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MUJER DE RIESGO PARA CÁNCER DE MAMA: PREVENCIÓN Y MANEJO Autor Alfonso Yubero Esteban

- Introducción - Marcadores de riesgo - Selección de pacientes de alto riesgo - Cuantificación del grado de riesgo - Profilaxis primaria - Profilaxis secundaria - Manejo de las mujeres de alto riesgo - Aspectos psicológicos

INTRODUCCION

El cáncer de mama constituye un problema de salud pública:

- Es el cáncer más frecuente en la mujer (23% del total) - Una de cada 8-10 mujeres puede llegar a desarrollarlo a lo largo de su vida - Constituye la primera causa de muerte por cáncer en la mujer - Representa la primera causa de muerte en la mujer entre los 25-45 años

Cuando se habla de mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama estamos haciendo referencia a aquel grupo de mujeres que presenta una serie de factores y marcadores de riesgo que les confiere es riesgo.

MARCADORES DE RIESGO http://www.boloncol.com

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Utilidad:

Permite la selección de mujeres para realizar una intervención activa:

- Controles periódicos - Intentos de protección

Tipos:

- Clínicos: Los utilizados hoy en día. - Biológicos: Actualmente en estudio.

Problemas:

El 95% de las mujeres tienen algún factor de riesgo. El 70% de las mujeres con cáncer no tenían factores identificables. Es preciso, por tanto, identificar los factores más frecuentes y cómo se combinan entre sí, para identificar a las mujeres con auténtico riesgo.

Principales factores de riesgo:

- RAZA, GEOGRAFIA Y CLASE SOCIAL

La incidencia es mayor en:

- Clase alta - Raza judía - Raza blanca (>40 años) http://www.boloncol.com

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- Raza negra ( 40 años:

Riesgo de cáncer 2º a radiación: 1 / 25000

En mujeres sana Þ Incremento pequeño del riesgo un 0,0033%

En mujeres de alto riesgoÞ Incremento insignificante del riesgo

Indicaciones quirúrgicas:

- Mamas difíciles de seguir mamográficamente por su gran volumen - Marcada mastopatía fibroquística - Múltiples biopsias - Marcada densidad mamaria con displasia mamográfica - Cancerofobia http://www.boloncol.com

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Patrón histológico

Carcinoma ductal in situ, Carcinoma lobulillar in situ, Hiperplasia ductal atípica

- Carcinoma ductal in situ: Lesión premaligna. Riesgo de cáncer a los 10 años: 25%. Riesgo de carcinoma contralateral no claro. Recomendaciones: Cirugía conservadora +/- RT

- Carcinoma lobulillar in situ: Es un marcador de riesgo, no una lesión premaligna propiamente dicha. Con frecuencia es multicéntrico y bilateral. Recomendaciones: 1. Observación estrecha: Mamografía anual, exploración física semestral. 2. Mastectomía ipsilateral + Biopsia contralateral: Si biopsia +: Mastectomía. 3. Mastectomía bilateral. Consideraciones: Sólo el 30% de las pacientes desarrollará un carcinoma. El 70% restante puede padecer los efectos secundarios de la mastectomía

- Hiperplasia ductal atípica: Se está incrementando el nº de diagnósticos: Hasta el 15% de las lesiones patológicas tras biopsia. Supone un incremento del riesgo de cáncer invasor: RR 5,3 %. RR 11% si se suman antecedentes familiares. Patrón histológico de riesgo. Recomendaciones: Considerar la mastectomía profiláctica ante: Hª familiar de carcinoma de mama premenopáusico, Cancerofobia

MASTECTOMIA BILATERAL PROFILACTICA: Elección del procedimiento

Mastectomía vs mastectomía subcutánea

M. subcutánea: Conserva piel, areola y pezón. Trastornos de la sensibilidad a dicho nivel. Reconstrucción posterior no siempre más fácil que tras mastectomía. http://www.boloncol.com

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Mastectomía unilateral vs bilateral

- Recomendaciones:

Valorar cada caso en función de: Clínica, Mamografía y Anatomía patológica (ca. lobulillar in situ)

Reconstrucción inmediata vs retardada

Reconstrucción inmediata:

Ventajas:

- Evita otra hospitalización y otra anestesia - Menor índice de depresiones postmastectomía

Inconvenientes:

- Herida abierta y falta de tejido - Mayor incidencia de infecciones

QUIMIOPROFILAXIS: Desarrollo del cáncer de mama

Inicialmente se produce un daño irreversible a nivel nuclear. Los daños suelen ser comunes y frecuentes en la población general.

