, 519-20 (1977) describe un compuesto de fórmula siguiente: 40

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Ninguna de estas indol-3-carboxamidas incluye un sustituyente oxi en la posición 4 del anillo de indol. 50

La publicación internacional nº WO 95/11885 describe derivados de pirrol de la fórmula general siguiente:

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Los compuestos se describen como agonistas, antagonistas o agonistas inversos de los receptores cerebrales de GABAa. La referencia afirma que los compuestos son útiles, por lo tanto, en el diagnóstico y el tratamiento de la ansiedad, del sueño y de los trastornos convulsivos, sobredosis con fármacos benzodiazepínicos, y para mejorar la memoria. 5

ES 2 263 170 T3 Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I que interaccionan con un sitio de unión de GABAa, el receptor de benzodiazepinas. 5

La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I. Los compuestos de la invención son adecuados para el diagnóstico y tratamiento de la ansiedad, del sueño y de los trastornos convulsivos, sobredosis de fármacos del tipo de las benzodiazepinas y para mejorar la memoria. Por consiguiente, una realización en sentido amplio de la invención está dirigida a compuestos de fórmula general I: 10

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o sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, en la que: G representa

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en la que Ra y Rb representan independientemente hidrógeno o alquilo C1−6 ; y e es un número entero de 23;

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o

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en la que Ra , representa hidrógeno, alquilo C1−6 , o cicloalquilo C3−7 ; 55

Rb representa hidrógeno, alquilo C1−6 , o acilo; Y e Y’ representan independientemente hidrógeno o halógeno; y 60

e es un número entero de 1-3; T es halógeno, hidrógeno, hidroxilo, amino o alcoxi C1−6 ; X es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo C1−6 ;

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{ }n representa una cadena de carbono opcionalmente sustituida con hidrógeno, halógeno, o alquilo C1−6 ; en el que n es 0, 1, 2, ó 3; 6

ES 2 263 170 T3 R3 , R4 , R5 , y R6 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1−6 , -COR11 o -CO2 R11 , en los que R11 es alquilo C1−6 o cicloalquilo C3−7 ; o -CONR12 R13 , en el que R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1−6 , cicloalquilo C3−7 , fenilo, 2-, 3-, o 4-piridilo; o NR12 R13 representa un grupo heterocíclico que es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o N-alquil-piperazinilo; o 5

R3 -R4 se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; o

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R5 -R6 se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; y en los que cada grupo alquilo que forma un sustituyente R3 , R4 , R5 , o R6 , o una porción del mismo, puede estar sustituido independientemente con hidroxi o mono- o dialquilamino, en el que cada alquilo es independientemente alquilo C1−6 o cicloalquilo C3−7 . Estos compuestos son agonistas, antagonistas, o agonistas inversos de los receptores cerebrales de GABAa, o profármacos de agonistas, antagonista o agonistas inversos de los receptores cerebrales de GABAa. En otras palabras, mientras que los compuestos de la invención interaccionarán con receptores cerebrales de GABAa, no mostrarán actividad fisiológica idéntica. De este modo, estos compuestos son útiles en el diagnóstico y tratamiento de la ansiedad, del sueño y de trastornos convulsivos, de las sobredosis con fármacos benzodiazepínicos, y para la mejora de la memoria. Por ejemplo, estos compuestos se pueden usar para tratar sobredosis de fármacos benzodiazepínicos, puesto que se unirían competitivamente al receptor de benzodiazepinas.

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Descripción detallada de la invención Los nuevos compuestos comprendidos por la presente invención se pueden describir mediante la fórmula general I expuesta anteriormente, o sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. 25

Además, la presente invención comprende compuestos de fórmula II

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en la que 40

Ra y Rb representan independientemente hidrógeno o alquilo C1−6 ; e es un número entero de 2-3; y R3 , R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1−6 .

