UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO EN LA NEOPLASIA INTRA CERVICAL TRATAMIENTO ACTUAL

T E S I S Que para obtener el Titulo de:

Medico Cirujano Presenta:

Raymundo Sanchez Pale ASESOR: D R . L A U R O T A P IA G A L V A N

XALAPA - ENRIQUEZ, VER.

2001

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INDICE

TEMA

INTORDUCCION EPIDEMIOLOGIA Factores Asociados a lesiones Premalignas Porcentajes Utiles de Conocer VPH Y CaCu PATOLOGIA Patogenesis Intracelular PRESENT ACION CLINICA Infection de VPH durante el embarazo DIAGNOSTICO Acido Acetico Prueba de Schiller Citologia Vaginal Exfoliativa Colposcopia y Colpomicroscopia Conization Biopsia TRATAMIENTO Tratamiento Citotoxico (Quimico) Tratamiento Inmunologico TratamientoQuirurgico (Ablactivos) SEGUIMIENTO Y CONTROL PRONOSTICO PREVENCION CONCLUSIONES BIBLIOGRAFIA

NUMERO DE PAGINA 1

4 5 7 9 13 15 18 21 23 23 24 24 28 29 30 31 33 38 43 51 53 55 56 58

INTRODUCCI6N

Las verrugas genitales han sido descritas desde la antiguedad, en el antiguo Egipto hay pinturas que describen su tratamiento con el uso de cauterio, y de la Grecia clasica nos viene el nombre del griego "Kondyloma" =verruga.

Despues en la etapa de la antigua Roma, Celsio hace una diferenciacion de las verrugas que la nombramos por anecdotica y es la de ficus= a las verrugas genitales, myrmecia a las verrugas de la planta del pie, y thimion a la verruga vulgar. En Roma ya se sospechaba su posible trasmision sexual ya que la presentaban en el ano. En el medioevo se creia que formaba parte de la clinica general de la sifilis. Pero ya en 1903 Ciuffo demostro que las verrugas plantares producidas con extractos de verrugas genitales obedecian al mismo agente infeccioso. Walesch observo en 1917 que al inocular un extracto de condiloma a individuos voluntarios, la enfermedad se producia entre los seis a ocho meses; Serra en 1923 demostro que el condiloma tenia un origen viral, al utilizar inoculos de material filtrado. En 1969 se descubre el virus al microscopio electronico de transmision, pero a pesar del conocimiento que se tuvo sobre el VPH para 1930, no fue sino a partir de la decada de 1980 cuando varios investigadores motivados por descubrir su asociacion con el cancer, han incrementado enormemente la production de publicaciones relacionadas con este tema .

La infeccion por VPH representa solamente en los Estadios Unidos de Norteamerica un numero de 1.2 millones de visitas por ano. Actualmente la incidencia en nuestro pais y en general en el mundo entero va de un 30 a un 90% en mujeres y hombres en edad sexual activa. En union a la infeccion por Chlamydia es la enferme-dad de trasmision sexual mas comun en el mundo entero (Patsner). Se estima en 500.000 a 1 millon de nuevas infecciones de VPH por ano solo en los Estados Unidos de Norteamerica (promedio 750.000 al ano).En 1986 hubo en los Estados Unidos de Norteamerica 1.380.000 visitas por VPH.

Sabemos que podria existir el riesgo de infeccion con la primera relation sexual hasta de un 60%. Tambien es util saber que la gran mayoria de las infecciones por VPH son subclinicas o latentes, es decir el paciente no demostrara ningun signo fisico de infeccion, por lo cual seran pesquisados por su urologo solamente en caso de que su pareja muestre signos de infeccion por VPH y lo obligue a consultar para control de su pareja y a traves de test mencionados previamente. «

La infeccion por virus del papiloma humano (VPH) se adquiere por contacto sexual altamente relacionada con la promiscuidad Una de las manifestaciones de la enfermedad es la presencia de verrugas en genitales. Las lesiones descritas desde hace ya varios siglos son las que actualmente se conocen como "condilomas exofiticos" y que en el lenguaje popular de Mexico se denominan "crestas". Los griegos le dieron nombre de "condiloma" (que significa "nudillo") a las verrugas que aparecian en genitales; sin embargo ese mismo termino se utiliza en la clasificacion actual de las lesiones provocadas por la infeccion del VPH, aunque no sea el nombre mas apropiado al referirnos a las variedades de piano o invertido .. . El V.P.H. no es una patologia exclusiva de la poblacion femenina, ya que tambien afecta al hombre, pudiendo generar cancer de pene si no se detecta a tiempo. Por lo tanto, se recomienda que la pareja de la mujer infectada acuda a control urologico e informe a su medico sobre la infeccion de su pareja. Generalmente se cree que las infecciones ocasionadas por el V.P.H. inducen el desarrollo del cancer del cuello uterino. No obstante, de las ochenta y dos variedades del V.P.H. identificadas, solamente unas pocas estan asociadas al cancer del cuello uterino. De alii que, al contraer una infeccion por V.P.H. no necesariamente implica el desarrollo de Cancer. Sin embargo, es sumamente importante llevar un control ginecologico anual que incluya, ademas de la citologia, un estudio colposcopico de rutina. Con la information obtenida se puede hacer un despistable de los pacientes en riesgo de infeccion ya adquirida. De esta forma la expresion viral puede controlarse y evitarse el riesgo de contraer cancer en el cuello uterino.

Dentro del grupo de enfermedades venereas o de transmision sexual, el sida ha opacado a otras dolencias que si bien no resultan mortales a corto plazo, traen como consecuencia lesiones de por vida Como es el caso del Virus de Papiloma Humano (VPH), uno de los males mas comunes y, contradictoriamente, uno de las menos conocidos, y del cual hasta ahora se han descubierto 73 tipos diferentes.

EPIDEMTOLOGIA

En lo referente al cancer de cuello uterino por arriba del 90% presenta ADN del tipo de VPH oncogenico de alto riesgo (16,18,31). Pero tambien se ha determinado que en las lesiones consideradas premalignas o precursoras del cancer de cuello uterino tendremos ADN del VPH( por ejemplo en los NIC). En las mujeres el VPH puede invadir la vagina y el cuello del utero. Estas verrugas son planas y no son facilmente visibles sin procedimientos especiales. Como el VPH puede ser el principio de un cambio precanceroso en el cuello del utero (displasia cervical), es importante que se diagnostique y trate. Para detectar el VPH es importante hacer la prueba de Papanicolau regularmente. El cancer del cervix constituye un problema importante de salud publica y es el mas comun en el mundo, despues del de mama. Aproximadamente 80% de los 500 000 casos que se calcula se presentan anualmente en el mundo, corresponde a los paises en desarrollo. Actualmente se revisa la evidencia epidemiologica que relaciona al virus del papiloma humano (VPH) con el cancer del cervix. Se ha concluido que alrededor de 90% de los canceres de cervix pueden atribuirse a ciertos tipos de VPH. Asi, el VPH 16 representa la mayor proportion (50%), seguido por el VPH 18 (12%), el VPH 45 (8%) y el VPH 31 (5%). Las asociaciones con estos tipos de VPH son bastante fiiertes y consistentes con razones de momios mas alia de 15 en todos los estudios de casos y controles en los paises con alto y bajo riesgo de cancer cervical. No obstante, el VPH no constituye una causa suficiente de esta enfermedad, son necesarios ciertos cofactores para que un porcentaje de infecciones persistentes por VPH logre, en algun momento, progresar y dar lugar al cancer. Entre ellos estan

los factores del huesped como los tipos de antigenos de

histocompatibilidad y la respuesta inmonologica, las influencias que ejercen las hormonas y otros agentes de transmision sexual, como por ejemplo la Chlamydia trachomatis. Por otra parte, los resultados de los estudios que se llevaron a cabo en Espana y en Colombia permiten sostener la hipotesis de que los portadores masculinos de VPH desempenan un papel importante en el desarrollo del cancer de cervix que presentan sus esposas. (18)

El reconocimiento del sitio tail deslacado que ocupa el VPI1 en el cAncer cervical ha rebasado en mucho las implicaciones de la prevention primaria y secundaria de este padecimiento Hoy en dia se estan desarrollando vacunas terapeuticas y profilacticas contra el VPH y su tipificacion se esta integrando a los programas de detection en estudios piloto de algunos paises desarrollados. En las naciones en desarrollo, los programas de detection convencionales y que cuentan con un buen manejo siguen siendo el mejor enfoque para controlar el cancer del cervix hasta que pueda utilizarse una vacuna segura y eficaz contra el VPH en la poblacion en general. Los factores que se han encontrado asociados con la existencia de lesiones premalignas son: (18) 1. Inicio de relaciones sexuales a edad temprana: Se acepta actualmente como factor de riesgo elevado de padecer lesiones premalignas y cancer de cuello uterino el inicio de relaciones sexuales antes de los 20 anos. 2. Primer embarazo a edad temprana. Aparentemente debido a inmadurez de las celulas del cuello, durante el trauma obstetrico 3. Promiscuidad sexual de alguno de los conyuges\ El individuo promiscuo esta mas expuesto a adquirir infecciones de transmision sexual las que a su vez parecen jugar papel importante en la transformation neoplasica cervical. 4. Infecciones por virus del Papiloma Humano: Existe una asociacion causal entre el desarrollo de lesiones intraepiteliales y el Virus del Papiloma Humano. 5. Cigarrillo: Se han identificado metabolitos del tabaco, tales como la nicotina, cotinina y otros mutagenos en el moco cervical de mujeres, una hora despues de haber fumado un cigarrillo. Es considerado el tabaco un cofactor muy importante en la genesis del CaCu, sobre todo en la fase donde la infection por VPH propicia las alteraciones del nucleo de las celulas epiteliales (poliploidia). 6. La dieta podria explicar las diferencias regionales que se observan en la incidencia de CaCu, comparando por ejemplo Latinoamerica con los paises de Europa. Se ha estudiado poco sobre este cofactor; sin embargo se senala que existen algunos

productos de la dieta que se asocia al carcinoma cervicouterino, como el glutamato monosodico de algunos alimentos enlatados. Tambien algunas deficiencias vitaminicas se han senalado como un riesgo mayor de desarrollar esta neoplasia, especificamente la "A" y la "C". 7. Ingesta de anticonceptivos orales. En algunos estudios epidemiologicos se ha encontrado un riesgo mayor en quienes toman anticonceptivos orales, al controlar por la presencia del Virus del Papiloma Humano. 8. Estado Socioecomico.La education es un componente del estado socioeconomic©, y el numero de anos de education formal esta inversamente relacionado al riesgo de cancer cervical. El riesgo relativo era de 2.0 para aquellas con 1-3 anos de education comparado con de 1.0 para aquellas con 10 o mas afios7. La education tiende a coincidir con el ingreso familiar y el acceso a la atencion medica. El efecto de la education puede reflejar una falla en los informes, es detir, la falta de respuesta diferencial de las mujeres mejor educadas. 9. Edad La prevalencia de las lesiones intraepiteliales ocurren en el grupo de edad entre los 20-40 anos con un pico de Incidencia a los 30 anos de edad. El tiempo para que una lesion preinvasiva pase a invasiva se ha calculado entre 3 a 10 anos. 10. Otros factores que se han estudiado pero que aun no cuentan con suficiente sustento cientifico son algunos como el DNA del esperma, histonas y protaminas del eyaculado, esmegma, nitrosaminas, etc. 11. Algo importante que hay que senalar es la progresion rapida a CaCu que se ha visto en pacientes en las que se asocia VPH y VIH (virus de la inmunodeficiencia humana).