Posteriormente se produce la progresión hacia carcinoma invasivo. En el cáncer de mama el estímulo hormonal parece fundamental, aunque probablemente estarán implicados otros factores promotores. La acción de dichos factores se produce durante unos 10-15 años desde el daño inicial hasta la http://www.boloncol.com

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aparición clínica del carcinoma.

QUIMIOPROFILAXIS: Concepto

La quimioprofilaxis en Oncología consiste en la utilización de fármacos o nutrientes capaces de reforzar los mecanismos fisiológicos de control del crecimiento tumoral:

- Previniendo la iniciación tumoral - Revirtiendo las lesiones premalignas en etapas previas a la invasión, manteniendo a las potenciales células malignas en un estado latente

Los agentes que más están siendo utilizados y estudiados son:

- HORMONAS SEXUALES - Retinoides - Antagonistas específicos frente a factores de crecimiento producidos por oncogenes - Bloqueantes de receptores para factores de crecimiento tumoral

QUIMIOPROFILAXIS: Justificación en el cáncer de mama

El cáncer de mama constituye un problema mayor de salud pública, con un grupo de alto riesgo relativamente identificado. Además una gran parte es hormonodependiente (50-65%).

En la actualidad contamos con una gran experiencia en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con un antiestrógeno: el tamoxifeno

Tamoxifeno:

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Es un antiestrógeno sintético no esteroideo. En la actualidad está siendo utilizado en el cáncer de mama, en primera línea de hormonoterapia en enfermedad avanzada, como tratamiento adyuvante a cirugía y en protocolos de investigación como quimioprofilaxis.

Mecanismos de acción:

- Antagonista estrogénico (mecanismo competitivo) - Otros mecanismos: Bloquea el ciclo celular en la fase G1.Inhibe la secreción de promotores de proliferación de células neoplásicas: a FT y FCE. Estimula la producción de inhibidores de crecimiento de líneas celulares epiteliales (posible explicación de respuestas en RH -): b - FT.

Efectos secundarios:

- Enfermedad trombo-embólica:

Patogenia: Disminución de la AT III:

RR de TVP: 2-3

TEP raro en postmenopáusicas

- Carcinoma de endometrio ( multiplica el riesgo x 2-3) - Lesiones oculares (raras y reversibles) - Tumores hepáticos (efecto estrogénico)

Beneficios:

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- Como adyuvante:

Reduce el riesgo de carcinoma contralateral

Reduce el riesgo de recaídas e incrementa la SG

- Disminuye la osteoporosis con la consiguiente reducción del riesgo de fracturas - Disminuye el riesgo de patología cardiovascular:

Reducción de tasa de IAM (20%)

Reducción de la mortalidad por enf. cardiovasculares (25%)

Ensayos clinicos de prevención:

Indicaciones:

- Mujeres de alto riesgo:

Randomización: TAMOXIFENO VS CONTROL

Objetivo primario:

- Desarrollo del cáncer de mama: Monitorización y estudio de la biología de todos los casos desarrollados http://www.boloncol.com

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(hormono-resistencia)

Objetivos secundarios:

- Cambios en la incidencia, morbilidad y mortalidad por enf. cardiovascular, tromboembólica y osteoporótica

Duración del tratamiento:

- Por determinar la duración más apropiada (¿5 años como en la adyuvancia?)

Resultados preliminares:

- Estudio del NSABP (más de 6000 inclusiones): Beneficio en grupo tratado con tamoxifeno. - Estudio del Instituto Oncologíco Europeo: No diferencias significativas entre grupo con Tamoxifeno y grupo control. - Estudio del Royal Marsden Hospital: No diferencias significativas entre grupo con Tamoxifeno y grupo control.

Los antiestrógenos en postmenopáusicas

El tamoxifeno es el fármaco recomendado. Ha demostrado un efecto preventivo beneficioso en carcinoma de mama contralateral, en osteoporosis y en patología cardiovascular, reduciendo no sólo la incidencia; también reduce la mortalidad por dichas patologías.

La interpretación biológica del beneficio en cáncer de mama parece ser que en realidad estaríamos tratando lesiones mínimas ya establecidas, en un situación de producción hormonal endógena ausente o muy limitada.

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Los antiestrógenos en premenopáusicas

El tamoxifeno incrementa inicialmente los niveles de estrógenos (la función ovárica está conservada). En este grupo de pacientes el efecto protector frente al carcinoma de mama contralateral es menor. Sin embargo ha sido descrito un incremento de los casos de carcinoma al retirar el tratamiento. Además carecemos de información sobre la posible toxicidad tardía y sobre la duración más adecuada del tratamiento.

