Manual de Manejo de Mieloma Múltiple

Manual de Manejo de Mieloma Múltiple Coordinador General Dra. Osiris da Costa

Parte I DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE MIELOMA MÚLTIPLE Coordinador Dra. Angelina Rodríguez

AUTORES Angelina Rodríguez Centro Médico de Caracas. [email protected] Christiane Saltiel Policlínica Metropolitana y Banco Municipal de Sangre. [email protected] Mercedes Prieto Hospital Vargas de Caracas y Escuela de Medicina Vargas. [email protected] Damelys Chiquin Unidad de Hematología y Oncología de la UCV. [email protected] Maria Elena Gil Banco Municipal de Sangre. [email protected] Jenifer Vizcaino Banco de Sangre del Estado Zulia. Unidad de Genética. [email protected] Maria Elena Rivero Centro Médico de Caracas. [email protected] Carolina Manzo Policlínica Metropolitana. Pedro Sanchez Unidin. [email protected] Patricia RodrÍguez Banco Municipal de Sangre. [email protected], Aramilena Prado Unidin [email protected] Alejandra Oliveros Hospital Domingo Luciani . [email protected] Blanca Travieso Hospital de Clínicas Caracas. [email protected] Ana Gross Hospital de Clínicas Caracas. 1

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Parte II TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DEL MIELOMA MÚLTIPLE Coordinador: Dra. Osiris da Costa Osiris da Costa Banco Municipal de Sangre [email protected] Marcos Di Stefano Hospital Domingo Luciani, Hospital de Clínicas Caracas. Centro Docente La Trinidad. [email protected] Zulay Chona Hospital Clínico Universitario [email protected] Annarbelys González Unidad de Mastología, CC Neverí Plaza. Barcelona [email protected] Marcos Hernández Hospital Central de Valencia [email protected] Luis Caldera Hospital de Clínicas Caracas [email protected] Janeth Valera Hospital Central de Valencia [email protected] Mildred Borrego Banco Municipal de sangre. Fundamédula. Hospital de Clínicas [email protected] Marisela Morales Unidad de Hematología y oncología de la UCV [email protected]

Parte III TRATAMIENTO DE LA RECAÍDA Y NUEVAS DROGAS EN MIELOMA MÚLTIPLE. Coordinador Dr. José Luis López José luis López. Banco Municipal de Sangre. Centro Médico de Caracas [email protected] María Alejandra Torres. Clínica Santa Sofía y Centro Docente La Trinidad [email protected] Leonor Cardenas. Hospital Miguel Perez Carreño [email protected]

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Parte IV Cuidados de Soporte en Mieloma Múltiple Coordinador: Dra. Osiris da Costa Patricia Bonilla Hospital Oncológico Luis Razetti [email protected] Mariela Hidalgo Hospital Oncológico Luis Razetti Tulio González Hospital Oncológico Luis Razetti Nuris Suárez Hospital Oncológico Luis Razetti Marcos Hernández Hospital Central de Valencia [email protected] Joaquin Inaty Clínica Briceño Rossi [email protected] César Pru Centro Médico de Caracas [email protected] Arlette Saez Banco Municipal de Sangre. [email protected] Krikor Postalian Centro Médico de Caracas. [email protected] Alfonso Guzmán Centro Médico de Caracas. [email protected]

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PRÓLOGO

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ABREVIATURAS

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PARTE I. Diagnóstico y seguimiento del Mieloma Múltiple

9

Capítulo 1. Criterios de definición de las gammapatías monoclonales

11

Capítulo 2. Evaluación del riesgo en gammapatías monoclonales

14

Capítulo 3. Diagnóstico y seguimiento en Mieloma Múltiple

24

Capítulo 4. Diagnóstico de Mieloma múltiple por citometría de flujo

38

Capítulo 5. Genética en Mieloma múltiple

47

Capítulo 6. Diagnóstico por imagen e intervencionismo en Mieloma Múltiple

54

Capítulo 7. Criterios de respuesta para Mieloma Múltiple

64

PARTE II. Tratamiento de primera línea del Mieloma múltiple

70

Capítulo 1. Tratamiento de primera línea en el paciente joven candidato a Trasplante

71

Capítulo 2. Trasplante de stem cell hematopoyético en Mieloma Múltiple

79

Capítulo 3. Mantenimiento post trasplante en Mieloma múltiple

88

Capítulo 4. Tratamiento del Mieloma múltiple en el anciano

92

PARTE III. Tratamiento del Mieloma múltiple en recaída y nuevas drogas

99

Capítulo 1. Tratamiento del Mieloma múltiple en recaída

99

Capítulo 2: Nuevas drogas en Mieloma Múltiple

111

PARTE IV. Cuidados de soporte en el paciente con Mieloma múltiple

114

Capítulo1. Manejo del dolor y otros cuidados paliativos en pacientes con Mieloma Múltiple

114

Capítulo 2. Manejo de la anemia en el Mieloma Múltiple

129

Capítulo 3. Manejo de la hipercalcemia en pacientes con Mieloma Múltiple

130

Capítulo 4. Tratamiento de las complicaciones renales agudas del Mieloma Múltiple

132

Capítulo 5. Neuropatía periférica y Mieloma múltiple

136

Capítulo 6. Manejo de las Infecciones y otras evaluaciones en pacientes con MM

141

Capítulo 7: Riesgo de sangrado y trombosis en el paciente con Mieloma Múltiple

145

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PRÓLOGO El Mieloma múltiple es una enfermedad de las células plasmáticas de la médula ósea caracterizada por plasmocitosis, lesiones osteolíticas y aumento de las inmunoglobulinas en suero y orina. Comprende aproximadamente el 10% de las neoplasias hematológicas. Esta es una enfermedad desvastadora que afecta al paciente y su entorno familiar y, gracias a los tratamientos actualmente existentes se ha podido mejorar la supervivencia, aunque pocos casos pueden curarse. Si bien el estudio del paciente con Mieloma es complejo, mas aun lo es su manejo, necesitándose además del hematólogo, de la intervención de muchos especialistas (traumatólogos, infectólogos, neurólogos, terapistas del dolor y nefrólogos entre otros), para lograr prolongar la supervivencia de los pacientes con una mejor calidad de vida. Vista la complejidad del manejo, ha sido una iniciativa de la Sociedad Venezolana de Hematología así como de un grupo de hematólogos venezolanos interesados en el conocimiento profundo de ésta patología, la realización de una extensa revisión bibliográfica del área. Hemos solicitado la participación a otros colegas especialistas con gran experiencia y alto nivel académico, quienes con gran vocación y esfuerzo han plasmado en este texto sus conocimientos y prácticas cotidianas, con la finalidad de facilitar a los diversos hematólogos del país, las guías para un mejor manejo de pacientes con Mieloma Múltiple. No existe aún consenso general internacional que abarque todas las áreas del manejo de ésta patología, sólo existe consenso en algunas áreas de diagnóstico ó de tratamiento específico. Muchos de estos consensos específicos son del grupo Internacional de trabajo en Mieloma múltiple, y han sido incluidos en éste texto. Es por ello que nuestra intención es la realización de guías ó un manual que ayude en la práctica clínica de los pacientes con Mieloma y no la realización de un consenso Nacional. El Manual se ha organizado en cuatro partes. La primera tiene por intención informar acerca de la clasificación de las gammapatias, describir las herramientas y los procedimientos diagnósticos que deben realizarse, así como el seguimiento de los pacientes. La segunda y tercera parte estan destinadas a proporcionar de una manera esquemática los tratamientos mas utilizados en pacientes recién diagnosticados y en recaídas y finalmente la cuarta parte está dedicada a todos los cuidados de soporte, tan importantes para el paciente como el mismo tratamiento de la enfermedad, debido a su impacto en la calidad de vida. Un agradecimiento a todos los participantes hematólogos y de otras especialidades así como a los licenciados en bioanálisis que con gran esfuerzo contribuyeron a la realización de éste texto auspiciado por la Sociedad Venezolana de Hematología. Agradecimiento muy especial al Dr. Jesús San Miguel y al Dr. Carlos Fernández por todo su apoyo incondicional, su motivación y sus sugerencias. Agredecemos también a laboratorios Nolver por su apoyo para la publicación de las recomendaciones escritas en éste Manual.

Osiris da Costa

Coordinador General del Manual de Manejo de Mieloma

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ABREVIATURAS Ac: anticuerpo AcMo: anticuerpo monoclonal ACV. Accidente cerebro vascular ADCC: citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos Ags: antígenos AINES. Antiinflamatorios no esteroideos AL: amiloidosis de cadena liviana ASO-PCR: Reacción en cadena de la polimerasa oligonucleótido alelo específica B2M: Beta 2 microglobulina CaS. Calcio sérico CD: Ciclofosfamida-dexametasona CDC: citotoxicidad dependiente de complemento Col: colaboradores CLL: cadena liviana libre (FCL) CMF: Citometría de flujo CPs: células plasmáticas CPMs: células plasmáticas malignas CRAB: Calcio, riñón, anemia, hueso CTCAE: Criterios de terminología común de los eventos adversos cTnT: troponina-T CTZ: zona quimiorreceptora Cx: cifoplastia DCP. Discrasia de células plasmáticas EBMT: Grupo Europeo deTrasplante de médula ósea EB: Ebstein Barr EC: Electroforesis capilar EE: enfermedad estable EMR: enfermedad mínima residual EP: enfermedad progresiva ENM: European myeloma network ETV: eventos tromboembólicos venosos EV: endovenoso EVA: escala visual análoga FDG: fluorodesoxiglucosa FNT: factor de necrosis tumoral FT: factor tisular FVW: factor Von Willebrand G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos Gd: gadolinio GEP: perfil de expresión de genes GM: Gammapatía monoclonal GMSI: Gammapatía monoclonal de significado incierto gr: gramo Hb: Hemoglobina HBPM: heparina de bajo peso molecular HBV: virus de la hepatitis B HHV8: herpes virus tipo 8 HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana HR: alto riesgo 6

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HTA: Hipertensión arterial IECAS: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina IGF: Indice de filtración glomerular. IGH: Cadena pesada de la inmunoglobulina IHQ: inmunohistoquímica IFT: inmunofenotipo Imids: Inmunomoduladores IMWG: Grupo internacional de trabajo en Mieloma IRCt: Insuficiencia renal crónica terminal IRM: Imagen de Resonancia magnética IRSN: inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. ISS: Sistema de Estadio Internacional ISSWM: International scoring System for Waldenstrom Macrolobulinemia LDH: Láctico deshidrogenasa K: Kappa Kd: kilodalton m: mes ms: meses MIP: proteína inflamatoria del macrófago Mg: magnesio mg: miligramo MGUS: Gammapatía monoclonal de significado desconocido MM: Mieloma múltiple MO: médula ósea NCCN: National Comprehensible Cancer Network n RC: Respuesta casi completa NFkB: Factor nuclear kappa beta NR: no respuesta. NT-ProBNP: péptido natriurético tipo pro-B N-terminal OMS: Organización mundial de la salud OPG: Osteoprotegerina PA: postero anterior PN: polineuropatía POEMS: Polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, componente M, piel Prot: proteínas PrTH: proteína de Tam-Horsfall PTHrP: péptido relacionado a hormona paratiroidea RB: Retinoblastoma RC: Respuesta completa RCs: respuesta completa estricta RCI: Respuesta completa por inmunofenotipo RMC: Respuesta molecular completa RMN: Resonancia magnética nuclear RP: respuesta parcial Rx: rayos X SC: subcutáneo SG: supervivencia global SLE: supervivencia libre de eventos SLenf: Supervivencia libre de enfermedad (SLD) SLP: supervivencia libre de progresión SMM: Mieloma múltiple smoldering

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SNC: Sistema nervioso central SP: Sangre periférica STIR: supresión grasa TA: trombosis arterial TAFI: inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina TC ó TAC: Tomografía computada TEV: tromboembolismo venoso t-PA: Activador tisular del plasminógeno TTP: Tiempo a la progresión TSCA: Trasplante de stem cell autólogo Tto: tratamiento ug: microgramo VAD: vincristina- doxorrubicina-dexametasona VCD: Bortezomib-ciclofosfamida-dexametasona VD ó BD: bortezomib-dexametasona VEGF: Factor de crecimiento del endotelio vascular VGPR: muy buena respuesta parcial VO: vía oral VRD: Bortezomib-lenalidomida-dexametasona VSL: vía sublingual VTB: vertebroplastia VTD: Bortezomib -talidomida-dexametasona λ: lambda

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PARTE I Diagnóstico y seguimiento del Mieloma Múltiple Introducción: Dra Angelina Rodríguez El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad maligna de células plasmáticas de la médula ósea, que se caracteriza por plasmocitosis, lesiones osteolíticas y aumento de las Inmunoglobulinas en suero y/o en orina. Las células plasmáticas normalmente están envueltas en la producción de Anticuerpos (Ac) que nos protegen contra las infecciones. Las células plasmáticas malignas producen grandes cantidades de anticuerpos que no son protectores contra las infecciones pero que son medibles en la sangre periférica. La combinación del Ac., en la sangre periférica y la célula plasmática maligna en la médula ósea son responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. El Mieloma Múltiple comprende el 10% de las neoplasias hematológicas. Representa el 2.9% de todas las malignidades en pacientes de raza negra y el 1% en raza blanca. La incidencia en Estados Unidos es de 4 x 100.000 habitantes y se estimó para el 2012, un total de 21700 nuevos casos con 10.710 muertes.1 No hay reportes del número de pacientes con Mieloma múltiple en Venezuela. La etiología se desconoce, pero se ha encontrado asociación con la exposición aguda a altas dosis de radiación ó la exposición crónica a bajas dosis, exposición a dioxinas (pesticidas), derivados del petróleo, historia familiar de enfermedades auto inmunes y enfermedades degenerativas del SNC. El rol de los virus ha sido un área de reciente interés y controversia, entre ellos se han mencionado: el virus EB, el HIV, el HBV y el HHV-8. El mecanismo patogénico es complejo y aún no se conoce con exactitud, se sabe que la transformación maligna ocurre a nivel de la célula B centro folicular y en forma típica comprende múltiples etapas incluyendo pérdida de genes supresores del tumor, formación de oncogenes y alteración en la regulación de citocinas, pero lo que se ha encontrado en el mayor número de casos es desregulación de los genes de ciclinas que llevan a activación del ciclo celular y por ende aumento de la proliferación. También se ha visto en MM, alteraciones genéticas con marcada tendencia a la hiperdiploidía, pérdida del cromosoma 13, t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), alteraciones del 11q, del cromosoma 1 y mutaciones de Ras, p53 y RB. El análisis FISH (hibridación in situ fluorescente) ha permitido estratificar al MM de acuerdo a su riesgo. Las células plasmáticas expresan alta densidad de moléculas de adhesión en su superficie : CD54 (ICAM-1), CD56 (NCAM), VLA-4 (CDW49d), CD31 ( PECAM 1), CD 44 V y CD38 que es una glicoproteína de superficie que actúa como receptor trans-membrana, pudiendo transmitir señales positivas y negativas que influyen en la proliferación y diferenciación. Practicamente todos los pacientes con Mieloma pasan por una etapa pre-maligna asintomática denominada Gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS), que se presenta en cerca del 3% de la población de más de 50 años. La progresión a Mieloma ó neoplasias relacionadas ocurre a una tasa de 1% por año.

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La introducción de las drogas inmunomoduladoras y los inhibidores de proteasomas, ha mejorado significativamente las opciones terapéuticas de los pacientes con ésta enfermedad, como resultado la tasa de mortalidad ha disminuido y la supervivencia global ha aumentado en la última década. Sin embargo las respuestas son temporales y la mayoría de los pacientes recae, indicando la necesidad de tratamientos más efectivos. Esta primera parte de diagnóstico, se ha dividido en capítulos con la intención de actualizar los conceptos en relación a: criterios de consenso para definir las gammapatías, señalar las pruebas diagnósticas básicas que deben hacerse en los pacientes con Mieloma, así como la introducción de nuevas técnicas de diagnóstico y los criterios de respuesta al tratamiento y el seguimiento.

Referencia: Siegel R, Naishadham D, Jemal A. A cancer statistics 2012. CA. Cancer J Clin 2012. 62(1): 10-29

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CAPÍTULO 1 CRITERIOS DE DEFINICIÓN DE LAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES Angelina Rodríguez MGUS ó GMSI (Gammapatía monoclonal de significado incierto ó desconocido): • Proteína monoclonal de < de 3 gr/dl • Células plasmáticas clonales en médula ósea (MO) < 10% y ausencia de daño de órganos ó CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas), que puedan ser atribuidas al desorden de células plasmáticas ó en el caso de MGUS IgM, no evidencia de anemia, síntomas constitucionales, hiperviscosidad, linfadenopatías y/ó hepato esplenomegalia atribuible al desorden de base. 1,2

Plasmocitoma solitario: • Biopsia con lesión solitaria de hueso ó tejidos blandos con evidencia de células plasmática clonales. • Médula ósea normal sin evidencia de células plasmáticas clonales. • Survey esquelético y Resonancia magnética de la columna y pelvis normales (excepto para la lesión solitaria primaria) • Ausencia de daño de órgano que pueda ser atribuido al desorden proliferativo de las células plasmáticas. 1,2

Mieloma smoldering (SMM), también referido como mieloma asintomático ó quiescente: • Proteina monoclonal sérica IgG ó IgA de > de 3 gr/dl y/ó células plasmáticas clonales en médula ósea > 10% • y ausencia de daño de órganos ó CRAB

1,2

Mieloma múltiple sintomático: • La presencia de 10% ó más de células plasmáticas clonales en la MO ó una biopsia que demuestre plasmocitoma. • Presencia de proteína monoclonal en suero y/ó en orina (excepto en pacientes con MM no secretor verdadero). • Evidencia de daño de órgano (CRAB) que pueda ser atribuído al desorden de células plasmáticas, específicamente hipercalcemia con calcio sérico > de 11.5 mg/dl ó insuficiencia renal con creatinina sérica > de 1.73 mmol/L (>2mg/dl) ó depuración de creatinina estimada menor de 40 ml/min. Anemia normocítica y normocrómica con un valor de Hb de 2 gr por debajo del límite inferior normal ó Hb < de 10gr/dl. Lesiones óseas que incluyan: lesiones líticas, osteopenia severa ó fracturas patológicas.1,2

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La definición actual de Mieloma sintomático incluye ≥ 10% de células plasmáticas clonales ó plasmocitoma por biopsia, evidencia de daño de órgano ó ≥ 60% de células plasmáticas en MO. Recientemente Rajkumar, Merlini y San Miguel han hecho una propuesta para la futura definición del MM que incluye: • ≥10% de células plasmáticas clonales ó biopsia con plasmocitoma y cualquiera de lo siguiente: • Evidencia de daño de órgano ó % de células plasmáticas en MO ≥ 60%, • ó uno ó mas de los siguientes biomarcadores de malignidad (solos ó en combinación): • Cociente de cadenas livianas envueltas/no envueltas alto ≥ 100 • Altos niveles de células plasmáticas circulantes • Ausencia de células plasmáticas normales por inmunofenotipo (< 5%) • Alta tasa proliferativa medida por citometría de flujo multiparamétrica (fase S) • Delección 17p en el estudio citogenético • ≥ 3 lesiones focales en el estudio de RM • Aumento significativo en la proteína monoclonal ó en las cadenas livianas en el tiempo • Disminución inexplicada en la depuración de creatinina de ≥ 25% acompañado por u aumento en la proteína M urinaria ó niveles de cadenas libres en el suero. Es necesario establecer el diagnóstico diferencial del MM con otras gammapatías como la Macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), el Síndrome POEMS y la Amiloidosis. Macroglobulinemia de Waldenstrom: (debe cumplir todos los siguientes criterios) • Gammapatía monoclonal por IgM • > 10% de infiltración linfoplasmocitoide en la médula ósea usualmente intratrabecular, por linfocitos pequeños que muestran diferenciación plasmocitoide ó célula plasmática, con inmunofenotipaje típico (IgM de superficie +, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-) que satisfactoriamente excluye otros desórdenes linfoproliferativos incluyendo leucemia linfocítica crónica y linfoma del manto. •

Evidencia de anemia, síntomas constitucionales, hiperviscosidad, linfadenopatía hepatoesplenomegalia que pueda ser atribuida al desorden linfoproliferativo de base.

ó

Amiloidosis sistémica: • Presencia de síntomas sistémicos relacionados al amiloide (compromiso renal, hepático, cardíaco, gastrointestinal ó de nervios periféricos) • Coloración para amiloide por Rojo Congo positivo en cualquier tejido (aspirado de grasa, médula ósea ó biopsia de órgano) • Evidencia de que el amiloide está relacionado a cadena liviana por examen directo del amiloide (análisis proteómico ó inmunoelectromicroscopía) • Evidencia de un desorden proliferativo de células plasmáticas monoclonales (proteína M en suero y orina, relación anormal de cadenas livianas libres ó células plasmáticas clonales en la médula ósea.

Síndrome POEMS: Criterios mayores: (Se requieren ambos):

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• Polirradiculoneuropatía típicamente desmielinizante • Desorden de células plasmáticas monoclonal Otros criterios mayores: (1 requerido) • Enfermedad de Castleman • Lesiones óseas escleróticas • Elevación del VEGF Criterios menores: (1 requerido) • Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatía) • Sobrecarga de volumen extravascular (edema, derrame pleural ó ascitis) • Endocrinopatía (adrenal, tiroides, pituitaria, gonadal, paratiroidea, pancreática) • Cambios en la piel (hiperpigmentación, hipertricosis, hemangiomata glomeruloide, plétora, acrocianosis, flushing, uñas blancas) • Papiledema • Trombocitosis, policitemia • Otros síntomas y signos incluyen (pérdida de peso, hiperhidrosis, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva, diátesis trombótica, diarrea, valores bajos de vitamina B12 3 Leucemia de células plasmáticas: • Es una entidad que se caracterizada por la presencia de células plasmáticas en la sangre periférica en > de un 20% ó más de 2 x 109/L.

Referencias: 1.- Dimoupoulos M, Kyle R, Fernand J, Rajkumar V, San Miguel J, Chanan-Khan A et al. Consensus recomendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011; 117: 4701-4705 2. - Rajkumar V. Multiple Myeloma: 2012 update on diagnosis, risk stratification and management. American Journal of Hematology 2012; 87:79-88. 3. - Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood 2012 Jun 14; 119 (24):5650-5658)

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CAPÍTULO 2 EVALUACIÓN DEL RIESGO EN GAMMAPATÍAS MONOCLONALES Christiane Saltiel La estratificación de riesgo ha alcanzado amplia aceptación como prerequisito para el tratamiento óptimo de varios tipos de cáncer y en MM es de suma importancia para definir el pronóstico, comparar resultados de ensayos clínicos y predecir la supervivencia a partir del momento del diagnóstico, no se usa en la actualidad para tomar decisiones terapéuticas. Existe gran heterogeneidad entre los pacientes con MM y se han hecho muchos esfuerzos por separar aquellos de curso asintomático de los agresivos. En 2011, se publicaron las recomendaciones del panel para estratificación de riesgo del International Myeloma Workshop Consensus 1. Este consenso estableció que la estratificación no tiene valor para decidir tratar o no al paciente, ya que esa decisión se basa en el diagnóstico de MM sintomático. Los pacientes con MGUS o MM asintomático no deben recibir tratamiento, independientemente de que existan factores de riesgo asociados, excepto en el contexto de ensayos terapéuticos. La estratificación de acuerdo al riesgo es aplicable a pacientes recién diagnosticados y por lo general, los factores de mal pronóstico presentes al inicio, se acentúan en caso de recaída y/o progresión o aparecen otros adicionales, por lo que el paciente debe ser reclasificado. Si bien en Venezuela existe dificultad para evaluar algunos parámetros de riesgo, varios sistemas de estratificación pueden ser efectivamente utilizados, por lo que todos los pacientes con gammapatías monoclonales deben ser clasificados. Gammapatía monoclonal de significado desconocido ó indefinido (MGUS), también conocida en español como GMSI La importancia de estratificar a los pacientes con MGUS es poder predecir su evolución a MM. La cantidad de componente “M” en el momento del diagnóstico de MGUS es el predictor más relevante, especialmente si aumenta en el primer año de diagnóstico. La progresión en 20 años es de 49% en aquellos con componente “M” mayor de 2,5 gr/dl, 28% para 1,5 gr/dl y apenas 14% para 0,5 gr/ dl.2 Rajkumar y colaboradores, desarrollaron un modelo de estratificación de riesgo basado en el tipo de inmunoglobulina, la cantidad de componente “M” y la relación de cadenas livianas libres (CLL) κ/λ.3 Se considera MGUS de bajo riesgo a la que se presenta con componente M de tipo IgG, menor de 1.5 gr/dl y relación de CLL κ/λ normal. Estos pacientes requieren evaluación más distante e incluso pueden ser seguidos por Servicios de Medicina Interna, dado su bajo riesgo de progresión. Los pacientes que se presenten con componente M de tipo Ig A ó Ig M, de más de 1.5 gr/dl ó con relación (ratio) de CLL κ/λ anormal, tienen alto riesgo de progresión y por ende deben ser seguidos de cerca y evaluados al igual que un Mieloma. Estadio Riesgo bajo

Parámetros*

Riesgo de progresión en 20 años

Ninguno

5%

Riesgo intermedio bajo

1

21%

Riesgo intermedio alto

2

37%

Riesgo alto

3

58%

*Se consideran parámetros de riesgo adverso: Ig diferente de IgG, componente “M” ≥ 1,5 gr/dl, relación κ/λ anormal

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Mieloma múltiple asintomático: La cantidad de proteína monoclonal y de células plasmáticas en la MO son los factores más importantes de progresión en el MM asintomático. El sexo, la hemoglobina, el tipo de cadena pesada, la albúmina, la presencia y tipo de cadena liviana en orina, la disminución de las inmunoglobulinas no afectadas y el compromiso del espacio medular intergraso han demostrado no ser factores de riesgo para progresión. Kyle y colaboradores evaluaron los parámetros predictivos de progresión en 276 pacientes con MM asintomático, definido por la presencia de ≥ 10% de plasmocitos en la MO ó ≥ 3 gr/dL de componente “M”, sin daño a órganos blanco, y establecieron 3 grupos de riesgo.4

Estadio Parámetros*

Riesgo de progresión en 15 años

Riesgo bajo

Plasmocitos en MO < 10% Componente “M” ≥ 3 gr/dl

39%

Riesgo intermedio

Plasmocitos en MO ≥ 10% Componente “M” < 3 gr/dl

70%

Riesgo alto

Plasmocitos en MO ≥ 10% Componente “M” ≥ 3 gr/dl

87%

El recuento de plasmocitos fue determinado mediante evaluación de extendidos, biopsia e inmunohistoquímica de médula ósea.

El cociente de CLL κ/λ por debajo de 0,125 o por encima de 8, es un factor independiente de riesgo, como fue demostrado por Dispenzieri y col5 quienes lo incorporaron a los parámetros antes descritos. Los pacientes con 1, 2 ó 3 de estos factores tuvieron tasas de progresión a los 5 años de 25, 51 y 76 %, respectivamente. Mieloma múltiple sintomático: En 1975, Durie y Salmon desarrollaron un sistema de estratificación de pacientes con MM6 de acuerdo a la carga tumoral, con base en los hallazgos clínicos de 71 pacientes y su correlación con la medición de la masa celular del mieloma (donde 1012 células equivalen a 1 kilogramo). Este sistema es aún ampliamente usado7, pese a algunas limitaciones como su complejidad y la dificultad en la categorización de las lesiones óseas y que, con el advenimiento de nuevos agentes y tratamientos de altas dosis, el sistema Durie-Salmon es menos predictivo de la evolución.

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Sistema de Estratificación Clínica para MM (Durie-Salmon) Estadio

Parámetros

Estadio I

Todos los siguientes:

(carga tumoral baja < 0,6 células x 1012/m2)

•Hb > 10 gr/dl •Calcio sérico ≤ 12 mg/dl •Survey óseo radiológico: Normal o plasmocitoma óseo solitario •Baja tasa de producción de componente M: IgG < 5 g/dl IgA < 3 g/dl Cadenas livianas en orina < 4 g/24h

SV media

IA 62 meses

IB 22 meses

Estadio II

IIA 58 meses

No cumple con los criterios de los Estadios I ni III (carga tumoral intermedia: 0,6 – 1,2 células x 1012/m2)

IIB 34 meses

Estadio III (carga tumoral alta: > 1,2 células x 1012/m2)

Uno o más de los siguientes: •Hb < 8,5 g/dl •Calcio > 12 mg/dl •Lesiones osteolíticas avanzadas •Alta tasa de producción de componente M IgG> 7 g/dl IgA> 5 g/dl Cadenas livianas en orina > 12g/24h

Subclasificación

A: función renal normal (creatinina sérica < 2 mg/dl) B: función renal anormal (creatinina sérica ≥ 2 mg/dl)

IIIA 45 meses

IIIB 24 meses

En el 2005, Greipp y cols desarrollaron el Sistema de Estratificación Internacional (ISS: International Stratification System)8, basados en los datos de 10.750 pacientes con MM de 17 instituciones en 3 continentes, usando únicamente las mediciones de B2M y albúmina séricas. El ISS se ha correlacionado muy bien con la Supervivencia. Un nivel alto de B2M y bajo de albúmina sérica es predictivo de mayor riesgo.

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Sistema de Estratificación Internacional (ISS) Estadio

Parámetros

SV media

ISS 1 ISS 2

B2M < 3,5 mg/L + Albúmina > 3,5 gr/dl

62 meses

ISS 3

B2M > 5,5 mg/L

B2M < 3,5 mg/L + Albúmina < 3,5 gr/dl (o que no cumpla criterios para estadio I o III)

44 meses

29 meses

La B2M refleja no solamente la carga tumoral y la función renal sino otros parámetros aún no bien reconocidos como la función inmune, y la hipoalbuminemia puede reflejar además de la falla renal, los efectos de la IL- 6 sobre el hígado. El ISS ha sido validado tanto con tratamientos convencionales como con altas dosis, pero aunque es muy conveniente y de usar, requiere que se incorpore también un índice específico de mieloma, como podría ser la citogenética o el FISH. El ISS no debe usarse para MGUS o MM asintomático. Debido a que la B2M se eleva en insuficiencia renal, ha habido preocupación de que los pacientes sean sobreestratificados con el ISS, aunque recientemente Dimopoulos y cols encontraron que el ISS en 1.516 pacientes con MM sintomático no se ve afectado por el grado de daño renal, incluso en pacientes con estadio III.9 Casi todos los pacientes con MM tienen anomalías cromosómicas detectables por FISH, incluyendo deleciones, aneuploidía y traslocaciones, a pesar que sólo 18 a 30% de ellas son detectables por análisis estándar de metafases. Esta discrepancia se explica por la dificultad para obtener células de mieloma en metafase, lo que implica que los cambios detectables por citogenética convencional corresponden a los grupos de alta tasa proliferativa y peor pronóstico. La deleción 13 ó 13q-, usualmente está asociada a la t(4;14), lo que hace que se pierda como factor pronóstico, es detectada por FISH en el 50% de los pacientes con MM. Hasta 65% de los pacientes tienen traslocaciones relacionadas con el gen de cadena pesada de las inmunoglobulinas en el cromosoma 14. La t (11; 14) es la más frecuente (20% de los pacientes con MM) y está asociada a una evolución favorable, igual que la t (6; 14). Existe consenso de que la detección por FISH de t (4; 14), t (14; 16) o deleción 17p sugiere enfermedad de alto riesgo y están presentes en el 15%, 5% y 10% de los pacientes, respectivamente. Hay reportes de que la ganancia 1q+ y la deleción 1p puede empeorar el pronóstico, pero aún no hay datos adecuados para sugerir hacerlas como rutina. Los pacientes con cariotipos hiperdiploides tienen mejor pronóstico a largo plazo con tratamientos estándar seguidos de trasplante autólogo (TSCA) ej: trisomías de cromosomas 3, 5, 6, 7, 9, 11, 17, 19 y 21. La positividad de los cambios detectados por FISH es determinada por el porcentaje de células positivas por encima del rango (10% de células positivas para translocaciones y mas de 20% para deleciones como el 17p, pero no está claro si tener porcentajes más elevados de células positivas acarrea mayores riesgos.

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Los investigadores de la Clínica Mayo (Rochester, Minnesotta, EEUU) fundamentados en que los índices de estratificación han sido evaluados durante el tratamiento tradicional con quimioterapia y esteroides, y que esto no necesariamente es aplicable a los nuevos agentes terapéuticos, diseñaron en 2007, un algoritmo terapéutico, clasificando a los pacientes en grupos de riesgo de acuerdo a las alteraciones genéticas, denominado mSMART (Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy), el cual fue actualizado en 2010. Clasificación mSMART, 200710 Estadio Alto riesgo

Parámetros

SV media

FISH

(25% de los pacientes) t(4;14) t(14;16) 17 p-

2-3 años*

Citogenética: del 13 (monosomía) hipodiploidía Índice de marcaje celular (PCLI) ≥ 3% Riesgo estándar

Hiperdiploidía

(75% de los pacientes) t(11;14) 6-7 años t(6;14) *incluso con doble trasplante.