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La presente invención también comprende compuestos de fórmula III

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en la que G representa 60

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ES 2 263 170 T3 Ra representa hidrógeno, alquilo C1−6 o cicloalquilo C3−7 ; Rb representa hidrógeno, alquilo C1−6 , o acilo; 5

Y e Y’ representan independientemente hidrógeno o halógeno; y e es un número entero de 1-3. La presente invención también comprende compuestos de fórmula IV

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en la que R3 , R5 , y R6 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1−6 . Los sustituyentes G preferidos de la invención incluyen los siguientes: 25

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en la que Ra y Rb representan independientemente hidrógeno o alquilo C1−6 ; y e es un número entero de 2-3.

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Los sustituyentes G más preferidos de fórmula A incluyen los sustituyentes en los que Ra es hidrógeno, metilo o etilo; y Rb es hidrógeno. Los sustituyentes G preferidos de fórmula A incluyen los sustituyentes en los que e es 2; Ra es hidrógeno o metilo; y Rb es hidrógeno. Otro sustituyente G preferido es la siguiente fórmula:

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en la que Ra representa hidrógeno, alquilo C1−6 , o cicloalquilo C3−7 ; Rb representa hidrógeno, alquilo C1−6 o acilo; 60

Y representa hidrógeno o halógeno; y e es un número entero de 1-3.

65

Los sustituyentes G más preferidos de fórmula B son aquellos en los que Y es hidrógeno o flúor; y e es 1 ó 2. Los sustituyentes G particularmente preferidos de fórmula B son aquellos en los que Y es hidrógeno o flúor; e es 1 ó 2; Ra es hidrógeno; alquilo C1−3 , o cicopropilo y Rb es hidrógeno, metilo, o acilo.

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ES 2 263 170 T3 Otro sustityente G preferido es la siguiente fórmula:

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en la que Ra representa hidrógeno, alquilo C1−6 , o cicloalquilo C3−7 ; Rb representa hidrógeno, alquilo C1−6 o acilo; Y e Y’ representan independientemente hidrógeno o halógeno; y 20

25

e es un número entero de 1-3. Los sustituyentes G más preferidos de fórmula C son aquellos en los que Y e Y’ son independientemente hidrógeno o flúor; y e es 1 ó 2. Los sustituyentes G particularmente preferidos de fórmula C son aquellos en los que Y e Y’ son independientemente hidrógeno o flúor; y e es 1 ó 2; Ra es hidrógeno, alquilo C1−3 , o ciclopropilo, y Rb es hidrógeno, metilo, o acilo. Los compuestos representativos de la invención se muestran a continuación en la Tabla 1.

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TABLA 1

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ES 2 263 170 T3 Se usó el siguiente sistema de numeración para identificar posiciones en la parte del anillo de pirrol de los compuestos de la invención: 5

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Compuestos representativos de la presente invención, que están comprendidos en la fórmula I, incluyen, pero no se limitan a, los compuestos en la Tabla I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH2 )n -COOH en el que n es 0-4, y similares. Aquellos expertos en la materia reconocerán una amplia variedad de sales de adición no tóxicas, farmacéuticamente aceptables. Los expertos en la materia reconocerán numerosas metodologías sintéticas que se pueden emplear para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos comprendidos por la fórmula I.

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En la presente invención, se entiende por “alquilo” o “alquilo inferior”, grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. En la presente invención, se entiende por “alcoxilo” o “alcoxilo inferior”, grupos alcoxilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. Como se utiliza en la presente invención, el término “benzoxazinilo” significa un resto de la fórmula:

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Se representa un grupo benzoxazin-6-ilo. 45

En la presente invención, “halógeno” significa flúor, bromo, cloro y yodo. Por “2-hidroxietoxi” se entiende un grupo de la fórmula: -OCH2 CH2 OH. En la invención, “N-alquilpiperazilo” significa radicales de la formula:

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en la que R es un alquilo inferior de cadena lineal o ramificada tal como se ha definido arriba. 60

La utilidad farmacéutica de los compuestos de la presente invención está indicada por el siguiente ensayo para determinar la actividad de unión al receptor de GABAa.

