Dermatología Rev Mex 2008;52(4):160-74

Artículo de revisión Intradermorreacciones en dermatología Myrna Rodríguez Acar,* Carlos Lizárraga García,** Fermín Jurado Santa Cruz***

Resumen Las intradermorreacciones consisten en la aplicación intradérmica de una sustancia conocida con la finalidad de evaluar la hipersensibilidad retardada (HSR). Se utilizan con fines diagnósticos y pronósticos en algunas enfermedades. En este artículo se revisan las características relevantes de estas pruebas. Palabras clave: intradermorreacciones, pruebas cutáneas, hipersensibilidad retardada.

Abstract Intradermal reactions consist of injection of a known substance into the dermis to evaluate delayed hypersensitivity (HSR). They are useful for diagnosis and prognosis of certain diseases. In this article we review important features of these skin tests. Key words: intradermal reactions, skin tests, delayed hypersensitivity.

L

as pruebas intradérmicas o intradermorreacciones se han utilizado durante muchos años para valorar diversas funciones cutáneas, para el diagnóstico de algunas enfermedades en las que la piel se encuentra afectada, para tratamiento de procesos alérgicos y principalmente para determinar la hipersensibilidad inmediata o retardada. La hipersensibilidad retardada (HSR) se refiere a la respuesta inmunitaria de tipo celular.1,2 Ésta depende de linfocitos T CD4+ funcionales, por lo que estas pruebas se usan para evaluar la inmunidad celular en pacientes en quienes se sospecha cursan con una infección, en inmunodeficiencias o en valoraciones pretrasplante o pretratamiento con agentes biológicos.3 En este artículo se hará referencia de manera exclusiva a las intradermorreacciones inmunológicas de mayor utilidad en dermatología que evalúan la hipersensibilidad. * ** ***

Dermatóloga, jefa de la consulta. Residente de dermatopatología. Director. Centro Dermatológico Dr. Ladislao de la Pascua.

Correspondencia: Dr. Fermín Jurado Santa Cruz. Vértiz 464, colonia Buenos Aires, CP 06780, México, DF. E-mail: [email protected] Recibido: mayo, 2008. Aceptado: julio, 2008. Este artículo debe citarse como: Rodríguez AM, Lizárraga GC, Jurado SCF. Intradermorreacciones en dermatología. Dermatol Rev Mex 2008;52(4):160-74.

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ANTECEDENTES HISTÓRICOS Con el descubrimiento de la fagocitosis por Metchnicoff en 1881 se inició el estudio de la inmunología celular.4 Las reacciones de hipersensibilidad retardada fueron descritas por Koch en 1891, aunque no fue sino hasta 1942 que Lansteiner y Chase demostraron que era mediada por células.4,5 Roberto Koch, en 1890, expuso los efectos de la tuberculina aplicada por vía intradérmica en pacientes con tuberculosis. Tiempo después, Escherich hizo referencia de una reacción local en el sitio de aplicación, a lo que llamó “reacción a la punctura”. Fue en 1908 cuando Charles Mantoux indujo esa reacción ensayando con diferentes diluciones de tuberculina. Pero en 1934 Florence Seibert obtuvo una proteína purificada de la “old” tuberculina (antigua), la que se designó como PPD (derivado proteínico purificado).6 En 1951 fue denominada PPD-S y adoptada por la Organización Mundial de la Salud como tuberculina estándar, la cual se comercializó en Estados Unidos.7 En 1958 la OMS aprobó un nuevo derivado proteínico, el PPD RT-23, que se utiliza en el resto del mundo.8 En 1903, Nicolas Arthus describe un fenómeno que consistía en induración y necrosis local después de la aplicación intradérmica repetida de una sustancia extraña, que se debe a la formación y depósito de inmunocomplejos con activación del complemento.4,9 En 1909, Bloch aplicó conidias de Sporothrix schenckii para diagnosticar esporotricosis. A mediados del siglo XX, Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

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González Ochoa obtuvo un polisacárido de la fase micelial de dicho agente para propósitos diagnósticos, después Ramos e Silva describieron otro antígeno compuesto de micelio y conidias, y en 1962, Pereira obtuvo un preparado a partir de levaduras.6 En 1919, Mitsuda y Hayasi utilizaron bacilos muertos en suspensión para aplicación intradérmica como auxiliar en el diagnóstico de enfermos de lepra. Luego de once años recibió el nombre de lepromina, propuesto por Bargher. Posteriormente se describieron las reacciones de Fernández y Medina, en 1939 y 1944; cuatro años más tarde, Latapí consideró a esta última un fenómeno de SanarelliSchwartzman.6,10 Montenegro describió, en 1926, la utilización de un antígeno obtenido de promastigotes de Leishmania braziliensis para diagnosticar leishmaniasis.6,11 En 1966, Yi-Chi Kong utilizó por primera vez esferulina para demostrar hipersensibilidad retardada a Coccidioides immitis.6 DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN Una intradermorreacción o reacción cutánea intradérmica consiste en la aplicación de una sustancia por vía intradérmica buscando una respuesta inmunitaria positiva o negativa, con fines de diagnóstico, tratamiento, pronóstico o los tres.6 Es de gran importancia suspender o evitar la administración de esteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores al menos tres días antes de realizar el procedimiento, ya que esos medicamentos pueden influir en los resultados.1 Es importante no frotar, rascar o cubrir el sitio de la aplicación.7 Según la función que valoren, las reacciones intradérmicas se clasifican en:2,6 a) No inmunitarias: se utilizan sustancias vasoactivas o neuroactivas para evaluar la integridad funcional de la piel. Entre éstas están:6 Histamina: evalúa la triple respuesta de Lewis, es útil para determinar alteraciones de la sensibilidad, como sucede en la lepra, sobre todo en los casos indeterminados, primordialmente en la población infantil, en la que la prueba del “pica y toca” puede producir confusión. Pilocarpina: valora la integridad de las glándulas sudoríparas, permite determinar si existe función sudorípara adecuada, disminuida o ausente. Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