Clasificación mSMART, 201111 Estadio Parámetro Alto riesgo FISH Del 17p t(14;16) t(14;20) GEP Firma alto riesgo Riesgo intermedio FISH t(4;14) Citogenética: Deleción 13 Hipodiploidía Índice de marcaje celular (PCLI) ≥ 3% Riesgo estándar Otras alteraciones, incluyendo : Hiperdiploidía t(11;14) t(6;14)

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El consenso de la Clínica Mayo recomienda (nivel de evidencia II, grado de recomendación A) que todos los pacientes sean clasificados con FISH o citogenética de metafase, que si hay que priorizar algún método, sea el FISH, y que el ISS y la LDH aportan información especialmente en el grupo de riesgo estándar.12 Sin embargo, esto representa el estudio de una sóla institución y no es aplicable en la mayoría de los países de Europa. Además del inconveniente de que estas pruebas deben ser hechas en médula ósea, son de difícil masificación en Venezuela por no haber suficiencia de laboratorios de citogenética para la fecha en que se escribe este texto. Una vez que los pacientes son estratificados, varios factores pronósticos independientes pueden predecir su evolución: subtipo IgA, LDH elevada, presencia de plasmoblastos en MO, enfermedad extramedular, insuficiencia renal, cadenas livianas libres muy elevadas ó aumento del cociente de cadenas comprometidas ó envueltas / cadenas no envueltas.13 Otros parámetros son la edad, estatus de desempeño del paciente, proteína C reactiva, el perfil de expresión de genes, el índice de marcaje celular en médula ósea, plaquetas bajas, la resonancia magnética y el PET Scan. En algunos casos puede usarse la combinación de factores. Por ejemplo, Facon y colaboradores, utilizando la elevación de B2M (>2,5 mg/L) y la deleción del cromosoma 13 por FISH encontraron una Supervivencia mediana de 25 meses en los pacientes que tenían ambos factores, de 47 meses si sólo uno estaba presente y de más de 111 meses si ambos factores eran normales.14 Niveles elevados de LDH son poco frecuente en MM pero se relacionan con mal pronóstico, incluso en estadio ISS 1 y 2, y en pacientes que reciben tratamientos con agentes novedosos.15 La presencia de más de 3 lesiones óseas ávidas de FDG en el PET Scan, parece indicar peor Supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE)16 A diferencia de los hallazgos de citogenética o FISH que pueden sugerir un cambio en el abordaje terapéutico hacia tratamientos más intensivos, ningún cambio es sugerido a la fecha con los demás factores de alto riesgo. Debido a la complejidad y heterogeneidad de los perfiles moleculares del MM, es poco probable que se logren desarrollar tratamientos dirigidos17 La única indicación reconocida es la inclusión de bortezomib para el tratamiento de pacientes con la t (4; 14) o la deleción 13. Cientos de perfiles de expresión de genes (GEP) están siendo investigados como enfoques de alta sensibilidad para clasificar y subclasificar a los pacientes con MM, pero es necesario evaluar su papel y llegar a un consenso antes de que puedan ser introducidos a la práctica clínica. En el futuro un polimorfismo específico podría ayudar a identificar pacientes con perfiles diferentes de respuesta o de toxicidad a tratamientos.18, 19, 20 Varios antígenos detectados por citometría de flujo han sido evaluados como marcadores de pronóstico, algunos con hallazgos controversiales, sin que ninguno haya sido incluido hasta ahora en los sistemas de estratificación, 21 en parte debido a la heterogeneidad de las presentaciones clínicas y de los tratamientos aplicados, a discrepancias en las técnicas de citometría utilizadas y a que la citometría generalmente detecta recuentos menores de plasmocitos que la evaluación morfológica. Sin embargo, grupos de investigación españoles liderizados por Orfao y San Miguel, han demostrado el valor del estudio de la célula plasmática por citometría. 22 En 1996, San Miguel y cols describieron que el número de células plasmáticas en fase de síntesis (determinadas por análisis del ciclo celular por citometría), junto con factores como B2M, edad y estado del paciente, permite la estratificación de pacientes de acuerdo al riesgo. 23 Mateos y colaboradores en 2008, publicaron sus hallazgos en una serie de 685 pacientes de novo tratados con el mismo protocolo, proponiendo un sistema de estratificación con 3 marcadores: CD19, CD 28 y CD117.24

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Riesgo

Parámetros

SG a 5 años

Bajo (21% de los pacientes)

CD28 CD117 +

72%

Intermedio ambos positivos (56% de los pacientes) o ambos negativos Alto (23% de los pacientes)

CD28 + CD117 -

57%

43%

La ausencia de CD56 en las células de mieloma se relaciona con leucemia de células plasmáticas y enfermedad extramedular, y la presencia de > 5% de plasmocitos normales con respecto a toda la población plasmocitaria evaluada por citometría de flujo, señala menor riesgo de alteraciones citogenéticas de mal pronóstico y mayores tasas de respuesta al tratamiento.25 La expresión aberrante del marcador de células T CD28 en plasmocitos (47,8% de los pacientes), y de CD200, así como la disminución de CD27 (50% de los pacientes) o de CD45 son parámetros independientes de evolución adversa. El marcador CD221 y el fenotipo CD19-CD20-CD27 están asociados a las traslocaciones de mal pronóstico t (4; 14) y t (14; 16), y el CD117 a hiperploidía, mientras que la ausencia de expresión de éste último se asocia con la presencia de deleción 13q. Aunque 80% de los pacientes con MM tienen células plasmáticas circulantes en sangre periférica, la Supervivencia mediana disminuye cuanto mayor sea el porcentaje detectado. La estimación de un índice apoptótico mayor o menor de 4,5%, usando anexina V por citometría, diferencia pacientes con Supervivencia mediana de 38 meses y de 16 meses, respectivamente. 26 Avet-Loiseau definió un subgrupo de pacientes como MM de ultra alto riesgo, refiriéndose a aquellos que tienen estadio ISS 3, alto índice de proliferación de células plasmáticas, insuficiencia renal, deleción 17p, o leucemia de células plasmáticas al diagnóstico, con una SG de 2 años o menos.27 En aquellos pacientes que recaen, se añaden otros criterios de pronóstico, como el tipo y la duración de respuesta a tratamientos previos, así como la progresión durante el tratamiento. El significado pronóstico de la B2M y el ISS en las recaídas no está claro, aunque la LDH es predictiva de mal pronóstico.28 Plasmocitoma solitario: El advenimiento de la cuantificación de cadenas livianas libres permitió que la Clínica Mayo desarrollara una clasificación de riesgo para Plasmacitoma Solitario.29

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Estadio Parámetros*

Riesgo de progresión en 5 años

Riesgo bajo

Relación CLL normal

13%

(31 pacientes)

Componente “M” < 0,5 gr/dl

Riesgo intermedio (26 pacientes)

Relación CLL anormal ó 26% Componente “M” ≥ 0,5 gr/dl

Riesgo alto (18 pacientes)

Relación CLL anormal + Componente “M” ≥ 0,5 gr/dl

62%

*evaluados 1 a 2 años después del diagnóstico Referencias: 1.- Munshi N, Anderson K, Bergsagel P, Shaughnessy J, Palumbo A, Durie B et al. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2. Blood 2011; 117 (18):4696-4700. 2.-Kyle R, Durie B, Rajkumar V, Landgren O, Blade J, Merlini G et al. Monoclonal gammapathy of undeterminated significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010; 24: 1121-1127. 3.- Rajkumar V, Kyle R, Therneau T, Melton III L, Bradwell A, Clark R et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammapathy of undetermined significance. Blood 2005; 106 (3):812-817. 4.-Kyle R, Remstein E, Therneau T, Dispenzieri A, Kurtin P, Hodnefield J et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2007; 356 (25):2582-2590. 5.-Dispenzieri A, Kyle R, Katzmann J, Therneau T, Larson D, Benson J. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008; 111 (2):785-789. 6.- Durie B and Salmon S. A clinical staging system for Multiple Myeloma. Cancer 1975; 36 (9):842-854. 7.-Anderson K, Alsina M, Bensinger W, Biermann S, Chanan-Khan A, Cohen A et al. NCCN GuidelinesTM Version 1.2012 Multiple Myeloma. National Comprehensive Cancer Network®, Inc. 2011 8.- Greipp P, San Miguel J, Durie B, Crowley J, Bartologie B, Bladé J et al. International Staging for Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2005; 23 (15):3412-3420. 9.- Dimopoulos M, Kastritis E, Michalis E, Tsatalas C, Michael M,Pouli A, Kartasis Z et al. The International Scoring System (ISS) for multiple myeloma remains a robust prognostic tool independently of patients’

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renal function. Ann Oncol. 2012; 23 (3):722-729. 10.- http://msmart.org/newly%20diagnosed%20myeloma.pdf. Consultado el 31/7/2012 11.- Lonial S. Designing risk-adapted therapy for Multiple Myeloma: the Mayo perspective. Mayo Clin Proc. 2007; 82 (3):279-281. 12.- Kumar S, Mikhael J, Buadi F, Dingli D, Dispenzieri A, Fonseca R et al. Management of newly diagnosed symptomatic Multiple Myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Guidelines. Mayo Clin Proc. 2009; 84(12):1095-1110. 13.- Rajkumar V. Multiple Myeloma. Curr Probl Cancer. 2009; 33(1):7-64. 14.- Facon T, Avet-Loiseau H, Guillerm G, Moreau P, Genevieve F, Zandecki M et al. Chromosome 13 abnormalities identified by FISH analysis and serum beta2-microglobulin produce a powerful myeloma staging system for patients receiving high-dose therapy. Blood. 2001 ;97(6):1566-1571. 15.- Terpos E, Katodritou E, Roussou M, Pouli A, Michalis E, Delimpasi S et al. High serum lactate dehydrogenase adds prognostic value to the international myeloma staging system even in the era of novel agents. Eur J Haematol. 2010; 85(2):114-119. 16.- Bartel T, Haessler J, Brown T, Shaughnessy J, van Rhee F, Anaissie E et al. F18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the context of other imaging techniques and prognostic factors in multiple myeloma. Blood 2009; 114(10):2068-2076. 17.- Avet-Loiseau H, Magrangeas F, Moreau P, Attal M, Facon T, Anderson K et al. Molecular heterogeneity of Multiple Myeloma: pathogenesis, prognosis, and therapeutic implications. J Clin Oncol. 2011; 29(14):1893-1897. 18.- Decaux O, Lodé L, Magrangeas F, Charbonnel C, Gouraud W, Jézéquel P et al. Prediction of survival in Multiple Myeloma based on gene expression profiles reveals cell cycle and chromosomal instability signatures in high-risk patients and hyperdiploid signatures in low-risk patients: a study of the Intergroupe Francophone du Myélome. J Clin Oncol. 2008; 26 (29):4798-4805. 19.- Shaughnessy J, Zhan F, Burington B, Huang Y, Colla S, Hanamura I et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood 2007;109(6):2276-2284. 20.- Tonon G, Anderson K. Disentangling the Myeloma web. Clin Cancer Res. 2011; 17 (23):7210-7212. 21.- Yuan C, Stetler M. Role of flow citometry of Peripherals blood and bone marrow aspirates in early mieloma. Semin Hematol. 2011; 48(1):32-38 22.- Paiva B, Vidriales M, Pérez J, Mateo G, Montalbán M, Mateos M et al. Multiparameter flow citometry quantification of bone marrow plasma cells at diagnosis provides more prognostic information than morphological assessment in myeloma patients. Haematologica.2009; 94(11):1599-1602. 23.- San Miguel J, García-Sanz R, González M, Orfao A. DNA cell content studies in multiple myeloma. Leukemia and Lymphoma 1996; 23(1):33-41. 24.- Mateo G, Montalbán M, Vidriales M, Lahuerta J, Mateos M, Gutiérrez N y cols. Prognostic value of immunophenotyping in multiple myeloma: a study by the PETHEMA/GEM Cooperative study groups on patients uniformly treated with high-dose therapy. J Clin Oncol. 2008; 26(16):27137-2744.

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25.- Paiva B, Vidriales M, Mateo G, Pérez J, Montalbán M, Sureda A et al. The persistence of immunophenotypically normal residual bone marrow plasma cells at diagnosis identifies a good prognostic subgroup of symptomatic multiple myeloma patients. Blood 2009; 114: 4369-4372. 26.- De los Reyes N, Montserrat J, Martínez-Sánchez M, Campillo JA, Periago A, González, C et al. La citometría de flujo en el estudio de las discrasias plasmáticas. Rev Hematol Mex 2011; 12(2):90-98. 27.- Avet-Loiseau H. Ultra high-risk Myeloma. Hematology 2010, American Society of Hematology, 489493. 28.- Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, Rajkumar V, San Miguel J, Ludwig H et al. Consensus recommendations for standard investigative workup, International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011; 117 (8):4701-4705. 29.- Dingli D, Kyle R, Rajkumar V, Nowakowski G, Larson D, Bida J. Immunoglobulin free light chains and solitary plasmacytoma of bone. Blood 2006; 108:1979-1983. 36.- Leleu X, Xie W, Bagshaw M, Banwait R, Leduc R, Roper N et al. The role of serum immunoglobulin free light chain in response and progression in Waldenström macroglobulinemia Clin Cancer Res. 2011; 17(9), 3013–3018. 37.- Chee C, Dispenzieri A, Gertz M. Amyloidosis and POEMS syndrome. Expert Opin. Pharmacother 2010; 11(9):1501-1514. 38.-Dispenzieri A, Kyle R, Lacy M, Rajkumar S, Therneau T, Larson D et al. POEMS syndrome: definitions and longterm outcome. Blood 2003; 101(7):2496-2506. 39.- Scarlato M, Previtali S, Carpo M Pareyson D, Briani C, del Bo R et al. Polineuropathy in POEMS syndrome: role of angiogenic factors in the pathogenesis. Brain 2005; 128(8):1911-1920. Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2011 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol 2011; 86(7):592-601. 40.- Stankowski-Drengler T, Gertz M, Katzmann J, Lacy M, Kumar S, Leung N et al. Serum immunoglobulin free light chain measurements and heavy chain isotype usage provide insight into disease biology in patients with POEMS syndrome. Am J Hematol. 2010; 85 (6):431–434.

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CAPÍTULO 3 Diagnóstico y seguimiento en Mieloma Múltiple Mercedes Prieto, Maria Elena Gil, Maria Elena Rivero Plan de trabajo inicial en pacientes con sospecha de MM: Historia Clínica: Insistir en el interrogatorio sobre antecedentes de exposición a derivados del petróleo, DDT, fumigaciones, pesticidas, productos químicos, tóxicos, tintes, etc Examen físico: Insistir en buscar la presencia de lesiones tipo plasmocitomas, posición antálgica, fracturas y examen neurológico entre otros. Laboratorio y otros paraclínicos: De acuerdo a las pautas vigentes del NCCN (National Comprehensible Cancer Network), los siguientes son los exámenes indispensables a realizar: •Hematología completa, cuenta de reticulocitos, extendido de sangre periférica y hemograma, plaquetas. •VSG •Urea, creatinina, electrolitos •Calcio sérico • LDH •Proteínas totales y fraccionadas. La cuantificación de la albúmina es importante ya que es un componente clave en el ISS (sistema de estadiaje internacional) •Cuantificación de inmunoglobulinas •Electroforesis e Inmunoelectroforesis de proteínas en suero por inmunofijación ó capilar. •Electroforesis e inmunoelectroforesis en orina (no necesaria para el screening, pero debe practicarse al momento del diagnóstico inicial del Mieloma) •Cadenas livianas libres kappa y lambda en el suero por técnica freelite. (no está indicada su realización en orina) •B2 microglobulina sérica •Survey óseo (obligatorio) •Aspirado de de médula ósea con estudio de citometria de flujo, al menos 2 ml (La biopsia es opcional en casos en los que no se pueda aspirar) •Estudio citogenético en médula ósea. •FISH: El FISH de interfase es la técnica de elección. Se deben usar sondas al menos para: del17, t (4; 14), y de ser posible, t (14; 16), amplificación 1q21. El FISH debe realizarse con células separadas ó con doble tinción.

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Otros estudios de utilidad: •Acido úrico •Fosfatasa alcalina •Perfil tiroideo: Previo a tratamiento con Talidomida ó Lenalidomida. •Perfil anémico, para investigar causas adicionales de anemia: Hierro sérico, TIBC, % saturación de transferrina, ferritina, niveles de folato y vitamina B12 • Calcular la depuración de creatinina según la fórmula de Cocckroft - Gault (Nephron 16; 31-41, 1976)

IFG: (140 - edad) x peso en Kg x 0,85 si es mujer/72 x creat (mg/dl) • Examen de heces (Coproparasitológico) • Tipiaje y Coombs • Serología para HIV, HVB, HCV, VDRL, CHAGAS, EBV, CMV. • Estudio de Coagulación: PT, PTT, TT, fibrinógeno, Factor XIII, tiempo sangría y retracción del coágulo en casos seleccionados, factor X (ante la sospecha de amiloidosis)

Imágenes: • Rx de tórax PA • Survey óseo que incluya la vista frontal y lateral del cráneo, columna cervical, torácica, lumbar y frontal del esqueleto axial (húmero, pelvis, fémur). El Survey es el único estudio de imágenes obligatorio al diagnóstico. • La tomografía computada (TC) es más sensible que la radiografía para detectar lesiones líticas pequeñas. Tiene la ventaja de poder demostrar la presencia y extensión extra ósea, aun no se considera un estudio estándar, pero es la herramienta de elección utilizada .en caso de sospecha de plasmocitomas de partes blandas ó de la cavidad torácica ó intraabdominal. • IRM (imagen de resonancia magnética), es un estudio opcional. Es un método ideal para evaluar la enfermedad dentro de la médula ósea, de especial utilidad cuando hay enfermedad en la columna. Ante la presencia de un plasmocitoma solitario ó MGUS de alto riesgo, se recomienda la IRM de columna y pelvis, para descartar que la enfermedad se encuentre en etapas mas avanzadas. Para lesiones de columna se considera IRM con supresión grasa. Si el survey óseo es negativo, y hay fuerte sospecha de enfermedad osea, debería realizarse IRM de columna y huesos ilíacos. • PET/CT: Tomografía computada por emisión de positrones, es una imagen nuclear tomográfica que usa fluorodeoxiglucosa inyectada al paciente seguida por tomografía 10-40 minutos mas tarde. Puede dar resultados falsos positivos debido a cambios inflamatorios por infección activa, quimioterapia en las cuatro semanas precedentes y radioterapia 2-3 meses previos. Es más sensible que el survey para lesiones pequeñas. El PET pareciera de especial interés en el caso de plasmacitomas, debe considerarse aún como una exploración experimental. La combinación de PET/IRM se encuentra bajo investigación. • El gammagrama óseo no está indicado. Estudios en Médula ósea: • Aspirado y biopsia de médula ósea. Realizar extendidos para evaluación morfológica y

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recolectar muestra en tubo con EDTA para inmunofenotipo por citometría de flujo y FISH, y tubo con heparina sódica para los estudios citogenéticos. Aproximadamente 2 ml por cada tubo. La biopsia es opcional, dado que todos los estudios (citometría, FISH y citogenética) se pueden hacer con las muestras de aspirado. Estudios del componente M: La electroforesis se realiza sobre distintos medios, que pueden ser no selectivos (inertes, que no intervienen de forma directa en la separación, como el gel de agarosa o el acetato de celulosa) y selectivos (separan mediante el tamaño molecular, como el almidón o la poliacrilamida). El especimen, se suele preparar previamente con sustancias como mercaptoetanol, glicerol, sacarosa, urea, detergentes o hialuronidasa (usada mucho en el estudio de proteínas en líquido sinovial). Tras separar los componentes por electroforesis, se puede hacer determinación cualitativa (fijando proteínas con determinadas sustancias y luego identificando con colorantes o métodos inmunológicos) o determinación cuantitativa (por elución, espectrofotometría de absorción molecular, etc.). Otras técnicas que se pueden usar son: • Isoelectroenfoque (se separan las proteínas según su punto isoeléctrico en un medio con gradiente de pH) • Isotacoferesis (se separan los componentes según sus diferentes movilidades electroforéticas en un sistema discontinuo, con distintas fases de diferente composición entre ellas), • Inmunoelectroforesis: Es una técnica inmunoquímica basada en la precipitación que tiene lugar cuando una proteína reacciona con su antisuero específico, en condiciones bien determinadas. Es un método analítico que se desarrolla en dos etapas, en el que una mezcla de proteínas es sometida a separación electroforética y, posteriormente, al estudio inmunoquímico. Para su interpretación se compara las bandas de precipitación del suero problema con el suero testigo normal. • Electroforesis en geles de agarosa: La agarosa es un polisacárido (originalmente obtenido de algas, como el agar-agar, pero de composición homogénea), cuyas disoluciones (típicamente de 0.5 a 2 %) poseen la propiedad de permanecer liquidas por encima de 50 grados C y formar un gel, semisólido al enfriarse. Este gel esta constituido por una matriz o trama tridimensional de fibras poliméricas embebida en gran cantidad de medio líquido, que retarda el paso de las moléculas, se usa usualmente para separar moléculas grandes de alrededor 20.000 nucleótidos. • Inmunofijación: es una técnica cualitativa alternativa y/o complementaria de la inmunoelectroforesis que permite la identificación de componentes proteicos a través de la formación de bandas de precipitación antígeno-anticuerpo en un corto tiempo de incubación. La ventaja de esta técnica con respecto a la inmunoelectroforesis es su mayor sensibilidad y un tiempo corto de obtención de resultados (1 a 2 horas). Es muy utilizada para la identificación de inmunoglobulinas monoclonales, en el estudio del polimorfismo proteico y para estudios genéticos tales como alfa-1-antitripsina. En la inmunofijación

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de proteínas, la muestra es colocada sobre un gel de agarosa en diferentes posiciones, y sometida a un corrimiento electroforético. Posteriormente, cada corrimiento por separado es cubierto con un suero monoespecífico para IgG, IgA, IgM, kappa y lambda. Después de un período de incubación en donde se forman los complejos inmunes antígeno-anticuerpo, si es que existe una cantidad equilibrada de anticuerpo ó un exceso, se harán evidentes los complejos inmunes formados, ya que son muy grandes e insolubles para ser eliminados por lavado, mientras que la fracción de anticuerpo no unida y las demás proteínas son removidas, dejando sólo los inmunoprecipitados. Ventajas técnicas con respecto a la inmuno-electroforesis: • El proceso es más rápido que una Inmunoelectroforesis. Aproximadamente 2 1/2 hrs. • Es fácil distinguir las diferentes bandas cuando tenemos una gammapatía biclonal con movilidad similar y de la misma clase de inmunoglobulina. • El personal no requiere gran experiencia para interpretar las bandas como en el caso de la inmunoelectroforésis. • La inmunofijación es más exacta en la detección de la proteína de Bence Jones. • La inmunofijación tiene una mejor resolución de bandas pequeñas ó bandas muy cercanas entre sí. Electroforesis capilar: La electroforesis capilar (EC), es una herramienta de separación de moléculas en medio líquido, basada en las diferentes velocidades de migración de las distintas especies, cargadas bajo la acción de un campo eléctrico. La separación se lleva a cabo en un capilar de sílice fundida de diámetro muy pequeño (10-200 μm). En cada uno de sus dos extremos se aplica un diferente potencial eléctrico (de 100 a 500 V/cm) para que los cationes fluyan hacia la terminal negativa, mientras que los aniones fluyen hacia la positiva, permitiendo discriminar las distintas moléculas según su masa y carga. 1, 2, 3 Este método tiene una sensibilidad mayor que la electroforesis convencional porque la lectura se realiza en un amplio rango del espectro óptico (entre los 200 y 650 nm), lo que permite una mejor y más clara visualización de las fracciones proteicas expresadas en la curva. 1, 2, 3, 4 La EC es un método automatizado eficiente y económico de alta resolución (capacidad de separar de forma sensible varios componentes) empleando mínimas cantidades de muestra y obteniendo un patrón electroforético mucho más claro y definido. El tiempo de análisis es más corto (la separación por EC se realiza en menos de 5 minutos) con gran reproducibilidad: coeficiente de variación (CV) < 2%. Muchos investigadores consideran que su sensibilidad es 10 - 100 veces mayor que la de otros métodos, permitiendo el análisis de múltiples fragmentos al mismo tiempo 1,5,6,7 La electroforesis de proteínas se utiliza para diagnosticar y monitorear no sólo las gammapatías, sino también otro tipo de patologías. La interpretación clínica del patrónel electroforético se basa en la variación en el contenido de uno o más de las cinco fracciones principales, por lo que su desviación del patrón normal nos ayuda en el seguimiento de algunas enfermedades 1, 2, 3

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Referencias: 1.-Osatinsky R. Fraccionamiento proteico por electroforesis capilar, Revista Bionanálisis, Sep- Oct 2008 2.- Bossuyt J Serum protein electrophoresis by CZE 2000 clinical capillary electrophoresissystem, Clinical Chemistry 44, Nº 3.- Luraschi P Analytical variation in themeasurement of serum monoclonal componentby capillary electrophoresis, Clinica Chimica Acta 2004: 349 4.- Gay-Bellile C Automated Multicapillary Electrophoresis for Analysis of Human Serum Proteins, Clinical Chemistry 2003.49, No. 11 5.- Magaña J; La electroforesis capilar como una nueva estrategia en la medicina y el diagnósticoclínico, Rev. méd. Chile 2009.137; .7 6.- Osatinsky R. ¿Qué es la electroforesis capilar?, Bioquímica y Patología Clínica, vol. 71, núm. 2, 2007, pp. 60-66 7.- Yang, Z., et.al; Performance of the Sebia CAPILLARYS 2 for Detection and Immunotyping of Serum Monoclonal Paraproteins, Am J ClinPathol 2007;128:293-299

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fig1. Células plasmáticas en sangre periférica (leucemia de células plasmáticas)

fig 2. Infiltración de la medula ósea por células plasmáticas

fig 3. Plasmocitoma ocular

fig 4. Plasmocitoma de clavícula derecha

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fig 5. Paciente con múltiples fracturas en el brazo derecho, produciendo deformidad.

fig 6. Plasmocitoma óseo produciendo destrucción en el húmero.

fig 7. Fx desplazada de fémur y lesiones líticas en la tibia.

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Fig 8. Paciente masculino 65 años con Mieloma Múltiple Ig G/kappa. Electroforesis de proteínas e inmunoelectroforesis en suero, realizada por inmunofijación

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fig 9. electroforesis de proteínas en suero e inmunofijación por electroforesis capilar en paciente de 60 años con MM IgG lambda

fig 10. Paciente masculino de 42 años con diagnóstico de Mieloma Múltiple IgG/lambda. Electroforesis de proteínas en suero e inmunoelectroforesis por inmunodifusión radial (actualmente no se usa, difícil interpretación)

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Determinación de cadenas livianas libres (CLL) en suero, como método de diagnóstico y seguimiento en pacientes con Gammapatía Monoclonal Las Gammapatías Monoclonales (GM) cursan con un exceso de producción de Inmunoglobulina Monoclonal, y por consiguiente, de una de las cadenas livianas libres (CLL) en suero. La cuantificación de CLL en suero tiene valor para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de estas patologías. Las CLL son glicoproteínas que se producen en exceso para garantizar la síntesis de Inmunoglobulinas. Las cadenas κ son monómeros con vida media de: 2-3 horas y las cadenas λ son dímeros de vida media: 3-6 horas. En condiciones patológicas, pueden ocurrir cambios tanto en la cantidad de CLL, como en la estructura de los monómeros y dímeros de las mismas (Kaplan et al, 2011). Las CLL son metabolizadas en el túbulo contorneado proximal del glomérulo. Aproximadamente 10-30 gr de CLL pueden ser metabolizadas a nivel renal, siendo la producción diaria de 0.5- 1 gr. Debido a su vida media corta, la determinación de CLL aporta información en tiempo real respecto a la masa tumoral en las GM (López-Corral y colaboradores, 2010). En el año 2001, Bradwell y colaboradores diseñaron una técnica de Inmunoensayos que utiliza anticuerpos de origen policlonal dirigidos contra la porción oculta de la cadena liviana, y que es el lugar de unión a la cadena pesada de la Ig. En las CLL, esta porción oculta es expuesta, y así, el anticuerpo puede unirse a ella, adquiriendo especificidad contra las CLL. La concentración del anticuerpo, unido a su antígeno es medida, haciendo uso de plataformas automatizadas, por métodos de nefelometría. Se obtiene información respecto a la concentración de cadenas livianas κ, cadenas livianas λ, y la relación κ/λ. La relación κ/λ adquiere importancia, ya que en la gammapatías policlonales, esta relación se mantiene intacta, y se rompe cuando existe exceso de una de las cadenas, a consecuencia de una Gammapatía Monoclonal. Los valores normales considerados para esta técnica son:

• Cadenas κ: 3.3-19.4 mg/l • Cadenas λ: 5.7-23.3 mg/l • Relación κ/λ: 0.26-1.65* (Bradwell et al, 2001)

*El valor de referencia de la relación kappa/lambda en daño renal es de 0.37-3.10

Aspectos prácticos en relación a la toma de muestra y la técnica: Toma de la muestra: El paciente debe tener un ayuno de 6 a 8 horas. Para el inmunoensayo Freelite TM, las muestras deben ser de suero u orina fresca o congelada dependiendo del equipo. Las muestras de sangre deben proceder de extracciones venosas, y deben dejarse coagular naturalmente, evitando centrifugar. El suero se debe separar lo más rápidamente posible para evitar la hemólisis. Debe conservarse a 2-8°C si el ensayo se ejecuta dentro de 21 días. Para periodos más largos, se recomienda conservar el suero -20°C o a una temperatura inferior. No congelar y descongelar los sueros más de una vez. Evitar el uso de sueros lipémicos, hemolizados o contaminados.

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Procesamiento de la muestra: La técnica de Inmunoensayo presenta una variabilidad en los resultados de hasta 8%, a pesar de ser altamente sensible y específica. Esta variabilidad puede ser disminuida si el personal designado para el procesamiento de la prueba es el de mayor experiencia en el área. Igualmente, los reactivos deben ser conservados y manipulados con extremo cuidado, de manera de prevenir la contaminación con el mal uso de las pipetas (no se deben usar pipetas que contengan suero de paciente para servir el reactivo). Los equipos deben ser revisados periódicamente por parte del personal de soporte técnico para garantizar reporte de resultados confiables (Bradwell et al, 2001). Indicaciones para la cuantificación de CLL: En el 2009, fue publicada una Guía desarrollada por el IMWG para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con sospecha de MM y estableció las siguientes recomendaciones para la cuantificación de CLL en suero. Para diagnóstico: • La cuantificación de CLL es necesaria para el diagnóstico de todas las GM, junto con la Electroforesis de Proteínas y la Inmunofijación en suero. • Los estudios en orina no están indicados, exceptuando el caso de Amiloidosis. En estos pacientes deben realizarse el estudio de Electroforesis con Inmunofijación en orina, de manera obligatoria (Dispenzieri et al, 2009). Para establecer valor pronóstico al diagnóstico: La determinación de CLL en suero tiene valor pronóstico, cuando se cuantifica en el momento del diagnóstico, en las siguientes patologías: • MGUS • Mieloma Smoldering o Asintomático (SMM) • Mieloma Sintomático. • Plasmocitoma • Amiloidosis. Los factores de riesgo tomados en cuenta para predecir progresión de la enfermedad son los siguientes: • Relacion κ/λ alterada ( 1.66). En las GM por cadenas lambda, la relación es menor de 0,26; a menor relación, mayor chance de progresión de GM por CLL lambda. Lo contrario sucede en casos de relación mayor de 1.66, que está presente en las GM por CLL kappa, en los que un mayor valor de la relación significa una mayor progresión de la enfermedad. • Ig monoclonal no IgG: Las GM por IgA son asociadas a mayor probabilidad de progresión. Igualmente el resto de las GM no IgG.

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• Proteína monoclonal > 15 gr/L al momento del diagnóstico se asocia a mayor progresión de la enfermedad. (Snozeck et al, 2008). Para la evaluación de la respuesta al tratamiento: • La cuantificación de CLL en forma seriada, debe realizarse de rutina en pacientes con AL y MM oligosecretor (Dispenzieri et al, 2009). También puede ser realizado en todos los pacientes que han adquirido RC para determinar el momento en que progresan, es decir, se recomienda su uso en los casos de ausencia de pico M medible en orina o suero por RC. Sin embargo, la cuantificación de CLL en suero tiene un alto coeficiente de varabilidad, existiendo estudios que reportan hasta un 28%, lo cual está en relación, probablemente, con su vida media corta. (Katzmann et al, 2011). • Por otro lado, recientes estudios sugieren que la cuantificación de CLL asociado a la cuantificación del pico M, en pacientes con MM que recibieron tratamiento de Inducción, es efectivo para medir EMR previo al TSCA (Mori et al, 2011) (Dimopoulos et al, 2011) • Recientemente se introdujo la técnica heavylite que da información cuantitativa similar la inmunofijación, pero puede ser más sensible, sirviendo para la monitorización de pacientes con gammapatía monoclonal y quizá tenga valor pronóstico en Mieloma múltiple.

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Referencias: 1.-Bradwell A, Carr-Smith H, Mead G, Tang L, Showell P, Drayson M. et al. (2001). Highly sensitive, automated immunoassay for Immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clinical Chemestry, 47(4):673-80. 2.-Dimopoulos M, Kyle R, Fernand J, Rajkumar V, San Miguel J, Chanan-Khan A. et al. (2011). Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus. Panel 3 Blood, Vol 117. No 18: 4701-4705. 3.-Dispenzieri A., Kyle R, Merlikni G, San Miguel J, Ludwing H, Hajek R, et al (2009). International Myeloma working Group Guidelines for serum-free light chain analysis in Multiple Myeloma and related disorders. Leukemia; 23,215-224. 4.-Fernandez de Larrea C, Cibeira M, Elena M, Arostegui J, Rosinol, L. et al (2009). Abnormal serum free light chain ratio in patients with Multiple Myeloma in complete remission has strong association with the presence of oligoclonal bands: implications for stringent complete remission definition. Blood; Vol 114, No 24: 4954-4956. 5.-Kaplan B, Livneh A, Sela B (2011). Immunoglobulin free light chain dimmers in human disease. The Scientific World Journal; 11, 726-735. 6.-Katzmann J, Snyder M, Rajkumar V, Kyle R, Therneau T, et al. (2011). Long-term biological variation of serum protein electrophoresis M-spike, urine M-spike, and Monoclonal Serum free light chain quantification: Implications for monitoring Monoclonal Gammapathies. Clinical Chemestry; Vol 57 No 12: 1687-1692. 7.-Kumar S, Dispenszieri A, Lacy M, Hayman S, Buadi F, Colby C, et al. (2012). Revised prognostic staging system for light chain Amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. Journal of Clinical Oncology. Vol 30, No 9: 989-995. 8.-Lavatelli F, Brahbilla F, Valentini V, Rognoni P, Casarini S, et al. (2011). A novel aproach for the purification and proteomic analysis of pathogenic immunoglobulin free light chains from serum. Biochimica et Biophysica Acta; 1814: 409-419. 9.-Leleu X., Xie W., Bagshaw M, et al. (2011) The role of serum Immunoglobulin free light chain in response and progression in Waldenstrom Macroglobulinemia. Clinical Cancer Research; 17: 3013-3018. 10.-Levinson S. (2011) Complementarly of urine analysis and serum free light chain assay for assessing response treatment response: illustrated by three case examples. Clinica Chimica Acta; 412: 2206-2210. 11.- López-Corral L, García-Sanz R, San Miguel J (2010). Aplicaciones del test sérico de cadenas ligeras libres en las Gammapatías Monoclonales. Medicina Clínica (Barcelona); 135(8): 368-374. 12.- López-Anglada L, Puig N, Diez-Campelo M, Alonso-Ralero L, Barrena S (2010). Monoclonal free light chains can be found in heavy chain disease. Annals of Clinical Biochemestry; 47: 570-572 13.- Mathew D, Mandakolatuur R, David J (2010) Serum free light chain analysis. American Journal of Hematology; 85: 787-790. 14.- Mori S, Crawford B, Roddy J, Phillips G, Elder P, et al. (2011) Serum free light chains in Myeloma patients with an intact M protein by immunofixation: potential roles for response assessment and prognosis during induction therapy with novel agents. Hematological Oncology; DOI: 10.002/HON. 15.- Stanley S. (2010). Polyclonal free light chain of Ig may interfere with interpretation of monoclonal free light chain κ/λ ratio. Annals of Clinical & Laboratory Sciencie; Vol 40, No4: 348-353. 16.- Wood P. McElroy Y. Stone M (2010). Comparison of Serum Immunofixation electrophoresis and free light chain assays in the detection of Monoclonal Gammapathies. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia; Vol 10, No 4: 278-280.