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Los ensayos se realizan como se describe en Thomas y Tallman (J. Bio. Chem. 156, 9838-42; J. Neurosci. 3, 433440, 1983). Se secciona tejido cortical de ratas y se homogeneiza en 25 volúmenes (peso/vol) de tampón de Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a 4ºC). El tejido homogeneizado se centrifuga en frío (4ºC), a 20.000 x g, durante 20 min. Se decanta el sobrenadante y se vuelve a homogeneizar el pelete en el mismo volumen de tampón, y de nuevo se centrifuga a 20.000 x g. Se decanta el sobrenadante y se congela el pelete a -20ºC, a lo largo de la noche. A continuación se descongela el pelete y se vuelve a homogeneizar en 25 volúmenes (peso original/vol) de tampón, y el procedimiento se realiza dos 10

ES 2 263 170 T3 veces. El pelete se vuelve a poner finalmente en suspensión en 50 volúmenes (peso/vol) de tampón de Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a 40ºC). 5

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Las incubaciones contienen 100 ml de tejido homogeneizado, 100 ml de radioligando 0,5 nM (3 H-RO15-1788 [3 Hflumazenil], actividad específica 80 Ci/mmol), fármaco o bloqueador, y tampón, hasta un volumen total de 500 ml. Las incubaciones se realizan durante 30 min. a 4ºC, y seguidamente se filtran con rapidez a través de filtros GFB, para separar el ligando libre y el unido o fijado. Los filtros se lavan dos veces con tampón de Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a 4ºC) recién preparado, y se someten a recuento en un contador de centelleo en líquido. Se añade diazepam 1,0 mM a algunos tubos, para determinar la unión o fijación no específica. Se recogen los datos en determinaciones por triplicado, se promedian y se calcula el porcentaje de inhibición de la unión específica total. Unión específica total = Total - No específica. En algunos casos, se modifican las cantidades de fármacos no marcados y se trazan las curvas de desplazamiento total de la unión. Los datos se convierten a Ki; los resultados para los compuestos de la presente invención están representados en la Tabla 2.

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TABLA 2

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Número de compuesto

KRi (nM)

1 2 3 4 5 6

90 30 49 0,24 9 9

Los compuestos de fórmula general I pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización o por vía rectal, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, tal como se usa en la presente invención, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, así como técnicas de inyección o infiltración intraesternal. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de fórmula general I pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o coadyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, y si se desea, con otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general I pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, tabletas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes de sabor, colorantes y conservantes, a fin de ofrecer preparaciones que sean farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegradores, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no revestidos o pueden revestirse por técnicas conocidas, para retardar la desintegración y absorción en el aparato digestivo, y suministrar así una acción prolongada durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden también presentarse en forma de cápsulas duras de gelatina, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, poli(vinilpirrolidona), goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se encuentra en la naturaleza, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como el monooleato de poli(oxietileno-sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de poli(etileno-sorbitán). Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo 11

ES 2 263 170 T3 o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes de sabor y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. 5

Las suspensiones oleosas pueden formularse poniendo en suspensión los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como los indicados arriba, y agentes de sabor, para suministrar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.

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Polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua, suministran el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los ya mencionados arriba. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes de sabor y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se encuentran en la naturaleza, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos que se encuentran en la naturaleza, por ejemplo, haba de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los citados ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de poli(oxietileno-sorbitán). Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes y de sabor.

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Los jarabes y elixires pueden formularse incorporando agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un protector de las mucosas, un conservante y agentes de sabor y color. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril, inyectable. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida, empleando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación estéril inyectable puede ser también una disolución o suspensión estéril, inyectable, en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la disolución de Ringer y la disolución isotónica de cloruro de sodio. También se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, encuentran asimismo empleo en la preparación de inyectables. Los compuestos de fórmula general I pueden también administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperaturas normales, pero líquido a la temperatura rectal, y funda por tanto en el recto para liberar el fármaco. Materiales de esta clase son la manteca de cacao y los polietilenglicoles. Los compuestos de fórmula general I pueden administrarse por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, puede ponerse en suspensión o disolverse en el vehículo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo coadyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento. Niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kg de peso corporal y por día, son útiles en el tratamiento de las afecciones anteriormente indicadas (aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente y por día). La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del paciente tratado y del modo particular de administración. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, salud en general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción, combinación del fármaco y gravedad de la enfermedad particular sometida a la terapia. En el Esquema I se proporciona una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención.