Metacolina: es útil para evaluar la inestabilidad vasomotora, se considera una prueba auxiliar en el diagnóstico de urticaria colinérgica. b) Inmunitarias: se realizan con bacterias, células fúngicas o con extractos de éstos, que funcionan como antígenos con la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria. El resultado de la reacción puede observarse en minutos, horas, días e, incluso, semanas. En el primer caso se denominan inmediatas y dependen del efecto farmacológico o antigénico de la sustancia o de la existencia de anticuerpos circulantes formados con anticipación.6 Si la reacción se manifiesta en días, se llama tardía e indica hipersensibilidad retardada para el antígeno inoculado.2,6 Estas últimas se utilizan con mayor frecuencia en dermatología para estudios epidemiológicos, ya que suelen indicar contacto previo con el antígeno o la reacción cruzada de éste con otra sustancia con la que comparte características inmunológicas. La lectura se realiza a las 24, 48 o 72 horas, aunque la manifestación más notoria de la reacción suele aparecer a las 48 horas. La lepromina es una excepción ya que se lee a los 21 días.2,6 La respuesta negativa se traduce en ausencia de exposición al inóculo estudiado o que se carece de una respuesta inmunológica celular adecuada.6 Tipos de hipersensibilidad Gell y Coombs clasificaron las respuestas inmunitarias que cursan con daño tisular (hipersensibilidad) (1963) en cuatro tipos:12,13 I. Hipersensibilidad inmediata (anafilaxia): interviene la inmunoglobulina E (IgE) que está unida a mastocitos y basófilos; favorece la liberación de sustancias vasoactivas y quimiotácticas como: histamina, bradicininas, prostaglandinas y factores quimiotácticos. Se manifiesta, por lo general, durante los primeros minutos de la exposición a la sustancia.6,14 II. Citotóxica: el antígeno se encuentra unido a la membrana celular, por lo que induce lisis celular. Esto es mediado por anticuerpos IgG o IgM (respuesta humoral); si es por las células asesinas naturales (NK: natural killers) se le conoce como respuesta celular citotóxica.6

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III. Complejos inmunológicos: se debe a antígenos o anticuerpos en exceso, lo que produce una interacción masiva de los mismos, formando complejos que se depositan en el endotelio vascular, activan el sistema del complemento y atraen células inflamatorias, este proceso se conoce como fenómeno de Arthus.6,9 IV. Hipersensibilidad retardada, tardía o celular: es la reacción inflamatoria inducida por leucocitos mononucleares, en especial linfocitos T CD4+. Aparece 48 a 72 horas después de la exposición al antígeno; está dirigida contra patógenos intracelulares (micobacterias, parásitos, hongos) y se manifiesta también en los procesos de rechazo de trasplante y antitumoral14 (cuadro 1). Para valorar la hipersensibilidad retardada ante sospecha de inmunodeficiencia, existen una gran variedad de pruebas cutáneas, entre ellas: la tuberculina, candidina, tricofitina, estreptoquinasa/estreptodornasa (extracto de Streptococcus viridans) y virus de la parotiditis, con lo que se consigue al menos una respuesta positiva en 91% de los enfermos. Si el paciente en estudio no manifiesta ninguna reacción positiva, se le considera anérgico.2,14-17 Anergia es el estado en el que los linfocitos CD4+ han perdido su capacidad para reaccionar de manera específica a un antígeno al que estaban sensibilizados antes.3,14,15 Las principales causas de anergia son: infecciones, inmunodeficiencias celulares congénitas o adquiridas; como la lepra lepromatosa, la tuberculosis miliar, la leishmaniasis, la candidiasis mucocutánea, la aplasia del timo, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-SIDA); los linfomas, la ingestión de medicamentos inmunosupresores, la sarcoidosis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Behçet y la diabetes mellitus, entre otras.2,15,16

Se sabe que las intradermorreacciones son negativas en los individuos menores de un año de edad18 e, incluso, se han informado alteraciones en las pruebas de pacientes con dermatitis atópica.19,20 MECANISMO INMUNOLÓGICO DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA2,6,14 Las células que participan en este mecanismo son los linfocitos T y son los responsables patogénicos de la dermatitis por contacto y del rechazo a trasplantes.4 De cuatro a ocho horas después de ingresar la sustancia extraña induce vasodilatación y edema; asimismo se forma un infiltrado perivascular mixto en la dermis profunda, constituido por linfocitos e histiocitos, con algunos basófilos y neutrófilos. El antígeno es procesado por las células de Langerhans o los macrófagos (células presentadoras de antígenos, CPA) y presentado al linfocito T, que sufre numerosas mitosis del que se obtienen células de memoria, proceso conocido como transformación. Este hecho se ejemplifica en la figura 1. La segunda vez que el mismo antígeno penetre la dermis será presentado a los linfocitos T de memoria previamente sensibilizados, que se multiplicarán y producirán linfocinas que actúan sobre los neutrófilos, macrófagos y otros linfocitos resultando en hipersensibilidad retardada; asimismo, se induce un aumento de la permeabilidad vascular y se activa el sistema de coagulación. La fibrina obtenida atrapa otras proteínas y constituye un gel, responsable de la induración observada en estas reacciones junto con los histiocitos y linfocitos.2-4 En la figura 2 se muestra un esquema de estos procesos. La reacción alcanza su máximo a las 24 horas de la inyección y, en ocasiones, se observarán vesículas o necrosis, además de induración en el sitio de la aplicación.21

