FARM HOSP (Madrid) Vol. 28. Supl. 1, pp. 85-91, 2004

1130-6343/2004/28/Supl.1/85 FARMACIA HOSPITALARIA Copyright © 2004 ARÁN EDICIONES, S. L.

Editorial técnico SUPRESIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL: ¿ES YA UNA ESTRATEGIA MÁS?

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o está siendo extraño escuchar la pregunta: “¿doctor, podré dejar alguna vez el tratamiento antirretroviral?”, incluso en el día de iniciar el primer tratamiento para el VIH. Desde que en 1997 se implantara masivamente el tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TAR), los esfuerzos de los profesionales y de los pacientes se han centrado en mantener la adherencia (cumplimiento estricto de la prescripción), como condición necesaria para lograr la eficacia del TAR. “Si suprimimos la replicación viral, significa que el TAR funciona” es la frase reiteradamente transmitida. ¿Cómo es posible que ahora estemos explorando el retirarlo? Expondremos los motivos, situaciones, beneficios, riesgos y los resultados que disponemos actualmente, así como nuestras opiniones sobre cuándo y a quién plantear las interrupciones supervisadas del TAR (IST). El objetivo primario del TAR es evitar la muerte o la progresión a sida de las personas con infección por el VIH. A pesar de la espectacular disminución de la morbi-mortalidad (1), el TAR se ha mostrado incapaz de erradicar la infección VIH, incluso con años de una perfecta eficacia y correcta adherencia. A la larga acarrea una gran diversidad e intensidad de efectos adversos y/o, cuando no, la aparición de resistencias a los fármacos, que van motivando cambios, sustituciones o abandonos del mismo. Estos hechos han cambiado la premura por la prudencia a la hora de valorar el “mejor momento” para el inicio del TAR. El nivel de linfocitos CD4 (CD4) vuelve a ser considerado el indicador para el inicio del TAR, en infección por el VIH asintomática. El riesgo de progresión o muerte aumenta conforme los CD4 disminuyen por debajo de 200 células/mm3, por lo que esta cifra es de recomendación absoluta para el inicio del TAR. Se aconseja en la mayoría si los CD4 están entre 200 y 350 células/mm3, y veremos su importancia a la hora de plantear las IST. Si los CD4 se mantienen por encima de 350/mm3, se continuará el seguimiento clínico, inmunológico y virológico cada 3-4 meses, dada la escasa probabilidad de enfermar. La carga viral plasmática (CVP) ayuda a decidir casos particulares, pero no es actualmente un criterio de iniciar TAR. La eficacia del TAR se valora en la medida que es capaz de disminuir la CVP del VIH a niveles indetectables por las técnicas actuales (inferior a 50 copias ARNVIH/ml), y por el tiempo que es capaz de mantener la indetectabilidad (duración de la respuesta). No utilizamos la ganancia de CD4 (que aconsejó el comienzo), ni siquiera un dintel “de seguridad” a alcanzar como objetivo del TAR. De hecho, si al iniciar el TAR persiste o reaparece CVP, hablamos de fracaso del tratamiento. Algo que no hacemos si manteniendo CVP suprimida no conseguimos aumentar los CD4, en este caso “sólo” hablamos de una “respuesta discordante”. Si nos aferramos al objetivo primario del TAR, podríamos decir que la disminución de mortalidad y de la progresión a sida que implica el uso del TAR, está motivada por la reconstitución inmune (ganancia de linfocitos CD4), y que esta, es secundaria a la supresión de la replicación del VIH (eficacia y durabilidad del TAR), la que sólo es posible si se mantiene una estricta adherencia. La pregunta sobre la posibilidad de las IST surge por sí sola: si usando