PORCENTAJES UTILES DE CONOCER (27)

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Un 60-70% de las parejas de pacientes infectados por VPH adquiriran la enfermedad VPH

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La incidencia de trasmision de papilomas laringeos por contactos orogenitales o por el paso del feto a traves del canal del parto de la madres al momento del alumbramiento es de 0.50 a 1.50%. Es decir este porcentaje es tan bajo que no ocasionara la indication de dejar de realizar actividades orogenitales en la relation sexual, ni tampoco obligara al obstetra a realizar cesareas profilacticas al momento del parto, excepto que tanto la madre como el obstetra esten de acuerdo por la infection masiva del canal del parto.

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Una vez que una de las parejas es infectada el tiempo usual de incubation es entre 4 y 32 semanas. Siendo a las 22-24 semanas el periodo de mayor contagiosidad, dependiendo por supuesto de la virulencia del virus y de las condiciones de defensa del huesped afectado.

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Solamente un 20 a 30% de las lesiones podria desaparecer "clinicamente" espontanea-mente, pero hay que aclarar que no significa "curado" ya que es una enfermedad viral.

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Los factores que disminuyen la inmunidad celular y por ende en la aparicidn, persistencia y recurrencia de la enfermedad son: leucemias, enfermedad de Hodgkin, pacientes trasplantados e inmnosuprimidos, pacientes con sida, embarazo, anticonceptivos orales, coito anal, deglucion de semen, tabaquismo, deficiencia de provitamina A, promiscuidad y traumas sexuales repetidos.

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El cancer aumenta en un 20-30% en las pacientes femeninas afectadas por VPH.

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Las infecciones con VPH se asocian usualmente con otros microorgamismos productores de enfermedades de trasmision sexual (ETS) en un 20 a 55% de los casos.

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Si en la poblacion de mujeres hay un riesgo de padecer neoplasia intracervical (NIC) del 1.14%, aumentara a 7.54% en caso de que esa mujer este infectada por VPH

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2/3 partes de pacientes en contacto sexual con personas afectadas de VPH desarrollaran lesiones clinicas.

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En mas del 80% de los casos donde exista VPH en el cuello uterino podria coincidir con la presencia de NIC (neoplasia intracervical) y cuando lo que existe es un NIC de alto grado en 30 a 70% de los casos podria progresar a cancer de cuello uterino invasivo. Pacientes con cancer de cuello uterino invasivo o NIC tendran en mas de un 90% infeccion por virus papiloma humano.

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Parejas masculinas de mujeres con VPH en cuello uterino o con NIC, tendran en mas de un 60% infeccion por VPH

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Se ha demostrado que las verrugas virales (VPH) acuminado se veran solamente en el 10% de los casos de infeccion genital por VPH

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Levine afirma que el 41% de hombres con VPH uretral no tenian manifestaciones externas de la enfermedad. Por lo cual se considera que el reservorio uretral podria jugar un rol importante en las reinfecciones continuas por VPH en parejas de hombres que tuvieron VPH, por lo cual de presentarse esta eventualidad seria conveniente la exploration uretral endoscopica.

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Koutsky (1988) estimo que en poblaciones de 15 a 49 anos habia una incidencia de infeccion VPH en 20% , sin embargo en la actulidad creemos que la incidencia esta por arriba del 80-85%.

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Cuando se consigue un serotipo de alto riesgo (16,18,31,35) en la uretra masculina etiquetara a ese hombre como "de alto riesgo" en un sentido epidemiologico en relation a sus posibles contactos ya que la uretra puede servir como reservorio de VPH

VPH y Ca CU Las tasas de mortalidad por cancer en Mexico muestran una marcada tendencia creciente en las ultimas decadas. Los tumores malignos en Mexico ocupan el segundo lugar como causa de muerte en la poblacion general y, dentro de estos, el cancer cervical representa el tercer lugar como causa de defuncion por neoplasias malignas y el primer lugar si se toma en cuenta solo el sexo femenino, con un total de 4 526 defunciones durante 1996, unicamente antecedido por los tumores de pulmon y estomago en primero y segundo lugar, respectivamente. Asimismo, dicha neoplasia constituye 21.4% del total de las neoplasias malignas, 35% de las que afectan a la mujer y 85% de las ginecologicas.(24)

El virus del papiloma humano (VPH) se ha asociado en mas del 90% del cancer cervical invasor (CACU) y se estima que cerca de 30 genotipos que infectan al tracto genital bajo. En Mexico, pais con alto riesgo de incidencia y mortalidad por CACU, existen escasos estudios con base poblacional para caracterizar la prevalencia de infection por VPH en mujeres consideradas sanas.

El objetivo del estudio fue identificar la prevalencia de infection por VPH en mujeres con citologia cervical normal, particularmente su distribution por edad y los factores de riesgo asociados. se desarrollo un estudio con base poblacional en los 33 municipios del Estado de Morelos, utilizando un muestreo aleatorio de un marco muestral de viviendas, se seleccionaron probabilisticamente a 100 mujeres por cada grupo de edad a 1340 mujeres. La prevalencia de infection por cualquier genotipo de VPH fue del 12.5%. La prevalencia de VPH de alto riesgo fue del 8.4% y de los tipos de VPH de bajo riesgo fue del 4.1% la prevalencia por edad presenta un comportamiento bimodal. el primer pico maximo se alcanza en el grupo de edades menores de 25 anos (16.6%) y un segundo pico en mayores de 64 anos de edad (23%).

En mujeres con edades de 35-44 afios la prevalencia de infecci6n fue del 3.7%. En el modelo multivariado se encontro que el nivel socioeconomic© medio y bajo (RM 2.3 y 2.0 respectivamente), con menor nivel escolar (RM 1.9 en mujeres menores de 10 afios de escolaridad), el numero de parejas sexuales (RM 3.0 en mujeres con 3 o mas parejas comparadas con las que tuvieron una) fue sefialado como factores independientes para la infeccion por VPH. (25) El CaCu sigue siendo una enfermedad muy frecuente en la poblacion de nuestro pais y en otras poblaciones del mundo, a pesar de que en sus estadios iniciales puede ser erradicado totalmente antes de que invada por debajo de la membrana basal y tenga posibilidades de diseminarse a otros territorios vecinos o al tejido linfoide. El agente involucrado en la genesis del CaCu es el VPH en el 70% de los casos. Este agente puede permanecer por un periodo de latencia que va desde 20 a 25 afios. De acuerdo con la frecuencia con la que las lesiones por VPH progresan a carcinoma son (segun Bethesda): de bajo riesgo y de alto riesgo. Los VPHs 6 y 11 se han encontrado mas asociados a lesiones que rara vez progresan a la malignidad (bajo riesgo), mientras que los VPHs 16 y 18 se encuentran frecuentemente involucrados con las neoplasias que progresan a cancer (alto riesgo). En estudios de biologia molecular se ha encontrado integrado el genoma viral a las celulas del CaCu, pero tambien se ha visto VPH episomal (extracromosomico). Se ha observado que en algunos tumores de mexicanas el VPH 16 esta integrado al oncogen C-myc; esto permite una ventaja selectiva que evita la progresion de una lesion preneoplasica a CaCu. Otra ventaja de la mujer mexicana es la presencia de factores reguladores virales y celulares, que reprimen abundantemente la expresion de oncogenos virales (E6/E7) asi como los oncogenes celulares. Algunos trabajos de Gariglio senalan que en Mexico se encuentran secuencias de VPHs de "alto riesgo" solamente en el 50% de los tumores de CaCu, que es relativamente bajo; ademas tambien se menciona de las alteraciones en los genes celulares de CaCu en mexicanas (especificamente del oncogen c-myc). (22)

Las observaciones de varios estudios sugieren que despues de la infection por virus del Papiloma Humano (VPH) muchos individuos no desarrollan signos clinicos o sintomas, pero guardan el virus por periodos variables. Los cambios morfologicos que ocurren en las celulas epiteliales durante la infection por el VPH se relacionan con neoplasia intraepitelial cervical de bajo grado (CIN-1). Muchas de estas lesiones regresaran espontaneamente pero una pequeiia proportion progresara a CIN de alto grado (CIN II-III) y eventualmente a cancer invasivo. Se ha estimado que se requieren 4 a 5 arlos para la transition de CIN-1 a C1N111, 9 a 10 anos de CIN-111 a carcinoma invasivo subclinico y 4 a 5 anos de invasivo subclinico a cancer invasivo sintomatico (2). Los estimados anteriores se basan en datos de estudios de seguimiento y de registros selectos y programas de tamizaje. La existencia de un continuum morfologico de cambios progresivos y consecutivos llevando hasta cancer cervical invasivo ha cambiado recientemente. Se ha propuesto que CIN-1 y CIN-111 pueden ser dos entidades separadas y que solamente CIN II-III son precursores reales de cancer cervical (3).

Algunos de los tipos de VPH que infectan el cervix (tipos asociados a cancer o de alto riesgo) se aceptan corrientemente como el factor etiologico central para cancer invasivo y sus lesiones precursoras (5). Puesto que las intervenciones deben ser tipo especificas es importante considerar la prevalencia de los tipos de VPH relevantes. Un estudio international de tipos de VPH en cancer cervical en 22 paises alrededor del mundo revelo que el VPH 16 es responsable del 54% de los canceres asociados a tipos de VPH, seguido del VPH 18 (15%), VPH 45 (9%) y VPH 31(6%) (6). Asi, los 4 tipos de VPH anteriores son responsables del 84% de todos los canceres asociados a tipos de VPH y las intervenciones contra el VPH 16 deberan tener impacto considerables en la reduction del cancer cervical. Las evidencias epidemiologicas de la asociacion entre el VPH y la neoplasia cervical incluyen un conjunto impresionante y ampliamente consistente de series de casOs, estudios de casos y controles y algunos estudios de cohortes que han sido revisados recientemente (7).

Los datos epidemiologicos disponibles indican que la asociacion entre ciertos tipos de VPH y cancer cervical cumple completamente con los criterios aceptados de causalidad propuestos por Sir Bradford Hill: I. Es muy fuerte, con OR (orden de rango) superiores a 15 y todos los estudios de casos y controles metodologicamente solidos utilizaron metodos confiables para la detection del ADN del VPH. La fuerza de la asociacion descarta la posibilidad de que se pueda explicar por sesgo, azar o confusion. II. Es consistente, asociaciones igualmente fiiertes se han encontrado tanto en paises de alto como de bajo riesgo para cancer cervical. III. Hay una relation dosis-respuesta entre la carga viral y el riesgo de desarrollar neoplasia cervical. IV. Los resultados de unos pocos estudios de cohorte indican que la infeccion con ciertos tipos de VPH precede el desarrollo de lesiones CINII-III. V. La asociacion es especifica para ciertos tipos de VPH denominados tipos de VPH de alto riesgo. Ademas de los 30 tipos de VPH que infectan el cervix uterino, el VPH 16 aporta la proportion mayor de cancer cervical, seguido del VPH 18. VI. La evidencia epidemiologica esta apoyada por un gran numero de investigaciones de laboratorio que indican un potential carcinogenico de los tipos de VPH implicados en la neoplasia cervical.