Cuadro 1. Intradermorreacciones de hipersensibilidad retardada Origen bacteriano Tuberculina Lepromina Nocardina Frei Tulargina Fiebre rasguño-gato H. ducreyi Brucelina

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Origen fúngico Esporotricina Coccidioidina Candidina Tricofitina Histoplasmina Paracoccidioidina Blastomicina

Origen parasitario Leishmanina Casoni Toxoplasmina

Otros Kveim Parotiditis

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Figura 2. Ante el reingreso del antígeno, éste es presentado a linfocitos de memoria, que proliferan y producen linfocinas, actúan sobre otros linfocitos, macrófagos y neutrófilos, desencadenan la cascada de coagulación y forman en conjunto la hipersensibilidad retardada que se manifiesta clínicamente con induración cutánea. Ag: antígeno; CPA: célula presentadora de antígenos; LT: linfocitos T; CM: células de memoria; Lfcn: linfocinas; PMN: neutrófilos; Mo: macrófagos.

Figura 1. El antígeno es presentado a los linfocitos T, que se transformarán hacia células de memoria. Ag: antígeno; CPA: célula presentadora de antígenos; LT: linfocitos T; CM: células de memoria.

INTRADERMORREACCIONES MÁS UTILIZADAS Tuberculina Es una de las intradermorreacciones más utilizadas en todo el mundo.22 Se usa para valorar la hipersensibilidad retardada a antígenos de micobacterias (Mycobacterium tuberculosis, vacuna BCG, micobacterias atípicas) y se le conoce como reacción de Mantoux. Se obtiene una reacción positiva dos a diez semanas después de la primoinfección tuberculosa; hasta 95% de los pacientes que se han expuesto a esa micobacteria desarrollarán una induración mayor de 10 mm, por esto, un resultado positivo indica infección tuberculosa, activa o inactiva.2,3,6,23,24 Una respuesta dudosa (induración de 5-9 mm) podría indicar infección por micobacterias atípicas. Si la induración es menor o igual a 4 mm se considera negativa.1,2 Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

Se considera a un paciente “converso” o que la respuesta ha virado si hay un aumento de la induración en dos pruebas con un intervalo de tres meses entre cada una.23 La prueba de Mantoux se indica ante la sospecha de tuberculosis, en estudios epidemiológicos en personal que se expone con frecuencia a tuberculosis o antes de la vacunación con BCG en niños mayores de cuatro semanas de edad.23-26 Aunque existen dos preparados: tuberculina antigua y derivado proteínico purificado (PPD), el primero está en desuso, ya que tiene menor especificidad.6 El PPD se obtiene de la precipitación de un filtrado del cultivo de M. tuberculosis con sulfato de amonio o ácido tricloroacético. Existen dos tipos de PPD, el PPD-S y PPD RT-23. Se dispone de tres potencias diferentes del primero (PPD-S) según su actividad biológica y se miden en UT (unidades de tuberculina), la de primera potencia corresponde a 1 UT, potencia intermedia de 5 UT y la segunda potencia de 250 UT.2,21 El PPD de primera potencia se utiliza para pacientes que se sospecha son altamente sensibles y la de segunda potencia, para aquellos que no responden al PPD de 5 UT.2,27 Las dosis estándares para la intradermorreación son 5 UT para el PPD-S y 2 UT para PPD RT-23.8,28

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Es necesario comprender los siguientes términos para una adecuada interpretación de la prueba de Mantoux: Reversión: disminución en la induración comparada con la obtenida en una prueba realizada años antes.29 Conversión: la prueba es positiva, cuando tres a seis meses antes fue negativa se debe a la aplicación del BCG o infección actual, ya sea tuberculosa o por micobacterias de otra especie.29,30 Reforzamiento: por la aplicación repetida del antígeno la prueba se vuelve positiva, se debe al recuerdo inmunológico de hipersensibilidad retardada preexistente para antígenos de micobacterias.29 Al aplicar el reforzamiento se han realizado pruebas de PPD de dos pasos, que consisten en inocular tuberculina en dos ocasiones, separadas por un intervalo de una a tres semanas, esto permite que la inmunidad celular “recuerde al antígeno” y se produzca una respuesta positiva en los pacientes que han tenido contacto previo con antígenos de micobacterias (tuberculosis, micobacteriosis atípicas, BCG); aunque haya pasado largo tiempo de eso, en el primer examen el PPD resultará negativo (falso negativo).30 También se han preparado antígenos de otras micobacterias: PPD-B (Mycobacterium balnei), PPD-Y (M. kansasii), escrofulina (M. scrofulaceum) y burulina (M. ulcerans).1 Hipersensibilidad (basófila cutánea) de JonesMote Fue descrita por Louis Dienes en 1929, y después por T. Duckett Jones y John R. Mote en 1934, y se referían a una posible reacción de hipersensibilidad retardada, desencadenada por la inyección de una proteína mezclada con un coadyuvante (hapteno). Desde el punto de vista histopatológico se caracterizaba por una mayor cantidad de basófilos, aunque éstos se han encontrado también en la prueba de Mantoux, por esto algunos autores la consideran parte de la misma.5,31-33 Se concluyó que la reacción de Jones-Mote consiste en la aparición de eritema y una ligera induración posterior a la aplicación de tuberculina, alcanza su máximo a las 18-24 horas y cede a los dos días, es de menor intensidad y duración que la verdadera reacción de Mantoux. Se considera que la respuesta es secundaria a la formación de complejos inmunológicos y no a una verdadera hipersensibilidad retardada. En la actualidad sólo tiene valor histórico.5,31,32,33