Recomendaciones:

- Beneficioso en tumores con RH + - Dudoso beneficio en regresión de lesiones preclínicas

Simulación de cambios del embarazo

Experimentación preclínica:

En animales se ha constatado la reducción de un 50% el riesgo de cáncer de mama familiar si el embarazo tiene lugar en los 5 años posteriores a la menarquia

Experimentación clínica:

Se está estudiando la administración de dosis bajas de estradiol y de estrógenos asociados a progesterona (similar al tratamiento de la endometriosis).

Se carece de datos sobre la edad de inicio recomendable y sobre la dosificación óptima , que permitirían obviar los efectos secundarios.

Recomendaciones: http://www.boloncol.com

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Informar del beneficio de un embarazo precoz a las mujeres de alto riesgo de cáncer de mama familiar

Menopausia prematura

Recomendaciones:

Si una mujer de alto riesgo precisa histerectomía, recomendar la doble anexectomía

Con respecto al tratamiento hormonal sustitutivo (THS) es preciso aclarar si incrementa el riesgo de cáncer de mama. Habrá que valorar las ventajas e inconvenientes en cada caso.

Retraso de la menarquia

En general, se admite que la menarquia se instaura cuando se alcanza un determinado peso corporal y contenido graso. De hecho se está produciendo un adelanto puberal en los países occidentales.

Las niñas atletas tienen un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama. En ellas se produce un retraso de menarquia en 3 años (15 años). Por el contrario en las niñas obesas existe una tendencia a la menarquia más precoz.

Recomendaciones:

- Ejercicio físico en la adolescencia: Disminución de los depósitos grasos - Inhibición de hormonas sexuales

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Posibilidad: Administración de análogos de LHRH: Duración: 2-3 años. Problema: Se desconocen efectos 2º a largo plazo

Lactancia

La prolongación de la lactancia puede proteger a la mujer premenopáusica del desarrollo posterior de un cáncer de mama.

Recomendación: Animar a las mujeres de alto riesgo a prolongar la lactancia todo el tiempo que sea posible.

Retinoides

Vitamina A (retinol)

Isomeros del retinol

Derivados y analogos sinteticos:

Fenretinida (4-HPR)

Fenretinida:

Características diferenciales con respecto a otros retinoides:

- No se acumula en hígado (presentando menor hepatotoxicidad) http://www.boloncol.com

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- Tiene tropismo por el tejido mamario: Efecto antiproliferante glandular y ductal - Aumenta su actividad al asociar TAMOXIFENO. Ensayos en marcha en adyuvancia del cáncer de mama: Objetivo: Estudio de 2º tumores de mama

Otros fármacos

Dihidroepiandrosterona:

Es un esteroide adrenocortical. Tiene efectos antiproliferativos en modelos animales.

Monoterpenos:

Son componentes de las grasa esenciales en plantas. Su mecanismo de acción es desconocido. Han sido descritas regresiones de cáncer de mama en ratas.

Isoflavonoides:

Están presentes en la soja. Son inhibidores de la tirosín-kinasa.

QUIMIOPROFILAXIS: Marcadores biológicos.

En los tiempos de la quimioprofilaxis en el cáncer de mama es prioritaria la búsqueda de marcadores biológicos que permitan monitorizar los estudios de quimioprevención

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Características del marcador ideal:

- Debe de estar en la vía de formación del carcinoma de mama - Debe de asociarse con estadios precoces del cáncer de mama para dar tiempo a la intervención del tratamiento - Debe de ser modulado por una intervención quimiopreventiva y ésta debe permitir una disminución en la incidencia del cáncer de mama - Debe tener sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo para el desarrollo del cáncer

Marcadores biológicos:

- Morfometría nuclear - Marcadores de proliferación: - p53 - TGF - b - R de estrógenos y de ácido retinoico

QUIMIOPROFILAXIS: Población a estudio.

Aquellas mujeres con riesgo durante la vida de desarrollar un cáncer de mama de un 20% ó más, constituyen el grupo que puede beneficiarse de la entrada en ensayos clínicos de quimioprofilaxis:

- Mujeres con antecedentes de cáncer de mama N-, con buen pronóstico y bajo riesgo de recurrencia (15%) - Mujeres con enfermedad proliferativa e Hª familiar positiva - Mujeres con carcinoma lobulillar in situ - Mujeres con fuerte Hª familiar de ca. de mama (2 http://www.boloncol.com

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familiares de 1º grado ó 1 familiar de 1º + 2 de 2º grado) o de cáncer de mama y ovario

PROFILAXIS SECUNDARIA

La puesta en marcha de las campañas de detección precoz (screening) ha supuesto un gran avance en el manejo del cáncer de mama. La redución en la mortalidad por esta enfermedad puede reducirse hasta en un 25%.