PATOLOG1A El VPH pertenece al grupo de los virus oncogenos. Dentro de las cuatro familias de DNA-virus considerados carcinogenicos estan: a) Papovavirus, b) Adenovirus, c) Herpesvirus y d) Virus de hepatitis B y Poxvirus. Los virus del papiloma humano pertenecen a la famila papovavirus (papiloma, polioma, virus vacuolado SV 40). Son virus DNA pequenos, de 50 a 55 nm e infectan de manera extensa al hombre y diversas especies animates como perros, gatos, conejos y ganado. Existe, sin embargo, una especificidad estricta para cada especie, de tal manera que las verrugas humanas no logran transmitirse a los animates ni viceversa. El VPH es capaz de inducir diversas neoformaciones epiteliales en piel y mucosas. La replication viral se verifica solamente en los queratinocitos bien diferenciados del estrato de Malpighi. El receptor para el VPH puede ser la integrina a-6 b-4, una molecula de adhesion celular presente en la superficie de los queratinocitos basales. Aunque el genoma viral esta presente en la capa basal, la expresion genetica tardia que codifica las proteinas de la capside es dependiente de la diferenciacion que ocurre en las celulas espinosas. Hoy en dia, es posible cultivar el VPH en cultivos normales de celulas epiteliales aunque solo se producen cantidades diminutas del virus. Esta tecnica compleja no esta todavia al alcance de los laboratories clinicos convencionales. (7) El VPH es un virus de 72 capsomeros con un diametro de 53 nanometros, con un peso molecular de 54000 daltons, con DNA circular de cadena doble y 7900 pares de bases, particulas icosaedricas y simetricas; los viriones son el resultado del ensamble de algunas proteinas sin envoltura, ni membrana. Pertenece a los Papovavirus o Papoviridae; la palabra PAPOVA fue formada a partir de las iniciales Papiloma, Polioma y Vacuolizante (virus vacuolizante de los simios). Todos los cambios que podrian conducir a la neoplasia cervical se desarrolla en el area revestida originariamente por epitelio columnar. El epitelio columnar se establece en el ectocervix durante el desarrollo fetal en el 70 % de los neonatos o puede ser evertido en el transcuros del primer embarazo. (17)

El epitelio columnar del ectocervix esta expuesto al medio ambiente vaginal que, despues de la pubertad, es acido. El pH bajo de la vagina es el principal estimulo para la metaplasia escamosa.

Al inicio de la metaplasia escamosa las celulas metaplasicas jovenes tinen propiedades fagociticas y fagocitan todo aquello que se encuentra en la vagina. El periodo de metaplasia escamosa temprana es el acontesimiento mas critico para el riesgo potential de transformation celular y para el desarrollo de una neoplasia cervical si se presentan algun mutageno potential en la vagina durante este proceso

temprano de metaplasia

escamosa puede producirse una transformation del epitelio hacia cambios premalignos . Este proceso metaplasico alterado se puede reconocer colposcopicamente por la precencia de lesiones colposcopicas anormales (Epitelio bianco, mosaico, punteado), el aspecto importante es que el agente mutageno debe estar presente en un momento especifico en el ciclo vital de una celula espetifica para producir trasnformacion neoplasica. (22)

El momento especifico para este acontecimiento biologico es durante el inicio de la metaplasia escamosa, cuando las celulas columnares activas son suceptibles al proceso de transformation. Algunas lesiones pueden permanecer sobre el cervix por tiempo indefinido sin cambio y toras pueden progresar rapidamente hasta el carcinoma in situ o el carcinoma invasor. El indice de progresion es impredecible y tal vez se relacione con la respuesta inmunologica del huesped.

Es clinicamente importante descartar una vez completados estos dos periodos de metaplasia escamosa temprana (despues de la pubertad y despues del primer embarazo) es posible dividir una poblacion de pacientes en dos grupos : 1) pacientes que tienen, despues del primer embarazo, una zona de tranformacion normal con componentes de esta zona (lenguas de metaplasia escamosa, orificios glandulares

y quistes de Naboth). Es estas

pacientes el epitelio metaplasico es bien diferenciado. Solo las celulas biologicamente activas se encuentras en la membrana basal y estan separadas del medio vaginal por 20 o 30 capas de celulas diferenciadas o cornificadas. Por lo tanto, la posibilidad deque algun

mut&geno del medio externo pueda interferir en estas cdlulas biologicamcntc activas e s minima. En consecuencia, estas pacientes tienen un bajo riesgo de desarollar una neoplasia cervical en el futuro. 2) El segundo grupo esta constituido por pacientes con una lesion colposcopica anormal (epitelio aceto bianco, punteado, mosaico). En promedio alrededor del 8% de las pacientes examinadas por colposcopia o cervicografia pertenecen a este grupo. El porcentaje tambien depende de las poblaciones de bajo riesgo o alto riesgo relacionadas con el desarrollo de neoplasia cervical.

Muchas lesiones colposcopicas anormales que se pueden documentar claramente por medio de colposcopia no muestran ningun cambio histologico anormal. Sin embargo, estas pacientes se consideran en una situation de riesgo mayor para el desarrollo de neoplasi cervical porque estas lesiones podrian representar infecciones subclinicas

por

HPV. La infeccion subclinica por VPH es otro fenomeno que esta demostrando ser extraordinariamente frecuente. El uso de tecnicas mas sensibles para identificar al virus como la hibridizacion del DNA han contribuido a revelar la magnitud de este problema. En algunas series por ejemplo, se ha encontrado que entre 1 y 2% de los individuos sexualmente activos presentan condilomas clinicamente detectables, mientras que una cifra mucho mas alta, de alrededor de 30 a 50% de esas mismas personas presentan la infeccion asintomatica. Asi, la infeccion por VPH ha venido a establecerse como la enfermedad por transmision sexual mas comunmente encontrada. Patogenesis intracelular El periodo de incubation puede variar de seis semanas a ocho meses, durante los cuales grandes zonas de epitelio anogenital son colonizadas por una infeccion latente "estable" de VPH. La latencia puede permanecer hasta por periodos prolongados que varian entre 20 y 25 anos.

La inoculation del virus del papiloma humano ocurre por microlraumatismo durante el coito con una persona infectada. Los viriones penetran la capa basal o germinativa del epitelio y atraviesan la membrana celular. El genoma viral se transporta hacia el nucleo de la celula, donde es traducido y transcrito. Se codifican dos clases de proteinas espetificas del virus. La transformation de las proteinas induce ciertas funciones de las celulas huesped; tambien hay proteinas reguladoras que controlan la expresion del gen viral

El virus existe como un plasmido extracromosomico de autorreplicacion, llamado episioma. Las proteinas reguladoras especificadas por los genes virales tempranos (E y Fe) crean un brote inicial de replication del episioma y producen otros genomas virales, que pasan a celulas vecinas. Estos plasmidos virales se replican conforme la celula huesped se divide, evitando la dilution del numero de copias virales con el tiempo. (25) La inmunidad celular desempena un papel fundamental en la defensa contra la infection por H.P.V. El primer encuentro entre el virus y el sistema inmunologico se produce en el epitelio. La primera linea de defensa del huesped son las celulas de Langerhans intraepiteliales que desempenan un papel en la activation de los linfocitos T. Los cambios morfologicos especificos en celulas escamosas producidos por el VPH se han estudiado ampliamente, mas no aquellos observados en las celulas epiteliales que tapizan el canal endocervical. Para determinar los cambios morfologicos en celulas endocervicales asociadas a esta infection viral y su valor diagnostico, se seleccionaron las pacientes con diagnostico histopatologico de VPH y cuya citologia previa contenia celulas endocervicales, las cuales fueron reevaluadas tomando en cuenta: presentation celular, tamano nuclear, distribution y aspecto de la cromatina nuclear, presencia de nucleolos prominentes y vacuolization citoplasmatica. El 69,40% de las celulas endocervicales presentaron cambios morfologicos: 30,60% anisocariosis, 18,20% superposition nuclear y 14,7% cromatina fina pero de distribution irregular. (24)

Los cambios morfologicos en celulas endocervicales asociados a la infeccion por VPH pueden contribuir a complementar el cuadro de las modificaciones celulares inducidas por este virus

PRESENTACION CLINICA HPV: Etapas ch'nicas

1. Inoculation : A traves de microtraumas el virus penetra en las capas basales del epitelio 2. Incubation : O infeccion latente, el virus se replica en el epitelio 3. Expresion activa : Infeccion Subclinica y clmica, aparicion de lesiones planas o acuminadas 4. Respuesta del huesped: la inmunidad del huesped modifica la evolution de la lesion 5. Fase tardia: Segun la respuesta del huesped se produciria la remision espontanea o la persistencia o progresion de las lesiones. Variedades de condiloma por VPH •

En realidad existen tres variedades de condiloma: a) Exofitico (con algunas variedades), b) Piano (infeccion subclinica) y c) Endofitico. (13)

a) exofitico (con algunas variedades)

b) Infeccion Subclinica

c) Endofitico

Estas tres variantes asientan con mas frecuencia a nivel del cervix; sin embargo la exofitica es mas comun en la vulva, perine y perianal. La endofitica crece hacia el canal endocervical.

El VPH puede permanecer latente en celulas estables sin presentar cambios en el crecimiento o en la funcion celular. Sin embargo, la presencia de ciertos factores ambientales, traumaticos, hormonales y otros, puede inducir transformaciones de la fase de latencia hacia la fase productive que es cuando se produce la descarga viral que en algunos casos puede llegar a malignizar las celulas. (11) En un principio los pacientes son asintomaticos y, en apariencia, la poblacion sana expuesta al VPH no sufre la enfermedad, pues no hay malestar o una sintomatologia especifica. Sin embargo, una vez que el virus deja su fase latente se manifiesta en forma de verruga, alguna veces acompanada de escozor.