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ES 2 263 170 T3 Esquema I

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en la que: Ar es G, en la que G, n, R3 , R4 , R5 , y R6 son como se ha definido anteriormente.

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Los expertos en la materia reconocerán que se pueden variar los materiales de partida y las etapas adicionales empleadas para producir compuestos comprendidos por la presente invención, según se demuestra en los siguientes ejemplos. 60

En algunos casos, puede ser necesaria la protección de determinadas funcionalidades reactivas para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de tales grupos protectores será manifiesta para los expertos en la materia de síntesis orgánica, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar tales grupos. Los ejemplos representativos de la preparación de diversos derivados anilínicos protegidos se muestran en los Esquemas II (1), (2) y (3).

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ES 2 263 170 T3 Esquema II

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La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos que no se deben de interpretar como limitativos de la invención. Los compuestos que no están comprendidos por las reivindicaciones se describen con fines únicamente comparativos. Ejemplo 1 Preparación de materiales de partida e intermedios

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Los materiales de partida y diversos intermedios se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, se pueden preparar a partir de compuestos orgánicos comercialmente disponibles, o se pueden preparar usando métodos sintéticos bien conocidos. 14

ES 2 263 170 T3 A continuación se exponen ejemplos representativos de métodos para preparar intermedios de la invención. 1. Ácido 1,4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-carboxílico 5

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El ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-carboxílico se preparó conforme al siguiente procedimiento. Se disolvió hidróxido de potasio (345 g, 6,15 moles) en alcohol metílico (1,2 l), y después se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota una disolución de ciclohexanodiona (714 g, 6,15 moles) en alcohol metílico (1,2 l), disuelto usando calor suave, a la disolución fría agitada de KOH, durante 2 h. Después se añadió gota a gota, durante 3 h, una disolución de bromopiruvato de etilo (1200 g, 6,15 moles) en alcohol metílico (1,5 l). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, y se agitó 14,5 h adicionales. Mientras se enfría la mezcla de reacción vía un baño de agua, se añadió gota a gota, durante 2,5 h, una disolución de hidróxido de sodio (492 g, 12,4 moles) en agua (984 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15,5 h, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadieron 500 g de hielo, y la mezcla resultante se acidificó entonces con ácido clorhídrico concentrado (aprox. 1 l) hasta pH 1. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se añadió 1 l de hielo, y el precipitado se filtró, se lavó con agua con hielo (3 X 200 ml), y después se secó en un horno de vacío a 75ºC para dar ácido 4-oxo4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-carboxílico (560 g), p.f. 137-138ºC. 2. 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindol-3-carboxilato

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A una mezcla agitada de ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-carboxílico (640 g, 3,55 moles), carbonato de potasio (1,7 kg, 10,65 moles) y carbonato de cesio (100 g, 0,32 moles) en N,N-dimetilformamida (9,0 l) se añadió yodoetano (1250 g, 8,01 moles). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró, el sólido se enjuagó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró a vacío. Se añadió agua (2 l), después se extrajo con acetato de etilo (2 X 2l); los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran3-carboxilato de etilo (642 g). Una mezcla de este éster (640 g, 3,07 moles) y acetato de amonio (426 g, 5,53 moles) en N,N-dimetilformamida (320 ml) se calentó hasta 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se añadió agua con hielo (2,5 l), y se extrajo con diclorometano (2 X 3 l); los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar 4-oxo-4,5,6,7tetrahidroindol-3-carboxilato de etilo (357 g). Una mezcla de este éster (170 g, 0,82 moles) en alcohol etílico (250 ml) y una disolución de hidróxido de sodio (165 g, 4,1 moles) en agua (1 l) se calentó a reflujo durante 1 h, después se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (350 ml), el precipitado se recogió por filtración, se enjuagó con agua con hielo (3 X), y se secó en un horno de vacío a 75ºC para dar 4-oxo4,5,6,7-tetrahidroindol-3-carboxilato (125 g). p.f. 269-270ºC. 3. 4-[N-trifluoroacetil-(metilaminometil)anilina