Los principales métodos utilizados son:

- Mamografía: Detección precoz de lesiones no clínicas ( lesiones < 2 cm, sin afectación ganglionar y en estadios no invasivos ) - Examen físico por un profesional

Existe variabilidad en el valor del screening en función del grupo de edad estudiado:

- 50-69 años Efectos beneficiosos claros - > 70 años No influencia - 40-49 años No evidencia clínica firme*

* En los últimos años se han producido importantes mejoras en la técnica mamográfica, por lo que todos estos datos pueden cambiar

Con respecto a las mujeres con familiares con cáncer de mama hereditario es muy importante iniciar la vigilancia precozmente:

- Si existe algún antecedente familiar menor de 30 años, iniciar el estudio 5 años antes del caso más precoz http://www.boloncol.com

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descrito (Riesgo de carcinoma radioinducido 1/25000).

MANEJO DE LAS MUJERES DE ALTO RIESGO

ANTICONCEPTIVOS ORALES

La influencia de estos fármacos sobre el riesgo de desarrollar cáncer de mama varía en función del grupo de edad:

- 20-34 años: Pequeño incremento del riesgo - 35-44 años: No incremento del riesgo - 45-54 años: Pequeña disminución del riesgo

Existe un problema fundamental a la hora de obtener conclusiones al rtespecto: Se utilizan múltiples formulaciones.

Lo que parece claro es que el riesgo de cáncer de mama disminuye al suspender el tratamiento y a los 10 años es equivalente al de las mujeres que no los han recibido.

Recomendación: Utilizar preferentemente asociaciones de estrógenos y progestágenos

TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA (THS)

La finalidad del THS es el control de los síntomas menopáusicos. http://www.boloncol.com

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El tratamiento con estrógenos:

- Disminuye las fracturas por osteoporosis (no si combinación con progestágenos) - Disminuye la patología cardiovascular (no si combinación) - Disminuye la sintomatología de la menopausia - Incrementa la incidencia de patología endometrial, incluido el carcinoma (no si combinación) - Tiende a incrementar el riesgo de cáncer de mama, en función de la duración del tratamiento: 2% / año Þ 49% tras 20 años. RR: 1,5 tras más de 10 años de tratamiento

La asociación de progestágenos no influye en el riesgo

Recomendaciones:

- Valorar la intensidad de los síntomas menopáusicos - Valorar el riesgo de: Osteoporosis, Enfermedades cardiovasculares. Cáncer de mama. - Utilizar estrógenos a la menor dosis posible, el menor tiempo posible. - No utilizar progestágenos en mujeres sin útero; cuando se utilicen hacerlo a dosis y tiempo mínimo

Cuestiones por resolver:

- Riesgo absoluto asociado al uso de estrógenos - Riesgo absoluto asociado al uso conjunto de estrógenos y progestágenos - Variaciones en el riesgo en función de la edad. - THS con TAMOXIFENO en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama

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ASPECTOS PSICOLOGICOS

Las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama se consideran a sí mismas con muchas posibilidades de padecer la enfermedad. Por este motivo presentan mayor riesgo de padecer problemas psicológicos, fundamentalmente trastornos de ansiedad.

Hay dos momentos clave:

- Al alcanzar la edad a la que se diagnosticó la enfermedad su familiar (madre o hermana fundamentalmente) - Al tener el mismo número de hijos que tenía su madre cuando murió

Con frecuencia la mujer con riesgo genético está convencida de que desarrollará en un futuro un cáncer de mama. Su preocupación es CUÁNDO lo va a desarrollar.

Es interesante reseñar también que:

- El 45% de las mujeres sobrestiman su riesgo - Sólo un 11% identifican correctamente su riesgo - Las subestimaciones se producen en mujeres de alto riesgo (35-50%), que no reciben asesoramiento

La posibilidad de desarrollar un cáncer de mama genera una serie de sentimientos, entre los que destacan:

- Miedo al desfiguramiento físico (con frecuencia más que a la muerte) - Sentimientos de culpabilidad - Pérdida del control (tenencia de un gen que le lleva a la enfermedad) http://www.boloncol.com

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- Sentimiento de soledad

Además la ansiedad disminuye su calidad de vida:

- Piensan en el cáncer cada día - Posponen matrimonio - Renuncian a la maternidad

No hay que olvidar tampoco que normalmente las mujeres con riesgo y gran ansiedad suelen ser pasivas en cuanto a los intentos de prevención secundaria. Por ello es preciso valorar cuidadosamente y de forma individualizada los aspectos psicológicos en la mujer identificada como de alto riesgo a la hora de proponerle medidas preventivas.

Autor: Dr. Alfonso Yubero Esteban. Unidad de Oncología Médica. Hospital General "Obispo Polanco". TERUEL

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