•i n

Cuadro 1. Asociaciones clinicas del VPH Tipo de vph

Cuadro clinico

VPH-1

Verrugas plantares y palmares profimdas

VPH-2, 4, 7

Verrugas comunes en manos

VPH-2

Verrugas manos

VPH-3, 10

Verrugas planas

VPH-7

Verrugas hiperproliferativas en carniceros

VPH 6, 11

Condilomas acuminados

VPH CON ONCOGENICO

comunes

fiiera

de

POTENCIAL

VPH-6, 11

Tumor de Buschke-Lowenstein (bajo grado)

VPH-5, 8, 9

Epidermodisplasia verruciforme (carcinoma epidermoide)

VPH-16, 18

Papulosis bowenoide, displasia cervical, carcinoma cervicouterino, carcinoma epidermoide (alto grado)

Infection por VPH durante el embarazo Durante el embarazo es facil comprobar que las lesiones que provoca el VPH se hacen mas floridas debido a varios factores propios de este estado, entre los que se han considerado: a) Una disminucion de inmunocompetencia,

b) Factores inhibidores

plasmaticos, c) Disminucion en la actividad del linfocito "T", d) Efecto de hormonas esteroides durante el embarazo y e) Estimulacion de la transcription y proliferation del VPH por presencia del 17 beta-estradiol. (14) Algo de lo que debemos considerar en la paciente embarazada con VPH, es que tiene el cervix muy friable, por lo que' es muy conveniente, hasta donde sea posible, evitar la toma de biopsia para no provocar sangrados, debido a que los vasos del cervix estan muy ingurgitados. Los condilomas muy grandes localizados en el trayecto del canal del parto provocan distocia de partes blandas y constituyen un riesgo de infection al producto, sobre todo a la hora del parto. Los VPHs 6 y 11 son los que se han asociado a la papilomatosis laringea juvenil (PLJ), aunque el riesgo de transmision es muy bajo y va de 1:1500 hasta 1:2400 o quiza pudiera ser menor. (16) En un estudio que se realizo en E.U.A. de 55000 mujeres embarazadas y con un seguimiento de 44000 ninos hasta los siete anos de edad, no se identified ningun caso de PLJ. Aunque la transmision vertical no es frecuente, se debe atender segun sea el caso, que puede ser con el electrocauterio, laserterapia o quirurgico. Hubo un estudio donde se evaluaron a 52 embarazadas con PGR, encontrando DNA de VPH en 6 (11.5%) muestras cervicovaginales y en 9 (17.3%) de muestras sanguineas; en ese mismo grupo siete de los recien nacidos tenian VPH-16 en sangre de cordon umbilical obtenida al momento del nacimiento. En conclusion la determination de practicar cesarea a toda mujer con condilomas es exagerada en muchos casos.

Los condilomas exofiticos que son los de mas riesgo perinatal se tratan mejor desde antes del parto con acido tricloroacetico al 70 u 80%, recordando que la podofilina es toxica para el producto en caso de que se absorbiera hasta la sangre.

DIAGN6STICO

La paciente que tiene condiloma exofitico o acuminado en vulva, perine o anal generalmente nos lo comenta durante el interrogatorio clinico, pero aquella paciente cuya lesion se localice en las paredes vaginales o en el cervix, dificilmente lo va a saber si no ha sido explorada con un especulo o con un colposcopio (1)

Es decir el orden que se debe seguir para el diagnostico de la infeccion por VPH es el siguiente:

A) Prueba del acido acetico, B) Prueba de Schiller C) Citologia exfoliativa cervicovaginal (Papanicolaou) D) Colposcopia y Colpomicroscopia. E) Conization. F) Biopsia.

A) Acido acetico Es necesario que todo aquel medico que explore a una paciente con antecedentes de riesgo de tener una enfermedad sexualmente transmisible, se tome unos minutos mas para colocarle acido acetico a la mucosa del cervix, para descubrir si existe alguna zona que capte esta sustancia (mancha acetoblanca), lo cual es sugestivo de una area con poco glucogeno e infeccion por VPH. El acido acetico ayuda a coagular el moco, que despues se puede eliminar con facilidad de las hendiduras y pliegues dej epitelio columnar. El acido acetico tambien elimina de forma previsoria el agua de las celulas, y en zonas donde existe una densidad nuclear elevada (epitelio escamoso imnaduro, displasia o caricinoma in situ) el epitelio se vuelve bianco sobre un area bastante bien demarcada.

El efecto del acido acetico es transitorio, pues dura apenas unos minutos , pero la prueba del acido acetico se puede repetir varias veces. Luego se toma una muestra de las lesiones colposcopicas anormales por medio de biopsias dirigidas por colposcopia. Cuando no se visualiza la union escamocolumnar o la lesion se extiende en el canal endocervical, se realiza un curetaje endocervical. (3)

B) Prueba de schiller

Consiste en la pincelacion del cervix con soluciones yoduradas (Lugol); ell yodo se combina con el glucogeno presente en el epitelio estratificado por lo que este se tine de un color caoba en toda su extension (prueba de schiller negativa). Cuando no hay glucogeno por no haber epitelio, la mucosa aparece con el mismo color que tenia antes de tiner ( Prueba de schiller Positiva). (21)

Este test no indica la presencia de tumor; sino solamente una anormalidad en el epitelio, ya que lesiones como la erosion, el ectropion, la atrofia, y la metaplasia, tambien dan prueba positiva. Por lo tanto esta prueba se utiliza para dirigir la toma de una biopsia o como complemento de estudio colposcopico.

C) Citologia Vaginal Exfoliativa.

La citologia exfoliativa cervicovaginal (tenida con Papanicolaou) sigue siendo uno de los metodos de escrutinio para el diagnostico oportuno de cancer y detection de infection por VPH. Consiste en la obtencion del material colectado en el fondo de saco vaginaj posterior, mediante una pipeta de cristal o el extremo de un abatelenguas: asi como el raspado del exocervix hecho en fonna circular, especialmente en la union de los dos epitelios, por medio de un abatelenguas o de la espatula de Ayre. (21)

Con el material extraido se liace una extensi6n sobre un porlaobjetos, cl cual dcbc do fijarse de inmediato para una posterior tincion con la tecnica de Papanicolau o la de Shorr, para ser vistas bajo el microscopio y descubrir la presencia de celulas anormales. El reporte citologico se clasifica en cinco tipos:

I. Cuando hay una ausencia de celulas anormales. II. En el que se encuentran algunas celulas atipicas, pero sin caracteres de malignidad . III. En la cuales hay ciertas alteraciones celulares de probable origen inflamatorio, pero en las que no se pueden descartar por completo un origen tumoral.(Disqueratocitos o coilocitos en infeccion por VPH). IV. En estos casos las alteraciones celulares son probablemente de origen tumoral, aunque es posible sean de origen inflamatorio, es un cuadro sospechoso de malignidad. V. Cuadro indicativo de malignidad, las alteraciones celulares nos muestran casi con seguridad la existencia de cancer. El diagnostico de infeccion por virus del papiloma en citologias cervico-uterinas solo debe ser emitido cuando se observan coilocitos o disqueratocitos. El cambio citologico diagnostico del V.P.H es la celula coilocitica, cuyas caracteristicas morfologicas completas se consideran patognomonicas de la infeccion. Los coilocitos son celulas epiteliales de descamacion -con lisisi perinuclear superficiales o intermedias con un gran espacio vacio irregular rodeando completamente el nucleo. (27) Caracteristicas de Coilocitos: 1. Halo Perinuclear amplio irregular. 2.

Condensation citopiasmatica periferico.

3.

Agrandamiento, multinucleacion.

hipercromasia

y

angulaciones

nucleares

con

o

sin

El segundo tipo de celula asociado a la infection son los disqueratocitos, pequeflas celulas

queratinizantes

con

nucleos

picnoticos

agrupadas

en nidos o

sabanas.

Caracteristicas de los Disqueratocitos:

1. Acumulos celulares. 2. Nucleos picnoticos. 3. Citoplasma acidofilo intenso. El tercer tipo de celula asociado es la parabasal. Dificil de diferenciar de celulas provenientes de lesiones de alto grado, su apariencia es mas de tipo degenerativo que neopiasico. Son caracteristicas morfologicas-. 1. Citoplasma denso sucio. 2.

Halo perinuclear pequeiio.

3. Nucleos atipicos sin angulaciones

La citologia, en los mejores laboratorios y utilizando la mejor tecnica, tiene capacidad para realizar el diagnostico de VPH y NIC en tan solo el 70% aproximadamente de las mujeres que padezcan estas lesiones, mientras que la Colposcopia, en manos de un especialista bien capacitado, tiene una efectividad diagnostico del 94% al 98%, por lo tanto ambos metodos deben ser utilizados en forma conjunta ya que son complementarios. Otra forma de interpretar la fitologia es por el metodo de Bethesda en donde la lesion escamosa intraepitelial en el cuello uterino varia de un crecimiento anormal minimo (bajo grado), progresando en espesor hasta llegar a la capa mas superficial del epitelio (alto grado). La actividad mitotica esta confinada a la capa basal y a las capas celulares por encima de ella sin compromiso del estroma. Coilocitos, discariocitos son mas frecuentes en lesiones de bajo grado (27).

Las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (displasias leves) son una condition comun, especialmente en las mujeres jovenes. La mayoria de las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado vuelven a la normalidad pasado unos meses o unos pocos anos. Singnifican lesiones intraepiteliales que afectan solo el tercio inferior del grosor total del epitelio y las alteraciones celulares asociadas al Virus del Papiloma Humano. Las anormalidades que fundamentalmente comprometen el epitelio son:

1. Presencia de Coilocitos y Disqueratocitos. 2. Perdida de iestratificacion y polaridad. 3. Ausencia de diferenciacion y maduracion. 4. Alteration en la relation Nucleo-Citoplasma. 5. Alteraciones nucleares ( Hipercromatismo, y distribution anormal de la cromatina.) 6. Aumento de mitosis

A veces, las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado pueden convertirse en lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado. Las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado no son cancer, pero eventualmente pueden convertirse en cancer y deben ser tratadas. Las alteraciones afectan desde los dos tercios hasta todo el espesor del epitelio

Figure 3. SIL de bajo grado (izquierda), SIL de alto grado (centro) y condiloma de cuello uterino.

Otros terminos que a veces se utilizan para describir estas celulas anormales son neoplasia intraepitelial cervical (CIN, por sus siglas en ingles) y displasia.

El primer tennino se basa en que las alteraciones displasicas representan un espectro de la misma alteration basica, es decir, de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN cervical intraepithelial neoplasia) CIN grado 1 representa una afectacion inferior a untercio del grosor del epitelio, CIN grado 11, entre uno y dos tercios,y CIN grado 111 dos tercios o mas del grosor del epitelio, es decir, carcinoma in situ. (7)

El segundo es el termino mas utilizado, displasia que significa literalmente " forma anomala" o, en terminos mas cientificos, alteration del desarrollo. La displasia se divide en leve, modrada y grave, segun la proportion del grosor total del epitelio que esta afectada por las celulas atipicas. Cuando la afectacion es total, el cuadro es el de un carcinoma in situ.