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Seguimiento de los pacientes durante el tratamiento: • Pacientes con MGUS de bajo riesgo (IgG, Componente M < 1.5 gr/dl y CLL con cociente k/λ normal): evaluación con electroforesis cada 6 meses y posteriormente 1 vez al año. • Pacientes con MGUS de alto riesgo (IgA ó M, Componente M > 1.5 gr/dl y CLL con cociente k/λ anormal): realizar plan de estudio similar al del paciente con MM y si se descarta MM, evaluación con electroforesis cada 6 meses • Pacientes con Mieloma smoldering (SMM): Realizar evaluación con electroforesis cada 3 meses. • Pacientes con Mieloma sintomático: Todos (jóvenes y ancianos). Cumplir el plan de trabajo inicial antes del tratamiento, luego continuar con controles seriados de hematología y del componente M en suero, antes de cada ciclo, especialmente importante en el tratamiento con nuevas drogas que producen respuestas rápidas en los 2 primeros ciclos. Durante el ciclo de tratamiento hematología en caso de ser requerido, dependiendo del esquema y criterio médico. (Ej: Cuando se utiliza lenalidomida se requiere control hematológico semanal las primeras 8 semanas) y química sanguínea incluyendo glicemia, función renal y hepática, así como proteínas totales y fraccionadas. Luego, en pacientes que no estén recibiendo tratamiento y estén estables, la electroforesis de proteínas y cadenas livianas libres kappa y lambda en suero de ser posible, deben hacerse cada 3 ciclos (las últimas especialmente útiles para seguimiento de amiloidosis y MM oligosecretor). El seguimiento se debe hacer, usando siempre el mismo método. Debe incluirse perfil tiroideo durante el seguimiento de pacientes tratados con Imids y perfil anémico si se requiere. Durante el seguimiento, la inmunofijación está indicada sólo si la electroforesis resulta negativa. El aspirado de MO sólo está indicado para documentar la remisión completa, excepto en los pacientes con mieloma no secretor, en quienes el aspirado sirve de seguimiento. En casos de mieloma oligosecretor, se recomienda monitorizar con CLL. En el paciente joven candidato a Trasplante, realizar la evaluación pre trasplante al concluir los primeros 4 - 6 ciclos, incluyendo química, electroforesis de proteínas en suero, CLL κ/λ, inmunofijación (en los que logren electroforesis negativa) y aspirado de MO con muestra para morfología y estudio de EMR por citometría de flujo. En pacientes que obtengan RC ó RC estricta, mediante pruebas habituales se debe realizar IRM de la columna y huesos ilíacos para confirmar la respuesta. La evaluación de la enfermedad ósea con survey óseo debe realizarse cada 1-2 años ó si hay sospecha de progresión ó aparición de nuevas lesiones. En el caso de plasmocitomas extramedulares deben hacerse al final del tratamiento las mismas imágenes que proporcionaron el diagnóstico ó antes si están indicadas. En las recaídas deben realizarse los mismos estudios que al diagnóstico. Si no tenía estudio citogenético ó era normal al diagnóstico, debe hacerse nuevamente en la recaída. Si al diagnóstico había una alteración citogenética de alto riesgo, no es necesario repetirla. Seguimiento después de TSCA (Ver capítulo de trasplante autólogo)

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CAPÍTULO 4 DIAGNÓSTICO DEL MIELOMA MÚLTIPLE POR CITOMETRÍA DE FLUJO Patricia Rodríguez, Alejandra Oliveros, Aramilena Prado, Blanca Travieso, Ana Gross y Pedro Sánchez. La caracterizacación de marcadores en los clones tumorales mediante la citometría de flujo (CMF) ha permitido una mejor tipificación de las distintas gammapatías monoclonales, facilitando así su diagnóstico diferencial.1 Precisar el fenotipo de las células plasmáticas (CPs) por CMF para el diagnóstico de los diferentes desórdenes (MM, MGUS, etc) investigado y aplicado por más de 15 años ha arrojado resultados muy discrepantes, hecho debido tanto a la carencia de criterios unificados en cuanto a la metodología de procesamiento, a la multiplicidad en especificaciones de anticuerpos utilizados, así como a la variabilidad de las propiedades de autofluorescencia de las CPs clonales, y a la presencia de estudios pocos estandarizados. En el año 2008, la Red Europea de mieloma (ENM del inglés, European Myeloma Network) reportó una serie de recomendaciones acerca de la utilidad clínica de la CMF en MM y otros desórdenes clonales de CPs y de como aplicarlas en el laboratorio clínico2. El inmunofenotipo (IFT) por la técnica de CMF se ha consolidado como una herramienta poderosa para el estudio diagnóstico del MM por un gran número de aplicaciones, que se describen a continuación:1 • La discriminación entre las CPs tumorales y las reactivas, de las sanas 1 • El diagnóstico diferencial entre MGUS y MM. 1,3. • La evaluación de perfiles antigénicos de valor pronóstico. 1,3. • La identificación del riesgo de progresión de MGUS y MM-quiescente (SMM del inglés, smoldering-). 1,3.

• El establecimiento de subgrupos de buen pronóstico en pacientes sintomáticos con MM, en base a la enumeración de CPs sanas en el compartimiento medular de la CPs totales. 3 • La investigación de los niveles de enfermedad residual mínima (EMR), para demostrar la eficacia del tratamiento y predecir el curso, así como la determinación de Remisión completa estricta definida por el IMWG (International Myeloma Working Group) 3,4 • Identificación de nuevas dianas potenciales de tratamiento 5,6 Fenotipo de las CPs normales: Las células plasmáticas normales se reconocen por la intensa (bright) expresión del marcador CD38 y la expresión conjunta del CD138, la presencia de un CD27 fuerte5 con un CD81 homogéneo 3 y la existencia policlonal de las cadenas livianas de las inmunoglobulinas citoplasmáticas kappa (k) y lambda (λ), con una razón κ/λ de 0.5 a 3 2. Los antígenos CD19 y CD45 son expresados débilmente (dim) en comparación a los linfocitos B maduros. Los marcadores CD20, CD22, CD28, CD56, CD117 y las inmunoglobulinas de superficie están ausentes en las CPs normales.5 Sin embargo algunos estudios han reportado niveles de expresión, tanto de CD20 como de CD56 en CPs en un pequeño grupo de sujetos normales. 6 Fenotipo de las CPs malignas (CPMs): La célula plasmática mielomatosa se caracteriza por la expresión monoclonal de las cadenas livianas de las inmunoglobulinas citoplasmáticas y la presencia aberrante de CD56, CD28, CD20, ó CD117, la disminución en la expresión de CD27, de CD38 y/ó CD138 y la ausencia completa de CD19 y/ó CD45. Estos patrones aberrantes de expresión pueden demostrarse 38

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en casi todos los casos de MM y en más del 90% de las MGUS5. El análisis simultáneo por CF de los antígenos CD38, CD138, CD56, CD19 y CD45 permite la discriminación entre CPs normales de las malignas en más del 90% de los casos de MM, sin la necesidad de la investigación de las cadenas livianas citoplasmáticas de las inmunoglobulinas.5

Figura1: Representación tipo Dot Plot por CMF de una muestra de paciente con SMM mostrando CP malignas (en rojo) y normales (en azul). Nótese la expresión aberrante de CD56 y CD117 en las CPMs (rojas) en comparación con las normales (azules), al igual que la ausencia de los marcadores CD45 CD19 y CD27 asì como la expresión monoclonal de la cadena ligera kappa citoplamática. 5 Utilidad pronóstica de la Citometría de flujo en el MM: Numerosos estudios demuestran que la CMF puede jugar un papel importante en la prognosis del MM. 5 Cuantificación de las CPMs: El establecimiento por morfología de la proporción de CPs en MO es uno de los tres criterios mayores para el diagnóstico de MM7. No obstante el patrón de infiltración de la MO por las CPMs es heterogéneo, lo que condiciona una considerable variabilidad en su determinación. Paiva y colaboradores han comparado la infiltración de CPs en MO mediante morfología convencional y CMF en pacientes con MM sintomático, observando una correlación entre ambas técnicas. Aunque la infiltración detectada mediante morfología convencional fue porcentualmente superior, el porcentaje de infiltración detectado mediante CMF tenía mayor impacto pronóstico 8. Significado de las CPs normales: la detección de CPs normales residuales en el compartimiento de CPs medulares totales por CMF en un porcentaje superior al 5% en pacientes con MM, está asociado con una baja probabilidad de anormalidades citogenéticas de alto riesgo, con un incremento 39

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significativo de la SLE y un mejoramiento en la SG. 9 CPMs circulantes: En una elevada proporción de pacientes con MM (75% en los casos nuevos y en un 92% de las recaídas) es posible detectar CPMs circulando en SP y en menor frecuencia en pacientes con MGUS (20%) 1,5.Esta observación ha sido relacionada con un pobre pronóstico de manera que la SG disminuye según incrementa la cifra de CPs en sangre (aunque no parece guardar relación clara con el tumor, sino más bien con la biología de este). No obstante su significación como otro factor de riesgo independiente está, aún, bajo investigación. Presencia o ausencia de antígenos: ha sido demostrado el valor pronóstico significativo de ciertos patrones de expresión antigénica en la CP neoplásica de pacientes con MM, entre los que figuran: CD45: su ausencia está asociada a un mal pronóstico y una SG peor en comparación a aquellas CPMs que si lo expresan10. CD20 y CD19: En los pacientes con CPs CD19+ ó CD20+ se detecta una mayor asociación con reordenamiento de t(11;14), diploidía y buen pronóstico.El fenotipo CD19-/CD20-/CD27- se relaciona con reordenamientos de IgH de pronóstico adverso–t(4;14) y t (14;16)- y ausencia de hiperdiploidía1 CD27: está claramente disminuído en el 50% de los pacientes. Es un marcador de buen pronóstico y está descrito que con la progresión de la enfermedad su expresión se reduce 1. CD117 y CD28: La ausencia de CD117 se ha correlacionado con la presencia de la t (4; 14) y del (13q) y la expresión del CD28 con la t (14; 16) y del (17p)1. Mateo y colaboradores demostraron que el patrón de expresión de los antígenos CD28 y CD117 permite ubicar a los pacientes con MM en 3 categorías pronósticas11: •CD28 positivo, CD117 negativo (alto riesgo, SLP de 30 meses, SG de 45 meses) •CD28 positivo con CD117 positivo y CD28 negativo con CD117 negativo ( riesgo intermedio con SLP de 37 meses y SG de 68 meses) y •CD28 negativo, CD117 positivo con SLP de 45 meses y SG que no se ha alcanzado para el momento de la publicación.11 CD81: su expresión en CPMs está asociada con mayor supervivencia celular y el potencial invasivo de estas células, con empeoramiento de los parámetros de SLP y SG en pacientes que presentan dicho marcador. Recientemente Paiva y colaboradores publicaron que la presencia de CD81 en un grupo de pacientes con SMM (n=34/ 56, 57%) se relacionó con un tiempo más corto de progresión a MM que aquellos que no presentaron dicho marcador , concluyendo su relevancia en la patogenia del MM y proponiéndolo como un nuevo factor de pronóstico adverso en dicha enfermedad 12 . β2 microglobulina: su utilidad por citometría de flujo ha sido mencionada por el grupo Euroflow, como un potencial marcador de buen pronóstico13. Sin embargo existen en la actualidad muy pocos estudios al respecto. Otros marcadores de valor pronóstico como CD33 y CD200 están descritos en la Tabla1.

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Tabla 1.- Diferenciación inmunofenotípica entre CPs normales, malignas y marcadores pronóstico y de distinción entre los desórdenes de CPs 2,3,10,12 y 15



CP NORMAL

CP ANORMAL

Definición/Importancia Clínica

Requerimiento en Dx y EMR

CD19 Positivo Negativo (>70%) (95%)

Presente en todos los LB (linfocito B. MGUS no lo expresa y en MM es negativo ó tiene débil expresión (dim) en algunos casos.

Esencial

CD20 Negativo Positivo (30%) CD27 Positivo Neg/débil (100%) (15%-45%)

Característico de LB maduro, CP clonal lo puede expresar solo en un subgrupo de MM. Expresado frecuentemente en MW

Recomendado

Molécula involucrada en la diferenciación de la célula B a CP. Altamente expresado en MGUS y en MM con expresión heterogénea y de menor intensidad comparada con MGUS

Recomendado

CD28 Negativo Positivo ( de 74 cromosomas) es usualmente asociado con translocaciones que envuelven al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) en 14 q32 e incluye tumores hipodiploides, cercano a la tetraploidia, y pseudodiploides. El 42% de MGUS, 63% de los mielomas smoldering (SM) y el 57% de los casos de Mieloma Múltiple son hiperdiploides. Los rearreglos de IgH tuvieron una prevalencia similar 41% de MGUS, 35% de los SMM y 46% de los Mieloma Múltiple. Aunque la prevalencia de la deleción del cromosoma 13 es mayor entre los pacientes con Mieloma Múltiple (50%) comparado con los pacientes MGUS (25%), los estudios sugieren mayor frecuencia entre pacientes con t(4;14) y t(4;16). En el 2003 se estableció que los casos de MGUS y SM tenían anomalías detectables frecuentemente encontradas en Mieloma Múltiple como la deleción p53 y p18 asociadas también a Mieloma Múltiple extramedular. Mutaciones puntuales como N-RAS, K-RAS, MYC, y pérdida o ganancia del cromosoma 1q ó 1p, también parecen relacionarse con progresión de enfermedad de MGUS a SMM.3 Toma de Muestra para estudios Citogenéticos: 4 • Es importante que el material sea parte de la primera extracción del aspirado, o la aguja se debe reposicionar para otra aspiración de no obtenerse cantidad suficiente. • Se deben tomar 3 a 5 ml máximo de médula ósea, cambiar la aguja de aspirado y colocar la aguja de la inyectadora e introducir a través del tapón gris del tubo de tapa verde con heparina sódica, se debe dejar fluir la muestra suavemente sin presionar el émbolo, mezclar suavemente sin agitar. No se deben usar tubos con Heparina de Litium, EDTA o cualquier otro anticoagulante ya que es tóxico para las células.4 • Si no se tienen disponibles tubos de tapa verde, se puede usar heparina sódica líquida, se toman 0,1 a 0,25 cc de heparina (2 a 4 gotas) para una muestra de médula ósea de 3 a 5 cc y se coloca en un tubo de tapa roja sin anticoagulante de igual forma, mezclando suavemente. • No es recomendable el envío de muestras en inyectadora ya que se puede derramar y sería necesario dejar un espacio de aire para movilidad y oxigenación celular. • El envío debe ser realizado inmediatamente manteniendo la muestra a temperatura ambiente, no refrigerada, y en lo posible evitar contacto con calor.

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Técnicas: 1. Citogenética convencional: En muchos pacientes recién diagnosticados, los clones anormales tienen una actividad proliferativa baja y por lo tanto las células en metafase analizables son derivadas de la hematopoyesis normal 50-70%, como resultado, sólo 30-40% de los pacientes nuevos demuestran un cariotipo anormal por técnicas convencionales de citogenética.5 Por el contrario el cariotipo convencional es muy sensitivo para la detección de anormalidades cromosómicas numéricas y los pacientes se pueden clasificar en las categorías especificas para ploidías, también se considera confiable para detectar las anormalidades del cromosoma 13 incluyendo la deleción intersticial y la monosomía.5 2. FISH: MM se ha estudiado exitosamente por FISH de interfase, ya que se puede hacer en células que no se están dividiendo. Se aplica al estudio de trisomías, monosomías, del 13q y 17 p13, y translocaciones que envuelven el locus del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) y el locus de la cadena liviana ó ligera de Inmunoglobulina (IgL-λ).6 Las células plasmáticas necesitan ser seleccionadas, ya sea por citometría de flujo o cuentas inmunomagnéticas CD 138+, o a través de marcaje concomitante de la cadena ligera de Ig, permitiendo identificar las CP de forma inequívoca. Se deben analizar 100 células mientras sea posible, en circunstancias excepcionales un resultado anormal en 20 células plasmáticas se puede aceptar. Su indicación es principalmente para diagnósticos nuevos de Mieloma Múltiple y recaída. El monitoreo con FISH de patologías con un nivel bajo de infiltración en médula ósea, tales como MGUS, SM y Amiloidosis se practicará sólo con fines de investigación.6 El panel para FISH debe incluir t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32:q23) y delecion 17p13, t(11;14)(q13;q32), deleción 13 q, ploidías y anomalías del cromosoma 1. Se han desarrollado otros métodos de investigación para mejorar el análisis genético en Mieloma Múltiple: 3. CGH (Hibridación genómica comparativa): Es una técnica usada en células en interfase, pero sólo permite la detección de ADN ganado o perdido, su limitación es que no detecta las anormalidades estructurales balanceadas. 4. GEP (Perfil de expresión de genes): Mide la actividad o expresión (ARN) de miles de genes al mismo tiempo para crear una imagen global de la función celular. El uso de GEP es la herramienta más prometedora de estratificación de riesgo en Mieloma Múltiple.7 Con esta técnica se han identificado 70 genes capaces de predecir MM de alto riesgo, entre ellos algunos ubicados en el cromosoma 1. Otros marcadores pueden incluir el índice de proliferación por GEP ó índice centrosómico.8

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Recomendaciones para evaluación Genética: •Se debe practicar al momento del diagnóstico (en todos los casos de Mieloma Múltiple) estudio Citogenético Convencional y FISH en células plasmáticas purificadas, GEP (puede ser repetido en sucesivas evaluaciones y respuesta a tratamiento). •En recaída es recomendable para pacientes que tuvieron inicialmente resultados normales o aquellos que no se practicaron estudio citogenético o FISH de base, sin embargo si un paciente tuvo una alteración por citogenética o FISH identificada como de alto riesgo no hay necesidad de evaluarla nuevamente en recaída.9 Clasificación Genética:10 Hiperdiploide: • Caracterizada por trisomías. • Forma más indolente de enfermedad. • Tendencia a resultados más favorables. • Ligeramente más frecuente entre hombres y en ancianos. • Mayor incidencia de enfermedad ósea. No hiperdiploide (alto riesgo), con excepción de t(11;14)(q13;q32), la cuál es de bajo riesgo • t(11;14)(q13;q32) o Se observa en el 15% de los pacientes con MM. o Existe sobrerregulación de ciclina D1. o Asociada con expresión de CD20, morfología linfoplasmocítica, Enfermedad hiposecretora y cadenas ligeras Lambda. o La mayoría de los casos son MM de tipo IgM. o La mitad de todos los casos son Amiloidosis de cadenas ligeras. o Se puede observar en MGUS. o La enfermedad puede ser heterogénea y el efecto global en cuanto a pronóstico neutral. • t(4;14)(p16;q32) o Duración corta de la remisión después de altas dosis de quimioterapia con soporte de células madres. o Se están desarrollando nuevos tratamientos dirigidos a la translocación (TKI-258) o Asociada a cadenas pesadas IgA, cadenas ligeras lambda y anormalidades del cromosoma 13. o Menos común en pacientes con MGUS. o Presente más fecuentemente en pacientes con SM. • T(14;16)(q32;q23) o 5 a 7% de todos los casos de MM. o Asociada con mayor frecuencia a deleción del cromosoma 13. o Asociada con el isotipo IgA o Resultado clínico más agresivo. • Deleción del cromosoma 13 o Detectado en 50% de los pacientes; 85% contituyen monosomías del cromosoma 13 y el 15% deleciones intersticiales.. o Asociada con otras traslocaciones de alto riesgo como t(4;14)(p16;q32) o 90% de los casos con t (4;14)(p16;q32) albergan deleciones del cromosoma 13.

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Eventos secundarios que reflejan progresión de enfermedad: Las células monoclonales plasmáticas pueden pasar por diferentes estados de evolución a través del tiempo, no están bien definidos cuáles son los pasos específicos asociados con progresión de enfermedad. Las anormalidades genéticas que reflejan progresión incluyen: •Deleción 17p13: o Es el factor citogenético de pronóstico más importante. o Locus del gen supresor de tumor p53. o Efecto muy negativo en la supervivencia. o Predice supervivencia más corta, enfermedad más agresiva, mayor prevalencia de enfermedad extramedular, hipercalcemia, corta duración de la remisión posterior a tto. de alta dosis y alteración del sistema nervioso central. o Poco común en MGUS. •Anormalidades del cromosoma 1 (deleción 1p y amplificación 1q): o Anormalidades de los brazos largos y cortos del cromosoma 1 se asocian con supervivencia más corta. o Marcador por GEP de enfermedad de alto riesgo. o La deleción 1p21 es un factor de pronóstico adverso en pacientes con MM refractarios o en recaída tratados con Lenalidomida y dexametasona.11 • Mutaciones RAS: o Se ha demostrado un pronóstico adverso en pacientes con mutaciones K-ras, pero no con las N-ras. o Son raras en MGUS, por lo que se considera un marcador molecular de progresión de MGUS a MM. 12 • Activación NF-KB : o Existe una activación constituitiva del camino NF-kB en al menos 50% de los casos de Mieloma Múltiple. o Detectable por GEP. • Deleción 12p: o Ocurren en el 12% y se asocia con SLE y SG mas corta. o Se determina por SNP(ensayo de polimorfismos de nucleótido simple) • Inactivación en el camino de gen supresor de tumores Rb (gen del retinoblastoma). o La metilación e inactivación de p16INK4 es detectable en 40% de los MM y parece ser más prevalente en los estados avanzados de enfermedad. o Está asociado a supervivencia corta.13 • Mutaciones PTEN: o La inactivación de PTEN, que regula negativamente PI3K inhibe apoptosis. • Anormalidades en Myc: o Asociado a anormalidades cariotípicas por FISH en 15% de los MM. o Sus implicaciones pronósticas son desconocidas. o Se cree que representa eventos tardíos de progresión. o Cariotipos anormales, con alto índice de células plasmáticas y un pronóstico relativamente más pobre.4 50

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Clasificación mSMART 9 Otro método de interpretar el significado de las mutaciones genéticas en Mieloma ha sido publicado por el grupo Mayo como mSMART 2.0 Alto- Riesgo

Riesgo-Intermedio

Riesgo-Estándar

FISH :

FISH :

Cualquier otra incluyendo



t(4;14)

hiperdiploidía

Del 17p

t(14;16)

t(11;14)



t(6;14)

t(14;20)

GEP con marcadores de alto riesgo

Citogenética: Deleción 13 o hipodiploidías

•Los pacientes con riesgo estándar con LDH por encima del límite normal y β2 M > 5.5 pueden tener pronóstico adverso. •El pronóstico es peor cuando la t(4;14) está asociada con β2M elevada y anemia •T (11; 14) puede estar asociada con leucemia de células plasmáticas. Recomendación para pruebas de FISH en asociación con resultados. Pruebas Esenciales

FISH Tests

Frecuencia

Marcadores establecidos

T(4;14)(p16;q32)

Una sola vez



T(14;16)(q32;q23)

Una sola vez



17p13

Se puede repetir

Expansión del panel con marcadores de efectos modestos.

Hiperdiploidías

Una sola vez

T(11;14)(q13;q32)

Una sola vez



Chromosome 13

Se puede repetir



Otras translocaciones

Se puede repetir

Chromosome 1 Marcadores derivados de aCGH

amplificación1q, deleción1p

Se puede repetir

deleción 12p, amplificación 5q

Se puede repetir

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Nueva Clasificación Citogenética Molecular propuesta por IMWG. 10 Porcentaje de pacientes Clínica y características de Laboratorio Hiperdiploide 45

Más favorable, IgG-kappa, pacientes mayores.

No hiperdiploide 40

Agressivo, IgA -lambda, individuos jóvenes.

Traslocación de la Ciclina D

18

18 t (11;14) (q13;q32)

Sobreexpresión CCND1; pronóstico favorable; lesiones en hueso. Dos subtipos por GEP

t (6;14q) (p21;32)

2

Probablemente igual a CCND1

t (12;14) (p16;q32)

30%) en adición a los criterios anteriores, se requiere, ↓ ≥ 50% del tamaño del plasmocitoma del tejido blando.





E.E. Enfermedad Estable

(No está recomendada para usar como un indicador de respuesta. La estabilidad de la enfermedad está mejor descrita y evaluada por el Tiempo de Progresión de la Enfermedad) No existen criterios para RC, MBRP, RP ó E Progresiva. 64

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Todas las categorías de Respuesta requieren dos evaluaciones consecutivas realizadas en cualquier momento antes de iniciar un nuevo tratamiento; todas las categorías también requieren que no haya evidencia de Progresión ó nuevas lesiones. • No se requiere confirmación con nueva Bx de M.O. • La Presencia /Ausencia de células clonales está basada en la relación K/L. Una relación anormal de las mismas, refleja la presencia de un clon anormal, si es :> 4: 1 ó 90% en la diferencia entre CLL afectas y no afectas. • Las CLL no deben ser usadas para evaluar respuesta en pacientes con enfermedad cuantificable en suero y orina. El isotipo de cadena liviana monoclonal es referida como Afecta (envuelta ó comprometida) y el isotipo de cadena liviana opuesta es referida como No Afecta, recordando que esta prueba consiste de dos partes, una detecta cadena liviana K y la otra detecta cadena liviana K. Según los criterios de IMWG en pacientes con RC y MBRP (muy buena respuesta parcial). en quienes la cuantificación de enfermedad es por niveles de CLL se aclara que en pacientes con RC se define como un cociente normal de CLL de 0.26-1.65 más todos los criterios mencionados arriba y MBRP es ↓ ≥90% en la diferencia entre las CLL afectas y no afectas. Criterios de Respuesta adicionales: Respuesta Completa Inmunofenotípica (RCI)

Ausencia de células plasmáticas clonales en M.O.



por citometría de flujo con ≥ 4 colores

Respuesta Completa Molecular (RMC)

Respuesta Completa (RC) mas reacción en cadena



de la polimerasa oligonucleótido específica



negativa (ASO-PCR)

Respuesta Mínima en MM en Recaída ó Refractario

↓ 25%-49% en el componente M ó ↓ en el tamaño



de plasmocitomas y no î en el tamaño ó número



de lesiones líticas

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IMWG Consenso en los Criterios de Progresión de la Enfermedad y Recaída:(1-2-3) Sub-Categoría de Recaída

Criterios de Recaída

E.P Enfermedad Progresiva¹ (es usado para calcular el Tiempo de progresión y SLP y otros parámetros para todos los pacientes, incluyendo aquellos en R.C.) Incluye Enfermedad Progresiva Primaria y Progresión de la Enfermedad en ó fuera de tto.

Requiere uno ó más de las siguientes características î ≥ 25% desde el valor de respuesta más bajo en : *Componente M en suero y/o (el î absoluto debe ser ≥ 0.5 gr /dl).² *Componente M en orina y/o (el î absoluto debe ser ≥ 200 mgs/24h). *Solo en pacientes con Prot. M en suero y orina no detectables: La diferencia entre los niveles de CLL afectadas y no afectadas (el aumento absoluto debe ser > 10 mg/l). *El % de células Plasmáticas en M.O.(El % absoluto debe ser ≥ 10%)³ *Desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas ó plasmocitomas de Tejido blando ó aumento definitivo en el tamaño de las lesiones óseas existentes ö plasmocitomas. *Desarrollo de Hipercalcemia (calcio sérico corregido >11.5 mg/dl o 2.65 mmol/l) que puedan ser atribuidos solamente al desorden proliferativo de células plasmáticas.

Recaída Clínica¹ Requiere de uno ó más de los indicadores directos de î de la enfermedad y/o disfunción orgánica (cambios CRAB)². Esto no se usa en el cálculo del Tiempo de Progresión ó Supervivencia Libre Progresión, pero es listado aquí como un punto que puede ser reportado opcionalmente ó para uso en la práctica clínica. *Desarrollo de nuevo plasmocitoma de tejido blando ó lesiones óseas. *Aumento definitivo en el tamaño de plasmocitomas existentes (î 50% ó por lo menos 1 cm) ó lesiones óseas. *Hipercalcemia (> 11.5 mg/dl ó 2.65 mmol/L) *Disminución de la Hb (≥ 2 gr/dl ó 1.25 mmol/L) *Aumento de la creatinina sérica (2mg/dl ó más). Recaída desde la Remisión Completa¹ (se usa sólo si el punto final del estudio es Sobrevida libre de Enfermedad)4

Requiere uno ó más de los siguientes: *Reaparición del Comp. M en suero y orina por inmunofijación ó electroforesis. *Desarrollo de ≥ 5% de células plasmáticas en M.O. *Aparición de cualquier otro signo de progresión. 66

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¹ Todas las categorías de recaída requieren dos evaluaciones consecutivas, realizadas en cualquier momento antes de la clasificación como Recaída ó Progresión de la Enfermedad y/o la administración de cualquier nuevo Tto. ² Para Enfermedad Progresiva el aumento de la Proteína M en suero de ≥ 1 gr/dl es suficiente para definir Recaída si el valor de base es ≥ 5gr/dl. ³ Recaída post Remisión Completa tiene un 5% de cutoff vs el 10% para otras categorías de Recaídas. 4

Para el propósito de calcular el Tiempo de Progresión y la Supervivencia Libre de Progresión, los pacientes en RC deben ser evaluados usando los criterios antes mencionados de Enfermedad progresiva.

Como se mencionó en los criterios de respuesta del IMWG se elimina la categoría respuesta menor, sin embargo en un reciente panel ASH-FDA se considera que debe mantenerse como fué definido por el grupo EBMT y usarse en ciertos casos, como el uso de agentes novedosos en casos refractarios y en recaída, como se muestra en la siguiente tabla: Criterios de Respuesta Adicional para Estadios Específicos de la Enfermedad 2 Categoría

Criterios

Definición de MM en Recaída y MM en Recaída y refractario (MM/RR)

MM en Recaída: por lo menos a un régimen previo y no criterios para Recaída y MM Refractario.



Recaída y MM Refractario: Recaída de la Enf. en Qt de Rescate ó Progresión en 60 días del tto mas reciente.

RM Respuesta Menor en pacientes con MM Refractario en Recaída

* ↓ ≥25% pero 11 mg/100ml). Creatinina Sérica ≥2mg/100ml.

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Criterios de Respuesta EBMT Categorías

Criterios

Respuesta Completa (RC)

Inmunoelectroforesis por inmunofijación negativa en suero y orina por un mínimo de 6 semanas, < de 5% de células plasmáticas en el aspirado de MO y en la biopsia si es hecha, no î en el tamaño ó número de las lesiones líticas y desaparición de los plasmocitomas de partes blandas.

Respuesta Parcial (RP)

Requiere de todo lo siguiente: ↓+ 50% de el componente M del suero por mas de 6 semanas, ↓ 90% en la proteinuria de Bence Jones ó < de 200 mg en 24 horas mantenido por al menos 6 semanas y ↓ 50% de células plasmáticas de la médula ósea, no aumento en el tamaño ó número de las lesiones líticas

Respuesta Mínima (RM)

Requiere de todo lo siguiente: ↓ 25-49% en el nivel de para proteína en el suero mantenida por un mínimo de 6 semanas, ↓ 50-89% en la excreción de cadenas livianas en en la orina de 24 horas, ↓ 25-49% de las células plasmáticas de la MO en el caso de Mieloma no secretor, no aumento el tamaño ó número de las lesiones líticas.

No Cambios (NC)

no hay criterios de respuesta mínima ó enfermedad progresiva.

Recaída ó Enfermedad Progresiva

Reaparición de la paraproteína en suero y/ó en orina ó î ≥ 25% desde el control previo, la presencia de nuevas lesiones líticas ó î de células plasmáticas de la MO, desarrollo de hipercalcemia de más de 11.5 mg/dl (>2.8 mmol/L).

Estimación de Supervivencia 2 ó Medidas de eficacia del Tratamiento: La Supervivencia Global, Supervivencia Libre de Enfermedad, Supervivencia Libre de Progresión, Tiempo a la Progresión y Supervivencia Libre de Evento son usados para describir la respuesta en MM. Las definiciones específicas de éstos términos y su respectivo rol son listados en la siguiente tabla:

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Punto final

Definición

Comentarios

TTP Tiempo de Progresión Duración desde el inicio del tto. a la progresión de la enfermedad

Es de ayuda para evaluar la actividad de una droga y la duración del beneficio del tto. pero no toma en cuenta el hecho de que el tto puede estar asociado con un aumento en las muertes relacionada a tto. Por eso debe evaluarse en conjunto con SLP.