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Lepromina Con este antígeno es posible observar tres tipos de reacciones, aunque su función principal es determinar el estado inmunológico de una persona con respecto a Mycobacterium leprae, y se le conoce como reacción de Mitsuda; es útil para la clasificación de los enfermos con lepra junto con otros criterios (bacteriológico, clínico e histopatológico) para el pronóstico y seguimiento de los contactos.2,6,34 Según su composición, existen tres tipos de lepromina:1,6,10 a) Integral humana: compuesta de 40-160 millones de bacilos muertos por mililitro. Se obtiene a partir de nódulos de enfermos lepromatosos sin tratamiento. b) De armadillo (lepromina A): también de micobaterias muertas (un millón de bacilos/mL), procede del hígado de este animal. c) Bacilar pura o antígeno de Dharmendra: compuesta de antígenos extraídos de Mycobacterium leprae. Solo induce una reacción temprana. Las reacciones observadas con lepromina son:6,34 1. Fernández (temprana): se debe a la existencia de anticuerpos (respuesta humoral), se observa a las 24-48 horas de su aplicación y consiste en una zona de eritema mayor a 14 mm. 2. Medina: consiste en la producción de un fenómeno de Lucio local, que aparece cuatro a seis horas posteriores a la inyección intradérmica de lepromina, se considera un fenómeno de Sanarelli-Schwartzman. Ocurre en pacientes con lepra lepromatosa difusa. 3. Mitsuda (tardía): depende de la respuesta inmunitaria celular, es positiva si se produce un nódulo mayor de 5 mm a los 21 días de la aplicación, mismo que dejará cicatriz o atrofia. La reacción de Mitsuda es positiva en lepra tuberculoide, negativa en lepra lepromatosa y variable en los casos indeterminados y dimorfos; pero se relaciona con un buen pronóstico si resulta positiva.6,34 Esporotricina Muestra hipersensibilidad retardada a Sporothrix schenckii mediante la reacción de González-Ochoa, quien la utilizó por primera vez en 1947. Es positiva cuando se obtiene una induración de 5 mm o más.12,18 Se consideran dos clases de antígeno: Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

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Metabólico: glucopéptido obtenido de la pared celular, ya sea de la fase levaduriforme (L) o micelial (M). Celular o somático: suspensión de levaduras muertas. Ambos son útiles para el diagnóstico de esporotricosis, la forma celular se utiliza con fines epidemiológicos, ya que la intradermorreacción que induce es positiva durante muchos años después de obtenida la curación clínica.6,18,35,36 El antígeno metabólico es el de elección para apoyar el diagnóstico de la enfermedad, pues se vuelve negativo de uno a tres años después de la curación del padecimiento; el obtenido de la fase micelial es más específico que el levaduriforme; este último se utiliza para estudios epidemiológicos.6,18,35,36 Coccidioidina Se utilizan dos tipos de antígenos obtenidos de Coccidioides immitis para demostrar contacto previo con este agente:37 a) Coccidioidina: polisacárido obtenido de la fase micelial (fase saprófita). b) Esferulina: constituida por la pared de las esférulas (fase parasitaria). Se utiliza para estudios epidemiológicos aunque ha demostrado ser más sensible que la anterior. Se vuelve positiva de una a tres semanas de iniciado el cuadro clínico y perdura hasta por 15 años. Es positiva si se obtiene induración de 5 mm o más.38 La intradermorreacción a coccidioidina no es útil para el diagnóstico de enfermedad activa, se aplica con fines pronósticos, ya que si es positiva y se relaciona con fijación del complemento a baja dilución establece un buen pronóstico.1,6,38-41 La coccidioidina puede interferir con las pruebas serológicas para histoplasmosis.2 Leishmanina Se obtiene a partir de un extracto de promastigotes de Leishmania braziliensis cultivados en el medio triple N (Nicolle-Novy-McNeal), se utiliza para el diagnóstico de leishmaniasis, para estudios inmunológicos y epidemiológicos. Esta prueba es conocida como reacción de Montenegro. Es positiva si se produce una induración de 7 mm o más a partir de las semanas 4 a 14 posterior a la infección. Es muy sensible para el diagnóstico de leishmaniasis cutánea.6,11,15,42,43 Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

Kveim-Siltzbach Se ha utilizado desde 1941 con gran especificidad en forma de suspensión obtenida del tejido hepático, del bazo o ganglio linfático de un paciente enfermo de sarcoidosis. Si la intradermorreacción es positiva, que se manifiesta con la formación de un nódulo, apoya al diagnóstico de esta enfermedad. Para considerarse diagnóstica, debe realizarse un estudio histopatológico del nódulo formado y observarse granulomas sarcoidales.6,44 Esta prueba la sigue recomendando la American Thoracic Society, la European Thoracic Society y la World Association on Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders a pesar de no estar autorizada por la Dirección de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) debido a sus limitaciones, ya que para su preparación se requieren tejidos humanos y validación in vivo, asimismo se debe esperar cuatro semanas para valorar el resultado,45-47 por lo que algunos autores la sugieren como auxiliar diagnóstica sólo en pacientes con dificultades especiales en la demostración histológica de granulomas.48 Si la prueba es positiva apoya el diagnóstico, pero una negativa no lo descarta. Candidina La reacción positiva a este antígeno indica contacto previo con Candida albicans, como este agente es ubicuo, se considera que todas las personas en “condiciones normales” deben manifestar intradermorreacción positiva, es decir induración mayor o igual a 5 mm, por eso se utiliza para determinar el estado de la respuesta inmunitaria celular en los individuos con sospecha de inmunodeficiencia.49,50 Una respuesta positiva se relaciona con una adecuada fagocitosis y muerte de la levadura in vivo.6,51 Se ha descrito su utilidad en el tratamiento de verrugas vulgares desde 1979 por Harada.52-55 Existen dos tipos de candidina: el extracto alergénico que se emplea para valorar la hipersensibilidad inmediata; el segundo tipo es el indicado para evaluar la respuesta retardada, está constituido por derivados polisacáridos o de levaduras muertas de dos cepas de Candida albicans.56-59 Tricofitina Se obtiene de un filtrado crudo de cultivos de Trichophyton mentagrophytes.2 Se emplea para valorar el estado inmunológico del paciente. Induce una respuesta inmediata a los 15 minutos