D) Colposcopia Y Colpomicroscopia El colposcopio permite visualizar con el aumento de 10 a 40 veces el epitelio cervical, para que con un entrenamiento adecuado distinguir alteraciones anormales en zonas muy pequenas y en estadios muy tempranos, asi como confirmar la benignidad de algunas lesiones de caracter bien definido y evitar la realization de biopsias inutiles. Su beneficio principal es pues, conocer cuando debe hacerse una biopsia y dirigir esta en forma mucho mas acertada. (1)

El examen colposcopico se lleva a cabo colocando a la mujer en position ginecologica, introduciendo un espejo de preferencia brunido para reducir los reflejos de la luz e introduciendo a travpes de el, el colposcopio.. Se hacen tres tipos de observaciones observation directa, observation despues de la aplicacion de acido acetico al 3 % para eliminar el moco cervical, y observation despues de haber hecho la prueba de Schiller. La colpomicroscopia amplification mucho mayor.

sigue los mismos lineamientos,

pero logrando una

Los hallazgos colposc6picos sc dividen eomo sigue: a) Hallazgos colposcopicos normales que incluyen el epitelio escamoso original, el epitelio columnar normal y la zona de transformation. b) Hallazgos colposcopicos anormales incluyen una zona de transformation atipica en la cual existen hallazgos colposcopicos sugestivos de neoplasia cervical : mosaico, punteado, epitelio acetoblanco, leucoplasia, o vasos sanguineos atipicos. c) Sospecha franca de cancer invasor incluye aqullos casos con cancer invasor obvio por colposcopia que no se evidencia en examen clinico.

d) Hallazgos colposcopicos no satisfactorios incluyen aquellos casos que no es posible visualizar la union escamocolumnar. e) Otros hallazgos colposcopicos comprenden cambios inflamatorios, epitelio atrofico, erosion verdadera y condiloma o papiloma. E) Conizacion La extraction de un cono completo que contenga exo y endocervix, debe de efectuarse en caso de citologias sospechosas o positiva en ausencia de lesion visible, o cuando una biopsia previa ha hecho el diagnostico de carcinoma in situ. Por medio de un bisturi o asa diatermica, se practica un corte en forma de cono mas o menos profundo, que abarque el exocervix y casi todo el canal endocervical. La hemostasis y el recubrimiento de la zona cruenta se hace con puntos de Stundorf o Bialeky, cornplentandose con puntos sencillos laterales. Hay que comprobar al final, la permeabilidad del canal cervical neoformado. El cono extirpado despues de fijarse en formol, debe ser dividido con pequenos cortes para ser estudiado en su totalidad.

El estudio histologico de la biopsia o de la conizaci6n, nos hara el diagn6stico difinitivo no solo de la presencia o no de tumor maligno sino sobre todo de una extension local, es decir si es preinvasor, microinvasor o ya plenamente invasor. Esto es muy importante para el pronostico y el tipo de manejo que se llevara a cabo.

F) Biopsia Un diagnostico citologico o colposcopico siempre debe ser confirmado por una biopsia. El estudio histologico es el unico que nos va a dar certeza diagnostico. La biopsia simple debe ser practicada solo cuando hay una lesion visible, por inocua que esta pueda aparecer, o dirigida por colposcopia o la prueba de Schiller. En la actualidad es poco aconsejable la llamada biopsia horaria que se tomaba en la union de los epitelios a las 12, 3, 6 y 9 horas del reloj, cuando no se encontraba lesion visible, ya que ha sido substituido con ventaja por la conization. Todas las biopsias unicas deben de ser llevadas a cabo por pinzas sacabocados especiales para biopsia cervical y fijarse en formol.

Ademas de estos estudios rutinarios, tambien existen metodos mas sofisticados para saber el tipo viraj o reconocer algunas de las proteinas virales, genoma, oncogenes, etc., para los cuales se utilizan metodos de biologia molecular para identificar DNA viraj, como son: a) lnmunohistoquimica, b) Microscopia electronica, c) Hibridacion d) d) Reaction de polimerasa en cadena (P C R).

Actualmente un grupo de investigadores del Institute de Investigaciones Biom6dicas (IIBM) en Mexico, encabezados por Goar Gevorkiam y Karen Monoutcharin desarrollan un metodo que permite detectar al VPH de manera sencilla y economica y asi prevenir las neoplasias malignas, es decir las lesiones que derivan en cancer

El objetivo de la investigation es identificar los fragmentos de proteinas presentes en el Virus dej Papiloma Humano que estimulen la production de anticuerpos durante la infeccion, a fin de disminuir el desarrollo dej cancer.

El metodo pretende identificar anticuerpos dej VPH en muestras de secreciones incluyendo la saliva de las pacientes que padecen una infeccion y las que tienen cancer cervico-uterino. Contar con la prueba para detectar el VPH se podra aplicar a un mayor numero de mujeres y con ello se disminuirian las barreras culturales que impiden la realization de] Papanicolaou, ya que por un lado todavia hay resistencias por parte de la mujer y por otra existe la prohibition dej hombre.

Por otra parte, el desarrollo de esta investigation terminara con las interpretations positivas o negativas de la prueba de detection, toda vez que actualmente existen malas interpretations de diagnostico hasta en 50 por ciento.

TRATAMIENTO Objetivo central del tratamiento de la infection por VPH es por un lado, evitar molestias y desfiguracion genital que producen las manifestaciones macroscopicas del virus, y por el otro, eliminar las celulas infectadas en las que se hayan presentado alteraciones citologicas que puedan, en el mediano o largo plazo, sufrir una transformation maligna. (5) Algunos principios que se deben de tener en cuenta para el establecimiento del tratamiento son: a) Establecer el diagnostico de condiloma con base en el resultado de una biopsia, excepto de los casos en que se trate de un condiloma acuminado clasico. b) Hay que precisar la extension de la lesion colposcopicamente o cuando menos con la aplicacion de acido acetico. c) Eliminar los problemas asociados o relacionados; es decir, la inmunosupresion relacionada con enfermedades debilitantes, diabetes mellitus, enfermedades del sistema inmunologico, VIH, drogadiccion, etc. d) Explorar y tratar al companero e) No danar, ya que no todos los pacientes con VPH requieren tratamiento. Por ejemplo, cuando el companero no tiene lesiones no hay porque darle medicamentos y si no tiene el resultado de la biopsia, evitar hacer comentarios que danen la integridad mental de la paciente o la pareja. f) Elegir el tratamiento adecuado. El medico debe tomar en cuenta el cuadro clinico, la facilidad de la aplicacion, disponibilidad, eficacia, riesgo y costos.

Las armas para combatir al virus son varias y son aplicadas de acuerdo con el grado de la lesion de la paciente. Pueden dividirse en tratamientos: (2)

a) Citotoxicos (Quimicos) b) Inmunologicos (Interferores) c) Quirurgicos (ablactivos).

A) TRATAMIENTOS CITOTOXICOS (QUIMICOS) Se recomienda que si un paciente no respondiera a un tratamiento determinado luego de 4 semanas de haber comenzado el mismo, se deberia pasar a otra forma de tratamiento. Si hay respuesta parcial (reduccion del 50% de las lesiones papilomatosas o condilomatosas, el tratamiento inicialmente escogido debera mantenerse por 6 a 8 semanas. Esto es valido para todos los agentes topicos excepto para el Imiquimod (Aldara®) el cual se sabe que seguira produciendo respuestas aun despues de la 8 semana de estar aplicandose. (9) En el tratamiento del condiloma piano se han usado diferentes medicaciones: 1. Preparados con resina de podofilino o su derivado la podofilotoxina a; Resina de Podofilina (al 10-25% en tintura de benzoina). Se emplea desde 1835. Producira inflamacion (vasodilatation), edema, detencion de la mitosis (action antimitotica) con picnosis y necrosis de las lesiones exofiticas de VPH. Se debera lavar la zona tratada a las 4 horas de la aplicacion. No se deberan administrar mas de 8 a 10 aplicaciones (4 a 5 semanas). Esta contraindicada en mujeres embarazadas, en poblacion pediatrica, o en tratamientos de la vagina o cuello uterino, por su severa toxicidad sistemica (supresion de medula osea, neoropatia severa sensorial motora. Por lo que no se permite la autoaplicacion por parte de los pacientes. Por otro lado su porcentaje de mejoria o curacion de las lesiones virales de VPH son menores del 25%.

Desde 1995 Petersen publica en Genitourinary Medicine que la podofilina contiene quercetina y kaemferol que son mutagenicos y carcinogeneticos, por lo cual es dificil enContrar un servicio medico que utilice este agente topico, al punto que la Academia Maericana de Dermatologia ha recomendado no utilizar podofilina. Sin embargo, se ha descubierto que este tratamiento no evita que las lesiones regresen en un corto periodo de tiempo y ademas produce problemas de toxicidad sistemica y local. (23) b) Podofilitoxina-Podofilox (Condylox®) en solucion al 0.5% o en gel. Esta hecho para que sea utilizado por el propio paciente. Se indica directamente con aplicaciones sobre las verrugas genitales dos veces por dia por 3 dias consecutivos. Se utiliza con hisopos. Y no es necesario lavar a posteriori, como se hacia con la resina de podofilina. Con el gel se coloca un poco sobre el dedo aplicador sobre la verruga dos veces por dia por 3 dias consecutivos por semana por 4 semanas Si se obtienen respuestas clinicas positivas se extiende por 4 semanas mas. No debe ser aplicado en mujeres embarazadas(contraindicado). Son raros los efectos colaterales y la absorcion a la circulation sistemica. El Podofilox tiene un porcentaje de recurrencia viral (VPH) de aprox 30-35%. (23) 2. 5-fluorouracilo Es un citostatico al igual que la podofilina. Es mas util en lesiones planas que en lesiones espiculadas e hiperqueratosica (lesiones duras). El 5-fluoracilo neutraliza a las celulas infectadas, pero puede ocasionar ulceras cronicas en la vagina, dependiendo de su dosis y tiempo de aplicacion.

La aplicacion

es vaginal en forma semanal de 1.5g de crema al 5% durante un

periodo de 10 semanas con mas de un 80% de exito; antes de iniciar este tratamiento se recomienda que se haga una pequena prueba y se revisen a las paciente 2 dias despues para detectar al 1 a 2 % de ellas que sufren hipersensibilidad aguda en forma de vaginitis. (12)

Despues del tratamiento initial de 10 semanas y 2 de observaci6n se trata a las paciente con un esquema se sosten de aplicacion de la crema cada tercer semana durante mas de 10 semanas. Este esquema es el mejor tolerado, pero se han dado informes que senalan que un

30% de la paciente sufrio eritema y edema y 10% ulceration aguda

vaginal/cervical. Ocurrio ulceration cronica que persistio durante mas de 6 semanas al termino del tratamiento en 8.2% de la pacientes, de las que algunas fueron objeto de exceresis quirurgica. Debido a los efectos Citotoxicos no se utiliza

5FU durante el

embarazo 3.

Acido Tricloroacetico (Actca) o Bicloroacetico (Abca) al 80-90%

De uso frecuente en ambulatorios y consultorios privados. Es muy util para tratamiento a largo plazo. Se debe tener la precaution de no excederse ni en cantidad ni en el numero de sesiones, ya que podriamos ocasionar quemaduras muy intensas con retraction cicatricial. Util tanto en superficies mucosas como en superficies queratosicas. Las sesiones deberan tener el intervalo que asegure la reepitelizacion de la quemadura anterior (de 2 a 4 semanas) de intervalo. A pesar de que se sugieren sesiones semanales, estamos convencidos que el mejor intervalo es aquel que dicta la naturaleza de cada paciente, al momento de epitelizar la quemadura o aplicacion anterior. Son sesiones usualmente dolorosas, sobre todo en pacientes rubios o pelirrojos, por lo cual en ocasiones se recomienda utilizar anestesicos locales (en crema, aerosol o inyectado) como crema de lidocaina-prilocaina al 5% (EMLA®), muy lenta en su comienzo de action o benzocaina al 20%. (12)

En ocasiones se utilizaran menores concentraciones de Actca, en tratamientos a superficies mucosas (sobre todo en mujeres) y al 80-90% en casos de tratamientos a verrugas hiperqueratinizadas. No es absorbido y por lo tanto puede utilizarse en mujeres embarazadas.