SLP Supervivencia Libre de Progresión

Duración desde el inicio del Tto. a la progresión de la enfermedad ó muerte

Debe ser reportada en conjunto con TTP

SLE Supervivencia Libre de Evento

En muchos estudios la definición de SLE es la misma que SLP. En SLE se puede incluir eventos adicionales que influyen en la muertey progresión como toxicidad por drogas.

SLP es un término más específico a menos que se incluyan eventos adicionales.

SLD Supervivencia Libre de Enfermedad

Duración desde el inicio de la RC al Tiempo de Recaída desde la RC. Se aplica sólo en pacientes en RC.

Aplica sólo en pacientes en RC por lo que tiene valor limitado en MM en el presente.

Duración de la Respuesta

Duración desde la primera observación de RP al Tiempo de Progresión de la Enfermedad, con muertes no relacionada a la progresión. La Duración de RC y RP deben ser reportadas

Aplica sólo en pacientes quienes alcanzan por lo menos una RP. Expresa la duración de la Respuesta.

Referencias: 1.- Durie B, Harousseau J, Miguel J, Bladé J, Barlogie B, Anderson K, et al .International Uniform response criteria for multiple mieloma. Leukemia.2006; 20 (9):1467-73. 2. - Kyle R and Rajkumar S. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009: 23(1):3-9. 3. - NCCN Guidelines 2012. 4.- Anderson K, Kyle R, Rajkumar S, Stewart A, Weber D and Richardson P. Clinically relevant end points and new drugs approvals for myeloma Leukemia. 2008:22; 231-239.

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Parte II Tratamiento de primera línea en el Mieloma Múltiple Osiris da Costa INTRODUCCIÓN Los pacientes con gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS) de bajo y alto riesgo y aquellos con Mieloma smoldering ó asintomático (SMM) deben observarse, sin tratamiento, e iniciar éste si aparecen problemas clínicos como aumento del calcio, insuficiencia renal, anemia, lesiones osteolíticas, que se conocen como CRAB ó la aparición de complicaciones como la hiperviscosidad y la amiloidosis, Sin embargo, una infiltración en MO de mas de 60% de células plasmáticas clonales, un cociente de cadenas envueltas/ no envueltas > 100 ó mas de 3 lesiones focales en la Resonancia magnética, debería tomarse en consideración para iniciar tratamiento aunque el paciente se encuentre asintomático. A la hora de decidir el tratamiento los factores más importantes a considerar son: conocer si el paciente es candidato ó no altas dosis de tratamiento con rescate autólogo (TSCA) y la estratificación de acuerdo al riesgo. De una manera arbitraria se ha decidido que los pacientes menores de 65 años, sin daño de otros órganos sean potenciales candidatos a la realización de un TSCA, sin embargo aquellos pacientes con edad cronológica de 65-75 años, pero con edad biológica menor, sin daño de órganos, pueden ser evaluados individualmente y seleccionados para el TSCA. Cuando se estratifica de acuerdo al riesgo, los hallazgos citogenéticos constituyen el factor más importante; siendo la t (4; 14), la delección del 13 por citogenética y las alteraciones del p53 las de peor pronóstico. La B2M, la LDH, la presencia de enfermedad extramedular y el estadio según el Sistema de Estadiaje Internacional (ISS) también tienen valor pronóstico. A pesar de los avances en el manejo del Mieloma Múltiple con la introducción de nuevos agentes en primera línea (Bortezomib, Talidomida) y en recaída ó investigación en primera línea (lenalidomida), la utilización de las altas dosis de Melfalán con rescate de células autólogas y otras estrategias como el tratamiento de mantenimiento y los cuidados de soporte, la enfermedad sigue resultando inevitablemente en progresión, lo cual deteriora la calidad de vida y finalmente lleva a resistencia que termina en la muerte del paciente. En el paciente joven menor de 65 años, el objetivo actual del tratamiento es la obtención de una respuesta completa (RC) prolongada y posiblemente la cura. El tratamiento en éste grupo consta de una fase de Inducción, Movilización, Acondicionamiento, Consolidación post Trasplante y Mantenimiento. La inducción tiene la finalidad de obtener respuestas completas ó al menos muy buenas respuestas parciales (VGPR), para luego proceder a la etapa de cosecha ó recolección de las células madres, hematopoyéticas en sangre periférica. Posteriormente se planifica la administración de un régimen de acondicionamiento que incluye altas dosis de Melfalán y se realiza el rescate con las células autólogas previamente recolectadas y criopreservadas. Aquellos pacientes que no obtienen al menos una VGPR ó se consideran de alto riesgo, pueden recibir 2-4 ciclos de consolidación post TSCA y luego entran en tratamiento de mantenimiento. Los pacientes mayores de 65 años ( no trasplantables) que obtengan respuestas con el tratamiento de Inducción, deben recibir tratamiento de mantenimiento. 70

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En ésta parte se desarrollarán 4 capítulos que explican en detalle los avances más recientes en el tratamiento del MM Capítulo 1. Tratamiento de primera línea en pacientes con Mieloma Múltiple candidatos a Trasplante autólogo (TSCA) Capítulo 2. Tratamiento de primera línea en pacientes no candidatos a TSCA. Capítulo 3. Trasplante de stem cell hematopoyético en pacientes con Mieloma Múltiple Capítulo 4. Mantenimiento post trasplante en MM

CAPÍTULO 1 Tratamiento de primera línea en pacientes con Mieloma Múltiple candidatos a Trasplante autólogo (TSCA) Zulay Chona, Marcos Di Stefano, Osiris da Costa El tratamiento del paciente con Mieloma Múltiple (MM) sintomático consta de una etapa de Inducción que tiene como finalidad disminuir la carga de tumor al máximo ó alcanzar la respuesta completa (RC), una etapa de movilización y Trasplante y una tercera etapa de consolidación y mantenimiento post trasplante. Se han usado esquemas de 2 drogas como Talidomida más dexametasona ó Bortezomib más dexametasona, pero los resultados de los ensayos clínicos que incluyen 3 drogas en la inducción producen mayores tasas de respuestas completas y supervivencia libre de progresión que los esquemas con 2 drogas e incluso pueden mejorar la supervivencia global. Sin embargo no hay estudios prospectivos aleatorios que comparen estos esquemas de 3 drogas entre sí, por lo que en los momentos actuales no existe consenso acerca de cuál es el mejor tratamiento de primera línea. Así disponemos de varias opciones que describiremos a continuación. El rol de las altas dosis de Melfalán seguido de transplante autólogo de células madres hematopoyéticas (TSCA) como tratamiento para el MM continúa en la era de los nuevos agentes, ya que cuando se realiza luego de haber usado alguna de estas drogas en la Inducción, produce mejores tasas de respuesta y esto se traslada en mejoría de la SLP y potencialmente en mejoría de la supervivencia global (SG). Los esquemas actuales se basan en la inclusión de Bortezomib, Talidomida y Lenalidomida. Debe vigilarse la toxicidad provocada por cualquiera de los nuevos agentes y realizar ajustes de dosis en caso de que lo amerite. La Talidomida: Es una droga Inmunomoduladora y antiangiogénica inicialmente usada para las náuseas del embarazo y con teratogenicidad conocida, se utiliza en el tratamiento de neoplasias hematológicas y no hematológicas. Debemos recordar que se usa a la dosis de 100-200 mg diarios VO antes de acostarse, se debe iniciar a 50 mg diarios y escalar progresivamente a los 15 días si el paciente tolera bien la medicación. Puede producir neuropatía periférica siendo más frecuente durante el tratamiento prolongado más allá de 6-12 meses. Una vez instalada la neuropatía puede ser irreversible. Los eventos adversos más frecuentes son: somnolencia, constipación ó estreñimiento, fatiga, reacciones cutáneas y aumento del riesgo trombótico. Puede producir hipotiroidismo ó empeorar el

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ya existente por lo que se requiere ajuste en la dosis de levotiroxina. Requiere tromboprofilaxis. No necesita ajuste de dosis por deterioro de la función renal. No altera la recolección de las células madres ya que no daña el stem cell y los pacientes no presentan respuesta adecuada si se usa después de haber dado Lenalidomida. Los pacientes que reciben Talidomida deben completar una hoja de consentimiento informado y firmarlo. En caso de mujeres en edad de procrear, éstas deben usar métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento y realizarse una prueba de embarazo mensualmente durante todo el tratamiento. La Lenalidomida es un droga inmunomoduladora de segunda generación, derivada de la Talidomida, más potente qué ésta, de uso oral y a diferencia de la Talidomida prácticamente no produce neuropatía (< 3%), provoca mielosupresión, y al igual que la Talidomida puede dar fatiga, constipación, aumento del riesgo tromboembólico e hipotiroidismo. Requiere de tromboprofilaxis (heparina de bajo peso molecular ó ácido acetilsalicílico) y ajuste de la dosis por deterioro en la función renal, no es nefrotóxica pero en caso de disminución de la depuración de creatinina, se acumula y puede provocar mayor mielosupresión. Con (depuración > 50 ml/min) la dosis no necesita ajuste, se administra a 25 mg/d, para depuración de 30-50 ml/min se debe ajustar a 10 mg/d, y si la depuración es de menos de 30 ml/min se administran 15 mg interdiario. Para aquellos pacientes en diálisis la dosis es de 5 mg diarios después de la diálisis. Lenalidomida es efectiva en pacientes que han recibido Talidomida ó Bortezomib, previamente. El Bortezomib pertenece a un grupo de drogas con un mecanismo de acción diferente, es un inhibidor de proteasoma que va a afectar la actividad del Factor nuclear kappa Beta (FNkB) y finalmente bloquea la transcripción de elementos claves para la supervivencia de las células de MM entre los que se encuentra la IL 6, principal factor de supervivencia en el MM. Se administra por vía parenteral, inicialmente se utilizó la vía endovenosa en la cual se diluye el contenido de la ampolla (3.5 mg) en un volumen similar de solución salina (3.5 ml) y debe administrarse la cantidad en mg que corresponda a cada paciente, calculado a la dosis de 1.3 mg/m2 ó menos, si el paciente requiere ajuste por toxicidad neurológica, administrado en un bolo de 3 segundos y seguido de hidratación por 30 minutos a 1 hora para evitar la hipotensión. Más recientemente se aprobó la vía subcutánea ya que demostró reducción de más de 50% en la aparición de polineuropatía (PN) sin afectar la efectividad. Cuando se usa esta vía se debe diluir el contenido de la ampolla (3.5 mg) en 1.4 ml de solución y se le administra al paciente la cantidad en mg que corresponda de acuerdo al cálculo a 1.3 mg/m2 . El bortezomib puede producir PN ó empeorar la existente y éste evento puede ser serio, requiriéndose descontinuación del tratamiento en algunos casos. Ante la mínima evidencia de PN hay que realizar ajuste en la dosis de bortezomib. Se pueden realizar 3 tipos de ajuste: Disminuir la dosis como se indica en la tabla 1, administrarlo semanalmente en vez de bi- semanal ó cambiar la vía a subcutánea en caso de que el paciente este recibiendo la droga por vía endovenosa.

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Tabla Nº 1 Ajuste de dosis de Bortezomib por Neuropatía Neuropatía

Acción

Grado 0

No acción

Grado1 Sensitiva: asintomático, perdida del reflejo tendinoso Sin dolor: no acción Con dolor: Disminuir a 1 mg/m2 ó parestesia que no interfiere con la función Motora:debilidad asintomática, solo evidenciada al examen Grado 2 sensitiva: parestesia ó alteración de la sensibilidad que interfiere con la función pero no con las actividades de la vida diaria Motora: debilidad sintomática que interfiere con la función pero no con las actividades de la vida diaria

Sin dolor: reducir a 1 mg/m2 Con dolor: suspender el tratamiento hasta que se resuelva, luego reiniciar con una dosis reducida a 0.7 mg/m2 y cambiar el tratamiento a 1 vez por la semana.

Grado 3 sensitiva: parestesia ó alteración de la sensibilidad que interfiere con las actividades de la vida diaria Motora: debilidad sintomática que interfiere con las actividades de la vida diaria ó dificulta caminar.

Suspender el tratamiento hasta que se resuelva, luego reiniciar con una dosis reducida a 0.7 mg/m2 y cambiar el tratamiento a 1 vez por la semana.

Grado 4. Incapacitante, pone en peligro la vida

Descontinuar la droga.

Otros eventos adversos del Bortezomib son la trombocitopenia, la cual es más frecuente en los primeros ciclos y relacionada al grado de infiltración, eventos gastrointestinales y aumento del riesgo de reactivación de infecciones por virus herpes. El bortezomib no requiere ajuste de la dosis en caso de deterioro de la función renal pero requiere profilaxis para las infecciones por virus herpes. Esta droga no afecta la cosecha de células madres y es efectiva luego del uso de Talidomida ó Lenalidomida, inclusive se puede utilizar como re tratamiento en aquellos pacientes que respondieron inicialmente a la droga y cuya respuesta duró más de 6 meses.1,2,3. Tratamiento de Inducción con 3 drogas: 1.- Bortezomib - Talidomida - dexametasona en inducción (VTD) Los ciclos se administran cada 21 días. Cuando se comparó VTD con Talidomida mas dexametasona, produjo más altas tasas de respuesta completa antes y después del TSCA, con probabilidad de progresión a 3 años de 29% vs 30% para Talidomida - dexametasona y tasa de supervivencia de 86% a 3 años.

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La incorporación de VTD, contrarresta el efecto adverso de la t (4; 14) en la SLP. Aumenta el riesgo trombótico por lo cual se requiere de tromboprofilaxis. Todo paciente en tratamiento con Bortezomib debe recibir profilaxis con Aciclovir 400 mg diarios, debido al alto riesgo de reactivación de infecciones herpéticas. Aumenta el riesgo de PN, razón por la que requiere vigilancia estricta y ajuste de la dosis ante la mínima evidencia de aparición de la misma. Tabla Nº 2. Esquema de Bortezomib- Talidomida - dexametasona (VTD)



VTD

Dosis Ruta Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV ó SC

1,4,8,11



Dexametasona

20mg

VO ó EV

1,2,4,5,8,9,11,12



Talidomida

100-200 mg

VO

Contínuo

Cavo et al. Lancet 2010. 376: 2075-2085 Este esquema se administra cada 21 días por 4-6 ciclos, antes de evaluar al paciente para Trasplante. 2.- Bortezomib, Ciclofosfamida y Dexametasona (VCD) Se basa en los resultados de diversos ensayos que demuestran 73-88% de respuestas globales (RG) y alta tasa de respuestas completas. Uno de los estudios más importantes es el EVOLUTION, un estudio fase 2 prospectivo, aleatorio que utilizó 4 brazos de tratamiento de combinación (VCDR, VCD, VRD y VCD modificado), la modificación consistió en la administración de ciclofosfamida a la dosis de 500 mg/m2 los días 1, 8 y 15 del ciclo, y justo este brazo produjo una alta tasa de respuesta.1



Tabla Nº 3: Estudio EVOLUTION. Resultados VDCR (N= 39) %

VDR (N= 36) %

VCD (N=31) %

VCD modif (N=16) %



RG

80

85

75

100



>VGPR

58

51

41

53



Descontinuación por EA

21

19

12

6



X de SLP al año

86

83

93

100

92

100

100

100

SG

VDCR (Bortezomib, dexametasona, ciclofosfamida, lenalidomida), VCD (bortezomib, ciclofosfamida, dexametasona), VRD (bortezomib, lenalidomida, dexametasona), VCD modif (bortezomib, dexametasona y ciclofosfamida los días 1, 8 y 15)

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Tabla Nº 4. Esquema de Bortezomib, Ciclofosfamida, Dexametasona modificado (VCD modif):

VCD modificado

Dosis

Ruta

Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV ó SC

1,4,8,11



Dexametasona

20mg

VO ó EV

1,2,4,5,8,9,11,12



Ciclofosfamida

500 mg/m2

EV en 1 hora

1,8,15

Los ciclos se administran cada 21 días, por un número de 4-8, dependiendo de la respuesta de cada paciente. Si a los 4 ciclos obtiene buena respuesta este es el momento para recolectar las células madres. Bortezomib: 1.3 mg/m2 EV en bolo de 3 segundos los días 1, 4, 8, 11 seguido de hidratación con solución salina (500 ml) para evitar la hipotensión en 30 minutos o se administra vía subcutánea (SC) seguido ó no de hidratación endovenosa. Dexametasona: 20 mg con cada dosis de Bortezomib y 20 mg el día siguiente de cada dosis. Puede darse VO ó EV. Ciclofosfamida: 500 mg/m2 en 500 ml de solución salina 0,9% a pasar en 30 minutos a 1 hora los días 1, 8 y 15 dependiendo de la toxicidad hematológica. Los pacientes deben recibir anti eméticos orales ó endovenosos para evitar las náuseas ó vómitos, profilaxis contra infecciones por el virus herpes con Aciclovir 400 mg diarios ó valaciclovir 500 mg diarios, vacunación antigripal, para Haemofilus influenzae tipo b y antineumocócica. Se les debe realizar control hematológico semanal en los primeros 2 ciclos ó más frecuente según se requiera para detectar cualquier grado de trombocitopenia, la cual es más frecuente si el paciente tiene trombocitopenia previo al inicio del tratamiento ó si tiene infiltración medular importante. En caso de neuropatía ajustar las dosis de acuerdo al grado de la misma. 3.- Bortezomib - Lenalidomida- Dexametasona (VRD) Ha resultado ser altamente efectivo pre trasplante con alta tasa de respuestas luego de 3-4 ciclos. Cuando se administra por menos de 4 ciclos no afecta la cosecha de células madres. Por encima de éste número las cosechas se ven afectadas. Es costoso ya que incluye 2 drogas nuevas y en los momentos actuales sólo se usa en ensayos clínicos. Tabla Nº 5. Esquema de Bortezomib-lenalidomida-dexametasona en Inducción (VRD) VRD

Dosis

Ruta

Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV ó SC

1,4,8,11



Dexametasona

20mg

VO ó EV

1,2,4,5,8,9,11,12



Lenalidomida

15 mg-25mg

VO

1 al 14

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Los pacientes que reciben Lenalidomida deben completar una hoja de consentimiento informado, deben tener un seguimiento de farmacovigilancia y se les debe llenar una tarjeta de solicitud del medicamento. Las mujeres en edad reproductiva, deben usar métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento y realizarse la prueba de embarazo mensualmente como se ha pautado. Se recomienda que los pacientes que reciben Lenalidomida reciban de ser posible heparinas de bajo peso molecular las primeras 4 semanas y luego mantengan ácido acetil salicílico (ASA) como profiláxis del riesgo trombótico. Si el paciente tiene varios factores de riesgo de trombosis debe considerarse el uso contínuo de heparina de bajo peso molecular como profilaxis. Para más detalle revisar (Parte IV. Capítulo 7) Si el paciente presenta trombosis debe recibir anticoagulación con coumadínicos para mantener INR entre 2-3. 5 4.- Bortezomib, doxorrubicina liposomal y dexametasona (VDD): Los pacientes requieren evaluación cardiovascular previa debido a la incorporación de antraciclinas. Los estudios han demostrado alta tasa de respuesta, cuando se compara con esquemas como VAD. No afecta la cosecha de células madres, pero puede producir toxicidad hematológica con aumento del riesgo de infecciones y aumenta el riesgo trombótico. Ha resultado ser un tratamiento altamente efectivo en población de alto riesgo citogenético ISS II ó III ó enfermedad extramedular, aunque hay pocos estudios 6

Tabla Nº 6. Esquema de Bortezomib, doxorrubicina liposomal y dexametasona (VDD)



VDD

Dosis Ruta Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV ó SC

1,4,8,11



Dexametasona

20mg

VO ó EV

1,2,4,5,8,9,11,12



Doxorrubicina liposomal

30 mg

EV

4

Otras alternativas de tratamiento de inducción: Los siguientes esquemas de 2 drogas están aprobados y se utilizan con frecuencia, aunque la tendencia actual es el uso de 3 drogas en Inducción. •Bortezomib – Dexametasona: En 2 estudios fase 2 las tasas de muy buenas respuestas parciales fue de 31% y luego del TACP mejora a 55%. En el estudio fase 3 APEX, demostró mejor tasa de respuesta y cuando se compara con VAD en inducción pre TSCA todos los resultados fueron mejor a favor de Bortezomib más dexametasona, por lo que fue aprobado como tratamiento de primera línea. Estudios más recientes han demostrado que cuando se combina el Bortezomib - dexametasona con una tercera droga bien sea una droga citotóxica como ciclofosfamida y doxorrubicina ó un droga inmunomoduladora cono Talidomida ó lenalidomida, las tasas de RC son mayores por lo que la recomendación actual para el paciente joven candidato a TACP es administrar esquemas triples en inducción 7

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Tabla Nº 7. Esquema de Bortezomib-dexametasona en Inducción (VD)

VD

Dosis Ruta

Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV ó SC

1,4,8,11



Dexametasona

20mg

VO ó EV

1,2,4,5,8,9,11,12

• Ciclofosfamida – Dexametasona: Administrar los ciclos cada 21 días por un total de 3 ó 4 ciclos hasta lograr reducir la carga tumoral y preparar para la cosecha de células progenitoras. Útil en pacientes con contraindicación para recibir bortezomib ó Inmunomoduladores. Tabla Nº 8. Esquema Ciclofosfamida – Dexametasona (CD) CD

Dosis

Ruta

Días



Ciclofosfamida

1gr/m2

EV

Día 1



Dexametasona

40mg

VO ó EV

Semanal

Bendamustina: Es un agente alquilante derivado de mecloretamina que tiene 3 elementos estructurales: el grupo alquilante 2 cloroetilamina, una cadena lateral de ácido butírico y un anillo de benzimidazol. Aunque su mecanismo de acción preciso se desconoce, pareciera que ejerce sus efectos antineoplásicos por mecanismos distintos a los de otros alquilantes. Ocasiona a nivel de las células tumorales roturas en el ADN simple y de doble cadena, inhibe las vías de reparación del ADN e induce apoptosis. Afecta tanto a células quiescentes como a células en división. La combinación de Bendamustina y prednisona resultó significativamente más efectiva en prolongar el tiempo a la falla en el tratamiento que melfalán y prednisona, en un estudio fase III en adultos con Mieloma Múltiple. Mas del 95% de la Bendamustina se une a proteínas plasmáticas, predominantemente albúmina, se excreta predominantemente por las heces y 20% por la orina. No requiere ajuste en caso de fallo renal leve ó moderado. Puede producir toxicidad hematológica incluyendo anemia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. Además produce toxicidad no hematológica incluyendo, fiebre, náuseas, fatiga y reacciones cutáneas. En Venezuela en la actualidad se encuentra como medicamento de servicio y se encuentra aprobado para el tratamiento de primera línea en MM Durie y Salmon II con progresión ó III, en combinación con prednisona para pacientes mayores de 65 años que no son elegibles para TSCA y que al momento del diagnóstico tienen neuropatía clínica que impide el tratamiento con Talidomida ó Bortezomib. Tabla 9. Esquema Bendamustina-prednisona Bendamustina

Dosis 120-150

Ruta EV

Días Día 1, 2

Prednisona

60 mg/m2

VO

Días 1- 4

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La Bendamustina se administra en una infusión de 30-60 minutos. Los ciclos se administran cada 28 días 8 actualmente se estan realizando combinaciones de Bendamustina con Talidomida + dexametasona, Bendamustina con Lenalidomida + dexametasona y Bendamustina con Bortezomib + dexametasona con buenos resultados tanto en pacientes de novo como en recaídas.

Referencias: 1.- Kumar S, Flinn I, Richardson P, Hari P, Callander N, et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide and lenalidomide in previously untrated multiple mieloma, Blood 2012. Prepublished. 1-24 2.- Rajkumar V. Multiple Myeloma: 2012 update on diagnosis, risk stratification and management. American Journal of Hematology 2012; 87:79-88 3.- Berkowitz A and Walker. Bortezomib –induced peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma. Clinical Journal of Oncology nursing 2012; 16(1):86-89 4.- Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, Petrucci M, Pantani L, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction theraphy before, and consolidation therapy after doublé autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple mieloma: a randomised phase 3 study. The Lancet 2010; 376: 2075-2083 5.- Richardson P, Weller E, Lonial S, Jakubowiak A, Jagannath S, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma.Blood. 2010 Aug 5; 116 (5): 679-86. Epub 2010 Apr 12. 6.- Landau H, Pandit Taskar N, Hassoun H, Cohen A, Lesokhin A, et al. Bortezomib, liposomal doxorubicin and dexamethasone followed by thalidomide and dexamethasone is an effective treatment for patients with newly diagnosed multiple myeloma with International Staging System stage II or III, or extramedullary disease. Leukemia and Lymphoma 2012; 53(2): 275-281. 7.- Jagannath S, Durie BG, Wolf J, Camacho E, Irwin D, Lutzky J, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol. 2005 Jun; 129(6):776-83. 8.- Hoy S. Bendamustine. A review of its use in the management of chronic lymphocytic leukemia, rituximab refractory indolent non Hodgkin lymphoma and Multiple myeloma. Drugs 2012.72 (14): 19291950

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CAPÍTULO 2 Trasplante de stem cell hematopoyético en pacientes con Mieloma Múltiple. Luis Caldera, Mildred Borrego, Janeth Valera y Marcos Hernández

Trasplante de células madres hematopoyéticas en Mieloma Múltiple La administración de dosis elevadas de quimioterapia seguida de rescate con progenitores o autotrasplante constituye un componente esencial en el tratamiento de los pacientes con Mieloma múltiple (MM) menores de 65 años ó clínicamente aptos para el mismo. La consecución de la remisión completa (RC) constituye el primer paso para alcanzar una Supervivencia Libre de Progresión (SLP) y una Supervivencia Global (SG) prolongada, por otra parte, la sensibilidad al tratamiento inicial medida por la cuantía del componente monoclonal en el momento del trasplante es el factor que más influye en la respuesta al Trasplante de stem cell Autólogo (TSCA) 1 El TSCA forma parte integral del tratamiento del MM ya sea como consolidación de la inducción o en la recaída, así que desde la primera consulta hay que catalogar si el paciente es candidato o no para este procedimiento y en base a esto iniciar el tratamiento apropiado. Los pacientes que tiene indicación de TSCA son: a) cualquier paciente con MM que tenga menos de 65 años, sin condiciones médicas severas y b) mayores de 65 años en los cuales sus condiciones físicas y mentales sean mejores que su edad cronológica. 2 El trasplante Autólogo en fase inicial sigue siendo el estándar para pacientes que son elegibles. En la era de los nuevos agentes hay dos ensayos clínicos que están específicamente diseñados para comparar la realización del trasplante de manera temprana, frente a la opción de diferirlo hasta la recaída: uno llevado a cabo por el European Intergroup (EMN02) y otro dirigido por el IFM DanaFarber Cancer Institute (DFCI 2009), pero aún están en curso y mientras se esperan los resultados de estos estudios, un tercer estudio italiano que compara el doble trasplante (tandem), frente a la combinación melfalán, prednisona y lenalidomida (MPR); demostró una supervivencia libre de progresión prolongada en los pacientes que reciben el tratamiento con altas dosis de quimioterapia inicialmente en comparación a pacientes que lo reciben en el momento de la recaída. 3 Actualmente nosotros solo indicamos el TSCA y no realizamos de rutina ni un segundo trasplante (tandem) ni el alogénico. En el caso de un segundo TSCA, éste se consideraría en una recaída con buena respuesta al tratamiento de rescate y el alogénico se indicaría en pacientes jovenes en recaída refractaria luego del autólogo 4,5,6. Esta sección hace mención primero a las condiciones para referir un paciente a las Unidades de trasplante, una descripción breve de la metodología del trasplante y posteriormente algunas consideraciones del seguimiento post trasplante. Requisitos para la referencia de pacientes con el diagnóstico de Mieloma Múltiple a las Unidades de Trasplante del Hospital de Clínicas Caracas y del Hospital Enrique Tejera de Valencia: Es importante mencionar que entre el Ministerio del Poder Popular para la Salud y la Fundación para Trasplante de Médula ósea del Hospital de Clínicas Caracas (Fundamédula) y la Unidad de Trasplante

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de Valencia, existe un convenio para la atención totalmente gratuita de los pacientes sin recursos económicos, incluyendo todas las fases del trasplante. Requisitos necesarios: 1. Que el paciente cumpla los criterios de elegibilidad para TSCA: •Edad: hasta 65 años, sin embargo se puede seleccionar a pacientes hasta los 75 años, si presentan un buen estado general y pocas comorbilidades. •Karnofsky: superior a 70% •Niveles de creatinina: menor de 2.5 mg/dl ó depuración de creatinina mayor de 40 ml/min. •Niveles de bilirrubina directa: menor de 2 mg/dl •Funcionalismo cardíaco: clase I-II NYHA 2. Solicitar consulta a Fundamédula por los teléfonos: 0212-508.6752 y 0212-508.6196, ó a la Unidad de Trasplante de Valencia. En el caso de que su médico tratante lo considere, el paciente puede ser referido a la consulta privada de alguno de los médicos de la Unidad. 3. Informe médico completo que incluya • Fecha del diagnóstico inicial, estadiaje Internacional (ISS) [Niveles de albúmina y β2 microglobulina], presencia de enfermedad extramedular (plasmocitomas), daño a órganos (CRAB) • Presencia de comorbilidades y tratamiento de éstas. • Líneas de tratamiento de inducción, respuesta obtenida y duración de la misma. • Estado actual de la enfermedad, según estudios recientes (hematología completa, estudio de la médula ósea (MO) con evaluación de la enfermedad residual mínima (ERM) por citometría de flujo, electroforesis e inmunoelectroforesis por inmunofijación de proteínas séricas ó en orina, cadenas livianas libres y relación k/λ, perfil general de laboratorio) 4. Es muy importante que el paciente esté en remisión completa o en muy buena remisión parcial, esto es fundamental para el pronóstico y evolución postrasplante. 5. El paciente será evaluado en nuestra consulta, si aplica para el TSCA, se incluirá en el listado de pacientes para la recolección de células madres de sangre periférica, siguiendo un órden estricto según la fecha de ingreso. Se harán algunas sugerencias de tratamiento, excluyendo la Lenalidomida debido a su efecto mielosupresor que dificulta la movilización de células progenitoras (CPH). En caso de modificación de la fecha prevista para la recolección se le participará tanto al médico como al paciente, la nueva fecha.

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Evaluación pre trasplante: El paciente será sometido a quimioterapia intensiva que puede ser tóxica para distintos órganos y tejidos, así como inmunosupresora, por lo que se deben eliminar los posibles focos infecciosos. Por otra parte se debe descartar la existencia de comorbilidades que afectan el pronóstico del trasplante. Laboratorio Los estudios serológicos son fundamentales para el despistaje de infecciones virales, lo cual permite tomar previsiones ya que estos virus pueden reactivarse y crear problemas graves durante el TSCA • Hematología completa • Bioquímica sanguínea completa, que incluya pruebas de función hepática y renal, además de LDH, colesterol, triglicéridos, electrolitos séricos, calcio y fósforo. • Coagulación: PT, PTT, TT y fibrinógeno. • Cuantificación de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM • Serología: HTLV1, HIV, IgG e IgM para CMV y VEB, toxoplasmosis, herpes simplex I - II y hepatitis A, B y C, Chagas y VDRL. • Examen de heces (coproparasitológico) y de orina. Banco de Sangre • Grupo sanguíneo ABO y Rh (D) • Coombs directo e indirecto. Evaluación por especialidades • Neumonología: que incluya Rx de tórax y espirometría. • Cardiología: Electrocardiograma (EKG) y ecocardiograma, reportando la fracción de eyección (FE) • Dermatología: Descartar micosis y tratarlas completamente. • Odontología: Debe existir completa salud gingivodental, descartar lesiones compatibles con osteonecrosis y tratarlas. • Psiquiatría: Estudio de problemas previos y capacidad de tolerancia al trasplante. contraindicación psiquiátrica.