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y otra tardía dos a siete días después de su aplicación, la que se caracteriza por una induración de 5 mm.1,6 Se ha observado una respuesta negativa en los pacientes con infección crónica por dermatofitos, se sugiere que se debe a un defecto específico de la inmunidad celular contra esos agentes.60-62

Tulargina Valora la respuesta celular frente a Pasteurella tularensis, puede indicar tularemia o sólo contacto antiguo; puede practicarse desde la segunda semana de iniciada la enfermedad. Su interpretación se realiza a las 24-48 horas y es positiva si existe induración de 5 mm.12

Histoplasmina Se aplica para determinar la existencia de contacto previo con Histoplasma capsulatum. El antígeno está constituido por un polisacárido de la pared celular. La reacción es positiva a partir de la tercera semana de la infección, se observa induración de 5 mm; se utiliza para estudios epidemiológicos.6,63

Antraxina Se utiliza como herramienta diagnóstica y para evaluar la memoria celular contra ántrax, utiliza un extracto de peptidoglucanos y polisacáridos de la pared celular de cepas no encapsuladas de Bacillus anthracis (cepa Sterne). Se vuelve positiva (induración de 5 mm) a los tres días de iniciada la enfermedad, permanece así por largo tiempo. Apoya el diagnóstico de ántrax agudo.1

Paracoccidioidina Se obtiene de Paracoccidioides brasiliensis en su fase micelial o levaduriforme a concentración de 40 µg/0.1 mL; una induración de 5 mm es positiva y determina contacto previo con el agente. Durante la enfermedad la reacción es débil, pero se intensifica con la curación. También es de utilidad epidemiológica.6,64 Blastomicina Es obtenida de Blastomyces dermatitidis. Se aplica para fines pronósticos. Se relaciona con estudios de fijación de complemento, de manera similar a como ocurre con la coccidioidina. Es positiva al aparecer induración de 5 mm.6

Prueba de oncocerciasis Se usan productos de Onchocerca volvulus. Detecta oncocerciasis activa aunque no es muy específica.1 Varicela En 1977, Kamiya utilizó una prueba intradérmica con varicela para determinar la susceptibilidad a este virus. Desde entonces se han utilizado preparados de células infectadas con virus varicela zoster (cepa OKA) o derivados glucoproteínicos de éste, se aplican de forma intradérmica y la lectura se realiza a las 48 horas. Se considera positiva una induración de 5 mm.68 INTRADERMORREACCIONES EN DESUSO

INTRADERMORREACCIONES UTILIZADAS CON MENOR FRECUENCIA Nocardina Procede de colonias de Nocardia brasiliensis, se utilizó como apoyo diagnóstico de los actinomicetomas, en la actualidad está en desuso. Es necesario que haya una induración de 15 mm para considerarse positiva.6 Reacción de Casoni Se utiliza para el diagnóstico de equinococciasis o hidatidosis, con antígenos de Echinococcus granulosus o E. multilocularis, obtenidos de un quiste hidatídico. Es positiva si ocurre induración mayor de 5 mm. Produce también una reacción inmediata a los 20 minutos. Debido a su baja especificidad, su uso es poco frecuente.6,65-67

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Reacción de Frei y Reilly Desarrollada en 1925 por Frei, se utiliza para apoyo diagnóstico de linfogranuloma venéreo, usa un antígeno preparado de clamidias cultivadas en la yema de un embrión de pollo (antígeno de Frei) y es común a todo el género Chlamydia; antes se obtenía de un bubón humano no ulcerado o del encéfalo de simio. Es positiva con induración de 5 mm de la segunda a la octava semana después de la infección; indica infección por clamidias, pasada o actual. Esta reacción ya no se utiliza debido a su falta de especificidad para linfogranuloma venéreo.1,6,69,70 Prueba de Foshay Consiste en la inyección intradérmica de una suspensión de Bartonella henselae, bacteria causante de la fiebre Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