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Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de p-nitrobencilo (5,40 g. 25 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) a una disolución agitada de metilamina acuosa (65 ml, 40% en peso, 0,75 moles) en acetonitrilo (50 ml) a 0º. Después de agitar 15 minutos adicionales, la disolución se vertió en salmuera, y se extrajo 2X con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar 4-(metilaminometil)nitrobenceno (4,04 g). 15

ES 2 263 170 T3

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Se añadió gota a gota una disolución de anhídrido trifluoracético (4,46 ml, 31,6 mmoles) en diclorometano (10 ml) a una disolución agitada de 4-(metilaminometil)nitrobenceno (4,04 g, 24,3 mmoles) y piridina (2,16 ml, 26,7 mmoles) en diclorometano (25 ml) a 0º. Después de agitar 30 minutos adicionales, la disolución se vertió en ácido clorhídrico acuoso 3,6 N, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío para dar 4-[N-trifluoroacetil-(metilaminometil)nitrobenceno (6,55 g). Se disolvió 4-[N-trifluoroacetil-(metilaminometil)nitrobenceno (6,55 g) bruto en alcohol etílico (75 ml), se añadió a 10% de Pd/C (655 mg) en una botella Parr, y se agitó bajo hidrógeno (50 PSI) durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y se concentró a vacío para dar 4-[N-trifluoroacetil-(metilaminometil)anilina (5,75 g).

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Las 3-aminoalquilanilinas se prepararon de manera similar según el procedimiento expuesto generalmente en la parte (1) del Esquema II anterior. 4. 4-amino-(N-trifluoroacetil-2-metilaminoetoxi)benceno 15

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Una mezcla de p-nitrofenol (1,39 g, 10 mmoles), 2-cloroetoxitrimetilsilano (3,2 ml, 20 mmoles), carbonato de potasio (4,15 g, 30 mmoles), carbonato de cesio (163 mg, 0,5 mmoles), y yoduro de sodio (149 mg, 1 mmol), en N,Ndimetilformamida (10 ml), se calentó a 75º durante 19,5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se filtró. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, después se lavó 2X con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a vacío, y se purificó sobre gel de sílice (1:1 acetato de etilo/hexanos) para dar 4-nitro-(2-hidroxietoxi)benceno (1,25 g).

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Se calentó a reflujo durante 3 horas 4-nitro-(2-hidroxietoxi)benceno (1,13 g, 6,2 mmoles) en cloruro de tionilo (10 ml), y después se concentró a vacío. Después de enfriar el residuo en un baño de agua con hielo, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se recogió el precipitado, se enjuagó con agua, y se secó para dar 4-nitro-(2-cloroetoxi) benceno (909 mg).

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Una mezcla de 4-nitro-(2-cloroetoxi)benceno (781 mg, 3,9 mmoles) y metilamina acuosa (15 ml, 40% en peso), en alcohol isopropílico (15 ml), se calentó en un tubo cerrado herméticamente, a 100º durante 4 horas. Después de enfriar en un baño de agua con hielo, la mezcla se vertió en salmuera y se extrajo 2X con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío para dar 4-nitro-(2-metilaminoetoxy)benceno (697 mg).