Indicar si hay

• Ginecología: Descartar patologías y tratarlas. Uso de tratamientos de supresión hormonal si corresponde para detener sangrados menstruales Desde el punto de vista práctico los pacientes con comorbilidades y afecciones odontológicas ó dermatológicas deben ser evaluados inicialmente y antes de proceder al trasplante. Las evaluaciones previas tienen como finalidad descartar condiciones médicas serias que dificultarían el adecuado

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proceso del TSCA en nuestras unidades. Movilización y recolección de células madres hematopoyéticas Usualmente el paciente es atendido unas 3 semanas antes de la fecha de la recolección para evaluación, deberá tener estudios actualizados que indiquen el estado de remisión de la enfermedad. Una vez que el paciente ya está preparado, con todos los estudios pre-trasplante realizados, al igual que los estudios de re-evaluación de la enfermedad, se procede a la movilización, recolección, almacenamiento y criopreservación, de las células progenitoras (stem cell) de sangre periférica. Los esquemas de movilización pueden variar de acuerdo a la Unidad de Trasplante. 1.- Se procede a la colocación de un catéter venoso central, tipo Hickman, de hemodiálisis/aféresis, preferiblemente por un Cirujano de tórax en quirófano. Se prefiere la cateterización de la vena yugular interna ó subclavia derecha. 2.- Una vez el paciente ha ingresado a la Unidad de trasplante, recibe el esquema de movilización con Ciclofosfamida a la dosis de 3- 4 gr/m2 un solo día, dosis de ciclofosfamida mayor de 4 gr/m2 resulta ser más tóxica y no aporta beneficio por lo que no se recomienda. En algunos casos se puede realizar movilización usando únicamente G-CSF. Lo ideal es realizar la cosecha precozmente, alrededor del cuarto ciclo. La adición de Plerixafor resulta de una mediana de incremento de 4,8 veces en la cuenta de células CD34+ circulantes en sangre periférica y se indica en aquellos que fallan a la primera movilización. 3.- El día siguiente de la administración de la Ciclofosfamida, (+1) se inicia el factor estimulante de colonias de granulocitos (Neupogen ® ó Granocyte®): 5-10 ug x Kg de peso diarios y se mantiene hasta la finalización de las aféresis. 4.- El paciente en éste período tendrá controles de laboratorio incluyendo hematología completa, urea, creatinina y electrolitos de acuerdo a las pautas de cada unidad, para evidenciar el ascenso de los leucocitos, ya que se toma en cuenta el recuento total de leucocitos para decidir el inicio de la aféresis. 5.- El paciente inicia las aféresis cuando presenta como mínimo 5 x 109/L glóbulos blancos (GB). Se propone recolectar 3 x 106 células CD34+ x Kg de peso del paciente. (Cuenta mínima de 2 x106 CD34+ x Kg de peso del paciente y lo ideal es 5x106. 7,8,9 6.- Una vez que hemos recolectado las células, procedemos a los cálculos de la celularidad, antes de proceder a la etapa de congelación de las mismas. En esta fase se utiliza dimetilsulfóxido (DMSO) para criopreservar las células. Luego las células son guardadas en freezer de – 120ºC. Ninguna de las Unidades tiene la capacidad para preservar las células en tanques de nitrógeno líquido por tiempo prolongado, por lo que en los momentos actuales se conservan células suficientes para un solo trasplante. 7.- Una opción en nuestro medio sería el Trasplante con células madres refrigeradas sin criopreservación. Ingreso a la Unidad de Trasplante (UTMO) Es requisito fundamental para ingresar a la UTMO, que el paciente disponga, como mínimo de 3 donantes para las aféresis de plaquetas, estudiados previamente y disponibles para cuando sean requeridos. Sin este requisito no puede ingresar. El paciente debe ingresar al menos 4 días antes del TMO, y a aquellos que no tengan el catéter

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venoso central debe colocársele, se comienza la hidratación adecuada y los medicamentos para la prevención de infecciones: • Bacterianas: Ciprofloxacina 500 mg VO cada 12 hs • Virales: Aciclovir 1 tableta de 400 mg VO cada 12 hs • Micóticas: Fluconazol 1 cápsula de 200 mg VO una vez al día • Parasitaria: a) Secnidazol : 4 tableta de 500 mg en una toma y b) Albendazol (Zentel®): 2 tab de 200 mg VO una vez al día. Dosis única. Tratamiento de acondicionamiento Melfalán: la dosis total es 200 mg/m2, dividido en dos dosis de 100 mg/m2/diario, los días -3 y -2. El uso de Bortezomib además del Melfalán como acondicionamiento, en los momentos actuales sólo está indicado en protocolos de investigación. Pacientes con creatinina > 2 mg/dl pudieran recibir Melfalán 140mg/m2 en vez de 200 mg/m2. Descansa el día -1. Día 0: infusión de células madres hematopoyéticas: El día “0”, se descongelan las células en baño de maría, en la habitación del paciente y se infunden las células por el catéter venoso central. Usualmente se da premedicación con: • Acetaminofén: 1 gr una hora antes de iniciar la infusión • Clorotrimetón: 1 amp. IV 30 min antes de la infusión • Hidrocortisona: 100- 250 mg IV inmediatamente antes de la infusión Se deben registrar los signos vitales durante la infusión y efectuar exámenes de orina periódicos para vigilar hematuria. En pacientes con Amiloidosis asociada, algunos centros han recomendado la infusión por sangre periférica, para evitar la toxicidad cardíaca del DMSO. Periodo post infusión, “Pre pega” Este es un período que dura entre 10-15 días, se caracteriza por: • presencia de mucositis (grados 1-3) debido a la toxicidad del Melfalán: mucositis oral, esofagitis, gastritis; diarreas. • pancitopenia importante, sobre todo neutropenia severa, por lo que el paciente está predispuesto a infecciones bacterianas. Tendencia al sangrado. • Control estricto para detectar signos precoces de infección (hipertermia, escalofríos, hipotensión, desaturación de oxígeno). Se toman las siguientes previsiones:

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➢ Examen clínico exhaustivo: Piel, Boca-Garganta, sitio de inserción del catéter, campos pulmonares, área perianal ➢ Hemocultivos (x 2), urocultivo; coprocultivos e investigación de toxinas para clostridium difficile, en caso de diarrea; cultivo de secreción perianal; Rx de tórax ➢ Antibióticoterapia empírica: Imipenem, hasta resultados de cultivos. Si se documenta gérmenes, iniciar el antibiótico adecuado •

Control estricto y corrección de equilibrio hidroelectrolítico; control de peso diario.

•

Control de laboratorio: Hematología cada 1- 2 días; perfil general 2 veces x semana. • Durante la fase de aplasia el paciente puede requerir transfusión de concentrados globulares ó plaquetas por aféresis. Los mismos deberán ser administrados con filtros de leucodepleción y en lo posible irradiados con la finalidad de prevenir infecciones por Citomegalovirus. • Durante ésta fase se debe iniciar GCS-F para estimular la granulopoyesis y acortar el tiempo de neutropenia. En la Clínica Mayo y algunos centros de Europa, debido a la alta incidencia de síndrome del implante, no se utiliza G-CSF de forma sistemática, sino en casos seleccionados donde se quiere acortar el período de aplasia por causa infecciosa. • Signos que indican “pega” del trasplante: Cuando en 2 días consecutivos la cuenta de neutrófilos (VAN) es ≥ 500 x mm3 (0.5 x 109/L) y la de plaquetas ≥ 20 x 109/L • Otras complicaciones que pueden presentarse: Infección por reactivación de virus; edema pulmonar por síndrome prepega (paso de líquidos a espacio extravascular).

Período post pega Se caracteriza por mejoría clínica, aumento progresivo de los neutrófilos y plaquetas. El paciente egresa cuando está clínicamente estable, sin signos de infección, sin mucosistis, náuseas, vómitos o diarrea y con recuperación hematológica Al egresar de la Unidad se le indica: • Ciprofloxacina: 1 tableta de 500 mg VO cada 12 hs, hasta que VAN ≥ 1500 x mm3 • Fluconazol: 1 cápsula de 200 mg VO una vez al día, hasta el día +30 • Aciclovir: 1 tableta de 200 mg VO cada 8 horas, hasta el día +70 sin episodios de herpes zoster y en aquellos que hayan padecido Herpes zoster Valgaciclovir 500 mg VO /diario. •Bactrimel® (TMP/SMZ): Luego de la recuperación hematológica: 1 tableta VO cada 12 horas, los días lunes y viernes de cada semana, durante 6 meses. En el período post pega inmediato antes de la recuperación hematológica se recomienda pentamidina que es menos mielotóxica. Cuidados en el período post trasplante: En el cuidado de pacientes post trasplantados cada centro establece su programa; el período desde 84

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el egreso de la Unidad hasta la recuperación contempla: consultas, evaluaciones de laboratorio y protocolos de profilaxis de infecciones. Consultas: El trasplante autólogo requiere de evaluaciones semanales hasta período D +25 - 30 post trasplante, en adelante cada dos semanas hasta D + 90, a partir de éste momento el paciente regresará a la consulta del médico que lo refirió con un esquema de Mantenimiento sugerido por la Unidad ó en acuerdo con su médico tratante, deberá continuar en consultas simultáneas por ambos centros (Unidad de trasplante y médico tratante) hasta cumplir 6 meses. Al finalizar este período la Unidad enviará un informe al médico tratante y el paciente continuará en control por éste último. Los exámenes de laboratorio comprenden: hematología y química completa de manera rutinaria y ocasionalmente evaluaciones adicionales que incluyen: cuantificación de inmunoglobulinas y según ciertas circunstancias pruebas virales tipo PCR CMV- Herpes. La evaluación post trasplante de la respuesta al Mieloma Múltiple actualmente se basa en los criterios del grupo Internacional de MM y estas se realizan a partir del D +60 a +90 post trasplante. Las recomendaciones generales del cuidado post trasplante involucran Inmunizaciones, prevención de infecciones y el desempeño de actividades cotidianas. Inmunizaciones Las vacunas de virus vivos atenuados (Fiebre Amarilla, Polio Oral, Varicela, Rubeola, Sarampión y Parotiditis) constituyen una controversia y no deben ser aplicadas hasta dos años post trasplante. En el período pre trasplante debe recomendarse la Inmunización activa del paciente con Mieloma Múltiple y familiares directos, especialmente aquel que vaya a efectuar el rol de cuidador con la Trivalente, Influenza, Varicela zoster en seronegativos, e inclusive las de virus vivos atenuados en población de riesgo con la salvedad de que en los días post inmunización inmediatos debe evitar contacto con el paciente. En el período post trasplante la inmunizaciones pueden iniciarse de tres a seis meses posterior al mismo excepto en pacientes que reciban drogas inmunosupesoras que pueden iniciar la inmunización a partir de 12 meses post trasplante autólogo. Actividades Cotidianas: Se debe recomendar mantener las medidas de higiene y prevención hasta al menos los seis meses post trasplante • Lavado de manos periódico y uso de protector solar > 15 SPF • Uso de mascarilla al contacto con público hasta D+30 y evitar el contacto con enfermos. • Evitar asistir a áreas públicas muy concurridas (centros comerciales), si es indispensable se recomienda el uso de mascarilla. • Evitar el cigarillo, exposición a humo y gases solventes. • Debe iniciar una rutina de actividades físicas que se incremente progresivamente hasta devolver la condición física.

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• No usar piscinas hasta tres meses post trasplante • Evitar el contacto con animales y actividades de jardinería. • Reincorporación laboral luego de 3 – 6 meses post trasplante y de ser posible iniciar jornadas laborales a medio tiempo. • Contacto sexual: a partir de D+30 de acuerdo a la recuperación de la líbido, se recomienda el uso de preservativos y mantener relaciones con pareja estable (no se recomienda relaciones anales) Dieta: idealmente no deben cocinar en los primeros 30 días post trasplante. Se recomienda el uso de alimentos frescos y que se hayan descongelado solo una vez, los cuales deben ser bien cocidos, hasta tres meses post trasplante ó hasta la reconstitución inmunológica. Profilaxis anti infecciosa e Infecciones. La profilaxis anti infecciosa va dirigida a disminuir los riesgos durante el periodo de neutropenia y en el post trasplante inmediato, las recomendaciones de profilaxis fueron referidas antes. Las complicaciones infecciosas más frecuentes en pacientes con MM ocurren en el período inmediato post trasplante, en este grupo las infecciones bacterianas y fúngicas predominan, pero considerando los nuevos tratamientos las infecciones virales también deben sospecharse. Se espera que a partir del cuarto mes post trasplante disminuya significativamente el riesgo de infección.10 • Infecciones Virales: CMV, virus respiratorios y entéricos, BK virus (cistitis hemorrágica) y HHV-6, hasta con expresión en el sistema nervioso central (SNC) e Infección respiratoria , gastrointestinal y urogenital • Infecciones Bacterianas, fundamentalmente por Gram-positivos y Gram-negativos, el punto de partida mas frecuentes es el cutáneo y gastrointestinal. • Infecciones por Hongos Candida, Aspergillus, Zygomicetos, Criptococo que comprometen con más frecuencia el pulmon y el SNC. • Pneumonía por Pneumocystis sp. Fundamentalmente en pacientes con tratamiento de esteroides de muy larga data y con escasa profilaxis. • Protozoarios: Toxoplasma gondii puede afectar principalmente el SNC. A partir de 4–12 meses post trasplante las infecciones virales constituyen la principal complicación, siendo Varicella zoster virus (VZV) y los virus respiratorios y el grupo de las bacterias encapsuladas (e.j., Estreptococo pneumonia, Haemophilus influenzae) las que puede esperarse en esta población. La infección por Herpes zoster guarda especial importancia debido al riesgo en la población con mieloma múltiple y por el uso de medicamentos de tipo Bortezomib, por lo cual la profilaxis debe ext enderse hasta por lo menos seis meses ó hasta un año en pacientes sin reconstitución inmunológica ó que usan drogas de mantenimiento que incrementan el riesgo. El tratamiento de la infección activa contempla: Aciclovir en altas dosis (10 mg/kg IV cada 8 h), vía oral 800 mg, 5 veces al día ó Valaciclovir (Valtrex®) 500-1000 mg VO TID Para mas detalle de esquema de Vacunación post trasplante. Ver Parte IV. Cuidados de soporte. Capítulo de Manejo de las complicaciones infecciosas

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Trasplante alogénico: Produce alta mortalidad relacionada con el procedimiento (alrededor de 30-50%), pero la mayoría de los estudios fueron realizados antes de que se introdujeran los últimos avances en el manejo clínico. La mayoría de los pacientes que remite, recae antes de 3 años. Por estas razones ha dejado de realizarse en muchos centros y sólo se lleva a cabo aisladamente en pacientes muy jóvenes con factores de muy mal pronóstico, como es la presencia de del 17p. Con el trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida, la mortalidad relacionada con el procedimiento se sitúa en 15-20%. Los acondicionamientos mas usados son Melfalán 140/fludarabina ó fludarabina con bajas dosis de irradiación corporal total (2Gy). La tasa de RC es de 40-50% y la enfermedad de injerto contra huésped aguda se sitúa en 30% y la crónica en 50%.11 Referencias 1.- Faith E, and Kennet A. Autologous and Allogeneic Transplantation for Multiple Myeloma Stem Cell Transplantation for Hematologic Malignancies Robert J. Soiffer 2004 Humana Press. 2.- Giralt S. Stem cell transplantation for multiple myeloma: current and future status.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;191-6 3.- Palumbo A. Melphalan/prednisone/lenalidomide (MPR) versus high-dose melphalan and autologous transplantation (MEL200) in newly diagnosed multiple myeloma (MM) patients: A phase III trial. ASH 2011 Abstract poster 3069 4.-Shah N, Ahmed F, Bashir Q, Qureshi S, Dinh Y, Rondon G, et al. Durable remission with salvage second autotransplants in patients with multiple myeloma. Cancer. 2011 Nov 15. 5.- Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, Stadtmauer EA, Vesole DH, Alyea E et al.. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol. 2011 Dec; 12(13):1195-203 6.- Lokhorst H, Einsele H, Vesole D, Bruno B, San Miguel J, Pérez-Simon J, International Myeloma Working Group Consensus Statement Regarding the Current Status of Allogeneic Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma J Clin Oncol 28:4521-4530. 2010 7.- Iskra Pusic, Shi Yuan Jiang, Scott Landua, Geoffrey L. Uy, Michael P. Rettig, Amanda F. Cashen, et al. DiPersio. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2008 14:1045-1056. 8- Pierelli L, Perseghin P, Marchetti M, Accorsi P, Fanin R, Messina C, et al; Società Italiana Di Emaferesi and Manipolazione Cellulare (SIDEM); Best practice for peripheral blood progenitor cell mobilization and collection in adults and children: results of a Società Italiana Di Emaferesi e Manipolazione Cellulare (SIDEM) and Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO) consensus process. Transfusion. 2012 Apr; 52 (4):893-905 9.- Giralt S, Stadtmauer E, Harousseau J, Palumbo A, Bensinger W, Comenzo R, et al.International myeloma working group (IMWG) consensus statement and guidelines regarding the current status of stem cell collection and high dose therapy for multiple myeloma and the role of plerixafor (AMD 3100) Leukemia 2009; 23: 1904-1912 10.- Jacoby C. Follow-Up Care in Trasplant Blood and Marrow Transplant Handbook Comprehensive Guide for Patient Care. Maziarz and Slater S. Springer 2011 11.- Crawley C, Lalancette M, Szydlo. Outcomes for reduced intensity allogenic transplantation for multiple myeloma: analysis of pronostic factors. EBMT. Blood 2005; 105: 4532-4539.

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CAPÍTULO 3 Mantenimiento post transplante en Mieloma Múltiple Marisela Morales Mantener la respuesta a la primera línea de tratamiento, es un objetivo importante en el Mieloma, ya que aun los tratamientos mas intensos, seguidos de transplante autólogo son usualmente incapaces de extender la supervivencia libre de progresión (SLP) mas allá de los 36 meses, tiempo en el cual la mayoría de los pacientes experimentan recaídas1 El objetivo final es prolongar la duración de la respuesta, la SLP y supervivencia global (SG), manteniendo una buena calidad de vida. El consenso de expertos europeos sobre Mieloma Múltiple2, analizó la eficacia de agentes tales como el α-interferon, y los glucocorticoides, asi como de la talidomida en el mantenimiento de los pacientes con Mieloma Multiple. En el 2012 se publicó el consenso sobre tratamiento de mantenimiento en el Mieloma Multiple realizado por los miembros del Grupo Internacional de Trabajo de Mieloma (IMWG consensus on maintenance therapy in multiple mieloma), ellos proponen la utilización de tres agentes que se emplean en los protocolos de inducción tales como la Talidomida, Lenalidomida y Bortezomib para evaluar su papel en el mantenimiento 1 α – Interferon Ha demostrado solo beneficio parcial, luego del tratamiento convencional o del Transplante Autólogo de células Hematopoyéticas (TSCA). Un número de estudios demuestra una tendencia hacia una mejoría en la duración de la respuesta y supervivencia libre de recaída, pero sin mejoría en la supervivencia global, con el uso prolongado de IFN. El valor del mantenimiento con Interferon luego del TSCA es controversial. Además un solo ensayo, ha demostrando un beneficio en la supervivencia libre de progresión y supervivencia global. En este sentido, es interesante notar que el α – IFN pareciera ser beneficioso solo en aquellos pacientes con baja carga de tumor y en aquellos con al menos una Respuesta completa (RC) ó una VGPR después de la inducción y TSCA. Por tanto, estos resultados y la aparición de nuevas alternativas terapéuticas menos tóxicas, fáciles de administrar y potencialmente más efectivas tienden al abandono de este tratamiento 2 Talidomida La ausencia de toxicidad hematológica severa y su disponibilidad oral, son ventajas para su uso a largo plazo, y ha sido estudiada en pacientes jóvenes después del TSCA. La talidomida ha sido investigada en seis estudios aleatorios, estos difieren con respecto a la dosis, duración, uso concomitante de prednisona, tratamiento de inducción, y número del transplante. En el estudio del Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) 99 02, los pacientes fueron aleatorizados luego de un doble trasplante autólogo a: 1) Talidomida + pamidronato, 2) pamidronato solo ó 3) un placebo. Se observó una mejoría significativa en la calidad de la respuesta en el brazo de la talidomida, con un mayor número de pacientes que obtuvieron RC y VGPR, comparada con los otros dos grupos, así mismo se observó una mejoría en la supervivencia libre de eventos (SLE) y en la supervivencia global (SG), pero estos beneficios solo se vieron en pacientes con menos de VGPR después del doble transplante y solo en aquellos sin delección del 13 y cifras de β-2 microglobulina elevadas .La supervivencia después de la recaída no varia entre los tres grupos. Otro estudio Australiano aleatorizó a pacientes luego de trasplante autólogo, a recibir Talidomida alterna con Prednisolona ó Prednisolona oral 50 mg 3 veces por semana (lunes, miércoles y viernes). La talidomida fue planificada por 12 meses pero la prednisolona hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes del grupo de talidomida, obtuvieron una alta tasa de muy buena respuesta parcial, incrementaron la supervivencia libre de progresión, y la supervivencia global, pero lasupervivencia

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global, después de la recaída, no difiere entre los dos grupos. En el grupo de mantenimiento con talidomida luego del transplante autólogo, la SLP se incrementó, pero no se obtuvo mejoría en las tasas de supervivencia a 3 años. Los pacientes con FISH desfavorable, t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), del17p, del 1p32, mostraron similar SLP, pero pobre SG cuando se usó talidomida de mantenimiento. En un reciente meta análisis, 5 de los 6 estudios presentados, en pacientes trasplantados, revelan una significativa mejoría en la SLP y SG, en el grupo de mantenimiento con talidomida. Sin embargo en el grupo de mantenimiento con Talidomida la Polineuropatía (PN) grado 3-4 y los eventos tromboembólicos fueron mas frecuentes. Los resultados del meta análisis del grupo de consenso IMWG, permiten demostrar una significativa reducción del riesgo de progresión, con el uso de mantenimiento con talidomida. En cuanto a la dosis de Talidomida, esta ha variado desde 50 a 400 mg/ día en el estudio HOVON, sin embargo, se recomiendan dosis entre 50 y 100 mg. La mediana de duración del tratamiento varía entre 7 meses en el MRC IX, hasta casi 24 meses en el estudio HOVON. Se recomienda limitar el tiempo de duración del tratamiento ya que se correlaciona con la reducción de los eventos adversos particularmente la PN y otros como la constipación, fatiga, arritmias, bradicardia y complicaciones tromboembólicas.1 Lenalidomida Es una droga atractiva como tratamiento de mantenimiento, sobre todo por la ventaja de su administración oral. Es particularmente activa en pacientes con una alta expresión de IRF4. La dexametasona potencia el efecto antimieloma de la lenalidomida, pero antagoniza el efecto inmunoestimulatorio en una forma dosis dependiente. Se han publicado diversos trabajos utilizando Lenalidomida. El estudio CALGB 100104 de Lenalidomida vs placebo post transplante, incluyó 460 pacientes. Demuestra luego de una mediana de seguimiento de 28 meses, que el tiempo mediano a la progresión fue de 48 m en el grupo de lenalidomida vs 30.9 m en el grupo placebo. En este trabajo, la lenalidomida fue igualmente efectiva en pacientes con β-2microglobulina alta ó baja y en aquellos expuestos previamente a talidomida ó lenalidomida. La SG fue significativamente más alta en el grupo lenalidomida. En cuanto a los efectos secundarios hubo más neutropenia, anemia y trombocitopenia, así como eventos adversos no hematológicos tales como infecciones, sin embargo no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a fatiga, neuropatía, rash o tromboembolismo1 En un análisis preliminar del IFM 2005-02 y CALGB-100104 se ha reportado un incremento en la incidencia de segundas neoplasias primarias, incluyendo Síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA). Sin embargo parece que el riesgo de SMPs, en pacientes tratados con lenalidomida en mantenimiento, es relativamente pequeño y es contrarrestado por el beneficio en SLP y SG 3 A pesar de esto, es necesario entender los mecanismos, identificar los factores de riesgo, el rol y el tiempo de uso del mantenimiento con lenalidomida, y esto debe ser valorado en estudios futuros. El estudio IFM-2005-02 , aleatorizó 614 pacientes menores de 65 años , quienes no habian progresado luego del transplante, a recibir lenalidomida 10 mg por dia los primeros tres meses, con incremento a 15 mg si la tolerancia lo permite, vs placebo, siendo la SLP el primer punto de corte. 89

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Los resultados obtenidos en este trabajo demostraron que la lenalidomida en mantenimiento, eleva la SLP a 41 meses comparado con 23 meses en el grupo placebo, y este beneficio se observó en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo aquellos basados en los niveles de β-2 microglobulina, perfil citogenético, y respuesta al transplante. Con un seguimiento de 45 meses, más del 70% estaban vivos a los 4 años. La PN grado 3 - 4, fue similar en ambos grupos, pero la incidencia de segundas neoplasias primarias fue de 3,1 por 100 pacientes en el grupo de lenalidomida vs 1,2 por cien pacientes en el placebo. La supervivencia libre de evento (SLE), fue significativamente mejor en el grupo de lenalidomida 40 meses vs 23 meses en el grupo placebo.1 En conclusión, un lapso sin progresión de enfermedad esta usualmente asociado a una mejor calidad de vida, con sustancial beneficio para el paciente; el mantenimiento con lenalidomida fue bien tolerado, con una insignificante toxicidad hematológica, sin neurotoxicidad ni incremento en las complicaciones tromboembólicas ni infecciosas. Por otra parte, la observación del incremento de segundas neoplasias primarias es notable. Son necesarios estudios subsecuentes para evaluar el verdadero riesgo de esta complicación, y asi poder identificar los factores de riesgo para su desarrollo y valorar las posibles estrategias para la prevención de estas segundas neoplasias primarias.² Bortezomib Los datos sobre mantenimiento con Bortezomib después del transplante autólogo, estan disponibles en un solo estudio 2 el HOVON/GMMG, Este estudio incluyó a 613 pacientes aleatorizados a PAD bortezomib-doxorrubicina-dexametasona o VAD en inducción seguidos de transplate autologo único o doble. Los pacientes que recibieron PAD recibieron posteriormente mantenimiento con Bortezomib a 1.3 mg/m2 cada 2 semanas por dos años y los que fueron tratados con VAD recibieron talidomida a 50 mg diarios por 2 años. Después de una mediana de 40 meses, las remisiones completas fueron de 38% en el VAD/TSCA/talidomida y de 50% en el PAD/TSCA/bortezomib, así mismo la SLP y SG fueron significativamente mas largas en el grupo PAD. En general, el protocolo, PAD/ASCT/bortezomib fue en todos los objetivos del estudio, superior al protocolo VAD/ASCT/talidomida, incluyendo aquellos con daño renal y con citogenética por FISH adversa. El estudio demostró que el bortezomib puede ser bien tolerado por dos años, pero el diseño del estudio no permite una clara descripción del rol del bortezomib en la tratamiento de mantenimiento. Tabla 1. Tratamiento de Mantenimiento post TSCA en MM Droga Dosis

Tiempo Resultados

Talidomida 50-100 mg VO 1 año

Prolonga SLP y en algunos estudios SG

Lenalidomida 10-15 mg VO Hasta recaída Actualmente fuera de x 21d cada 28 d indicación en Europa, hasta verificar si hay incremento de segundas neoplasias Bortezomib 1.3 mg/m2 EV ó 2 años SC cada 15 días

El grupo español ha reportado superioridad sobre Talidomida ó interferón

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Referencias: 1.- Ludwing H, Mc Carthy P, Palumbo A et al IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma . Blood 2012 119: 3003-3015. 2.- Engelhardt M, Kleber M, Udi J, et al. Consensus statement from European experts on the diagnosis, management, and treatment of multiple myeloma from standard therapy to novel approaches.2012 3.- Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G et al. Lenalidomida Maintenance after Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2012; 366 : 1782-91. 4.- Cavo M, Autologus and allogeneic transplantation in the novel agent era. Education program for the 17th Congress of the European Hematology Association. Amsterdam 2012. 5.- Engelhardt M, Kleber M, Udi J, et al. Consensus statement from European experts on the diagnosis, management, and treatment of multiple myeloma from standard therapy to novel approaches.

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CAPÍTULO 4 Tratamiento del Mieloma en pacientes ancianos Annarbelys González Desde 1960 a 1980, los cursos intermitentes de Melfalán/Prednisona (MP) constituyeron el tratamiento estándar del Mieloma Múltiple tanto para jóvenes como para ancianos. Con el advemiento de las altas dosis de quimioterapia con rescate autólogo, se mejoró la supervivencia libre de progresión en jóvenes, sin embargo en los ancianos la tasa de morbilidad y mortalidad relacionada a éste procedimiento es alta por lo que se contraindica en muchos casos. La meta del tratamiento en los pacientes ancianos es prolongar la supervivencia y mantener un buen estado general, evitando las hospitalizaciones, tanto como sea posible. De acuerdo a la literatura internacional, la mayoría de los pacientes diagnosticados con Mieloma Multiple tiene edad mayor de 65 años, solo el 37% son menores de 65 años y más del 30% son mayores de 75 años. Si el paciente tiene edad comprendida entre 65-75 años y está en buenas condiciones, sin daño de órganos puede ser tratado como el paciente joven y se le puede planificar la realización de un Transplante de Stem Cell autólogo (TSCA). En vista de que la posibilidad de TSCA esta limitada por la edad, y por la presencia de comorbilidades, los paciente mayores de 65 - 75 años por lo general no son elegibles para el mismo, razón por la cual deben recibir esquemas, con ajuste de las dosis más que dosis completas. El melfalán sigue siendo una droga clave en este grupo de pacientes, y los mejores resultados se obtienen cuando se combina esta droga con alguna de las drogas novedosas (bortezomib, talidomida, lenalidomida) y esteroides (dexametasona ó prednisona). Antes de iniciar el tratamiento es necesario evaluar al paciente para establecer su estado general y condiciones de vulnerabilidad (que incluye fragilidad, incapacidad y comorbilidades) que permitan individualizar el tratamiento para cada paciente. La fragilidad en el anciano incluye al menos 3 de los siguientes criterios: debilidad, escasa resistencia, pérdida de peso, marcha lenta ó disminución de la actividad física. La incapacidad se refiere a la dificultad o dependencia de otras personas para realizar casi todas las actividades de la vida diaria, incluye la afectación tanto física, como mental. Comorbilidad se refiere a la presencia concurrente de dos o más enfermedades diagnosticadas en la misma persona. En vista de que las comorbilidades se incrementan con la edad, ya que se asocian condiciones crónicas individuales, en los pacientes con mieloma es frecuente encontrarlas asociadas. El indice de comorbilidad de Charson es uno de los mas utilizados para evaluar el paciente con cancer sin embargo este es muy complicado, siendo necesario establecer un indice score mas sencillo para los pacientes con Mieloma Múltiple.1 Los pacientes ancianos son más susceptibles a los efectos colaterales y a menudo no toleran las dosis completas de las drogas. El conocimiento de estas condiciones de vulnerabilidad nos permite ajustar las dosis (reducción de la intensidad) incrementando a su vez el perfil de seguridad y optimizando el tratamiento en esta población.

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Los factores de riesgo son: a) edad > 75 años, b) fragilidad leve, moderada ó severa (necesita ayuda parcial para sus cuidados ó depende totalmente de otras personas para su cuidado personal) y c) comorbilidades (disfunción cardíaca, pulmonar, hepática ó renal) 2 Se considerá: • Nivel 0: No factores de riesgo. Se administra dosis completa. • Nivel -1: al menos un factor de riesgo • Nivel -2: al menos un factor de riesgo más la ocurrencia de un evento adverso no hematológico grado 3-4 El tratamiento del paciente anciano incluye una fase de inducción con 2 ó 3 drogas, la mayoría de las veces se combina melfalán y una droga de acción molecular a esteroides y esto se administra en forma de ciclos de 5-6 semanas de duración, que por 9 meses a 1 año (fase de inducción), seguido de un tratamiento de mantenimiento de duración variable 1-2 años ó hasta progresión, dependiendo del protocolo. Se desconoce cual es el mejor esquema de inducción y cual es el mejor esquema de mantenimiento y por cuanto tiempo darlo. No hay consenso. A continuación se mencionarán los esquemas mas utilizados. Inducción 1.-Bortezomib, Melfalán y Prednisona (VMP): Un gran estudio aleatorio (VISTA, San Miguel y colaboradoes) comparó VMP vs MP encontrándose altas tasas de respuestas (80% vs. 56%) y de remisiones completas (30% vs. 4%, p de 75 años.5 Tabla 3. Esquema de Lenalidomida + dexametasona x 12 ciclos LD

Dosis Ruta

Días



Lenalidomida

25

VO

Días 1 al 21



Dexametasona

40mg

VO

1 vez x semana

Disminución importante de la tasa de PN con éste esquema, pero tiene riesgo trombótico con necesidad de profilaxis (Enoxaparina. 40mg/d ó ASA: 100 mg/d). En pacientes mayores de 75 años y frágiles, la dexametasona se debe ajustar a 20 mg ó a 10 mg una vez a la semana. Tabla 4. Esquema de Bortezomib - talidomida - prednisona (VTP) en Inducción x 6 ciclos. Mateos y colaboradores. VTP Dosis Ruta

Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV ó SC

Días 1,8,15 y 22*



Prednisona

60mg/m2

VO

x 4 días



Talidomida

100 mg

VO

Contínuo

Iniciar la talidomida a 50 mg los primeros 15 días y luego escalar a 100 mg * El primer ciclo es de 6 semanas y lleva las dosis del Bortezomib los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32, los 5 ciclos restantes son de 5 semanas con dosis los días 1,8, 15 y 22 5. Esquema de- Melfalan, Prednisona Luego de haber sido el tratamiento estandar durante años, en la actualidad solo se utiliza en aquellos pacientes que tienen contraindicación para todas las drogas de acción molecular. Tabla 5. Esquema: Melfalán + prednisona MP

Dosis

Ruta

Días



Melfalán

9 mg/m2

VO

Días 1 al 4



Prednisona

75mg

VO

Diario x 7 días

Administrar cada 35 dias por 6 a 12 ciclos. En los pacientes muy ancianos una posibilidad adicional es sustituir el Melfalán por Ciclofosfamida 300 mg/dia por 7 dias ó 500 mg/m2 EV los dia 1 y 8 del ciclo, dado que la ciclofofamida es menos mielotóxica que el melfalán. Además se debe considerar especial atención a los episodios infecciosos (requiere tratamiento activo), vigilar la función renal (depuración de creatinina, hidratación 95

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apropiada), particularmente en los primeros tres meses de tratamiento cuando estos son responsables de la elevada incidencia de muertes tempranas. Cuando aparecen eventos adversos grado 3 - 4, el tratamiento debe suspenderse hasta que se resuelva la toxicidad y al reiniciarlo debe considerarse bajar las dosis. El tratamiento de inducción debe ser interrumpido y cambiarse si no responde confirmado por la reevaluación, después de un tercer ciclo. Tratamiento de Mantenimiento: En la actualidad hay evidencias de que el tratamiento de mantenimiento/continuación con los agentes nuevos tales como: Talidomida, lenalidomida o con bortezomib incrementa la supervivencia libre de progresión, con un potencial para mejorar la supervivencia global. Sin embargo en pacientes ancianos es particularmente importante iniciar el tratamiento a dosis que puedan ser toleradas a largo plazo. La duración del mantenimiento aun no ha sido definida, se discute entre un plazo de uno ó dos años, surge siempre la posibilidad de inducir clones resistentes ante las recaídas. Aquí algunos esquemas propuestos: Tabla 6. Mantenimiento con Talidomida

Dosis

Ruta



50 mg

VO

Talidomida

Días Diario x 1 año

Tabla 7. Mantenimiento con Bortezomib San Miguel y colaboradores Estudio VISTA.