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o enfermedad por rasguño de gato (bartonelosis). Esta sustancia se obtiene del aspirado del ganglio linfático de un enfermo. Es positiva (5 mm de eritema e induración) al mes de evolución de la enfermedad. Se aplica 0.1 cc y se lee a las 24-48 horas. Ya no se utiliza por el riesgo de trasmisión.1,71 Reacción de Ito-Reenstierna Se le conoce como prueba de Ducrey, fue descrita por Hayazo Ito y John Reenstierna, se realiza con bacilos muertos de Ducrey-Krefting (Haemophilus ducreyi) a una concentración de 450 millones de bacilos por mililitro. Se aplica sólo con fines académicos en pacientes con chancroide. Se hace positiva a los ocho días de la infección y perdura toda la vida. Consiste en la aparición de 5 mm de induración en el sitio de aplicación. Indica enfermedad actual o la existencia de un episodio pasado. El producto ya no se comercializa.1,6,72 Brucelina Se realiza con extracto de lipopolisacárido libre de proteína de Brucella melitensis, suis o abortus, pero es de escaso valor. Esta prueba no tiene correlación con los títulos serológicos en brucelosis.73,74 Prueba de Frenkel Desarrollada en 1948, utiliza la toxoplasmina elaborada a partir de células de Toxoplasma gondii. Se realiza la lectura a las 48 horas y se considera positiva si existe una induración de 5 mm. Se utilizaba con fines epidemiológicos.75-77 Parotiditis Determina la inmunidad al virus de la parotiditis. Utiliza vacuna de virus inactivos. Se considera positiva si la zona de eritema es de 5 mm 24-48 horas después de la aplicación. Se usó para estudios epidemiológicos.2 REACCIONES CUTÁNEAS QUE NO EVALÚAN HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA6 Schick Evalúa la existencia de anticuerpos específicos contra difteria, por lo que es útil para valorar la inmunidad humoral. Se inyecta toxina diftérica en un antebrazo y toxoide en el otro. Se lee a las cuatro horas. En pacientes con adecuada Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

inmunización (anticuerpos circulantes) la toxina se neutraliza y no se produce eritema (prueba negativa). Si no existe inmunización, se produce eritema en el sitio de la toxina y no en la del toxoide.17,78,79 Schultz-Charlton No se trata de hipersensibilidad retardada, se trata de una inhibición por bloqueo. Al aplicar en un paciente con escarlatina la antitoxina contra la toxina eritrogénica de Streptoccocus pyogenes en una zona de eritema, aparece blanqueamiento de esa zona, con lo que se apoya el diagnóstico de la enfermedad.80-82 Dick Identificaba a las personas susceptibles de padecer escarlatina mediante la aparición de eritema e, incluso, induración de 5 mm a las 12-24 horas de la inyección intradérmica de toxina eritrogénica de Streptococcus pyogenes o antígeno de Dick. Si no ocurría la reacción se consideraba negativa y se concluía que el paciente no era susceptible de padecer escarlatina. En la actualidad ya no se realiza.1,83 TÉCNICA DE APLICACIÓN DE INTRADERMORREACCIONES6,8,84 Se utiliza una jeringa graduada en centésimas de mililitro, con aguja fina de 25-27 G, de 10-12 mm de largo para la inyección en la dermis superficial, inoculando con el bisel hacia arriba. Puede realizarse en cualquier sitio, de forma convencional se aplica en la superficie flexora del antebrazo izquierdo, de preferencia en la unión del tercio superior con el tercio medio, ya que es una zona expuesta y las regiones proximales son más sensibles que las distales.1,85 Por lo general, la dosis utilizada es de 0.1 cc, se debe obtener un levantamiento circunscrito de la piel de coloración pálida, con orificios foliculares dilatados, dando un aspecto de “piel de naranja” de 5-10 mm, lo que asegura que se ha inoculado de manera correcta el antígeno en la dermis.6 Las presentaciones y concentraciones utilizadas varían con cada sustancia (cuadro 2). INTERPRETACIÓN DE LA REACCIÓN6,85 Para determinar hipersensibilidad retardada, por lo general, la lectura se realiza a las 48 horas, mediante una regla

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Cuadro 2. Concentraciones de los antígenos más frecuentes Antígeno Tuberculina Lepromina Esporotricina Coccidioidina Leishmanina Kveim Candidina Tricofitina Histoplasmina Paracoccidioidina Blastomicina Nocardina

Concentración 5 UT/2 UT* 40-160 millones bacilos/mL 1:3,000-1:5,000 1:100 40 µg/mL 30 mg/mL 1:10-1:30 1:100 40 µg/0.1 mL 1:100 20 µg/mL

* La dosis de tuberculina equivale a 5 UT (unidades tuberculínicas) de PPD-S o 2 UT de PPD RT-23.

flexible que mide el diámetro transversal de la induración en milímetros. Para delimitar los bordes de la misma se utiliza la técnica de Sokal. Ésta consiste en utilizar un bolígrafo deslizando su punta de la periferia hacia el centro del eritema y al llegar al borde de la lesión se detecta un “obstáculo”, en este sitio se realiza una marcación. El mismo procedimiento se realiza a ambos lados de la induración, en el diámetro transversal mayor y se mide la distancia entre ambos puntos marcados (figura 3). Existen algunas variantes con respecto a la interpretación de cada intradermorreacción (cuadro 3). En cuanto a la reacción de Mantoux, en los pacientes que han recibido BCG la induración obtenida, por lo general, es de 9-19 mm. Si se repite la aplicación de PPD en menos de un mes, existe el riesgo de que ocurra el fenómeno de reforzamiento.86 La aparición agregada de vesículas o necrosis debe interpretarse como prueba positiva.87 Una induración de 5 mm se considera positiva en un paciente con VIH.88 Algunos autores consideran que una prueba positiva es diagnóstica de tuberculosis en los siguientes casos:86 a) La induración es mayor con respecto a una realizada uno o más años previos. b) El paciente tiene contacto con otro que padece tuberculosis activa. c) El individuo en cuestión pertenece a un grupo de alto riesgo.