El cidofovir es un nucleotido analogo de la deoxicitidina monofosfato que tiene actividad antiviral contra un amplio rango de virus ADN. Esta disponible actualmente para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes con SIDA. Es una molecula polar soluble en agua que deberia presentar absorcion gastrointestinal pero actualmente no existen preparaciones orales y los estudios de biodisponibilidad son limitados y solo en animales. Se ha formulado como base para uso topico pero el precio de las formulaciones topicas es prohibitivo (aproximadamente 65$ por gramo de crema con cidofovir al 3%). Su mecanismo de action sobre celulas infectadas con VPH (papilomavirus humano)o con CMV parece ser diferente puesto que el VPH utiliza la ADN polimerasa de la celula huesped en lugar de una polimerasa codificada por el propio virus. Mientras que los queratinocitos no infectados con VPH muestran escasa o ninguna reduction en su crecimiento cuando son tratados con cidofovir, Las celulas infectadas sufren una marcada reduction del crecimiento celular. Estas celulas quedan atrapadas en la fase S, lo que indica una parada en la sintesis de ADN. Ademas, el CDV induce en las celulas HPV positivas una fragmentation del ADN y actividad proteasa CPP32 (Caspase-3), un fenomeno temprano y crucial en la induction de apoptosis. Esta pronunciada inhibition del CDV sobre el crecimiento celular en celulas infectadas por el VPH incluye a lineas celulares malignas, como se ha observado in vitro e in vivo sobre celulas de carcinoma cervical infectadas con VPH. No ha sido demostrado su actividad contra otros tumores inducidos por virus y sobre hemangiomas. (25) El tratamiento de estas lesiones suele consistir en su extirpation quirurgica, pero en este caso un grupo de doctores en Belgica ha estudiado el uso de cidofovir (Vistide) para el tratamiento de la neoplasia cervical intraepitelial de grado III [1]. Cidofovir es un compuesto de amplio espectro antiviral originalmente desarrollado como activo contra la infection por citomegalovirus y que tambien se ha utilizado para otras dolencias asociadas al SIDA como la leucoencefalopatia multifocal progresiva o las lesiones por molusco.

Este estudio conto con un total de 15 mujeres participates, con una edad media de 33 anos y ninguna de ellas con infeccion por VIH. Las biopsias efectuadas mostraron que todas las mujeres presentaban lesiones en el cuello uterino potencialmente cancerosas y asociadas al VPH. Las mujeres recibieron, dia si y dia no, "3 gramos de gel con un 1% de cidofovir aplicados en el cuello uterino por un ginecologo". Al cabo de un par de semanas de tratamiento se extirparon las lesiones y se sometieron a pruebas de laboratorio que mostraron una respuesta histologica completa de las lesiones de 7 de las 15 mujeres tratadas con cidofovir. La prueba PCR ratified que las lesiones de 4 estas 7 mujeres ya no producian VPH. Sin embargo, las lesiones de las otras 7 mujeres continuaban produciendo VPH y su respuesta se califico como, en el mejor de los casos, "limitada". Por otra parte, los investigadores informaron de que cidofovir actuaba especificamente en los tejidos cervicales danados y no resultaba toxico para los sanos. En efecto, el uso de cidofovir para el tratamiento de lesiones cervicales precancerosas asociadas al VPH podria optimizarse con dosis mas altas, aplicaciones mas frecuentes del compuesto o incluso con una formulation mejor que aumente su penetration en las zonas danadas. Se agradecen los avances en el desarrollo de terapias innovadoras que consigan evitar el recurso a la extirpation quirurgica, y es deseable que tales beneficios puedan extenderse tambien al tratamiento de las lesiones pre-cancerosas anales. Debemos recordar que no solamente debemos eliminar "en lo posible" la lesion clinica aparente o inaparente (subclinica), sino que deberemos recomendar a ese paciente que se considere un "portador de VPH" por lo cual debera utilizar preservative en todas sus relaciones intimas, deberemos recomendarle que disminuya el numero de parejas intimas que presente, que se coloque preservatico en caso de tener relaciones anales. Deberemos advertirle que la infeccion por VPH no se cura, solamente se controla clinicamente. deberemos referirle que las terapias antivirales son todas inespecificas, y que la regla es la recurrencia o recidiva.

Referirle que el mecanismos de action de los tratamiento t6picos se basan en "destruir" la celula que contiene el VPH, por lo cual estaremos causando una descamacion a veces ulcerativa que podria ameritar tratamiento aparte (antisepticos cutaneos en tocamientos y/o antibioticos).

Deberemos

advertir

que en lesiones virales muy

queratinizadas (duras) los tratamientos topicos no "penetran" facilmente el tejido de la verruga por su dureza, por lo cual tendremos persistencia de la enfermedad o porcentajes altos de recurrencia. Para estas eventualidades sera mucho mejor el tratamiento quirurgico, la crioterapia o el laser. Deberemos tambien desaconsejar tratamientos ajenos a las practicas habituales de consultorios y hospitales.

b) TRATAMIENTO INMUNOLOGICO 1.- ANTIVIRALES * Interferones Otra arma que pueden utilizar los seres humanos para combatir al intruso viral son los interferones, los cuales fiieron descubiertos en 1957 y utilizados por vez primera en 1972. Este tratamiento trabaja con el sistema inmunologico, con el fin de modular la respuesta inmune al tener una capacidad antiviral y antiproliferativa. El interferon se viste en forma de ampolla y puede entrar al organismo de la infectada por via intralesional o intramuscular. Se utiliza como "terapia coadyuvante", es decir luego de que otras modalidades hayan sido aplicadas y no se vea una mejora en la paciente. (4) Los interferones ayudan a producir una respuesta organica hacia el sitio en que haya sido inyectado, por lo cual se genera una defensa en contra del VPH.

Esta sustancia es idonea para infectadas con recidivas recurrentes o con problemas degerierativos o de inmunosupresion, ya que el sistema inmunologico no esta en buenas condiciones, por lo cual el virus puede actuar a sus anchas. El interferon local (intralesional) o intramuscular (sistemico) da resultados variables y usualmente no muy buenos y ademas con complicaciones o efectos secundarios

importantes, por tal motivo se ha desaconsejado su uso habitual. Se utilizan los tipos alfa, 2alfa y 2beta.

El recombinante alfa-2B interferon se utiliza en dosis de 0.1 ml en la base de cada lesion tres veces por semana (en dias alternos) por 3 a 8 semanas (de 300.000 a 1 millon de IU. Se inyecta con aguja de tuberculina. Sus resultados favorables van estadisticamente del 19 al 62% en las mejores series y sobre todo el alfa-2beta origina un bajo porcentaje de recurrencia

El alfa-interferon natural se utiliza en dosis de 0.1 ml en la base de cada lesion dos veces por semana por 8 semanas. Provocara sintomas como de influenza. Se debera pedir hematologia completa y contaje plaquetario y quimica sanguinea, en particular pruebas de fiincion hepatica.

Se puede adiministrar tambien sistemicamente en dosis de 1 a 18 millones IU diaria por 1 a 4 semanas. Se consiguen elimination de las verrugas en un porcentaje de 14 a 82%.

Tambien se pueden aplicar intrauretral cuando todas las lesiones visibles hayan sido tratadas y la dosis es de instilaciones semanales con 25 millones de unidades de Interferon alfa-2b en solution por 6 semanas. Se monitorea con citologia uretral a las 2 y a las 6 semanas posteriores al tratamiento. Si hay recurrencia debera repetirse por 6 semanas mas pero reforzando a 50 millones de unidades por instilacion. (8)

Actualmente, se estan llevando a cabo estudios para determinar como se puede usar la tipificacion del VPH para ayudar a estratificar a las mujeres en grupos de seguimiento y tratamiento. La tipificacion del VPH puede ser util, particularmente en pacientes con citologia de bajo grado o citologia de anormalidad no clara.

Actualmente no se ha establecido como se deben alterar la terapia y el seguimiento con el tipo de VPH de bajo riesgo versus el de alto riesgo.

Imiquimod-Aldara® al 5%

Imiquimod

(Aldara)

es la primera de una nueva familia de moleculas

(imidazoquinolinas) que actuan induciendo localmente la sintesis de citoquinas. De esta manera potencia la respuesta inmunitaria, consiguiendo un efecto antiviral y la consiguiente desaparicion de las verrugas. Puede ser autoaplicado por el paciente. Se aplica en crema al momento de acostarse dos a tres veces por semana por 16 semanas. Debera lavarse con agua y jabon a las 6-10 horas de aplicado. Util en condilomas acuminados recurrentes, donde no han tenido exito otras alternativas o donde el paciente no pueda acudir regularmente al consultorio del ginecologo. No debe ser aplicado en mujeres embarazadas. Solamente un 2% de pacientes abandonan el tratamiento por reaction al farmaco en el sitio de aplicacion con eritema (enrojecimiento), dolor, erosiones, sensaciones punzantes y en general sensaciones de incomodidad. De hecho la respuesta inflamatoria que origine el Imiquimod es un indicador que la induccion de las citoquinas se ha producido. Se debe advertir que de producirse erosiones deberemos suspender inmediatamente el tratamiento. (10)

Existira un 26% de sensaciones punzantes, 16% sensation de quemadura, 4% tendran dolor y 4% tendran inflamacion. Se debera advertir que la resolution o desaparicion de las verrugas genitales sera gradual y podria durar de 4 a 16 semanas. Viene en una caja para 12 aplicaciones.

Tiene un porcentaje de recurrencia viral (VPH) de aproximadamente 10-15% a los tres meses de seguimiento.. (9)

Los

resultados

de

los

cuatro

estudios

con

pacientes

sin

virus

de la

inmunodeficiencia humana (VIH) demuestran que al final del tratamiento con placebo solo 15/282 (5%) de los pacientes estaban completamente libres de lesiones. Con el tratamiento con imiquimod 146 de los 284 tratados (51%) se curaron completamente de los condilomas. El unico estudio con pacientes infectados por el VIH presento solo 7/65 (11%) de los pacientes con condilomas quedan sin lesiones con el tratamiento activo, comparado con 2/35 (6%) en el grupo placebo. Se observaron con frecuentia efectos adversos cutaneos a nivel local con el tratamiento de imiquimod: eritema importante e irritation cutanea con sensation de quemazon y dolor en algunos casos. Algunos pacientes abandonaron el tratamiento a causa de los efectos adversos . 2.-

VACUNAS Como en el caso de otras enfermedades viricas, la prevention y curacion de la

infeccion por los VPH se conseguira mediante tratamientos inmunologicos. Los primeros resultados publicados recientemente por Harro et al. (2001) con una vacuna contra el VPH16, de alto riesgo oncogenico, son alentadores y permiten augurar un mejor porvenir para las pacientes que sufren una de las enfermedades de transmision sexual de mas graves consecuencias. Durante el desarrollo del cancer cervicouterino se inducen mecanismos para evadir el sistema inmune, como son la disminucion de la expresion de moleculas de antigeno mayor de histocompatibilidad I y la secretion de citocinas por las celulas tumorales. Como consecuencia de ello, la estimulacion de linfocitos T citotoxicos (LTC) y cooperadores (TC), de celulas asesinas naturales (AN) y macrofagos es muy deficiente. Para inducir una respuesta inmune efectiva contra el tumor, se requiere la estimulacion simultanea de multiples componentes del sistema inmune: por via sistemica la estimulacion de LTC y TC contra epitopos del virus del papiloma humano, y en un nivel local, la induction de la secretion de citocinas por el tumor, para aumentar el procesamiento y la presentation de blancos tumorales, asi como la estimulacion de los linfocitos, AN y macrofagos que infiltran el tumor.