Dosis

Ruta

Días

Bortezomib 1.3 mg/m2 EV ó SC Días 1,4,8,11 cada 3 meses x 3 años Tabla 8. Mantenimiento con Bortezomib: Palumbo y colaboradores

Bortezomib

Dosis Ruta 1.3 mg/m2

EV ó SC

Días

Cada 15 días x 2 años

A este esquema se le puede agregar esteroides Tabla 9. Mantenimiento VP ó VT. Mateos y colaboradores Dosis Ruta Bortezomib 1.3 mg/m2 EV ó SC

Días Días 1,4,8,11 cada 3 meses x 3 años



Talidomida

50 mg

VO

Diario x 3 años



ó Prednisona

50 mg

VO

Interdiario x 3 años

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Tabla 10. Mantenimiento Lenalidomida

Dosis

Ruta

Días



10 mg

VO

Diario hasta recaída

Lenalidomida

Tabla 11. Ajuste de dosis por la edad en pacientes con MM < 65 años

65-75 años

>75 años

Bortezomib 1.3 mg/m2 2v x sem

1.3 mg/m2 2v x sem 1.3 mg/m2 sem

1.3 mg/m2 sem

Talidomida

200 mg/d

200 mg/d

100 mg/d

Lenalidomida + MP

25 mg/d (1-21)

10 mg/d (1-21)

5 mg/d (1-21)

Lenalidomida + Dexametasona

25 mg/d (1-21)

25 mg/d (1-21)

15 mg/d (1-21)

Tratamiento

Tabla 12. Ajuste de dosis según fragilidad del paciente.



Nivel 0

Nivel -1

Nivel -2



Bortezomib

1.3 mg/m2 2 veces x sem

1.3 mg/m2 sem

1 mg/m2 sem



Talidomida

100 mg/d

50 mg/d

50 mg/ interdiario

25 mg/d (1-21)

15 mg/d (1-21)

10 mg/d (1-21)

0.25 mg x Kg ó 9 mg/m2 días 1 a 4 cada 4-6 semanas

0.18 mg x Kg ó 7.5 mg/m2 días 1a 4 cada 4-6 semanas

Lenalidomida Melfalán

Prednisona

60 mg /m2 x 4 d

30 mg /m2 x 4 d

15 mg /m2 x 4 d



Dexametasona

40 md/d los días 1,8,15 y 22

20 mg/d los días

10 mg/d los días



1,8,15 y 22

1,8,15 y 22

Ciclofosfamida 100 mg/d ó 300 mg/m2 días 1,8,15

50 mg/d ó 150 mg/m2 ó 75mg/días 1,8,15

50 mg interdiario

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Referencias 1.- Palumbo A, Bringhen S, Ludwing H et al. Personalized Therapy in Multiple Myeloma according to patient age and vulnerability: a report of the European Myeloma a Network. Blood 2011 Vol118 (17) 4519 - 4529. 2.- San Miguel J, Harousseau J, Joshua D and Anderson K. Individualizing Treatment of Patients With Myeloma in the era of Novel Agents. J Clin Oncol 2008. 26:2761-2766. 3.- San Miguel J, Schalag R, Khuageva N, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359 (9):906-917. 4.- Waage A, Palumbo A, Fayers P, et al. MP versus MPT for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: a meta-analysis of 1.682 individual patient data from six randomized clinical trials [abstract]. J Clin Oncol 2010; 28. Abstract 8130. 5.- Rajkumar S, Jacoaçbus S, Callander N, et al. Lenalidomide plus high-dose dexametasone versus lenalidomide plus low-dose dexametasone initia therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11 (1):29-37. Mieloma múltiple. Tratamiento de primera línea. Guías NCCN 2012

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Parte III Manejo de la Recaída y nuevas drogas Maria Alejandra Torres, Leonor Cárdenas, José Luis López Introducción A pesar de todos los adelantos diagnósticos y terapéuticos con la introducción de las nuevas drogas (Talidomida, lenalidomida y Bortezomib) hemos fallado en lograr la cura del mieloma múltiple, excepto en casos muy aislados. La enfermedad mas tarde ó mas temprano dependiendo de los factores de riesgo de cada paciente en particular, recaerá, y los pacientes requerirán nuevamente tratamiento, hasta llegar a un punto en que las células malignas se vuelven refractarias y los pacientes corren riesgo de morir a causa de la enfermedad ó sus complicaciones es por ello que se requieren nuevas estrategias. Esta parte se ha dividido en 2 capítulos. El primero revisa los tipos de recaída, las drogas más usadas y su efectividad, haciendo énfasis en la posibilidad de re tratamiento y uso de combinaciones de medicamentos y el segundo capítulo hace mención a las drogas que se encuentran en estudios clinicos.

CAPÍTULO 1 Tratamiento de la Recaída del Mieloma múltiple Maria Alejandra Torres, Leonor Cárdenas En la última década ha habido un cambio en los esquemas de tratamiento del mieloma múltiple, especialmente por la introducción de nuevos agentes en el control de la enfermedad. 1,2 Se ha establecido como parte del objetivo terapéutico inicial, la necesidad de obtener respuestas clínicas, bioquímicas, inmunológicas y moleculares cada vez más profundas, en un intento por prolongar la duración de la remisión y la supervivencia de los pacientes.3,4,5,6,7 Los nuevos agentes, talidomida, bortezomib y lenalidomida, fueron inicialmente estudiados en las recaídas, y algunos de ellos, aprobados para el tratamiento de primera línea. Posteriormente varios estudios clínicos con dichos agentes en combinación demostraron efectividad, pero se necesita establecer la combinación y/ó secuencia ideal.8, 9 En la recaída, el objetivo terapéutico ha sido controversial, lo que si es consenso es que se debe seleccionar el tratamiento de la forma más individualizada posible para cada paciente y se debe equilibrar la eficacia y la toxicidad del mismo. Es importante entender no sólo la biología y la fisiopatología del mieloma sino también los mecanismos de resistencia a los distintos medicamentos, para lograr el desarrollo de tratamientos efectivos. El avance tecnológico ha permitido descubrir el mecanismo de acción de las diferentes proteínas 99

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que inhiben ó activan la apoptosis. Ya desde 1992 se establecieron asociaciones importantes entre la presencia, la sobreexpresión, inhibición ó la activación de proteínas específicas que participan en el mecanismo de resistencia a las drogas. Las células de mieloma a diferencia de otras neoplasias hematológicas, tienen elevada resistencia a la quimioterapia, sobre expresan proteínas de la membrana mitocondrial como Bcl-2 y el Bcl-XL, que interaccionan con el microambiente y se asocian con la inhibición de la apoptosis contribuyendo a la resistencia a las drogas.10-15 El espectro de esta resistencia cruzada es muy amplio, no solamente está relacionada con el fenotipo de la resistencia a mútiples drogas (MRD) sino también al fenotipo que induce resistencia a la acción del platino y del melfalán. 16,17 Definiciones: • Mieloma en recaída: Se refiere a un escenario en el que el mieloma tratado previamente reaparece, progresa y requiere nuevo tratamiento. • Mieloma refractario: Es definido como aquella enfermedad que no responde a un tratamiento agresivo o que progresa dentro de los 60 días después del último tratamiento recibido. • Mieloma refractario primario: Es definido como la enfermedad que no responde al tratamiento, que nunca ha tenido una mínima respuesta con ninguno de los esquemas administrados. Incluye a los pacientes que nunca alcanzaron una respuesta mínima y a los que progresan durante el tratamiento inicial. Criterios para el mieloma progresivo: o Aumento de la proteína monoclonal en al menos 25% o Nueva lesión ósea o Aumento de los niveles de calcio o Nuevo plasmocitoma 18 ¿Cómo tratar al paciente en recaída? Aunque el objetivo fundamental es evitar la resistencia cruzada y mejorar la calidad de vida, cada vez más la evidencia clínica destaca la importancia de la profundidad de la respuesta clínica (parcial, completa). Así para los pacientes con buen estado funcional que pueden tolerar los tratamientos agresivos, el objetivo final es alcanzar la respuesta clínica más profunda posible, con el fin de mejorar la supervivencia. Para los pacientes que no pueden tolerar el tratamiento agresivo, la estabilización de la enfermedad o el tratamiento paliativo debe ser empleado con el objetivo de prevenir la progresión.19, 20 El tipo de tratamiento que deben recibir los pacientes con MM en recaída/ refractarios va a depender de: 100

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• El tratamiento inicialmente recibido. ¿inhibidores de proteosomas o alquilantes, trasplante autólogo como parte del tratamiento inicial? • La agresividad de la enfermedad, tal como enfermedad ósea extensa, leucemia de células plasmáticas, mieloma extramedular, aumento de B2M, disminución de albúmina, anormalidades citogenéticas. • El tipo de respuesta obtenida (RC, RP ó RM) y la duración de la misma. Por ejemplo un paciente que haya tenido una respuesta duradera por lo menos de 1 año o mas se puede beneficiar del mismo tratamiento inicial. • La edad del paciente, su condición física, la función renal, su reserva medular al momento de la recaída. No es igual un paciente joven a un paciente de edad avanzada con diferentes comorbilidades. • El tipo de recaída (bioquímica ó clínica), (indolente ó agresiva). En la recaída bioquímica se realiza un seguimiento estrecho de los marcadores de la enfermedad hasta que haya progresión clínica y en el caso de la recaída clínica, si es indolente puede beneficiarse de tratamientos a base de Imids y si es más agresiva de regímenes que incluyan inhibidores de proteosomas. • La toxicidad presentada con el tratamiento inicial. En los pacientes que presentaron una neuropatía significativa debería evitarse la talidomida y el bortezomib. Los pacientes con eventos tromboembólicos, preferiblemente deberían recibir inhibidores de proteasoma, aunque no hay contraindicación absoluta para Imids, siempre y cuando el paciente permanezca anticoagulado durante todo el tratamiento (capítulo 7 de cuidados de soporte) • Se debe individualizar al paciente para decidir cual es el mejor tratamiento a seguir. 21,22,23 Tips para el tratamiento de la recaída • Si un paciente fue considerado alto riesgo al inicio no tiene que volverse a estratificar en la progresión o la recaída • Si el paciente adquiere factores de riesgo nuevos en la recaída debe reclasificarse desde el punto de vista de riesgo • LDH alta sugiere enfermedad agresiva ó extramedular • En el MM/RR, cuando sea posible, tratar con tres o cuatro drogas en combinación. • En el MM/RR el tratamiento continuo parece ser beneficioso (mantenimiento). • Hay escasa evidencia para la secuencia ideal de rescate • Los tratamientos deben escogerse de acuerdo a los usados previamente y la respuesta a los mismos. • La elección del tratamiento de rescate sobre la base de factores de riesgo sigue siendo un tema controversial. • La búsqueda de la calidad de respuesta parece ser importante también en el marco del MMRR Massimo Offidani, et al 24 101

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Estrategias para el “re tratamiento”: Más recientemente se han establecido posibles esquemas o algoritmos que podrían aplicarse según sea el caso del tratamiento inicial, las condiciones de riesgo, así como la duración de la respuesta. Fig 1,2 y 3 Fig 1. Tratamiento del MM recaído/refractario. Guías NCCN

Fig 2. Tratamiento del MM recaído/refractario. European Myeloma Network

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Fig No 3. Tratamiento del MM recaído/refractario. Sin tratamiento previo con nuevos agentes. European Myeloma Network

Re tratamiento con Imids: La eficacia de lenalidomida/dexametasona en el marco de un MM/RR se ha confirmado en al menos dos estudios fase III, aleatorios y doble ciego (MM-009 y MM-010).26,27 El beneficio clínico se observó en pacientes previamente tratados independientemente de que hubieran recibido Talidomida ó Bortezomib. La tasa de respuesta en recaída fue de alrededor de 69% con 6% de RC, sin embargo, la tasa de RC fue significativamente más elevada en aquellos pacientes que no habían tenido exposición previa a la talidomida, con una mediana más prolongada en el tiempo a la progresión y en la SLP, aunque la SG no fue diferente (36,1 vs 33.3 meses, P= 0,2). El TSCA previo no afectó el beneficio de Lenalidomida + dexametasona en la recaída. Hay evidencias que sugieren que el uso de Lenalidomida + dexametasona en la primera recaída es más efectivo que si se administra después de múltiples esquemas de rescate. Los eventos adversos más frecuentes fueron: citopenias, rash, fatiga y calambres musculares. La PN fue rara. La droga no fue nefrotóxica, pero se elimina por el riñón y el deterioro de la función renal puede resultar en un incremento de la exposición a la misma. Cuando se usa la lenalidomida en combinación con dexametasona, la dosis se debe basar en 2 factores claves: la función renal y la presencia de citopenias a nivel basal. 28 Las combinaciones de lenalidomida/dexametasona mas una tercera droga (doxorrubicina liposomal, ciclofosfamida, vincristina o bortezomib) están siendo evaluadas en la actualidad. En una serie de pacientes de la Clínica Mayo, previamente tratados con talidomida o lenalidomida, se usó pomalidomida, obteniéndose RG de 83%. El uso de Talidomida luego de Lenalidomida se asoció con bajas tasas de respuesta. En pacientes previamente tratados con Lenalidomida, el re tratamiento produjo respuestas parciales en al menos 44% de los casos y esto prolongó la mediana de tiempo a la progresión de 9 a 16 meses.

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Re tratamiento con Bortezomib: En el Estudio APEX el bortezomib fue comparado con la dexametasona en pacientes que habían recibido un promedio de 1 a 3 regímenes de tratamiento. El bortezomib se asoció con mayores tasas de respuesta y una mejoría de la SG en al menos 1 año (80% versus 66%, p = 0,003). El estudio fase III VISTA, demostró la superioridad del tratamiento con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) sobre el melfalán-prednisona en primera línea, y en un análisis de éste estudio se reportó que los pacientes en recaída eran sensibles a bortezomib y lenalidomida. Así los pacientes que recibieron VMP en primera línea, tuvieron respuesta global de 47% cuando se trataron en la recaída. Los autores concluyeron que los pacientes que recaen después de recibir en primera línea bortezomib no son intrínsecamente mas resistentes a los tratamientos posteriores, en comparación a las recaídas después de la quimioterapia tradicional con melfalán-prednisona, y pueden ser tratados con éxito en recaída con protocolos que incluyan bortezomib o agentes inmunomoduladores . En el estudio fase II (Retrieve, Clinical Trials.gov. N° identificación NCT00431769), los pacientes que respondieron al tratamiento inicial con bortezomib y que sufrieron una recaída después de 6 meses de haber finalizado el tratamiento, recibieron bortezomib +/- dexametasona con buena tasa de respuesta. El re tratamiento con bortezomib resultó en una tasa de SG, en promedio de 40% con una mediana de TTP de 8,4 meses para los que alcanzaron una remisión CR/PR. La administración de Bortezomib semanal y su uso subcutáneo ha reducido las tasas de PN en pacientes en recaída. Conclusiones 1.- En la decisión inicial, los pacientes deben recibir tratamientos de combinación seguido de “intensificación y mantenimiento” con el fin de obtener una reducción máxima de la carga tumoral. 2.- Existen varias opciones válidas disponibles para el manejo de la recaída y la decisión final dependerá de la toxicidad y experiencia individual. 3.- Los estudios más recientes sugieren que la profundidad o calidad de la respuesta es un factor clave también en pacientes MM/RR. 4.- El tipo de tratamiento ideal para los pacientes con respuesta sub-óptima a la inducción, es otro punto crucial; los datos presentados hasta el momento sugieren que en el entorno no-trasplante, debe prolongarse, con el fin de conseguir una mejor calidad de la misma. Sin embargo, las características de los pacientes, tales como la edad, el estado funcional, las comorbilidades, el tratamiento previo y su tolerancia pueden afectar la respuesta. Antes de la introducción de los nuevos fármacos, los pacientes jóvenes con respuesta sub-óptima a la inducción se beneficiaron de un trasplante temprano, se ha puesto en duda si debe tratar de mejorar la respuesta clínica con la combinación de los nuevos agentes antes de proceder a las altas dosis de quimioterapia y transplante. 5.- Los datos de estudios clínicos internacionales para el rescate de los pacientes con MM/ RR, demuestran que los regímenes de tratamiento que incluyen tres o cuatro drogas son más beneficiosos en términos de SLP. Por supuesto, el perfil de toxicidad de estos regímenes debe ser cuidadosamente considerado. 6.- Pacientes jóvenes en primera o segunda recaída, que no recibieron tratamientos de combinación múltiple inicial, deberían recibir bortezomib, un ImiD, dexametasona y posiblemente un agente quimioterapéutico.

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7.- Para pacientes con co-morbilidades ó mayores de 75 años, la agresividad de la enfermedad y la preferencia individual, debe ser la consideración más importante para la decisión terapéutica ya que no hay evidencia para apoyar una opción de tratamiento específico en estos subgrupos. El logro de la máxima respuesta posible sin embargo debe seguir siendo un objetivo principal. 29 Esquemas de tratamiento más usados en recaída: Tabla 1. Bortezomib – Dexametasona BD

Dosis

Ruta

Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV ó SC

1,4,8,11



Dexametasona

20mg

VO ó EV

1,2,4,5,8,9,11,12



Los ciclos se repiten cada 21 días hasta por un máximo de 8 ciclos. Tabla 2. Bortezomib – Dexametasona modificado, semanal



BD

Dosis Ruta

Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV ó SC

1,8,15,22



Dexametasona

40mg

VO ó EV

1,8,15,22

ó ciclos cada 5 semanas si el Bortezomib es semanal x 8 ciclos Tabla 3. Lenalidomida – Bajas dosis de Dexametasona

Dosis Ruta

Días



Lenalidomida

25

VO

Días 1 al 21



Dexametasona

40mg

VO

1 vez x semana

Ciclos cada 28 días. Control hematológico semanal las primeras 8 semanas porque puede ser mielotóxico, luego cada 15 días y en pacientes estables en tratamiento prolongado realizar evaluación hematológica cada 28 días. El tratamiento se continúa hasta la progresión y se debe administrar la mejor dosis tolerada de cada agente. Tabla 4. Bortezomib - ciclofosfamida - dexametasona

VCD

Dosis Ruta Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV ó SC

1,4,8,11



Dexametasona

20mg

VO ó EV

1,2,4,5,8,9,11,12



Ciclofosfamida

500mg/m2

EV

1y8

6-8 ciclos cada 21 días ó cada 5 semanas en caso de administrar el bortezomib semanal.

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Tabla 5. Bortezomib - doxorrubicina liposomal - dexametasona

BDD

Dosis Ruta

Días

Bortezomib 1.3 mg/m2 EV ó SC

1,4,8,11 ó en esquema semanal días 1,8,15 y 22

Dexametasona

20-40 mg

VO ó EV

1-4



30 mg/m2

EV

Día 4

Doxo liposomal

Tabla 6. Bortezomib – Lenalidomida - Dexametasona VRD

Dosis

Ruta

Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV

1,4,8,11



Dexametasona

20mg

VO ó EV

1,2,4,5,8,9,11,12



Lenalidomida

25 mg

VO

1 al 14

Tabla 7. Bortezomib - Melfalán - Prednisona

Dosis Ruta

Días



Bortezomib

1.3 mg/m2

EV

1,8,15,22



Melfalán

9 mg/m2

VO

1 al 4



Prednisona

60 mg/m2

VO

1 al 4



+/- Talidomida 50 mg diarios en forma contínua. Tabla 8. Ajustes de dosis de Lenalidomida por citopenia y tasa de filtración glomerular.

Depuración de Ceatinina

>50 ml/min

30-49 ml/min

< 30 ml/min

VAN >1000 x mm3 25 mg diarios 10 mg diarios 15 mg plaquetas >50.000 interdiario

Requiere diálisis 5 mg diario en los y días de diálisis (administrar después la diálisis)

VAN 50.000 x mm3 30,31

Otros esquemas usados en recaída ó refractariedad: Esquema Melfalán + Prednisona + Talidomida (MPT): si no lo ha recibido previamente y no ha recibido lenalidomida

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Esquema Melfalan + Prednisona: si no lo ha recibido previamente. Esquema Ciclofosfamida + Dexametasona: si no lo ha recibido previamente Esquema Ciclofosfamida oral + Dexametasona + Talidomida si no lo ha recibido previamente y no ha recibido Lenalidomida Altas dosis de Metilprednisolona: 1gr EV en 1-2 horas 3 veces por semana por 12 semanas. Melfalán EV a dosis intermedias: 50 mg/m2 IV en 2 horas cada 4 semanas. Trióxido de Arsénico: 0.15 mg /Kg/d hasta un máximo de 0.25 mg/Kg/d de acuerdo a toxicidad, diluido en solución Dextrosa al 5% y se administra como infusión EV de 1-4 horas diariamente de lunes a viernes, descansando sábados y domingos por 5 semanas consecutivas (35 días), combinado ó no con ácido ascórbico 1000 mg en 100cc de Dextrosa al 5%, en infusión de 15 minutos dentro de la ½ hora de administrado el As2 O3 y los mismos días que éste. En los ciclos sucesivos se da de lunes a viernes x 2 semamas, se descansan 2 semanas y se repite el ciclo por 4-6. Vigilar toxicidad sobre todo durante las primeras dosis. Especialmente hipotensión, arritmias cardíacas, QT prolongado, bloqueo A-V, torsión de punta. Esquema *VDT-PACE para recaídas DT-PACE Dexametasona Talidomida

Dosis

Ruta

Días

40 mg

VO

1,2,3,4

200 mg

VO

Diario

Platino 10mg/m2 EV en 1000 ml de sol salina, mezclado con ciclofosfamida y etoposido Doxorrubicina 10 mg/m2 EV en 250 ml de sol. Salina (0.9%)

Infusión continua 24h

Ciclofosfamida 400 mg/m2

EV en 1000 ml de sol salina

Infusión continua 24h

Etopósido 40 mg/m2

EV en 1000 ml de sol salina

Infusión continua 24h

VO

Infusión continua 24h

Fluconazol

400mg/d

Contínuo

Levofloxacina

750mg/d

VO

Contínuo

Aciclovir

400 mg/d

VO

Contínuo

TMP/SMZ

1 tab

VO

Contínuo

Filgrastin 300ug ó6mg SC

A partir de día 6 Dia 6

Lee Ch y col Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 14 (July 15), 2003: pp 2732-2739 107

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Los ciclos son cada 4-6 semanas. Se dan 2-4 ciclos. Paciente requiere catéter central. *Este esquema ha sido modificado agregando la colocación de Bortezomib a 1.3 mg xm2 EV ó SC por 4 dosis. Ciclofosfamida, etopósido y platino se mezclan en una bolsa con sol 0.9 y se administran en infusión contínua. La doxorrubicina se da aparte en 500 ml de dextrosa al 5%.

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CAPÍTULO 2 Nuevas drogas para el tratamiento del Mieloma Múltiple José Luis López Dado que el Mieloma múltiple no cura, se necesita la investigación de nuevas drogas. El avance en el entendimiento de la biología de la célula plasmática maligna y el reconocimiento del papel del microambiente ha hecho posible la evaluación de nuevos blancos terapéuticos entre los que destacan: Alquilantes Nuevos inhibidores de Proteosomas (ej Carfilzomib) Nuevos Imids (ej.Pomalidomida) Anticuerpos monoclonales contra diversos blancos Inhibidores de desacetilasas de histonas Otras drogas de investigación en MM Agentes alquilantes: La Bendamustina, sintetizada en Alemania en 1960 fue redescubierta, es un agente alquilante bifuncional, que tiene similitud estructural con agentes alquilantes y análogos de purina. Puede ser mas estable que otras mostazas nitrogenadas. Se ha usado en recaída y en pacientes de novo. Solo ó en combinación con esteroides. Se utiliza a dosis de 60-150 mg/m2 los días 1 y 2 de ciclos de 28 días en combinación con prednisona 1 Inhibidores de proteasomas: La vía ubiquitina proteasoma es responsable de la degradación de la mayoría de las proteínas regulatorias de las células eucariotas incluyendo proteínas del control de la progresión del ciclo celular, apoptosis y reparo del ADN y juega un rol esencial en el mantenimiento de la homeostasis celular. La ruptura de la actividad del proteasoma resulta en detención del crecimiento y muerte celular a causa de la inducción de la cascada apoptótica. Las células del cáncer tienen mas alto nivel de actividad del proteasoma en relación a las células normales y son mas sensibles a los efectos pro apoptóticos de la inhibición del proteasoma. • Ixazomib (MLN9708): es un boronato que inhibe reversiblemente la actividad de tipo quimotripsina del proteasoma con una media de vida mas corta y mayor penetración tisular que bortezomib. Es el primer inhibidor de proteasoma oral para uso clínico. En fase I, la dosis máxima tolerada fue de 2 mg/m2, Respuesta global en 13%, los eventos adversos mas frecuentes fueron trombocitopenia y fatiga, solo 11% desarrolló PN. • Carfilzomib: Es una epoxicetona. Es un inhibidor irreversible del proteasoma, estructuralmente diferente al bortezomib y con mayor selectividad para la proteasa de tipo quimotripsina que éste. Inhibe tanto la actividad constitutiva como al inmunoproteasoma. La neurotoxicidad es limitada. Se ha usado a dosis de 20 y 27 mg/m2 por vía endovenosa, con duración mediana de la respuesta

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de 9 meses. Los EA mas frecuentes son la fatiga y la toxicidad hematológica. Actualmente en estudios fase III. Se ha combinado con lenalidomida y bajas dosis de dexametasona • Marizomib (NPI0052): es una salinosporamida. Compuesto natural derivado de la bacteria marina Salinospora tropica. Es un inhibidor irreversible que afecta la actividad tipo tripsina y quimotripsina, pero solo minimamente la actividad tipo caspasa. Tiene actividad en modelos preclínicos en Mieloma y otras neoplasias hematológicas.2 Nuevos inmunomoduladores. • Pomalidomida. Es un agente inmunomodulador de tercera generación. Al igual que otros Imids tienen como blanco la apoptosis mediada por caspasa 8, diminuyen la unión de las células tumorales al estroma, inhiben la secreción de citocinas desde el estroma y la angiogénesis y estimula a las células NK y T. Tiene citotoxicidad aditiva con dexametasona que produce apoptosis mediada por caspasa 9. La adición de dexametasona mejoró de forma significativa las tasas de respuesta de 13% a 34% en pacientes previamente refractarios a lenalidomida ó bortezomib. Pomalidomida + dexametasona indujo tasas de respuesta > a RP en 63% y SLP de 13 meses en pacientes con MM en recaída.. Las dosis van de 2-4 mg y los esquemas varían de 21 a 28 días. La toxicidad es similar a la de la lenalidomida, siendo la hematológica la mas frecuente, con neutropenia grado 3-4 de 45%. Anticuerpos monoclonales: Han tenido resultados prometedores al usarse contra la célula tumoral ó el microambiente. Los mecanismos incluyen la inducción directa de apoptosis de las células tumorales vía inhibición ó activación de moléculas blanco, citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos. Muchos Anticuerpos monoclonales tienen como blanco proteínas envueltas en la adhesión celular del mieloma. La adhesión es mediada por receptores celulares y resulta en la activación de cascadas de señales importantes en las células del mieloma y estroma, llevando a la protección contra la apoptosis y aumentando la producción de varios factores de crecimiento incluyendo IL-6 y VEGF. • Elotuzumab: Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al CS1, una glucoproteina de superficie envuelta en la adhesión de las células del mieloma al estroma y cuyo ARN mensajero se expresa en el 97% de los MM, pero no se detecta a nivel significativo en los tejidos normales. En los estudios fase I no se encontró toxicidad limitante de dosis con 5,10 ó 20 mg los días 1,8, 15 y 22 en ciclos de 28 días. La respuesta parcial fue de 82% en este estudio. En fase II la respuesta objetiva fue de 85% y actualmente se llevan 2 estudios fase III. Eventos adverso: Cefalea, nauseas, mareos y relacionados a la infusión.3 • Daratumomab: Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD38, una glicoproteina transmembrana tipo 2 con actividad envuelta en la producción de compuestos que movilizan calcio, adhesión mediada por receptor y eventos de señalamiento, que se expresa en todas las células del MM, induce muerte por toxicidad dependiente de complemento y toxicidad celular dependiente de anticuerpos. Se investigan las combinaciones con bortezomib ó lenalidomida. • Otros monoclonales bajo investigación: anti VEGF (Bevacizumab) anti CD54, Anti CD138, Anti CD56, ANTI Il-6 (siltuximab), anti CD40 (Dasotuzumab)

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Los inhibidores de desacetilasas de histonas: Vorinostat, Romidepsina y panobinostat tienen actividad discreta como agente simple en Mieloma, pero las combinaciones con bortezomib ó Imids parece tener buenos resultados. Actualmente se lleva a cabo el estudio fase IIB de brazo simple VANTAGE 095 de Vorinostat en combinación con bortezomib para pacientes con MM/RR. Los eventos adversos mas frecuentes fueron hematológicos y gastrointestinales. La PN fue infrecuente. Otras drogas en investigación: 4,5 Inhibidores de la proteína de shock térmico: Tanespimicina Inhibidores del blanco de la Rapamicina: Temsirolimus Tabla 1. Principales inhibidores de proteosomas en MM (Occio E, Mateos M, San Miguel J) Inhibidor tipo

Patrón de inhibición

Vía de administración

Fase de desarrollo

Bortezomib

Acido borónico

Reversible

EV/SC

Aprobado

Carfilzomib

Epoxicetona

Irreversible

EV

Fase 3

Oprozomib

Epoxicetona

Irreversible

VO

Fase 1

Marizomib

Salinospora

Reversible

EV

Fase 1

MLN9708

Acido borónico

Reversible

EV/VO

Fase 1/2

CEP-18770

Acido borónico

Reversible

EV/VO

Fase1/2

Referencias: 1.-Damaj G, Marlard F et al Efficacy of Bendamustine in relapsed refractory multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 2011: 1-6 2.- Moreau P, Richardson P, Cavo M, Orlowsky, San Miguel J, Palumbo A et al. Proteosome inhibitors in Multiple myeloma: ten years after. Blood 2012. 120. 947-959 3.- Jakubowiak A, Benson D, Bensinger W, Siegel D, Zimmerman T, Mohrbacher A, et al. Phase I Trial of Anti-CS1 Monoclonal Antibody Elotuzumab in Combination With Bortezomib in the Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Journal of clinical oncology 2012. 1-7 4.- Neri P and Bahlis N. Targeting of Adhesion Molecules as a Therapeutic Strategy in Multiple Myeloma. Current Cancer Drug Targets, 2012, 12 5.- Rossi M, Di Martino M, Morelli E, Leotta M, Rizzo A, Grimaldi A et al.Current Cancer Drug Targets, 2012, 12, Molecular Targets for the Treatment of Multiple Myeloma.