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Figura 3. Técnica de Sokal para delimitar los bordes de la induración secundaria a la aplicación de una prueba intradérmica.

d) Es originario de una zona con alta prevalencia de tuberculosis e) La prueba se ha modificado en un individuo que recibió la vacuna BCG hace mucho tiempo. Falsos positivos2,6,21 Con el uso de algunos antígenos ocurre inicialmente una respuesta de hipersensibilidad inmediata a los 30 minutos de la inyección y cede a las 18 horas, aunque en ocasiones puede extenderse hasta 24 horas; lo que en ocasiones se confunde con la respuesta retardada.2 Ocurren reacciones positivas en pacientes que no han estado en contacto con el agente causal (falsos positivos) en los siguientes casos: Tuberculina: receptores de múltiples transfusiones, vacunados con BCG, microorganismos contaminantes, contacto previo con otras micobacterias, reforzamiento.86 Lepromina: reforzamiento, la inmunoterapia con BCG intensifica la respuesta. Esporotricina: contacto con el péptido polisacárido del ambiente en zonas endémicas, reacción cruzada con Ceratocystis.18 Coccidioidina: contaminación del producto, reacción cruzada con tricofitina, quienes hayan padecido esporotricosis o histoplasmosis. Leishmanina: en lepra tuberculoide, tuberculosis pulmonar, cromomicosis o esporotricosis. Kveim: coexistencia con enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y linfadenitis tuberculosa.44 Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

Intradermorreacciones en dermatología

Cuadro 3. Interpretación de intradermorreacciones Antígeno o reacción Tuberculina

Lectura 48-72h

Tipo de respuesta

Valor

Induración de 10 mm

Contacto previo, orienta el diagnóstico

Induración de 5-9 mm

Dudosa*

Induración < 4 mm

Negativaº

Lepromina

21 días

Nódulo > 5 mm

Contacto previo, clasificación y pronóstico de lepra

Esporotricina

24-48 h

Induración de 5 mm

Diagnóstico

Coccidioidina

24-48 h

Induración de 5 mm

Contacto previo/pronóstico

Leishmanina

24-48 h

Induración de 7 mm

Diagnóstico/clasificación

Kveim

4 semanas

Induración > 5 mm

Orienta el diagnóstico±

Candidina

24-48 h

Induración de 5 mm

Contacto/inmunidad celular

Tricofitina

24-48 h

Induración de 5 mm

Contacto/inmunidad celular

Histoplasmina

24-48 h

Induración de 5 mm

Contacto/epidemiología

Paracoccidioidina

24-48 h

Induración de 5 mm

Contacto/epidemiología

Blastomicina

24-48 h

Induración de 5 mm

Pronóstico

Nocardina

24-48 h

Induración de 15 mm

Diagnóstico de micetoma

Casoni

24 h

Induración de 5 mm

Diagnóstico de equinococciasis

Tulargina

24-48 h

Induración de 5 mm

Diagnóstico de tularemia

Antraxina

24-48 h

Induración de 5 mm

Diagnóstico de ántrax agudo

Frei-Reilly

48-72 h

Induración de 5 mm

Diagnóstico de linfogranuloma venéreo

Foshay

24-48 h

Induración de 5 mm

Diagnóstico de bartonelosis

Ito-Reenstierna

48 h

Induración de 7 mm

Infección por H. ducreyi

Frenkel

48 h

Induración de 5 mm

Toxoplasmosis

*Repetir pero con mayor cantidad de UT. º Expresa anergia o que no existe infección. ± El nódulo debe extirparse y el estudio histopatológico reporta los granulomas sarcoidales.

Candidina: reforzamiento. Histoplasmina: en enfermos con blastomicosis, coccidioidomicosis o paracoccidioidomicosis. Paracoccidioidina: ante blastomicosis, histoplasmosis o coccidioidomicosis. Falsos negativos2,6,21,27,86 En algunas ocasiones la reacción puede ser negativa a pesar de existir infección (actual o previa), como en los casos de inactivación del antígeno por luz o calor, aplicación inadecuada, coexistencia con enfermedades febriles o exantemáticas, leucemias, linfomas, tratamiento prolongado con inmunosupresores, desnutrición, senectud, pacientes inmunodeprimidos o en periodo breve de evolución del padecimiento. Además de lo anterior, existen otras circunstancias particulares para cada antígeno que ocasionarían falsos negativos: Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

Tuberculina: casos de sarcoidosis, tuberculosis miliar o meníngea, varicela, sarampión. Lepromina: pacientes con sulfonoterapia. Esporotricina, coccidioidina, histoplasmina, paracoccidioidina: casos diseminados o graves. Leishmanina: forma anérgica. Candidina: candidiasis mucocutánea. FENÓMENO DE REFORZAMIENTO1,2,6,21,26,29,30,89 Esta situación se caracteriza por sensibilización hacia un antígeno al que se tenía tolerancia debido a la exposición repetida. Es decir, una intradermorreacción que antes era negativa y se puede volver positiva al administrar en forma periódica el antígeno a un paciente que ha tenido contacto previo con el agente causal. Esta reacción se ha observado con el uso de lepromina, tuberculina, candidina, tricofitina, virus de parotiditis, coccidioidina o histoplasmina.

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Rodríguez Acar M y col.