Se pueden disenar dos clases de vacunas: las profilacticas (preventivas), que pueden proteger al huesped contra la infection por el VPH o el desarrollo de neoplasias a partir de celulas ya infectadas, y las terapeuticas (curativas), las cuales inducen regresion de las lesiones ya establecidas como el cancer invasor. Las vacunas preventivas contra la infection del VPH se basan en la induction de anticuerpos secretorios IgA contra los antigenos de la capside virall (LI y L2). Las vacunas terapeuticas (tambien las preventivas para evitar el desarrollo de neoplasias a partir de celulas ya infectadas) se basan en la induction de una respuesta inmunologica mediada por celulas especificas contra blancos virales, blancos celulares o ambos, capaces de promover la regresion de los tumores malignos. Actualmente, no se conocen productos celulares que sirvan como blancos especificos para el sistema inmune celular; la mayoria de los sistemas de vacunacion experimental estan disenados contra blancos virales, en especial contra las proteinas oncogenicas E6 y E7, que generalmente se expresan en la mayoria de los carcinomas cervicales. (22)

La estrategia general de estos sistemas se basa en la induction sistemica de LTC, especificos contra epitopos de E6 y E7. Sin embargo, la estimulacion aislada de LTC por via sistemica no pareceria ser suficiente, porque en una gran proportion de tumores invasores la expresion de moleculas de AHL I y la secrecidn de algunas citocinas estan muy reducidas, lo cual impide la presentation de antigenos virales en la superficie de las celulas tumorales y la estimulacion de celulas inmunocompetentes en la vecindad del tumor. Esto sugiere que tambien seria necesaria la estimulacion sistemica de linfocitos TC y del sistema inmune local, es decir, en el sitio mismo del tumor, en especial una respuesta Tel. (20) Para inducir una respuesta inmune efectiva que detenga o destruya las celulas tumorales se requiere quiza la estimulacion conjunta de multiples componentes del sistema inmune: por via sistemica, la estimulacion de LTC y TC contra epitopos del VPH, y en el nivel local, la induction de la secretion de citocinas por el tumor, para aumentar el procesamiento y presentation de blancos tumorales y la estimulacion de los linfocitos que infiltran el tumor. Por lo tanto, para lograr una respuesta inmune efectiva se requiere de la

construction de multiples vacunas terapeuticas cada una de ellas para estimular una via inmune definida. En el diseno de vacunas terapeuticas, tambien es necesario considerar el polimorfismo en las moleculas AHL, el VPH y los defectos del sistema inmune. Para el tratamiento de las enfermas con cancer sera necesario contar con una bateria amplia de vacunas terapeuticas, de tal manera que la terapeutica especifica para cada paciente se pueda disenar a la medida, de acuerdo con el tipo de AHL, VPH y los defectos del sistema inmune. C) TRATAMIENTO QUIRURGICOS (ABLATIVOS O EXTIRPATIVOS)

Hay basicamente cuatro tipos de pacientes a los que se les ofrece de en primera option los tratamientos quirurgicos y son: aquellos que piden la elimination inmediata de la lesion verrugosa, sobre todo cuanto es unica y evidente, aquellos que tienen lesiones muy queratinizadas, que "a priori" sabemos que tendran una recurrencia importante y en aquellos pacientes que regresan luego de tratamiento topico con recurrencias , en ocasiones mas intensas que cuando se trataron por primera vez con cualquier a de las modalidades topicas y por ultimo en aquellos pacientes con "enfermedad verrugosa masiva" a los cuales le queramos dar un tratamiento que disminuya sustancialmente y rapidamente el volumen global de la infeccion para seguir ulteriormente con tratamientos de tipo topicos. (26)

l.-l::iLECTROr l.JL GURACtON DE CONDILOMA:-

Por su parte, la electrocirugia y la electrofulguracion utilizan el calor que genera la energia electrica, mas deben ser utilizados cuidadosamente ya que el primero puede producir cortes profundos en la piel o dermis, segun indica el articulo del viejo continente y el segundo lleva consigo el riesgo de que las fosas nasales del medico se contaminen, dado que el humo desprendido del tejido que se esta destruyendo, puede deslizar ADN viral

Destruction de los tejidos a traves de la coagulation celular por el calor generado por corriente de alta frecuencia. Procedimiento con anestesia local y ambulatorio. En la practica diaria se utiliza cuando queremos reducir el volumen de las lesiones virales sobre todo cuando no hemos tenido exito con otras modalidades de tratamiento. Produce resultados cosmeticos y porcentajes de recurrencia similares a los producidos por }os tratamientos con fotovaporizacion con Laser. (26)

2.- CRIOTERAPIA (Tratamientos con hipotermia)

A traves de aplicaciones de nitrogeno liquido. Producira infarto hemorragico, hialinizacion vascular con necrosis celular. Producira edema y fragmentation vascular con un despegamiento dermoepidermico en la membrana basal. Se aplica sin necesidad de anestesia durante 1 a 3 minutos hasta formar un halo bianco alrededor de la lesion VPH. Se deja descongelar y se vuelve a repetir inmediatamente el procedimiento.

La crioterapia o criocirugia para el tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN), fue introducida por Crisp et al.(l) en 1967.

Fue el primer acceso moderno para tratar a estas lesiones en forma ambulatoria sin el uso de anestesia. Los criodos destruyen los tejidos a causa de la expansion relacionada con el congelamiento del agua intra y extracelular, danando a la membrana y superficie celular. Muchos estudios y revisiones han mostrado desde entonces tasas de curacion del 27% al 96% dependiendo del grado de compromiso intraepitelial. En las lesiones de HPV y CIN I, los resultados han sido los mas satisfactorios. La mayoria de los estudios realizados observan una tasa de curacion del 80 al 90 %, con resultados a largo plazo que muestran a la criocirugia como un tratamiento efectivo. (6)

Los resultados a largo plazo han mostrado a la criocirugia, con m&s de 30 aPios de utilization, como un tratamiento efectivo de las lesiones escamosas de bajo grado, resultando este procedimiento aceptable debido a su simplicidad y baja morbilidad

Por otra parte, numerosos estudios demuestran una significativa disminucion en la tasa de curacion relacionadas a la severidad de la neoplasia intraepitelial cervical, siendo la explication posible de este hecho que a mayor grado de CIN, mayor extension y/o mayor profundidad lesional. (5) La tasa de fracasos de esta tecnica se encuentra en el rango del 10% al 20 % en la mayoria de las series publicadas.

Las ventajas de la crioterapia son numerosas; no solo es un metodo de tratamiento efectivo para la neoplasia intraepitelial cervical, sino que es facil de usar, de bajo costo, bien tolerado por las pacientes, teniendo minimos y pasajeros efectos colaterales o complicaciones, no requiriendo de analgesia o anestesia, y pudiendo ser realizado en forma ambulatoria. (2) A pesar de las mismas, por no obtener una muestra anatomopatologica para su estudio y a su limitation topografica, este tratamiento destructivo local ampliamente difiindido, ha sido paulatinamente reemplazado por el entusiasmo en parte desmedido en la utilization de nuevas tecnicas ablativas entre las que se destacan la terapia con laser y en mayor medida el LEEP. No obstante, en pacientes con una cuidadosa evaluation pretratamiento, y con correcto seguimiento la posibilidad de contar con la crioterapia como herramienta alternativa amplia la gama de posibilidades terapeuticas siendo valida, efectiva y satisfactoria para el tratamiento de las lesiones de bajo grado.

3.-RADIOCIRUGIA DE ALTA FRECUENCIA Este es un metodo, sencillo, economico y sumamente eficaz, se realiza en el propio consultorio del medico, toma aproximadamente 15 minutos la intervention, la cual es realizada con anestesia local, totalmente sin dolor, al concluir, la paciente pude regresar a sus labores habituales, ya que no amerita ningun tipo de reposo. Dentro de sus ventajas tememos en primer lugar, el hecho de que la zona del cuello uterino afectada por el VPH, condiloma o donde se encuentre una NIC, sera extirpada en su totalidad y tanto el Medico, como la paciente, estaran tranquilos respecto a la elimination del proceso patologico. por esta razon, se recomienda hoy en dia el uso de la RADIOCIRUGIA DE

ALTA

FRECUENCIA tambien llamada ASA DIATERMICA, como el metodo de primera election, para el tratamiento de las lesiones por VPH, Condilomas y NIC. (13)

El Leep (por sus siglas en ingles) es una tecnica quirurgica, diagnostica y terapeutica, que permite la extirpation de tejido para su estudio histologico (examen al microscopio realizado por el medico patologo). Por la ventaja que ofrece, de seccionar y coagular al mismo tiempo permite la extirpation de piezas amplias. Es muy util en cuello uterino

para

el

tratamiento

"en

menos"

de

lesiones

precursoras

del

carcinoma,

reemplazando en muchos casos a la conization. A diferencia de esta operation, el Leep llega a menor profundidad y se realiza en consultorio con anestesia local. La paciente solo refiere una leve molestia. Es una tecnica rapida y su unica complication, poco frecuente, es la hemorragia. Esta hemorragia puede ser intraoperatoria o producirse en los primeros 7 o 10 dias.

CONIZACION DE CUELLO UTERINO CON ASA.

Inicio del corte con asa.

Final del corte con asa.

Como queda el corte.

Extraccion de la pieza.

Extraction de la pieza.

Lecho cruento.

Topicacion cauterizante.

Control aleiado.

A~7

4.-TRATAMIENTO CON LASER

Termino Lasser es un acronimo emission of radiation

de las palabras Light amplification by stimulated

(Amplification de la luz por emision estimulado de la radiacon.).El

lasser C 0 2 fue desarrollado por Patel

en 1964; y en 1965 este laser fue empleado por

primera vez en el terreno de la cirugia experimental, en 1973 el lasser comenzo ha utilizarse en ginecologia para la vaporization del tejido afectado de cervix.

Los efectos tisulartes primarios de los lasers quirurgicos usados en ginecologia son producidos por la energia termica del laser. El contenido acuoso de los tejidos blandos equivale a un 80 % del volumen, y si el rayo libera calor latente o calor de vaporization de agua, los tejidos seran vaporizados. (15)

La energia lasser C 0 2 es absorbida casi por completo por una capa delgada de agua. Debido al alto contenido acuoso de las celulas la penetration en los tejidos es minima, y la mayor parte de la energia lasser es absorbida en la vaporization. Esto permite una vaporization precisa de los tejidos, dado que el cirujano visualiza el procedimiento atraves de un microscopio operatorio y existen escasos riesgos de lesiones termicas prorfundas.