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PARTE IV Cuidados de Soporte en el paciente con Mieloma Múltiple Los cuidados de soporte juegan un rol cada vez más importante en el manejo moderno del Mieloma. Aunque los tratamientos actuales prolongan la supervivencia, la mayoría de los pacientes permanece sin cura y viven con síntomas relacionados a la enfermedad y con los efectos colaterales acumulados del tratamiento. Los cuidados de soporten contribuyen a mantener la calidad de vida en estos pacientes. Se desarrollaran varios capítulos en relación a los cuidados de soporte, cada uno de los cuales será descrito por especialistas en las diversas áreas

CAPÍTULO 1 Manejo del dolor y otros cuidados paliativos en pacientes con Mieloma Múltiple Patricia Bonilla, Mariela Hidalgo, Tulio González, Osiris da Costa, Nuris Suarez La Organización mundial de la Salud (OMS), define el concepto de cuidados paliativos como “el enfoque que mejora la calidad de vida de pacientes y familias que se enfrentan a problemas asociados con enfermedades amenazantes para la vida; a través de la prevención y alivio del sufrimiento, por medio de la identificación temprana e impecable evaluación y tratamiento del dolor y otros aspectos físicos, psicológicos y espirituales” 1 Este concepto permite brindar una atención progresiva desde el inicio de la enfermedad, integrando las diferentes especialidades a fin de ofrecerle al paciente y sus familiares respuestas acorde a sus necesidades.2 La introducción de tratamientos novedosos para el Mieloma Múltiple (MM) ha mejorado las expectativas de vida, por lo que se hace necesario el tratamiento de soporte continuo a fin de controlar los síntomas presentes propios de la enfermedad y producidos por los tratamientos que mejoran su supervivencia. Se hace indispensable el control del dolor, neuropatías periféricas, complicaciones esqueléticas, anorexia, caquexia, nauseas-vómitos, hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal, entre otros y las necesidades al final de la vida. 3 1.Dolor Los pacientes con MM comúnmente experimentan complicaciones relacionadas con la alteración del balance normal entre la formación y reabsorción ósea, aumento de la actividad osteoclástica y disminución de la actividad osteoblástica, presentándose una mayor pérdida de masa ósea, esto trae como consecuencia osteopenia difusa, lesiones líticas, fracturas patológicas, hipercalcemia y dolor óseo. El dolor es el síntoma más común en los pacientes con MM, está presente hasta en el 67% en el momento del diagnóstico, representando un gran impacto en la calidad de vida por afectar las actividades de vida diaria, y presentando complicaciones que aumentan la morbi-mortalidad, tales como fracturas y compresión medular, presentes hasta en el 90% de los pacientes con MM.4,5 El dolor también puede ser producido por comorbilidades: artritis, artrosis o neuropatías diabéticas, infecciones virales como herpes zoster ó neuropatías producidas por talidomida o el Bortezomib. 3

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Evaluación del dolor: Es necesario definir las características del dolor a través de la historia clínica exhaustiva, a fin de determinar si el dolor es de inicio agudo o crónico, si es de origen nociceptivo somático, es decir proveniente de piel, hueso, articulaciones, músculo o partes blandas, (generalmente el paciente puede localizarlo muy bien y definirlo como pulsátil ó punzante) y/ó con características neuropáticas periféricas o centrales. En éste caso el paciente lo describe como ardor, corriente, lancinante, quemadura, prurito o sensación de dolor ante estímulos no dolorosos (alodinia) una de las característica mas resaltantes del dolor neuropático. Si el dolor es continuo, persistente durante todo el día o irruptivo (dolor intenso de corta duración y que aparece a pesar de existir un dolor basal adecuadamente controlado), puede ser espontáneo o como consecuencia de un desencadenante predecible (movimiento) o no (toser).6 Si está en más de una localización, identificar su etiología y realizar la intervención adecuada según sea el caso. 3 El interrogatorio debe incluir inicio, localización, irradiación, desencadenantes, atenuantes, intensidad y respuesta a tratamientos previos. Se precisa determinar la intensidad del dolor a través de escalas prácticas y sencillas como la escala análoga visual (EVA), escala numérica de 0 a 10 (1 a 3 dolor leve, 4 a 6 dolor moderado y 7 a 10 dolor severo), a fin de descartar la presencia o no de dolor neuropático. Adicionalmente la escala de Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE), para evaluar relación del dolor neuropático con el tratamiento, modificando el mismo en caso de ser necesario a fin de evitar la irreversibilidad. 3 Las pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad ósea incluyen calcio, vitamina D, fosfatasa alcalina, creatinina y ocasionalmente niveles de paratohormona (PTH) y N- telopéptidos. Los niveles de vitamina D proveen una evaluación basal adicional de la salud ósea, la deficiencia de vitamina D puede interrumpir el metabolismo del calcio y adecuados niveles de ésta vitamina son cruciales para la prevención de la pérdida de hueso. Los niveles normales de Vitamina D son de 20-50 ng/ml. 3,7 Los niveles de paratohorma (PTH) bajos se asocian con liberación de más calcio desde los huesos a la sangre, llevando a hipercalcemia. Los N- telopéptidos son fragmentos de colágeno liberado por el hueso durante el recambio óseo. Niveles altos de N telopéptidos en la orina puede ser indicativo de enfermedad ósea activa. Ante la sospecha clínica de lesión se debe solicitar Radiología, Survey óseo, Tomografía computarizada y por emisión de positrones (PET) y RMN. El gammagrama óseo no es útil para evaluar la enfermedad ósea del MM. Tratamiento del dolor: El tratamiento del dolor se fundamenta en el tratamiento farmacológico con analgésicos opioides, según las recomendaciones de la OMS, en combinación con medicamentos que tengan diferentes mecanismos de acción como bloqueantes de los canales de calcio, de sodio, inhibidores de la receptación de noradrenalina y serotonina y otros. El tratamiento multimodal, mejora la analgesia y disminuye efectos secundarios de cada una de los medicamentos. 3 Se realizan las siguientes recomendaciones: Tratamiento farmacológico del dolor óseo: • El paracetamol, puede ser usado en dolor leve a moderado, solo o como coadyuvante a dosis de máximo 3 gramos/ día. 3

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• Los antiinflamatorios no esteroideos tienen uso limitado en pacientes con MM por el riesgo de toxicidad renal. Se recomienda su uso en dolor óseo por un máximo de 3 a 5 días. No debe usarse en fallo renal. 3 • En dolor leve a moderado puede utilizarse los opioides débiles como codeína (dosis máxima 360mg/ día) y tramadol. (Dosis máxima 400mg/día). Este tiene una quinta parte de la potencia de la morfina oral. 3 • Para el inicio del tratamiento con opioides fuertes se recomienda la titulación, con la finalidad de obtener la dosis óptima y evitar los efectos secundarios 8 e iniciar con un medicamento de liberación inmediata a fin de identificar las dosis requeridas para el rápido control del dolor 8 • En pacientes con dolor severo: se recomienda iniciar con morfina EV a la dosis de 0,1mg/kg a pasar en 5 a 10 minutos. Si el paciente persiste con dolor EVA >4/10 en la escala visual análoga se mantiene la titulación.8 • Si el paciente es mayor de 60 años, con insuficiencia renal, hipovolemia, hipotensión, desnutrición o compromiso hepático la dosis de inicio es 0,05mg/kg.8 • Si la vía intravenosa es de difícil acceso, hay intolerancia gástrica, reducción de la conciencia o en fase agónica se debe utilizar la vía subcutánea. 8 • Si el paciente es virgen de opioides se recomienda iniciar con morfina a dosis de 5mg cada 4 horas 9 • Si el paciente ha usado opioides débiles con mal control del dolor se debe iniciar con 10mg cada 4 horas.9 • Cuando el paciente refiere control del dolor EVA 90%) se recomiendan antagonistas 5HT3 diarios, dexametasona los días 1 a 4 y Aprepitan los días 1-3. En el caso de riesgo moderado (30% al 90%,) aplicar antagonistas 5HT3 diarios y dexametasona x 3 días. Sí el paciente recibe antraciclinas y ciclofosfamida combinados, en el caso de que el riesgo sea bajo (-10%), sugieren suministrar dexametasona 1 día. 18-22

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Tabla 5. Fármacos Procinéticos 18,20,21 PROCINETICO

DOSIS

VIA

PRESENTACION

Metoclopramida(MCP) 10mg c/6-8 h VO Irtopan, Clodoxin® Mepramida,Pramide, 30-120 mg/d VSC Primperan® Metroclopramida® VEV VIM Domperidona 10 mg c/8 h VO

Jarabe 1mg /ml Comp 10 mg Amp 10 mg Gotas 2,6 mg/ml Susp 1mg /ml

Angilam® Tilium® Tonum®

20-120 mg/d VR (15 min antes almuerzo)

Tab y caps 10 mg

Dimenhidrinato Dramamine ® Viajesan®

12,5-50 mg VO c/24 h div c/4-6h 6 h

Tab 25 meclizina /50 mg piridoxina Jbe 1 mg/ml

Levosulpride Dislep®

25 mg c/8 h VO 30 min antes VEV y después de Qt

Comp 25 mg Gotas 2.5 mg/ml Amp 25 mg /JBE 2mg /ml

Mebeverina 200 mg c/12 h ® Duspatalin

VO

Tegaserod 6 mg c/12 h VO ZeLmac ® Zerada®

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Suposit 30 y 60 mg

Caps 200 mg Comp 6 mg

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Tabla 6 Fármacos antagonista de receptores serotoninérgicos”setrones” 19 FARMACO

DOSIS

VIA

PRESENTACION

ANTAGONITAS DE RECEPTORES 5HT3 Bloquean la serotonina a nivel CTZ, inhibiendo su estimulación e impide que la serotonina liberada por las células enterocromafines de la mucosa GI inicie la transmisión aferente al SNC a través de los nervios simpáticos, vagos y espinales. Ondansetron Zofran ® 12- 24 mg /d BID Ondatrin® Quimiofran ® Tructum ®

VO

Tab 4-8 mg

VSC VSL

Amp 2 mg/ml 4 mg/2 ml 8mg/4 ml LIOTAB

Granisetron Kytril® Granicip® 2-3 mg /d BID

VO VEV

Tab recub 1 mg Amp 3 mg/3ml

Tropisetron Nabovan®

5 mg VEV stat 5mg VO OD /día 2-6 pre Qt

VO VEV

Caps 5 mg Amp 5mg/5ml

Palonosetron Onicit ®

0.25mg/30 min pre Qt

VEV

Amp 0.25 mg/5ml

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES NK1 Aprepitan Emend ®

30 - 160 mg /d VO 125 mg pre Qt

Cap 40,80, 125 mg

ANTIDEPRESIVOS Mitarzapina. Remeron

15-45mg/ dia

VO

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Tab 15 y 30 mgs

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Tabla 7. Otros fármacos. 20

DOSIS

VIA PRESENTACION

ANTICOLINERGICOS Bromuro de butil 30- 160 mg /d Escopolamina Buscapina®

VO

Comp 10 mg

VSC, VEV

Amp 20 mg

Bromuro de N butilhioscina Butilamida® Hiofenil® Sarifan® Vuscobras®

VO

Tab 10 mg

10 mg c/8h

CORTICOESTEROIDES, proporcionan bienestar, disminuye el edema peritumoral Dexametasona

2- 4-12-20 mg /12-24h

VO, VEV, VIM

40-80-125 mg /12-24h VIM Metilprednisolona VEV BENZODIAZEPINAS solo ansiolítico en nauseas anticipatorias Alprazolam 0.5-1-2 mg previo a QT

VO VSL

Tab 4 mg Vial: 4-40 mg Vial 40-80 mg Vial 40-125 mg Comp 0.25 -0.5 -1.2 mg

Lorazepam 1-2 mg /d previo a QT VO Comp 1 mg VSC Amp 20 mg PSICOESTIMULANTE Metildifenidato

5-10mg/dia (desayuno y almuerzo)

VO

Comp 5-10-20 mg

CANNABINOIDE Receptores Canabinoides (tallo cerebral, tracto solitario), efecto similar a la fenotiazina. E.A.: somnolencia, disforia y alucinaciones, uso limitado, solo para emesis refractaria. NABILONA

2-4 mg/dia

VO

Cap 1 mg

Caquexia/Astenia/Anorexia La Caquexia ha sido definida como pérdida de masa muscular esquelética (con o sin pérdida de tejido adiposo), que no puede ser revertido por soporte nutricional convencional y que lleva al deterioro funcional progresivo. La astenia se refiere a la sensación subjetiva de cansancio inusual y persistente, el cual interfiere con la funcionalidad habitual. La anorexia, es falta anormal de ganas de comer (apetito y capacidad de comer).24-26 La caquexia, astenia y anorexia se consideran un síndrome25, La importancia de este Síndrome radica en el impacto que ocasiona: físico (alta morbilidad, susceptibilidad a infecciones, intolerancia al tratamiento oncológico, efectos secundarios, somnolencia, menor capacidad funcional del enfermo, etc), psicológico (cambio agresivo del aspecto, carencia de autoestima, sufrimiento individual y familiar), social, (pérdida del papel protagónico en el hogar, trabajo, etc.) y alta mortalidad 25-28 123

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La etiología exacta se desconoce, se han asociado múltiples factores, características fenotípicas, alteraciones genéticas y mecanismos complejos. Coexisten alteraciones metabólicas (de proteínas, lípidos y carbohidratos), inmunológicas y hormonales, resultado de la interacción entre el tumor y el huésped. Hay incremento de la demanda calórica, por desgaste tisular, movilización de reservas grasas y proteicas, gasto energético aumentado, utilización inadecuada de los glúcidos/hidratos de carbono, aumento de neoglucogénesis hepática, presencia de sustancias anorexigénicas (aminoácidos, Serotonina, Prostaglandinas, Leptina, péptidos lipolíticos, neuropéptido “Y”, Ghrelin, entre otros), respuesta inflamatoria sistémica crónica, incremento de las proteínas de fase aguda y de las Citocinas (Ccs) proinflamatorias. Cursa con un estado de malnutrición severa (hipoproteinemia, hipoalbuminemia, anemia), hipertrigliceridemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y acidosis láctica 29-36. Para el diagnóstico de Caquexia se requiere de los criterios de: enfermedad crónica, pérdida de peso mayor del 5% en el último año, índice de masa corporal (IMC) menor de 20 kg/m2, disminución de la fuerza muscular, del índice de Masa de grasa libre, astenia, anorexia y evidencia de Inflamación (PCR, IL6, etc.). El tratamiento incluye medidas no farmacológicas: Convertir el momento de la comida un acto social con entorno ambiental agradable (evitar olores intensos, ruidos innecesarios, etc), comidas favoritas, atractivas, demanda sin horario, cantidades fraccionadas, mínimos líquidos, posición de sedestación, cuidados de la boca, etc, recomendar el ejercicio físico, rehabilitación, fisioterapia, terapia ocupacional (artes plásticas como método psicoterapéutico) útiles en fatiga, depresión, ansiedad. El aporte nutricional cuando este indicado (de soporte, agregado o definitivo) requiere de un equipo multidisciplinario (médicos, enfermeros, laboratorio, nutricionistas, farmacéuticos, soporte administrativo y financiero) en conjunto. 37-41 Tratamiento Farmacológico: debe ser multimodal, ya que un solo fármaco no es efectivo y todavía se siguen estudiando posibles terapéuticas. En resumen tenemos los siguientes: 30,42-46

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FARMACO

PROPIEDADES

DOSIS

Orexigénico, lipogénico, euforizante, promueve el aumento del apetito, de ingesta calórica, peso, energía física y mejora la anorexia. No se acompaña de aumento ponderal y son de corta duración (2-4 semanas). En períodos prolongados trae complicaciones y pérdida muscular progresiva, debilidad en músculos proximales, opuestos a la gravedad. Igual de efectivo que el acetato de Megestrol pero con más efectos colaterales.

Dexametasona 2-8 mg/d VO o SC.

Acetato de Megestrol

Orexígeno a las 2 semanas, aumenta el apetito y el peso, por masa corporal y masa grasa. Mejoran el consumo calórico y el estado nutricional. Disminuye nauseas y vómitos. Aumenta sensación de bienestar y calidad de vida. El mecanismo de acción no ha sido completamente elucidado. Parece estar relacionado con actividad glucocorticoide. Inductor de la transformación de fibroblastos en adipocitos (síntesis y acumulo de lípidos dentro de la célula). Inhibe la proteólisis.

(Megace®): 160-480 mg/d VO tab o jbe BID, TID.

Psicoestimulantes:

Incrementan la alerta y la motivación. Tienen propiedades antidepresivas y elevadoras del humor. Parecen actuar vía dopamina que tiene un importante rol en la gratificación, motivación, atención y despertar (o excitar). Pueden exacerbar la enfermedad cardiovascular, enfermedad psiquiátrica, epilepsia, hipertiroidismo y glaucoma de ángulo cerrado.

Metilfenidato: 100-200mg OD Dextroanfetamina 10 mg OD Modafinil: (Ritalin®) 2,5 mg BID

Procinéticos

Mejora la náusea crónica, los vómitos y puede ayudar en la anorexia relacionada con la saciedad precoz. Aceleran el vaciamiento gástrico.

Metoclopramida 10-15 mg c/ 4-6 h Domperidona (Tilium®)10 mg TID-QID

COX 2

Rol en el catabolismo proteico. Regulación de la expresión de Cks inflamatorias más apetito, menos fatiga y menor valor de PCR. Requiere mayor evidencia.

Celecoxib (Celebrex®) 200 mg BID

Antidepresivos Antagonista 5-HT3

Ayuda a revertir la pérdida de apetito y pérdida de peso. No incrementan la masa corporal o los marcadores de metabolismo de proteínas en pacientes con caquexia por cancer. Efectos secundarios: vértigo, visión borrosa, sedación, somnolencia, malestar/languidez, incremento del apetito y subsecuente ganancia de peso, boca seca y constipación.

Mirtazapina (Comenter® Remeron®)15 mg/día x 6-8 semanas Olanzapina (Ciprexa®) 2,5-5 mg/TID

Carnitina

Es necesaria para el metabolismo energético celular. Reduce inflamación en enfermedades crónicas. Faltan más estudios clínicos.

L-Carnitina: 1-3 gr por día. Lpropionylcarnitina: 250 mg/kg/d

Acidos grasos poliinsatura dos omega 3

Puede ayudar en el manejo del estado inflamatorio crónico persistente. El cumplimiento del tratamiento por el paciente es generalmente pobre. Los estudios clínicos tienen valor limitado.

Ecosapentanoico (EPA): 2-2.5 gr/d Quercitina: 400 mg/d αLipoecoico: 300 mg/d

Dondepecil

Utilizada en demencia temprana: aumenta la colina actuando sobre la enzima colinesterasa, aumenta la energía.

(Dazolin®) 5 mg/d

Talidomida

Múltiples propiedades inmunomoduladoras (TNF-α, IL2, IL-6) y antiinflamatorias. Aumenta la masa muscular, disminuye la degradación proteica. Pendiente de estudios que confirmen su efecto positivo sobre el apetito. Evidencia clínica: Hay pocos estudios.

200 mg/d

Contienen ginsenosides, sustancia “adaptógeno”, que puede ayudar a reducir el impacto del estrés ambiental. muy difícil precisión en la literatura con respecto a evidencia científica.

750 mg BID

Corticoides



Ginsen (Panax quinquefolius) y Asiático (Panax ginseng)

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Prednisona: VO 10-40 mg/12-24h Metilprednisolona 40 mg/d VO o SC.

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Referencias: 1. Sepulveda C, Marlin A., Yoshida T, Ulrich A. Palliative Care: the World Health Organization’s Global Perspective. World Health Organization. Ginebra. J pain Symptom Manage 2002; 24 (2): 91-6 2. Rocafort J, Herrera E., Fernández F., Grajera M., Redondo M., Díaz F y col. Equipos de Soporte de Cuidados Paliativos y Dedicación de los Equipos de Atención Primaria a Pacientes en Situación Terminal en sus Domicilios. Aten Primaria. 2006; 38(6): 316-324. 3. Snowden J, Ahmedzai S, Ashcroft J, D´SaSh., Littlewood T, Low E, et al Guidelinesforsupportivecare in multiple mieloma 2011. British Journal of haematology 2011;154:76-103 4. Hirsch A, Jha R, Yoo A, Saxena A, Ozonoff A, Growney M, et al The use of Vertebral Augmentation and ExternalBeam. RadiationTherapy in the Multimodal Management of Malignant Vertebral Compression Fractures PainPhysician 2011;14:447-458 5. Modi N and Lentzsch S. Biphosphonates as antimyeloma drugs. Leukemia 2012;26:589- 594 6. Bruera E, San Miguel M. Dolor Irruptivo En Bonilla P, Hidalgo M, Kamel C. Manual de Cuidados Paliativos para el primer nivel de atención. Ed. Intenso Offset 2012; 122-126 7. Ludwing H, Zojer N. Supportive therapy in Multiple Myeloma. Cancer Research 2011;15:307-333 8. León Marta, Flores S. Titulación y Rotación de opioides. En Bonilla P, De Lima L, Díaz P, León M, González M. Uso de Opioides en Tratamiento del Dolor Manual para Latinoamérica. Ed. IAHPC Press 2011. 178-188 9. Ripamonti C, Campa T, Fagnoni E, Brunelli C, Luzzani M, Maltoni M et al. Normal-release oral morphine starting dose in cancer patients with pain. Clin J Pain 2009. 25(5); 386-90 10. Mahindra A, Pozzi S, Raje N. Clinical trials of bisphosphonates in multiple myeloma. Clinical advances in hematology and Oncology 2012; 10(9): 582-587 11. Miceli T, Colson K, Faiman B, Miller K, Tariman J, and the International Myeloma Foundation Nurse Leadership board. Maintaining bone health in patients with multiple myeloma. Clin J of Oncol Nursing 2011; 15: 9-23 12. Scharschmidt T, Lindsey J, Becker P and Conrad E MultipleMyeloma: Diagnosis and OrthopaedicImplications. J Am AcadOrthopSurg 2011;19:410-419 13. Slimane K, et al. Prise en charge des nausées et des vomissements chez les patients cancèreux. Bull Cancer. 2004. 91 (5): 403-408. 14.Herrstedt J. Antiemetics: an update and the MASCC guidelines applied in clinical practice.Nat Clin Pract Oncol 2008;5:32–43. 15.Harris D G. Nausea and vomiting in advanced cancer. British Medical Bulletin 2010; 96: 175–185 16.Cherny N I, Taking care of the terminally ill cancer patient: management of gastrointestinal symptoms in patients with advanced cancer Annals of Oncology 15 (Supplement 4): 2004 doi:10.1093/annonc/mdh928 17. O’Brien, Ch Nausea and vomiting Palliative Care Files. Canadian Family Physician 2008;54: 861-863 126

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CAPÍTULO 2 Manejo de la anemia en el Mieloma Múltiple Joaquin Inaty Aproximadamente el 70% de los pacientes con Mieloma Múltiple tienen algún grado de anemia al momento del diagnóstico, con un valor medio de hemoglobina entre 10,5 y 11 g/dl.1 El mecanismo fisiopatológico involucrado es igual al de la anemia de enfermedad crónica, la deficiencia relativa de eritropoyetina debido en parte a la alteración renal y el efecto mielosupresor de la quimioterapia.2 Otras causas de anemia como el déficit de hierro o de folato/vitamina B12 deben ser tratados y se debe descartar hipotiroidismo 1 La transfusión de glóbulos rojos con filtros de leucoreducción está indicada en caso de anemia severa al momento de la presentación, después de la quimioterapia o en enfermedad refractaria. Gran número de estudios clínicos han mostrado evidencia sobre la efectividad de la eritropoyetina humana recombinante para mejorar la eritropoyesis en Mieloma Múltiple ejerciendo un efecto antiapoptótico.3 Deben seguirse los lineamientos basados en evidencias para la utilización de eritropoyetina recombinante en pacientes con cáncer para su uso correcto. Una dosis de 150 U/kg tres veces a la semana muestra una respuesta de 62,6% definida como incremento igual o mayor a 2 g/dl comparado con el valor basal o regreso al valor normal y sin transfusiones después de 6 semanas 4 La eritropoyetina recombinante es recomendada cuando el valor de hemoglobina es de menos de 10 g/dl, sin embargo el tratamiento debe comenzar antes, en pacientes con enfermedad cardíaca o en aquellos que tienen dificultad para realizar sus actividades diarias. Se recomienda una dosis fija semanal de 30.000 o 40.000 U VSC que debe ser ajustada para mantener una hemoglobina entre 11 y 12 g/dl. Pacientes con concentración de hemoglobina por encima de este valor corren el riesgo de trombosis. Considerando que la anemia debe mejorar con la respuesta de la enfermedad al tratamiento, los lineamientos ASH/ASCO 2010 recomiendan observar la respuesta alcanzada con la reducción del tumor antes de iniciar eritropoyetina recombinante. 5 Referencias 1. Durie BG, Kyle RA, Belch A, Besenjer W, Blade J, Boccadoro M et al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of The International Myeloma Foundation. The Hematology Journal 2003;4:379-98 2. Ludwig H, Polai G, Osterborg A. Clin Adv Hematolog Oncol 2004:2(4):233-41 3. Dammacco F, Luccardli G, Prete M, Silvestris F. The role of recombinant human erythropoietin alpha in the treatment of chronic anemia in multiple mieloma. Rev Clin Exp Hematol 2002; Suppl 1:32-8. 4. Yang S, Jun M, Hong-Li Z, Jian-Min W, Chung W, Hu-Gui Q et al. A multi-center open-labeled study of recombinant erythropoietin beta in the treatment of anemic patients with Multiple Myeloma, Low grade non-Hodgkin Lymphoma or Chronic Lymphocytic Leukemia in chinese population. Int J Hematol 2008;88(2):139-44 5. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, Seidelfeld J, Arcaboy MO, Sipavk JL et al. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cáncer. Journal Clinical Oncology 2010;28: 4996-5010. 129

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CAPÍTULO 3 Manejo de la Hipercalcemia en pacientes con Mieloma Múltiple Marcos Hernández La hipercalcemia es la complicación metabólica más frecuente en el mieloma múltiple, aproximadamente un 15-20% de estos pacientes la presentan al diagnóstico 1,2 y también constituye uno de los criterios de diagnóstico y de recaída clínica 3,4 En el mieloma múltiple la causa de la hipercalcemia está dada por la resorción ósea mediada por citocinas producidas por los plasmocitos malignos. Estas citocinas estimulan la formación de nuevos osteoclastos e incrementan la actividad de los mismos mediante la alteración de la vía RANKL (ligando del receptor activator del factor nuclear - κΒ) que disminuye la osteoprotegerina (OPG) incrementa los niveles de la proteína inflamatoria del macrófago (MIP-1) y del factor de necrosis tumoral (FNTs). También se ha notado poca actividad de PTHrP péptido relacionado a Hormona paratiroidea (PTHrP). A diferencia de otros tipos de cáncer, la hipercalcemia del mieloma no se relaciona con mayor tamaño del tumor, así pacientes con grandes lesiones pueden no tener hipercalcemia. 5 Se define hipercalcemia como el valor de calcio sérico superior a 11,5 mg/dl o calcio iónico superior a 2,85 mM/L. Es importante recordar que valores por debajo de 4 gr/dl de albúmina sérica, dan resultados de calcio sérico falsamente bajos y obligan a realizar corrección de los valores de calcio sérico. Aunque hay diferentes maneras esta fórmula es una de las más aceptadas:

Calcio corregido = Calcio sérico + 0,8 x (4- albúmina sérica)

Los síntomas clínicos van a estar relacionados con el nivel de calcio sérico y la velocidad en que se incrementen estos. Los mas frecuentes son: confusión, lasitud, anorexia, obnubilación, psicosis y coma, constipación, insuficiencia renal, poliuria, polidipsia, nefrolitiasis, incapacidad para concentrar la orina, miopatía, debilidad, arritmias por acortamiento del intervalo QT del ECG, y menos frecuentemente pancreatitis, keratopatía, nefrocalcinosis y prurito. 6,7 Generalmente al diagnóstico destacan los síntomas neurológicos y la afectación renal. La base del tratamiento es corregir la hipercalcemia y sus complicaciones y el manejo del Mieloma Múltiple. Inicialmente se debe tratar la deshidratación que suele ocurrir por poca ingesta, naúseas, vómitos y por reducida capacidad para reabsorber agua en los túbulos renales debido a la hipercalcemia, la disminución del filtrado glomerular abate la eliminación urinaria de calcio empeorando la hipercalcemia. Vigilando estrechamente a los pacientes con insuficiencia renal y/o cardíaca se inicia hidratación con solución salina 0,9 % de 100-150 ml/hora. Si el calcio es mayor de 14 mg/dl puede estar indicado el uso de bifosfonatos8,9 y diuréticos si hay sobrecarga de volumen (ver capítulo de tratamiento de las complicaciones renales agudas del Mieloma Múltiple)

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El uso de esteroides tendría doble función ya que mejora la enfermedad y disminuye la producción de citocinas y prostaglandinas así como de calcitriol, el preferido es dexametasona a la dosis de 40 mg/ día EV. La Hemodialisis es útil cuando hay compromiso renal o cardíaco severo y el paciente no puede recibir grandes volumenes de líquidos ni bifosfonatos. 10 Comenzar el tratamiento específico para el Mieloma Múltiple según pautas descritas en los capítulos previos de tratamiento del Mieloma. Se debe vigilar estrechamente los niveles de creatinina, magnesio, potasio, fosfato y sodio, realizando las correcciones respectivas, especialmente considerar la corrección de la hipofosfatemia por vía oral y no por vía endovenosa debido al riesgo de hipocalcemia severa. Es necesario observar la evolución clínica, estrechamente, esta última debe mejorar en las primeras 24 horas, por supuesto depende de la gravedad del estado inicial.

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CAPÍTULO 4 Tratamiento de las complicaciones renales agudas del Mieloma Múltiple César E. Pru G. A pesar de los múltiples avances en el manejo del Mieloma Múltiple (MM), todavía el desarrollo de sus complicaciones renales conlleva un pronóstico ominoso. El diagnóstico y tratamiento rápido de las mismas, en especial de la Nefropatía por Cilindros, es de fundamental importancia. El paciente con diagnóstico establecido o presunto de MM que presente deterioro de la función renal debe ser considerado un paciente crítico que debe ingresar al hospital. Si el paciente recibe AINES, IECAS o ARAS omítalos, use alternativas. Evite el uso de procedimientos radiológicos con medios de contraste. Nefropatía por cilindros (Riñón Mielomatoso) Consiste en la obstrucción intratubular más allá del codo del Asa de Henle por cilindros producto de la interacción de las cadenas livianas libres (CLL) kappa o lambda con la proteína de Tamm-Horsfall (PrTH) en presencia de ciertos factores locales. El elemento esencial en el daño es la gran cantidad de CLL que es filtrada y que sobrepasa la endocitosis del túbulo proximal llegando abundantemente al nefrón distal e interaccionando con la PrTH. Un aumento de la creatinina sérica de 0,3 mg/dl dentro de las próximas 48 horas o de 50% en siete días es índice de injuria renal, lo mismo una disminución de la diuresis de 0,25 ml /Kg /hora en las próximas seis horas. Son índices fáciles de obtener que avisan el inicio de una injuria renal aguda. Una vez detectado esto proceda a: 1- Medir la concentración de las CLL kappa y lambda en suero. Esperar por una electroforesis o una inmunoelectroforesis en suero u orina en nuestro medio es esperar demasiado. Si la concentración de una de las CLL es igual o mayor de 500 mg /L, muy probablemente está en presencia de un paciente con Nefropatía por Cilindros. 2- Inicie o re-evalúe su esquema de quimioterapia, si ya lo ha iniciado, es fundamental disminuir la concentración de CLL. Ajuste la dosis del o de los medicamentos a la función renal. Para el cálculo de la Depuración de Creatinina use la formula de Cockcroft - Gault (Nephron 16; 31-41, 1976 IFG: (140 - edad) x peso en Kg x 0,85 si es mujer / 72 x creatinina (mg/dl) o vaya a la web http://mdrd. com/. Ver Tabla I. El esquema de Bortezomib y Dexametasona parece ser el más eficaz. 3- Salvo que exista una contraindicación (sobrecarga hídrica, insuficiencia cardíaca) suministre abundante hidratación endovenosa, usando Solución Salina 0,9% a razón de 100 – 150 ml /hora. No use diuréticos de asa sino en caso de sobrecarga hídrica ya que la bibliografía reporta que favorecen la formación de cilindros. Es deseable obtener una diuresis igual o mayor de 100 ml / hora. La hidratación también contribuirá a la mejoría de la hipercalcemia y /o la hiperuricemia si éstas están presentes. 4- Si la concentración de CLL es muy alta, puede considerarse el uso de plasmaferesis, siempre concomitante con la quimioterapia. La meta es disminuir la concentración de CLL en un 50%. Su

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corta duración, la cantidad de cadenas fuera del compartimiento vascular y las complicaciones que surgen de la remoción y adición de otras sustancias limitan su eficacia. Aunque no disponemos de ello en nuestro medio, usando hemodiálisis con el filtro Gambro HCO 1100 se puede conseguir una significativa remoción de CLL. En pacientes que no mejoran la función renal a pesar de todas estas medidas para disminuir las CLL, una biopsia renal debe ser considerada a fin de investigar otras formas de enfermedad renal asociadas a M.M. Si la Nefropatía por Cilindros es avanzada y condujo a falla renal irreversible inicie el paciente en diálisis crónica y continúe con la quimioterapia. Hipercalcemia El tratamiento de la hipercalcemia es basado en la cifra inicial de calcio sérico. 1- Si el calcio sérico (CaS) está elevado, pero es menor de 14 mg /dl, use el esquema de hidratación endovenosa arriba mencionado cuando hablamos de Nefropatía por Cilindros. 2- Si a las 6 horas el CaS no baja administre Bifosfonatos, disponemos de tres, el Pamidronato, el Acido Zoledrónico y el Ibandronato. Ver Tabla II en relación a la administración y ajuste de la dosis del Pamidronato y la Tabla III para la administración del Acido Zoledrónico. 3- Si el CaS es mayor de 14 mg /dl de una vez use el esquema de hidratación y el bifosfonato. Los bifosfonatos no están exentos de riesgo, pueden inducir hipocalcemia y lesión renal del tipo de la Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria en su forma Colapsante. Vigile la calcemia y la aparición de proteinuria mayor de 500 mg / día. Hiperuricemia La hiperuricemia puede controlarse con las siguientes medidas: 1- Hidratación endovenosa como la describimos antes. 2- Alopurinol vía oral 900 mg / día. Una sola dosis diaria. 3- Rasburicasa, la cual convierte el urato en alantoína. Se usa vía endovenosa a razón de 0,2 mg / Kg., una vez al día por cinco días. Se administra diluida en 50 ml de Solución Salina Normal en infusión endovenosa durante 30 minutos. 4- La hemodiálisis es muy eficiente en la remoción de ácido úrico, no obstante, desde el advenimiento de la Rasburicasa su uso, con este fin, ha disminuido.

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Droga

Función Renal

Bortezomib Lenalidomida Talidomida

Ajuste de Dosis

Cualquiera

Ninguno

> 50 ml/min 30 - 49 ml/min < 30 ml/min < 15 ml/min

Dosis Completa 10 mg cada / 24 horas 15 mg cada / 48 horas 15 mg tres veces / semana

Cualquiera

Ninguno

Función Renal: Depuración de Creatinina.

Tabla 2. Dosis de Pamidronato de acuerdo a la Función Renal

Depuración de Creatinina ml / min.

Dosis / Tiempo de Infusión



>60

90 mg / 2 hr.



50 – 60

80 mg / 2 hr



40 - 50

70 mg / 2 hr



30 – 39

60 mg / 2 hr



< 30

60 mg / 4 hr

Se diluye en 500 ml de salina normal o de glucosada al 5%. Nunca use soluciones que contengan calcio. 134

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Tabla 3. Dosis de Acido Zoledrónico de acuerdo a la Función Renal

Depuración de Creatinina ml /min.

Dosis en mgs



> 60

4,00



50 – 60

3,50



40 – 49

3,30



30 – 39

3,00



< 30

No recomendado

Se diluye en 100 ml de salina normal o glucosada al 5 %. Se infunde en 15 minutos. Al finalizar la infusión se lava la línea de infusión con 10 ml de salina normal. Nunca use soluciones que contengan calcio.

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CAPÍTULO 5 Neuropatía periférica y Mieloma Múltiple Krikor Postalian En los pacientes con Mieloma Múltiple (MM) la neuropatía periférica (NP) es una complicación importante y puede ser causada por la enfermedad o por el tratamiento de la misma. En la última década, nuevas opciones de tratamiento, específicamente el bortezomib, talidomida y lenalidomida, han revolucionado el tratamiento del Mieloma Múltiple, mejorando la respuesta y el pronóstico a largo plazo. La frecuencia de neuropatía periférica en Mieloma Múltiple es del 2 al 20 %. Aunque la etiología exacta de la neuropatía periférica asociada a MM es desconocida, el depósito de amiloide, los anticuerpos de tipo inmunoglobulina M contra la glicoproteína asociada a la mielina y la lesión mediada por citocinas han sido sugeridos como posibles mecanismos, a esto se suma las radiculopatias por compresión directa. Los mecanismos etiológicos implicados son probablemente complejos en términos de vías causales, como lesión de fibras finas, desmielinización segmentaria y degeneración axonal. La neuropatía periférica también se asocia con otras gammapatías como MGUS, amiloidosis y síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y alteraciones en la piel). Se deben reconocer los síntomas sensitivos, motores y autonómicos: • Síntomas Sensitivos: Parestesias, hipoestesia, alodinia, dolor neuropático. • Síntomas Motores: Debilidad, Inestabilidad, dificultad para las actividades motoras finas. •Síntomas Autonómicos: Hipotensión Ortostática, bradicardia ó taquicardia, anhidrosis o sudoración excesiva, ojo y boca seca, constipación o diarrea, Incontinencia urinaria y/ó disfunción sexual. Existe neuropatía periférica relacionada con bortezomib, talidomida y vincristina. La neuropatía periférica asociada a MM es predominantemente sensitiva o sensitiva motora y es debida a desmielinizacion segmentaria y degeneración axonal. Los síntomas son comúnmente simétricos e incluyen parestesias, sensación de ardor y debilidad muscular, son generalmente leves, pero en algunos casos son severos e incapacitantes. La neuropatía periférica por tratamiento es simétrica, distal y progresiva. La asociada a Bortezomib es predominantemente sensitiva y leve (aunque se ha reportado neuropatía motora en 15 % de los pacientes). Se presenta en 64% a 70% de los pacientes Los síntomas incluyen sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, dolor neuropático y debilidad muscular, que se inicia distal y progresa en forma ascendente. En los estudios fase II de Bortezomib (n= 63 pac) se encontró neuropatía de fibras pequeñas en 48% y neuropatía axonal de fibras grandes en 9%. Richardson et al. Blood 2005; 106. Abstract 2548. La neuropatía periférica por Bortezomib es parcialmente reversible en la mayoría de los pacientes; ej en el estudio VISTA 60% se resolvieron en una mediana de 5.7 meses y en el APEX 64% de los pacientes mejoraron en 3.6 meses.