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Se añadió gota a gota una disolución de 4-nitro-(2-metilaminoetoxi)benceno (766 mg, 3,9 mmoles) y piridina (0,35 ml, 4,29 mmoles), en diclorometano (5 ml), a 0ºC, a anhídrido trifluoroacético (0,72 ml, 5,08 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 3,5 horas, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico acuoso 1,2 N, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío para dar 4-nitro-(N-trifluoroacetil-2-metilaminoetoxi)benceno (1,06 g). El tratamiento de este nitrocompuesto con 10% de paladio sobre carbón, en alcohol etílico (18 ml), en una botella Parr, bajo hidrógeno (55 PSI) durante 2,25 horas da 4-amino-(N-trifluoroacetil-2-metilaminoetoxi)benceno (709 mg).

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Ejemplo 2 50

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Compuesto 1 65

Se añadió cloroformiato de etilo (0,1 ml, 1,1 mmoles) a una disolución agitada de ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro1H-indol-3-carboxílico (100 mg, 0,6 mmoles) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0ºC. Después de agitar una hora adicional, se añadió 3-(N-trifluoroacetil-(metilaminometil)anilina (0,3 g, 1,3 mmoles). 16

ES 2 263 170 T3

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La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, después se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo 2X con acetato de etilo. La capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con salmuera, con ácido clorhídrico acuoso 2N, después con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a vacío. Al residuo se añadió bicarbonato potásico acuoso al 15% (5 ml) y alcohol metílico (3 ml), y después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío para dar N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3carboxamida. p.f. 130-132ºC. Ejemplo 3

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Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente según los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2: (a) N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida (Compuesto 1); p.f. 130132ºC. 15

(b) N-[4-(hidroxietoxi)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 245-247ºC. (c) N-[4-(metoxietoxi)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida 20

(d) N-[-4-(3-Metilaminoetoxi)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 233-236ºC. (e) N-[4-(metoximetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 164-165ºC. (f) N-[4-(aminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida (Compuesto 6): p.f. >200ºC (d).

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(g) N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 217-219ºC. (h) N-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida (Compuesto 3); p.f. 186-188ºC. 30

(i) N-{4-[N-acetil-(metilaminometil)fenil]}-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 204-206ºC. (j) N-[4-(etilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 194-195ºC. 35

(k) N-[4-(isopropilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 164-166ºC. (l) N-[4-(ciclopropilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida (Compuesto 5); p.f. 171173ºC.

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(m) N-[4-(dimetilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 216-218ºC. (n) N-[4-(2-aminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 85-90ºC.

45

(o) N-[4-(2-metilaminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida (Compuesto 4); p.f. 197200ºC. (p) N-[4-(metoximetil)fenil]-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.

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(q) N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclohepta[b]pirrol-3-carboxamida (Compuesto 2); p.f. 173-175ºC. (r) N-{4-[N-acetil-(metilaminometil)fenil]}-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida: p.f. 159161ºC.

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(s) N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 217-219ºC. (t) N-[4-(hidroximetil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 260-262ºC. (u) N-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida p.f. 245-247ºC.

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(v) N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 172-174ºC. (w) N-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 268-270ºC. 65

(x) N-[3-(hidroximetil)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 233-235ºC. (y) N-[4-(hidroximetil)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 245-247ºC. 17

ES 2 263 170 T3 (z) N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 230-232ºC. (aa) N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida p.f. 248-249ºC. 5

(bb) N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 254-256ºC. (cc) N-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 216ºC. (dd) N-(2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.

10

(ee) N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 283-286ºC. (ff) N-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 322-323ºC. 15

(gg) N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida. (hh) N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 241243ºC.

20

(ii) N-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-4-oxo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 251-252ºC. (jj) N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclohepta[b]pirrol-3-carboxamida; p.f. 210-212ºC.

25

(kk) N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-iI)-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclohepta[b]pirrol-3-carboxamida; p.f. 222-223ºC. (ll) N-(2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 155157ºC.

30

(mm) N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 297-299ºC. (nn) N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 290292ºC.

35

(oo) N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 245-246ºC. (pp) N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida. (qq) N-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 234-236ºC.