COMPLICACIONES Locales En pacientes con alta sensibilidad a un antígeno puede producirse una reacción exagerada con aparición de vesículas y necrosis, además del eritema y la induración en un área más extensa. Se recomienda evaluar a estos enfermos con diluciones de 1:100 o 1:1,000 de los preparados estándar.2,90 Sistémicas Aunque son raras, se ha reportado anafilaxia, fiebre y eritema nudoso.2,90,91 COMENTARIO En la piel, como barrera principal contra el medio externo, se lleva a cabo un gran número de eventos de naturaleza inmunológica; por ello, en este órgano se pueden manifestar diferentes enfermedades sistémicas, en las que mediante pruebas cutáneas específicas, se puede valorar el estado de hipersensibilidad retardada, cuya respuesta puede ser de utilidad para la clasificación, el diagnóstico o el pronóstico. Existen otros tipos de reacciones que se estudian en la piel que no pudieron incluirse en este artículo, pero que son de gran apoyo para el diagnóstico como: las pruebas epicutáneas para dermatitis de contacto, los denominados prick test para alergenos o las no inmunológicas (histamina, pilocarpina, acetilcolina). Las intradermorreacciones tienen gran importancia diagnóstica y pronóstica, por lo que es necesario que el dermatólogo tenga conocimiento de su existencia, utilidad, técnica de aplicación e interpretación, ya que constituyen una herramienta diseñada para ser utilizada por los especialistas. Algunas reacciones intradérmicas se utilizan poco e, incluso, ya no se usan con tanta frecuencia, como la tuberculina o coccidioidina; algunos autores consideran la posibilidad de sustituirlas por otros tipos de exámenes; sin embargo, no ha sido posible encontrar mejor prueba diagnóstica que las reacciones intradérmicas para muchas de las enfermedades descritas. REFERENCIAS 1. Nagar R, Pande S, Khopkar U. Intradermal tests in dermatology-I: Tests for infectious diseases. Ind J Dermatol Venereol Leprol 2006;72:461-64.

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EVALUACIÓN

1. La hipersensibilidad retardada está mediada por: a) Macrófagos b) Polimorfonucleares c) Linfocitos T CD8+ d) Linfocitos T CD4+ e) Linfocitos B 2. Subtipo de PPD que se utiliza en la mayor parte del mundo: a) PPD-S b) PPD-RT23 c) PPD-T d) Old tuberculin e) Tuberculina

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3. Antes de una intradermorreacción, es necesario suspender en el paciente la administración de: a) Cardiotónicos b) Antibióticos c) Esteroides d) Antimicóticos e) Antihistamínicos 4. Las intradermorreacciones pueden clasificarse en: a) Inmunitarias y fisiológicas b) Inmunitarias y no inmunitarias c) Fisiológicas y diagnósticas d) Diagnósticas e inmunitarias e) Inmunitarias y pronósticas

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Intradermorreacciones en dermatología

5. La prueba de la histamina es de utilidad diagnóstica en pacientes con: a) Tuberculosis b) Leishmaniasis c) Lepra indeterminada d) Sarcoidosis e) Lepra tuberculoide 6. La prueba de metacolina se utiliza para confirmar el diagnóstico de: a) Urticaria figurada b) Urticaria colinérgica c) Urticaria física d) Urticaria aguda e) Urticaria crónica 7. El resultado positivo inmediato en una intradermorreacción puede deberse a: a) Linfocitos T CD4+ b) Linfocitos T CD8+ c) Reacciones cruzadas d) Inmunoglobulinas circulantes e) Efecto de reforzamiento 8. La manifestación más notoria de una intradermorreacción positiva, por lo común se observa a las: a) 12 horas b) 24 horas c) 36 horas d) 48 horas e) 72 horas 9. La respuesta inmunitaria de tipo IV de Gell y Coombs corresponde a: a) Complejos inmunitarios b) Linfocitos T c) Citotoxicidad d) Inmunoglobulina E e) Complemento 10. Intradermorreacción que valora la hipersensibilidad retardada a un agente parasitario: a) Frei b) Masson c) Foshay d) Kveim Dermatología Rev Mex  Volumen 52, Núm. 4, julio-agosto, 2008

e) Frenkel 11. Estado inmunitario en el que los linfocitos T CD4+ no reaccionan a un antígeno específico al que habían sido previamente sensibilizados: a) Alergia b) Hipersensibilidad tardía c) Hiperergia d) Anergia e) Patergia 12. Reacción que valora la hipersensibilidad retardada frente a Mycobacterium tuberculosis: a) Mitsuda b) Jones-Mote c) Frei d) Mantoux e) Kveim 13. Reacción temprana observada con la aplicación de lepromina: a) Medina b) Fernández c) Mitsuda d) Dharmendra e) González Ochoa 14. Reacción que se usa para demostrar hipersensibilidad retardada a Sporothrix schenckii: a) Ureña b) González Ochoa c) Medina d) Fernández e) Sanarelli 15. Antígeno de elección y de mayor especificidad para el diagnóstico de esporotricosis: a) Somático b) Esferular c) Celular d) Levaduriforme e) Micelial 16. La prueba con coccidioidina se utiliza con fines: a) Académicos b) De investigación

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c) Diagnósticos d) Pronósticos e) Terapéuticos 17. Intradermorreacción utilizada en sarcoidosis: a) Frei b) Frenkel c) Montenegro d) Siltzbach e) Casoni 18. Se ha utilizado en el tratamiento de verrugas vulgares: a) Histoplasmina b) BCG c) Tricofitina d) Candidina e) Tulargina

19. Intradermorreacción en la que se utilizaban bacilos de Ducrey: a) Foshay b) Reilly c) Ito d) Frei e) Frenkel 20. Pueden ocasionar falsos positivos en la prueba de Mantoux: a) Transfusiones múltiples b) Reacción cruzada con Ceratocystis c) Inmunodepresión d) Sarcoidosis e) Anergia

El Consejo Mexicano de Dermatología, A.C. otorgará dos puntos con validez para la recertificación a quienes envíen las seis evaluaciones correctamente contestadas que aparecen en cada número de Dermatología Revista Mexicana. El lector deberá enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas, a la siguiente dirección: Dermatología Revista Mexicana Tzinnias 10, colonia Jardines de Coyoacán, CP 04890, México, DF. Fecha límite de recepción de evaluaciones: 30 de enero del 2009.

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