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La Talidomida causa neuropatía sensitiva o sensitivo motora, axonal, con dolor neuropático en los pies y luego las manos, con hipoestesia distal. Además puede presentarse debilidad muscular y temblor. Con talidomida la incidencia de neuropatía es de aproximadamente un 27%, es neuropatía axonal sensitiva o sensitiva motora. Produce degeneración Walleriana y pérdida de las fibras mielínicas. Parestesias, dolor o sensación quemante de los dedos de los pies y manos. El mayor predictor de neuropatía es la duración del tratamiento. Con la Talidomida los resultados de reversibilidad son mixtos, 90 % de los pacientes mejoran luego de la suspensión del tratamiento en 3 a 4 meses. También es conocido que la Talidomida puede causar daño permanente del nervio. La neurotoxicidad por vincristina se presenta como una neuropatía distal, simétrica y sensitiva. Los pacientes presentan hipoestesia, parestesias y dolor neuropático seguidos por debilidad muscular. La incidencia de neuropatía en los nuevos inhibidores de proteasoma es relativamente baja. En enfermedad hematológica maligna el Carfilzomib reportó un 10% de neuropatía periférica. Similarmente Marizomib, lo cual es promisorio. Neuropatía periférica durante el tratamiento de mieloma múltiple con Bortezomib: 256 pacientes. 13,7 % con neuropatía severa que ameritó descontinuación, mejoría ocurrió en 71%. La Neuropatía por Bortezomib es reversible en la mayoría de los casos después de reducirlo o descontinuarlo. J Clin Oncol. 2006 Jul 1; 24(19):3113-20. Tratamiento de la Neuropatía producida por el tratamiento para MM Algunos tratamientos han tenido efectividad en otras neoplasias, se citan como ej: • Acetil-L-carnitina en neuropatía periférica por quimioterapia. •Acido Alfalipoico, ha mostrado efectividad en polineuropatía inducida por toxaliplatino en pacientes con cáncer colorectal avanzado. •Baclofen tópico, amitriptilina y ketamina en neuropatía por quimioterapia. •Mentol tópico en un paciente con dolor neuropático por bortezomib. Reporte anecdótico. •Electro-acupuntura en pacientes con cáncer de mama y pulmón. Sin embargo no hay datos controlados comparativos en pacientes con Mieloma Múltiple, por lo que el tratamiento sigue siendo empírico. Tratamiento del dolor neuropático en la neuropatía periférica. •Anticonvulsivantes: Gabapentina, Carbamazepina, Oxcarbazepina, Pregabalina. •Antidepresivos: Amitriptilina, Duloxetina y Venlafaxine. •Opioides: Tramadol, Oxicodona, Morfina y Metadona •Otros: Baclofen, Capsaicina tópico y Lidocaína en parches.( ver capítulo Manejo del dolor en el MM) 137

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Profilaxis. Sobre la base de los ensayos y las pruebas anecdóticas en el MM, el potencial de la profilaxis de la neuropatía periférica en pacientes con MM puede incluir: suplementos vitamínicos, incluyendo varios del complejo B (B1, B6 y B12), ácido fólico, vitamina E, suplemento de magnesio, mayor consumo de potasio en la dieta, suplementos de aminoácidos, aceites de pescado (omega-3). Medicamentos como la gabapentina, la pregabalina, amitriptilina y duloxetina. Sigue habiendo la necesidad de una evaluación prospectiva de los efectos de estas intervenciones en la prevención de la neuropatía periférica asociada al tratamiento del MM. La reversibilidad de la neuropatía por bortezomib en una proporción sustancial de pacientes ha sido demostrada. Pacientes con neuropatía no están impedidos de recibir posteriormente bortezomib, aunque estos pacientes deben ser tratados con la debida precaución. Un enfoque posible sería: comenzar un nuevo tratamiento con bortezomib con una dosis más baja o un esquema semanal, con un aumento de la dosis en forma escalonada. Además, los últimos datos muestran una reducción sustancial de la neuropatía con la administración subcutánea frente a la administración intravenosa de bortezomib. Talidomida: En la práctica clínica, en neuropatía por talidomida se reduce la dosis en los casos moderados y se omite en neuropatía severa, con reanudación del tratamiento si la neuropatía mejora a grado leve. Se ha sugerido que la talidomida se limite a 100 mg/día para reducir al mínimo la neuropatía y la dosis debe reducirse o suprimirse en los pacientes con neuropatía moderada o severa respectivamente. En los pacientes con neuropatía leve se debe reducir la dosis un 50%.

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CAPÍTULO 6 Infecciones en Mieloma múltiple Alfonso Guzmán Las infecciones son una causa importante de morbilidad y la principal causa de mortalidad en los pacientes con Mieloma Múltiple. El compromiso de la inmunidad humoral causado por la enfermedad per se, así como el compromiso de la inmunidad celular causado por las distintas modalidades terapéuticas han hecho necesario un abordaje que incluye estrategias de prevención y tratamientos muy particulares. El advenimiento del trasplante de células Madres, así como el uso de nuevas drogas tales como: Bortezomib, Talidomida y Lenalidomida, ha mejorado la supervivencia del paciente con Mieloma múltiple convirtiéndolo en una enfermedad de manejo crónico, sin embargo estos tratamientos producen una serie de trastornos inmunológicos que predisponen a infecciones severas, infecciones oportunistas y reactivación de infecciones crónicas. Los sitios mas frecuentemente afectados son el tracto respiratorio y el urinario. Para fines prácticos comenzaremos analizando las medidas de prevención de infección más eficaces y que deben ser tomadas en cuenta en todos los pacientes con Mieloma Múltiple. Vacunaciones: El tema de vacunaciones en el paciente con Mieloma múltiple resulta controversial ya que se ha demostrado que los pacientes con esta patología desarrollan bajos niveles de anticuerpos para las vacunas colocadas y es difícil demostrar un beneficio efectivo, aun así hay recomendaciones a tomar en cuenta. • Se debe evitar colocar vacunas a virus vivos atenuados (Varicela, Polio oral, Fiebre amarilla) • Se debe colocar anualmente la vacuna de la influenza no sólo al paciente, quien muy posiblemente no alcance niveles protectores, sino también a sus contactos mas cercanos (contactos domiciliarios y personal de salud encargado de su cuidado) • Se recomienda esquema de vacunación antineumocóccica utilizando inicialmente la vacuna conjugada de 13 serotipos (Prevenar 13) seguida de la vacuna de 23 serotipos no conjugada (Pneumo 23) Una consideración especial requieren los pacientes que han sido sometidos a transplante de médula ósea en quienes se debe reiniciar un esquema de vacunación completo comenzando a los 6 meses del transplante. El esquema sugerido se encuentra en la siguiente tabla.

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Profilaxis con antimicrobianos: El uso de antibióticos, antimicóticos o antivirales profilácticos dependerá fundamentalmente del tipo de tratamiento aplicado al paciente así como de los antecedentes médicos y epidemiológicos individuales. Desde el punto de vista de antibióticos debemos considerar distintos escenarios en los cuales parece justificarse la profilaxis antibiótica: • Pacientes en los que se estima que presentarán neutropenia prolongada (Quimioterapia de inducción o Quimioterapia pretransplante) en cuyo caso se ha demostrado que el uso de fluoroquinolonas (Levofloxacina 500 o 750 mg/día) durante la neutropenia disminuye el número de eventos de bacteriemia y fiebre. Sin embargo es de hacer notar que el uso rutinario de esta medida puede condicionar episodios infecciosos por gérmenes resistentes a los antibióticos. • En pacientes en tratamientos con drogas que producen disminución de linfocitos CD4 o alteración de la relación CD4/CD8, esta justificado el uso de profilaxis para infecciones por Pneumocystis jirovecci, siendo la droga de elección el trimetropin-sulfametoxazol (800/160 mg tres veces por semana) o la pentamidina inhalada en caso de alergias a las sulfas. • Durante el uso de esteroides por tiempo prolongado, profilaxis para infecciones por Pneumocystis con trimetropin-sulfametoxazol (800/160 mg tres veces por semana) o la pentamidina inhalada en caso de alergias a las sulfas. • Pacientes con PPD positivo o antecedentes epidemiológicos y clínicos de infección por Tuberculosis deben recibir profilaxis con Isoniazida. En infecciones virales debemos considerar los antecedentes del paciente de infecciones por Herpes Simplex o Herpes Zoster ya que en caso de ser positivos el paciente deberá recibir profilaxis con Aciclovir 400- 800 mg/dia o Valaciclovir 500 mg/día.

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El manejo de las infecciones en pacientes neutropénicos y en el escenario del trasplante debe ser individualizado en cada caso. Otras evaluaciones en el paciente con Mieloma Múltiple. Evaluaciones rutinarias en pacientes que viven con Mieloma • Chequeo de cifras tensionales: La HTA (> de 140/90 mmHg) debe ser tratada, además puede aparecer ó empeorar con el uso de la dexametasona a causa de la retención de líquido. Hipotensión puede aparecer en aproximadamente 13% de los casos tratados con bortezomib y mejora con la hidratación parenteral con solución salina. • Prevención de cáncer: a. Mamografía anual en las mujeres mayores de 40 años b. Citología anual en las mujeres menores de 65 años c. Antígeno prostático específico anual en hombres mayores de 50 años y en esos con riesgo comenzar a los 45 años. d. Hombres y mujeres de 50-75 años: Sangre oculta en heces anualmente y colonoscopia cada 10 años • Evaluación del perfil lipídico en hombres por encima de 35 años y mujeres por encima de 45 años, cambios en la dieta, uso de estatinas en casos necesarios u otros hipolipemiantes. • Evaluación de la glicemia regularmente durante el tratamiento, 80% de los pacientes desarrolla hiperglicemia y el tratamiento farmacológico puede estar indicado • Evaluación basal para detectar hipotiroidismo subclínico (TSH elevada con T3 y T4 normal) ó clínico y en aquellos tratados con Talidomida ó lenalidomida deben practicarse evaluaciones seriadas cada 3 meses. • En pacientes bajo tratamiento con esteroides con síntomas visuales realizar evaluación oftalmológica ya que los esteroides pueden producir visión borrosa y cataratas. • Pacientes con depresión deben ser evaluados por psiquiatría y medicados y aquellos con psicosis por esteroides pueden recibir Risperidona y ser evaluados por el psiquiatra. • El ejercicio físico dependerá de las condiciones de cada paciente en particular, se recomienda caminar, nadar, algunos pacientes pueden realizar ejercicios de flexibilidad. Un grupo de pacientes puede requerir fisioterapia y rehabilitación.

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CAPÍTULO 7 Riesgo de sangrado y trombosis en el paciente con Mieloma Múltiple Arlette Ruiz de Sáez La hemorragia y la trombosis son manifestaciones clínicas frecuentes en los pacientes con discrasias de células plasmáticas (DCP) y son el resultado de la interacción de diferentes factores relacionados con el paciente, la enfermedad y su tratamiento en un momento determinado de su evolución clínica. Con frecuencia se observan alteraciones en el laboratorio de hemostasia y se considera que en la mayoría de los pacientes predomina un estado trombofílico asociado al proceso maligno.1,2 Las principales alteraciones de la hemostasia observadas en las DCP y los mecanismos fisiopatológicos predominantes se señalan en la tabla 1. 3 Trombosis Incidencia. En los pacientes con gammapatia monoclonal se observa una mayor incidencia de eventos tromboembólicos venosos (ETV) y trombosis arterial (TA).4,5,6 Dos estudios de población han confirmado este hallazgo, el primero incluyó datos de 6192 pacientes con MM en mas de 4 millones de individuos, con incidencia de trombosis venosa profunda de 3,1x1000 personas-año para MGUS, 8,7 para MM versus 0,9 en personas sin DCP.7 El segundo estudio en Suecia, con 18627 pacientes con MM y 5326 con MGUS, demostró mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y TA en ambas entidades; en MM, el riesgo para TEV y TA fue de 7,5 y 1,9 respectivamente en el primer año (periodo con mayor riesgo trombótico) y de 4,1 y 1,5 a los 10 años. En MGUS de tipo IgG e IgA, el riesgo a 1 y 10 años fue 3,4 y 2,1 para TEV y de 1,7 y 1,3 para TA. 8 La trombosis afecta la supervivencia del paciente con MGUS y en especial la del paciente con MM. Los pacientes con MM con ETV y TA tienen mayor mortalidad a 1, 5 y 10 años con riesgo de 2,9 (IC95% 2,4-3,4); 1,6 (1,5-1,8) y 1,6(1,4-1,7) para ETV y de 3,4 (3-3,8), 2,2(2-2,3) y 2,1(1,9-2,1) para pacientes con TA respectivamente. 9 El evento observado con mayor frecuencia es la trombosis venosa profunda, seguido de trombosis asociada a catéter venoso, embolismo pulmonar ó trombosis en miembro superior. Los eventos arteriales incluyen infarto del miocardio, isquemia intestinal o ACV isquémico. Patogénesis: La patogénesis de la trombosis es multifactorial 1 incluye factores de riesgo conocidos y mecanismos específicos relacionados a la enfermedad y su tratamiento. La mayoría de los eventos trombóticos ocurre en las etapas iniciales lo cual sugiere una relación con la actividad clonal o la carga tumoral. El mayor riesgo de ETV y TA sugiere hallazgos comunes que probablemente incluyan la activación plaquetaria y cambios en el endotelio vascular. • Los pacientes con MM independientemente de su tratamiento, muestran aumento del potencial endógeno de trombina como reflejo de un estado hipercoagulable e hipobibrinolítico, mediado por citocinas inflamatorias principalmente la IL-6 y su receptor, el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)

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• El aumento del fibrinógeno, factor VIII y factor von Willebrand (FVW), Defectos en el mecanismo anticoagulante natural por resistencia adquirida a la proteína C activada y aumento de los niveles de inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI) se ha correlacionado con el estadio clínico. 10 Se ha demostrado expresión factor tisular (FT) en las células endoteliales o asociado a micropartículas 11. • El componente M y la hiperviscosidad pueden afectar la polimerización de la fibrina y la fibrinólisis, debido a que la estructura anormal de la fibrina interfiere con el sitio de unión del FXIII y la plasmina, y hace el coágulo mas resistente a la fibrinólisis. Además se describe disminución del activador tisular del plasminógeno (t-PA) y aumento de inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) Efectos del tratamiento Los agentes imunomoduladores como la Talidomida y Lenalidomida, combinadas con dexametasona o con quimioterapia, promueven la trombosis por diferentes mecanismos. Se ha demostrado que Talidomida induce actividad procoagulante en células endoteliales y monocitos.12 Datos de un metaanálisis reciente señalan que el riesgo es mayor en pacientes con MM de novo tratados con Talidomida en combinación con dexametasona (4,1 por 100/ciclo/paciente IC95% 2,8-5,9) o con doxorubicina. (6,7 por 100/ciclo/paciente IC 95% 0,5-18,9) 13. El riesgo de ETV es menor en pacientes tratados con Lenalidomida pero igualmente se incrementa con el uso de dexametasona 14,15. El riesgo disminuye con el uso de anticoagulación 16 El inhibidor de proteasoma, Bortezomib parece ser menos trombogénico y la indicedencia de complicaciones tromboembólicas es menor a 5% como fue descrito en una revisión de estudios fase 2 y 3. 17,18 Experimentalmente se ha demostrado que disminuye la expresión de P-Selectina, la agregación plaquetaria, la actividad procoagulante y la respuesta inflamatoria además de ejercer cierta protección vascular por reducción de la ruptura vascular dependiente de NF-kappB. 9 • Otros factores que contribuyen son la presencia de anormalidades en el cromososma 11 y la enfermedad de cadena liviana. Tromboprofilaxis: • Evaluar el riesgo de trombosis en todos los pacientes aun cuando no reciban agentes inmunomoduladores, para definir la necesidad de tromboprofilaxis en cada caso, especialmente en pacientes hospitalizados. • Todos los pacientes tratados con inmunomoduladores deben recibir tromboprofilaxis. En este sentido, dos estudios aleatorios prospectivos han evaluado la eficacia y seguridad de la tromboprofilaxis en pacientes con MM de novo y riesgo bajo de ETV tratados con inmunomoduladores. En pacientes tratados con Talidomida, la Aspirina y la Warfarina a dosis fija de 1,25 mg/día mostraron eficacia similar a la heparina de bajo peso molecular (HBPM) 20. En pacientes tratados con lenalidomida la Aspirina resultó ser una alternativa efectiva a menor costo, pero no suficiente para prevenir embolismo pulmonar.21 En general se siguen las pautas del grupo internacional de trabajo en MM y del grupo de expertos británicos 22,23 quienes han recomendado la profilaxis en pacientes tratados con Talidomida o con Lenalidomida tomando en consideración factores de riesgo inherentes al paciente y al tratamiento señalados en la Tabla 2. La mayoría de los pacientes tienen 2 ó mas factores de riesgo y la recomendación sería el uso de HBPM a dosis altas o el uso de antagonistas de la vitamina K para

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mantener una razón Internacional Normalizada (INR) ajustada a 2,5 por 4 a 6 meses. La Aspirina solo se recomienda para los pacientes con ≤ 1 factor de riesgo, durante el tratamiento y se debe mantener por 30 días adicionales. • El riesgo de sangrado debe ser evaluado en cada paciente y la existencia de algún factor de riesgo de hemorragia, señalados en la tabla 3 debe ser considerada antes de indicar la tromboprofilaxis farmacológica. Tromboprofilaxis debe ser suspendida si el recuento plaquetario es < 50 x 109/L, excepto en el caso de pacientes con muchos factores de riesgo trombótico en los que se puede mantener la anticoagulación pero a dosis reducidas. Entre 50 y 100 x 109/L se recomienda observación estricta y omitirla si es el valor de plaquetas es < 20 x 109/L. • La mayoría de los estudios se han enfocado en la prevención de la ETV más que de la trombosis arterial sin embargo la aspirina pudiera ser efectiva y segura en esta situación, no hay estudios sobre el efecto de la HBPM o Antagonistas de la vitamina K en la prevención de la TA en MM. • El uso de tromboprofilaxis no elimina totalmente el riesgo de trombosis, los pacientes con riesgo muy elevado (historia previa de trombosis ó compresión medular por MM) necesitan utilizar dosis terapéuticas • Las pacientes que reciben tratamiento hormonal deberían suspenderlo • Mantener la profilaxis los primeros 4 a 6 meses de tratamiento hasta controlar la enfermedad y luego descontinuarla ó disminuirla a menos que persistan los factores de riesgo de ETV. • Ajustar la dosis de HBPM si la depuración de creatinina es menor a 30 ml/min • Ninguna de las variables de laboratorio estudiadas puede ser utilizada para predecir si el paciente desarrollará un evento tromboembólico y no se recomienda el uso de pruebas de laboratorio para tomar de decisiones relacionadas con el tratamiento antitrombótico.24 Tratamiento de TEV • Confirmar el diagnóstico por métodos apropiados. • Iniciar tratamiento usual con heparina no fraccionada (HNF), HBPM o fondaparinox a las dosis habituales.25 Si el tratamiento inicial incluye heparina ó HBPM, se debe realizar recuento plaquetario inicial y repetir cada 2 a 4 dias o antes si el paciente ha recibido heparina en los 100 días previos. Esto se debe evaluar las primeras dos semanas para detectar trombocitopenia inducida por heparina • Si el paciente recibe Talidomida o Lenalidomida es recomendable descontinuar su uso hasta en tanto se logre la anticoagulacion adecuada, continuar la anticoagulación hasta terminar el tratamiento y de nuevo evaluar el riesgo. • Basado en la experiencia en pacientes con cáncer, mantenerse si hay enfermedad activa.

el tratamiento anticoagulante debe

• El uso de nuevos antitrombóticos, inhibidores del factor Xa ó inhibidores directos de trombina,

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debe ser evaluado en estudios clínicos y en los momentos actuales no se recomienda. Está por confirmase el rol de otros tipos de agentes como el defibrótido por su potencial efecto antitumoral y antitrombótico al contrarestar el efecto inhibitorio de la talidomida sobre el sistema fibrinólitico 26 Síndrome hemorrágico. Aun cuando no existen estudios rigurosos al respecto, la hemorragia como forma de presentación o síntoma inicial en MM es poco frecuente, con una incidencia entre 1 a 12% en estudios retrospectivos recientes27 a diferencia de lo observado en la amiloidosis (15-41%) y en la MW (17%). Con mayor frecuencia (2-33%) el sangrado es una causa frecuente de morbilidad y muerte en la etapa terminal debido a la progresión de la enfermedad, insuficiencia renal o hepática, infecciones, tratamiento citotóxico o por procedimientos invasivos mas que una consecuencia directa de la paraproteína.1, 23 El Síndrome hemorrágico grave es raro pero puede observarse en pacientes con MGUS y MM aun con pruebas globales de hemostasia normales. Las complicaciones hemorrágicas se observan con mayor frecuencia asociadas a la paraproteína de tipo IgM ó IgA que con el tipo IgG, a mayor concentración de inmunoglobulina sérica, mayor viscosidad y prolongación del tiempo de sangría. Usualmente, las manifestaciones hemorrágicas son de tipo mucocutáneo consistentes con defectos de la hemostasia primaria. Los síntomas mas frecuentes son epistaxis, menorragia, gingivorragia, sangrado gastrointestinal, hematuria o por procedimientos invasivos. Con menor frecuencia se describen hemorragias graves de localización pulmonar o intracraneal, que pueden ser secundarias a plasmocitomas, coexistencia de insuficiencia renal o en amiloidosis donde también es frecuente la púrpura en área periorbitaria o facial. Alteraciones de las pruebas de coagulación En pacientes con DCP se observa con frecuencia prolongación en grado variable de una o más de las pruebas globales de la coagulación, tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activada (PTTa) y tiempo de trombina (TT) en la mayoría de los casos no asociado a diátesis hemorrágica. Solo en Mieloma IgA el PTTa prolongado se ha asociado a peor pronóstico y complicaciones hemorrágicas. 27 La alteración de laboratorio mas frecuentes es la disfibrinogenemia caracterizada por TT prolongado debido a la formación de un coágulo de fibrina anormal por interferencia de la proteína monoclonal en la polimerización de monómeros de fibrina. En pacientes con amiloidosis además se decribe el tiempo de reptilase prolongado y deficiencia del factor X adquirida, aislada o combinada, por adsorción del factor a las fibrillas de amiloide. El grado de deficiencia X no se correlaciona con la severidad del sangrado. Patógenesis: Los trastornos de la hemostasia observados son el resultado de la interacción fisiopatológica entre la paraproteína con la pared vascular, las plaquetas o los factores de la coagulación. Las alteraciones de la hemostasia pueden ser detectadas aun antes de que otros síntomas o signos clínicos hagan sospechar el diagnóstico de DCP o de su recaída3 Las causas más frecuentes de sangrado son: • Hiperviscosidad: el aumento de la viscosidad disminuye el flujo sanguíneo y genera alteraciones metabólicas tisulares. En el síndrome de hiperviscosidad además de los signos y síntomas usuales, se observan hemorragias microvasculares en las venas retinianas, mucosa oral, gastrointestinal o genitourinaria.

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• Desórdenes adquiridos de la hemostasia primaria Su presencia debe investigarse en pacientes con DCP que presenten diátesis hemorrágica de reciente aparición de tipo mucocutáneo o por procedimentos invasivos, ➢ Trombocitopenia: recuento plaquetario < 100 x 109/L solo se observa en 5 a 13% de los pacientes en las etapas iniciales de la enfermedad. La trombocitopenia de tipo inmune se ha descrito en 2,6% de pacientes. ➢ Disfunción plaquetaria: generalmente por unión inespecífica de la Ig a la superficie plaquetaria, cursa con tiempo de sangría prolongado y disminución de la agregación plaquetaria con diversos agonistas. Ocasionalmente se ha demostrado unión específica de la proteína M a antígenos plaquetarios como la glicoproteína (GP Ib o IIIa) en pacientes con diátesis hemorrágica grave.1 ➢ Síndrome de von Willebrand adquirido (SVWA) Los defectos adquiridos del factor von Willebrand (FVW) se asocian a diferentes condiciones clínicas la mayoría de tipo linfoproliferativo, siendo la causa mas frecuente la MGUS (18%) y el MM (9%). A menudo esta entidad se diagnostica en forma tardía y su presencia debe investigarse en un paciente con DCP y manifestaciones hemorrágicas espontaneas o por procedimientos invasivos. Es necesario realizar estudio del antígeno de Von Willebrand (FVWAg) y cofactor de ristocetina (FVWRCof) especialmente antes de procedimientos invasivos.28. La patogénesis es compleja, generalmente el FVW se sintetiza y libera en forma normal y el mecanismo predominante es la formación de complejos inmunes por autoanticuerpos, específicos o no, que neutralizan la actividad de FVW y aceleran su depuración. En el laboratorio se encuentra disminución de FVW antigénico (FVW Ag) y funcional con niveles de propéptido normal. La mayoría de los casos son EVW tipo 2 A o EVW tipo 1. Se encuentra el tiempo de sangría y tiempo de cierre (PFA-100) prolongados, disminución de la actividad funcional del FVW (FVW: RCof) y disminución de la razón FVWRCof/FVWAg. El PTTa puede ser normal o levemente prolongado, factor VIII C y FVWAg pueden estar normales o reducidos. A diferencia de la hemofilia adquirida, la demostración en el laboratorio es rara pero debe ser investigada por estudios de mezclas con plasma normal o preferiblemente por pruebas de ELISA. ➢ Amiloidosis: El mecanismo predominante es la angiopatía amiloide con fragilidad de la pared vascular, disminución de la vasoconstricción y la existencia de otros defectos adquiridos de la coagulación concomitantes. ➢ Desordenes adquiridos de la coagulación Ocasionalmente se describen pacientes con coagulopatía adquirida sintomática secundaria a un autoanticuerpo específico. Se han descrito aun en pacientes con MGUS. Con mayor frecuencia los casos de hemofilia adquirida son por anticuerpos contra factor VIII y los pacientes presentan hemorragias graves de difícil manejo terapéutico. Se caracteriza por PTTa prolongado, niveles bajos del factor VIII y evidencia de anti FVIII medido en unidades Bethesda. Otras causas menos frecuentes, son los anticuerpos de tipo heparinoide o con acción antitrombina, caracterizada por TP, PTTa y TT prolongados y corrección en el laboratorio al utilizar sulfato de protamina;

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hiperfibrinolisis con disminución del plasminógeno y de la alfa2 antiplasmina, casos aislados de Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) debido a anticuerpos contra ADAMTS 13 (proteasa específica del FVW) o de Púrpura de Henoch-Shönlein asociada a Mieloma Múltiple IgA. 3 Tratamiento del síndrome hemorrágico Recomendaciones: • Clasificar el tipo de DCP e iIniciar el tratamiento antineoplásico específico si esta indicado. Los trastornos de la hemostasia generalmente mejoran cuando el paciente responde al tratamiento. • Trombocitopenia severa: Transfusión de concentrados plaquetarios de pool o productos de afèresis • Plasmaféresis: puede ser efectiva si existe hiperviscosidad, amiloidosis o en pacientes con caso sangrado graves debido por hemofilia adquirida o SVWA. Usualmente se utilizan 2 a 3 sesiones. • SVWA: Sangrado leve: o La desmopresina (DDAVP): 0,3 µg/kg en 50 mL solución salina fisiológica, EV en infusión de 30 minutos o Concentrados de FVIII con FVW: dosis de 20 a 50 UI x kg de peso. La respuesta al DDAVP y al FVIII/FVW es variable y en ocasiones es transitoria debido a la presencia de anticuerpos neutralizantes del FVW. Se recomienda la monitorización clínica y de laboratorio o La inmunoglobulina G (IgG) endovenosa: se administra a un 1 gr x kg x 2 días, cada 21 días. En teoría se bloquean los receptores Fc del sistema retículo endotelial (SER) lo cual favorece la eliminación de los complejos inmunes. Puede ser utilizado combinada a concentrados de FVIII con FVW en hemorragias graves. Los pacientes con Ig M usualmente no responden al tratamiento con IgG EV. o El tratamiento inmunosupresor con esteroides o Rituximab, se ha utilizado en en algunos pacientes con resultados variables o En caso de sangrado refractario los agentes bypaseantes pueden ser una alternativa. Factor VIIa recombinante (rFVIIa) dosis 90 µg x kg cada 2 a 6 horas ó concentrado de complejo protrombínico ( CCP) activado 50 a 75 UI/kg cada 12 a 24 horas. Considerar las complicaciones tromboembólicas asociadas a su uso. • Sangrado en pacientes con Amiloidosis y deficiencia de factor X: CCP que contengan factor X, la dosis es variable de 20 a 30 UI EV stat ó (rFVIIa) 6.- En todos los pacientes con diátesis hemorrágica debe evitarse el uso de drogas antiplaquetarias (aspirina, clopidogrel, plasugrel), antiinflamatorias no esteroideas, Omega 3 y Vitamina E entre otros.

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Tabla 1 Alteraciones de la hemostasia y otros factores que modifican el riesgo de trombosis y hemorragia en pacientes con discrasias de células plasmáticas. Asociadas a riesgo hemorrágico

Mecanismos fisiopatológicos

• Disfunción plaquetaria

• Hiperviscosidad

• S VW adquirido

• Interacción del componente M con

• Disminucion de la polimerización de fibrina

plaquetas o proteínas del sistema de

• Trombocitopenia

coagulación

• Hemofilia adquirida • Deficiencia de factores de la coagulación • Presencia de inhibidores de tipo heparinoide • Hiperfibrinolisis • Insuficiencia renal • Uso de AINES • Uso de drogas anti-trombóticas Asociadas a riesgo trombótico • Elevacion de FVIII y FVW

• Desbalance en producción de citoquinas

• Resistencia a la proteína C activada

• Interaccion de la célula maligna o del

• Deficiencia adquirida de anticoagulantes

componente M con plaquetas, endotelio o proteínas del sistema de la coagulación.

naturales • Hipofrininolisis

• Hiperviscosidad

• Presencia de inhibidor lúpico • Tratamiento: Quimioterapia, inmunomoduladores • Dexametasona • Agentes estimuladores de eritropoyesis • Fracturas •I nmovilización Riesgo hemorragia y trombosis • Edad • Infecciones •Disfunción hepática • Inserción de catéteres centrales Modificado de Coppola A, Tufano A, Di Capua M, Franchini M. Semin Thromb Hemost. 2011. Nov; 37 (8):929-45.

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Tabla 2. Modelo de evaluación de riesgo para prevención de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes con Mieloma tratados con talidomida o lenalidomida Factores de riesgo relacionados al individuo o con la enfermedad • Mieloma de reciente diagnóstico • Hiperviscosidad

Conducta terapéutica • Sin factor de riesgo o con solo 75-325 mg/dia 1 factor de riesgo: ASPIRINA

• Historia personal o familiar de ETV • Obesidad(IMC ≥ 30) • Comorbilidades: cardiacas, diabetes,

• Dos o más factores de riesgo: dosis profiláctica

insuficiencia renal,enfermedad crónica

alta de HBPM (equivalente a enoxaparina 40 mg,

inflamatoria

dalteparina 5000 unidades /día, nadroparina) o un

• Inmovilidad

Antagonista de la Vitamina K con INR ajustado a 2,5

• Trombofilia, desordenes mieloproliferativos, hemoglobinopatías • Cirugía reciente (6 semanas): neurotrauma, ortopédica, general • Uso de agentes estimulantes de eritropoyesis, terapia de reemplazo hormonal, tamoxifeno Tratamiento del Mieloma • Doxurubicina

• HBPM: dosis profiláctica alta (equivalente a

• Altas dosis de esteroides (≥ 480 mg/mes

enoxaparina 40 mg o dalteparina 5000 unidades /día)

• Quimioterapia combinada

o un Antagonista de la Vitamina K con INR ajustado a 2,5

• Quimioterapia combinada Modificado de Snowden JA, Ahmedzai SH, Ashcroft J, D’Sa S, Littlewood T, Low E,; Haemato-oncology Task Force of BritishCommittee for Standards in Haematology and UK Myeloma Forum. Guidelines for supportive care in multiple myeloma 2011. Br J Haematol. 2011 Jul;154 (1):76-103.

Tabla 3. Factores de riesgo de hemorragia • Sangrado activo • Hemofilia o algún otro trastorno hemorrágico • Recuento plaquetario < 100 x 10 9/L • ACV isquémico o hemorrágico en el mes precedente • Tensión aretrial sistólica > 200 mmHg o diatólica > 120mmHg • Enfermedad hepática severa • Enfermedad renal severa • Inminente procedimiento invasivo con alto riesgo de sangrado Modificado de Snowden JA, Ahmedzai SH, Ashcroft J, D’Sa S, Littlewood T, Low E, Haemato-oncology Task Force of BritishCommittee for Standards in Haematology and UK Myeloma Forum. Guidelines for supportive care in multiple myeloma 2011. Br J Haematol. 2011 Jul;154(1):76-103. 155

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