40

(rr) N-[(2-hidroxitoxi)pirid-5-il]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida; p.f. 221-223ºC. (ss) N-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-iI)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida. 45

Ejemplo 4 Se determinó la solubilidad en agua para diversos compuestos de la invención, y se comparó con la solubilidad para compuestos fuera del alcance de la invención. Los compuestos evaluados están comprendidos en la fórmula V:

50

55

60

65

18

ES 2 263 170 T3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

ES 2 263 170 T3 REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula: 5

10

15

20

o sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, en la que: G representa

25

30

en la que Ra y Rb representan independientemente hidrógeno o alquilo C1−6 ; y e es un número entero de 23; 35

o

40

45

en la que Ra , representa hidrógeno, alquilo C1−6 , o cicloalquilo C3−7 ; Rb representa hidrógeno, alquilo C1−6 , o acilo; Y e Y’ representan independientemente hidrógeno o halógeno; y

50

e es un número entero de 1-3; T es halógeno, hidrógeno, hidroxilo, amino o alcoxi C1−6 ;

55

X es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo C1−6 ; { }n representa una cadena de carbono opcionalmente sustituida con hidrógeno, halógeno, o alquilo C1−6 ; en el que n es 0, 1, 2, ó 3;

60

65

R3 , R4 , R5 , y R6 son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1−6 , -COR11 o -CO2 R11 , en los que R11 es alquilo C1−6 o cicloalquilo C3−7 ; o -CONR12 R13 , en el que R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1−6 , cicloalquilo C3−7 , fenilo, 2-, 3-, o 4-piridilo; o NR12 R13 representa un grupo heterocíclico que es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o N-alquil-piperazinilo; o R3 -R4 se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; o R5 -R6 se pueden tomar conjuntamente para formar un resto cíclico que tiene 3-7 átomos de carbono; y en los que cada grupo alquilo que forma un sustituyente R3 , R4 , R5 , o R6 , o una porción del mismo, pue20

ES 2 263 170 T3 de estar sustituido independientemente con hidroxi o mono- o dialquilamino, en el que cada alquilo es independientemente alquilo C1−6 o cicloalquilo C3−7 . 2. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula: 5

10

15

en la que Ra y Rb representan independientemente hidrógeno o alquilo C1−6 ; 20

e es un número entero de 2-3; y R3 , R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1−6 . 3. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula:

25

30

35

en la que G representa

40

45

Ra representa hidrógeno, alquilo C1−6 o cicloalquilo C3−7 ; Rb representa hidrógeno, alquilo C1−6 , o acilo; 50

Y e Y’ representan independientemente hidrógeno o halógeno; y e es un número entero de 1-3. 4. Compuesto según la reivindicación 3, que presenta la fórmula:

55

60

65

en la que R3 , R5 , y R6 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1−6 .

21

ES 2 263 170 T3

5

10

5. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en N-[3-(metilaminometil) fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(aminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol3-carboxamida, N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-{4-[N-acetil(metilaminometil)fenil]}-4oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(etilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(isopropilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(ciclopropilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(dimetilaminometil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(2-aminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4(2-metilaminoetil)fenil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-1,4, 5,6,7,8-hexahidro-ciclohepta[b]pirrol-3-carboxamida, N-{4-[N-acetil-(metilaminometil)fenil]}-4-oxo-6-metil-4,5,6,7tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[3-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida, N-[4-(metilaminometil)fenil]-4-oxo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida y N-[4-(3-(metilaminoetoxi)fenil]-4-oxo4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida.

15

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como un fármaco. 7. Compuesto según la reivindicación 8, adecuado para unirse a receptores de GABAa. 20

25

8. Compuesto según las reivindicaciones 6 ó 7, adecuado para el diagnóstico y el tratamiento de la ansiedad, del sueño y de los trastornos convulsivos, y de la sobredosis de fármacos del tipo de las benzodiazepinas, y para la mejora de la memoria. 9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad, del sueño y de los trastornos convulsivos, y de la sobredosis de fármacos del tipo de las benzodiazepinas, y para la mejora de la memoria. 10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

30

35

40

45

50

55

60

65

22