Es el tratamiento a seguir, en los casos donde los tratamientos topicos no han dado resultado y donde se necesita una precisa extirpation de tejidos con VPH, con el mejor resultado cosmetico posible. Se hace bajo dos modalidades dioxido de carbono-C02(fotovaporizacion con Lasser) y neodymium:ytrium-aluminium-garnet (Nd:YAG) (14)

CIRUGIA CON LASSER DEL SISTEMA REPRODUCTOR INFERIOR. La gran mayoria de la intervenciones quirurgicas del aparato reproductor inferior con cirugia lasser se han relacionado con el tratamiento de neoplasias intraepiteliales he infecciones clinicamente manifiestas por papilomavirus humano (HPV).

En la actualidad es claro que si bien el lasser representa un metodo altamente efectivo y preciso para el tratamiento de las neoplasias intraepiteliales y las infecciones por HPV clinicamente manifiestas ( p.ej., verrugas) , no permite erradicar el virus del aparato reproductor inferior.

Si bien la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) ha sido descrita como un trastorno superficial, se sabe con certeza que afecta las criptas endocervicales; en 1978 Malcon Anderson mensuro la profundidad del compromiso de las criptas y observo que un 99 % de las NIC no superan los 4 mm de profundidad desde el epitelio superficial hasta el interior de las criptas cervicales .

Los cambios epiteliales atipicos casi siempre comienzan en la zona de transformation. Ademas, la neoplasia intraepitelial casi sin excepciones entra en contacto con el epitelio escamoso original del cuello uterino.

De ello se deduce que si la lesion neoplasica intraepitelial puede ser visualizada en su totalidad ( es decir, si los bordes de la lesion pueden apreciarse clararamente en el cuello uterino y la lesion no se extiende hacia arriba en el canal endocervical) la lesion completa puede ser biopsiada y diagnosticada correctamente como una neoplasia intraepitelial. Este concepto fundamenta todos los procedimientos de ablation llevadas a cabo con la finalidad de erradicar la enfermedad intraepitelial.

La conization cervical ha sido definida como una operation que limina un volunien de tejido en el eje longitudinal del cuello uterino; este incluye el orificio cervical externo y una cierta longitud del canal endocervical. El lasser crea un defecto central en el eje longitudinal del cuello uterino alrededor del canal cervical y el estroma cervical se coagula para obtener hemostasia mediante la energia termica del lasser. La NIC que compromete el canal endocervical y que por ese motivo no puede ser visualizada en su totalidad, o un tumor que no puede ser diagnosticado con certeza por cualquier otra razon, no deben ser tratados con un procedimiento de ablation. Los procedimientos con lasser se hace con anestesia local o con sedation endovenosa. No son efectivos en agua (por lo tanto no se pueden aplicar con procedimientos endoscopicos). Los tratamientos de Lasser con C02 vaporizara los condilomas, produciendose un aerosol que podria contener VPH ADN infeccioso, por lo cual se puede aspirar y ser contaminante y todos los presentes al procedimiento deberan usar mascaras durante el mismo (profilaxis) (26)

SEGUIMIENTO O CONTROL

Podemos decir que si tratamos a una paciente y en los controles posteriores no aparecen lesiones y la citologia es negativa, hemos erradicado la lesion. Pero con el HPV no se puede hablar de curacion por el momento ya que existe la posibilidad de la infection latente, es decir que el virus siga en el epitelio y que con el tiempo pueda volver a expresarse. (24) Hasta que no exista un antiviral especifico o una vacuna, una mujer que ha sido tratada exitosamente y en la actualidad no tenga lesiones debe continuar controlandose ya que estas lesiones pueden volver a aparecer. Una vez que se ha logrado la desaparici6n de las verrugas genitales o de las lesiones virales VPH en general, se le indica al paciente que debera estar pendiente sobre todo en los tres primeros meses, de recurrencias en el area genital, en el caso del hombre lo mas importante es estar pendiente de la evolution de la pareja femenina, ya que esto podria indicar el retorno al consultorio urologico en caso de repositividad clinica, citologica o colposcopica en ella. (18) Se debe recomendar el uso de preservativo durante 3 a 6 meses posterior al alta del consultorio urologico y tratar de disminuir al maximo el numero de parejas sexuales que se tengan. En general se acepta que en una paciente controlable puede aceptarse su control periodico, pudiendo agregarse el estudio virologico por PCR o por Captura de Hibrido a fin de determinar el subtipo viral presente en las lesiones, que si bien no es un elemento definitivo es un elemento mas de pronostico.

En caso de decidir tratar se sugiere realizar tratamientos poco agresivos teniendo en cuenta la edad en que generalmente se presentan estas lesiones (mujeres jovenes en las que es importante mantener la integridad del cuello) y la posibilidad de persistencias o recidivas post tratamientos. En el caso de lesiones acuminadas se aconseja su tratamiento mediante extirpation o cauterization.

PRONOSTICO Cuando se trata de sintomas captados a tiempo casi siempre se logra controlar eJ virus. En estadios muy avanzados (condition en la cual ingresan al Oncologics 78 por ciento de los pacientes) la sanation puede resultar mucho mas complicada. Un VPH bien tratado, con seguimiento medico semestral, no tendra

por que convertirse en carcinoma.

Ademas, este mal tarda de 10 a 12 anos en desarrollarse. Tanto los hombres como las mujeres pueden sufrir del VPH, a pesar de que el tejido del cuello del utero presenta mayor vulnerabilidad a su ataque.

Es importante advertir que es incuestionable las repercusiones que tiene el VPH en el hombre y en la atmosfera de seguridad que pudiera tener la pareja afectada, sobre todo por las implicaciones secundarias en la confianza de pareja y en los tratamientos a seguir en el futuro inmediato. No son pocas las parejas que se alejan partial o definitivamente debido a la desconfianza creciente que surge en la mujer de la pareja sabiendo que la trasmision ocurre basicamente por relaciones intimas. Debemos decir sin embargo, que tambien otros tipos de contagio existen (ver modo de contagio).

Si bien sabemos que en el hombre es extremadamente raro las implicaciones o cambios malignos de las lesiones de VPH peneanos (carcinoma de celulas escamosas de pene), en la mujer es indudable que las repercusiones infecciosas podrian tener una connotation bien diferente a la de su contraparte masculina. En ellas producira un clima de angustia, miedo y preocupacion intensa debido a las posibles implicaciones malignas que pudieran suscitarse, aun cuando sepamos que son la minoria, pero la paciente que tenga estos cambios displasicos no entendera las cifras estadisticas, sino que sufrira directamente las consecuencias de la infeccion. En el hombre producira un alejamiento de su pareja, por no infligirle mas posibilidades de contagio, ocasionara un sentimiento de culpa dificil de quitar y sobre todo debido al caracter de recurrencia de la enfermedad.

En ocasiones se trata de mujeres que estan en su tercera decada de vida, sin haber tenido todavia hijos, por lo cual las implicaciones son tremendas en relacion a sus expectativas vitales de formar familia ( sobre todo, cuando el cuello uterino es el afectado y es tratado con crioterapia, y/o conization y/o electrofulguracion y/o tratamiento con aplicaciones de acido tricloroacetico al 80-90%)

PREVENCION La gran mayoria de los canceres del cuello da la matriz se pueden prevenir. Debido a a que la presentation mas comun de cancer del cuello uterino comienza con cambios precancerosos que se detectan con facilidad. Hay dos formas fundamentals de prevenir esta enfermedad. •

La primera forma es la de prevenir los cambios precancerosas, evitando los factores de riesgo. El retrasar el inicio de las actividades sexuales y el utilizar condones en las relaciones sexuales a cualquier edad, pueden contribuir a evitar las infecciones con el VPH y el herpes genital. El no fumar tambien ayuda a disminuir el riesgo de desarrollar cancer del cuello uterino y los cambios precancerosos. (18)

•

La segunda forma es la de someterse a una prueba de Papanicolau o citologia vaginal anual con el fin de detectar la infection con el VPH y el herpes, y los cambios precancerosos. El tratamiento de estos trastornos puede prevenir el desarrollo del cancer del cuello uterino. La mayoria de los canceres invasivos de cuello de la matriz se encuentran en mujeres que no se han hecho la prueba de Papanicolau con regularidad. Los expertos aconsejan que las mujeres de 18 anos de edad o mayores, y las adolescentes mas jovenes que hayan tenido relaciones sexuales, se hagan el examen de Papanicolau con regularidad. Como con todas las enfermedades de transmision sexual, la abstinencia total es la

unica manera segura de evitar verrugas venereas. Una relation monogama sexual con una persona conocida sana (libre de enfermedad) es la manera mas practica de evitar enfermedades de transmision sexual. Asimismo, es conveniente impartir una adecuada education sexual desde jovenes para que tanto chicos como chicas practiquen sexo seguro y se sometan a examenes medicos con frecuencia. Al percibir el menor cambio en los genitales hay que evitar actuar al estilo "avestruz", actitud que a la larga puede hacer que una enfermedad controlable se convierta en algo mucho mas grave, como el caso del VPH.

CONCLUSIONES

La infeccion de VPH, es una enfermedad de transmision sexual, de gran incidencia mundial, y en especial sobre poblaciones sexualmente activas, jovenes en su mayoria. Dicha prevalencia se ha llegado a calcular en un 76 % de la poblacion.

El virus del papiloma Humano VPH se relaciona en un 90 % del cancer de cervix; siendo el VPH 16 de una proportion de un 50 %, VPH 18 con 12 %, VPH 45 con 8 %, VPH 31 con 5 % y el resto corresponde a diversos tipos de VPH que entran en la categoria de alto riesgo.

Para producir transformation neoplasica el VPH debe permanecer durante el initio de la metaplasia

escamosa , cuando las celulas columnares activas son suceptibles al

proceso de transformation ( despues de la pubertad y del primer embarazo). En donde debemos de tener en cuenta que algunas lesiones pueden permanecer sobre el cervix por tiempo indefinido sin cambio y otras pueden progresar rapidamente hasta carcinoma in situ o carcinoma invasor.

En el embarazo las lesiones

por VPH

se hacen may floridas por varias

circunstancias como: disminucion de la actividad de los linfocitos T, disminucion de la inmunocopetencia, factores inhibidores plasmaticos,, efecto de hormonas esteroides durante el embarazo, estimulacion de la transcription y proliferation del VPH por la precencia del 17 beta-estradiol.

El riesgo de infeccion en un hijo de madre portadora durante el parto es bajo pero presente.

Para el diagnostico

es imprescindible iniciar con una observacidn directa con

utilization de acido acetico al 3 %, seguida de una posterior citologias cervical exfoliativa, con una comprobacion diagnostica con colposcopia y una confirmation diagnostica con biopsia o cotizacion del cervix. De lo anterior es lo minimo indispensable para establecer diagnostico; aunque existen modernos metodos diagnosticos pero aun no disponibles para la poblacion que cubren los servicios de salud.

El tratamiento de la virosis papilomatosa dependent de la situation de las lesiones en el cervix, vagina o genitales externos; asi como el dafio a los tejidos de los mismos y los costos economicos para el paciente.

Por lo que el grado de prevalencia de la infection dentro de la poblacion y su naturaleza de transmision; su diagnostico, manejo y control es de mayor dificultad. Y en tanto no exista un tratamiento curativo a la infection la prevention enfocada en education seguira siendo basica.

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