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adecuadamente el TAR, mantenemos la replicación viral suprimida y conseguimos valores de linfocitos CD4 normales, el riesgo de progresar a sida o de fallecer desaparece, ¿por qué es necesario mantener el TAR indefinidamente? En estas situaciones (CVP indetectable y valores normalizados de CD4), se han explorados dos diferentes estrategias de IST: las IST intermitentes (autovacunas) y las IST mantenidas (vacaciones terapéuticas). IST como autovacunas La CVP de cada paciente infectado por el VIH se mantiene estable durante muchos años (set-point). Este “set-point” viral, va a predecir el tiempo de progresión a sida (2). Por el contrario, el set-point es muy variable entre los diferentes pacientes. Esta gran variabilidad interindividual de la CVP se debe más a la respuesta inmunológica al VIH, que a defectos o variantes del propio VIH. Teóricamente, al “recordar” antigénicamente el VIH a pacientes con CVP suprimida por mucho tiempo, mediante la re-exposición al suprimir el TAR, podría estimular la respuesta inmunológica específica al VIH, consiguiendo una disminución del set-point con respecto al previo (3). Dada la gran variabilidad del genoma del VIH, ¿qué mejor “inmunógeno” que el propio VIH de cada infectado? Si esto fuera posible, se obtendría una baja replicación viral, con lo que se podría mantener a los pacientes libres de TAR durante periodos prolongados. Los estudios se diseñaron como IST intermitentes, con una duración fija de los periodos “con y sin tratamiento” (on-off). En sujetos con primoinfección, antes de establecerse el set-point definitivo, las IST han conseguido resultados discordantes. Modelos animales (4) y el extraño caso del conocido como “paciente de Berlín”, libre de infección VIH después de tratar la primoinfección, posibilitó explorar las IST en primoinfección. Rosenberg (5), publicó hace 4 años, cómo 5 de 8 pacientes con primoinfección, mantenían una CVP inferiores a 5.000 copias/ml después de varias IST. Estudios posteriores no han demostrado beneficio, no siendo una opción recomendada actualmente (6). En pacientes con infección VIH establecida (más de 6 meses de la primoinfección), no se ha podido demostrar que las IST sean útiles para disminuir la CVP previa al inicio del TAR. Estudios pilotos (7) y algún ensayo clínico (8), con pequeño número de pacientes, concluyeron que aunque era posible inducir una respuesta inmunoespecífica frente al VIH, el porcentaje de pacientes que controlaron la replicación viral en ausencia de TAR fue muy bajo. El mayor estudio fue el Swiss-Spanish Intermittent Treatment Trial (SSITT) (9) sobre 133 pacientes. Para incluirlos deberían tener CVP inferior a 400 copias/ml (menos de 50 a la interrupción) durante al menos 6 meses, y CD4 superiores a 300/mm3. Realizaban cuatro ciclos sucesivos de 2 semanas de interrupción del TAR (off) seguido de 8 semanas de TAR (on). Después del último ciclo la interrupción era continua, si los CD4 era superiores a 400 y la CVP indetectable, durante 12 sema-

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nas más. Si había respuesta se completaban las 92 semanas que duró en ensayo. El objetivo era conocer cuantos mantenían CVP inferior a 5.000 copias/ml. Sólo lo consiguieron el 17% a la semana 52, y el 8% a la semana 92 de interrumpir el TAR. Dos pacientes presentaron clínica de síndrome retroviral agudo, un paciente desarrolló resistencias y no hubo ninguna progresión a sida durante el estudio. Demostró con la suficiente potencia la inutilidad de esta estrategia, por lo que esta forma de IST para autoinmunización ha sido abandonada. Con posterioridad hay algún estudio que han asociado ciclos de IST junto con inmunosupresores (esteroides, hidroxiurea (10,11) micofenolato) para explorar disminuciones del set-point pre-TAR y prolongaciones de la duración de las interrupciones, con resultados prometedores. IST como vacaciones terapéuticas El propósito es reducir la duración de la exposición al TAR, en pacientes con CVP indetectable, ya sea para prevenir o revertir toxicidades del TAR, mejorar la calidad de vida de los pacientes, o disminuir el gasto sanitario, sin exponerlos al riesgo de progresión a sida. Estos estudios seleccionan a pacientes con buena respuesta al TAR (CVP indetectable y CD4 superiores a 400-800), en el momento de la interrupción. No suelen excluir a pacientes con sida previo o nadires de CD4 bajos, y a diferencia de las IST intermitentes (autovacunas), estas son permanentes hasta alcanzar unos criterios predeterminados de reinicio. Valores de CD4 inferior a 350-400 /mm3 y/o aparición de CVP elevadas (más de 55.000-100.000 copias/ml), suelen usarse para reiniciar el TAR. Diversos estudios observacionales han validado la eficacia, dependiendo de la inclusión, de mantener sin TAR a una proporción importante de pacientes durante periodos superiores al año, y la seguridad de estas “vacaciones terapéuticas” (nulas progresiones durante la IST). En nuestro hospital (12) se planteó IST, a una cohorte de 141 pacientes con CVP indetectable y niveles de CD4 superiores a 500 células/mm3. Después de una media de dos años de seguimiento, el 45,4% se mantenían sin TAR. En los tres primeros meses de IST se produce un rápido descenso de CD4 (mediana de 240 cel/mm3), para hacerse más lento posteriormente. Pérdidas superiores a 300 CD4/mm3 se relacionaron con nadir-CD4 inferior a 200/mm3 (RR = 3,1), CVP en la IST superior a 55.000 copias/ml (RR = 2,8), ganancias de CD4 superiores a 500 células/mm3 durante el TAR (RR = 5,1). El reinicio del TAR ocurrió en función del nadir de CD4 (mínimo valor CD4 en la evolución del paciente); reiniciaron el 89% si nadir inferior a 200, el 65% si nadir entre 200-350 y el 34% si nadir > 350. El 5% presentaron síndrome retroviral agudo, con picos de CVP superior a 100.000 copias/ml. En prácticamente todos (97%) reapareció replicación viral en niveles similares a los que presentaban antes del inicio del TAR (set-point). La incidencia de infecciones fue de 3,06 por 100 pacientes año de retirada, el doble que un grupo control a quienes no se les realizó IST. Ninguna fue evento que defina sida (4 neumonías bacterianas, 3 herpes zóster, 3 candidiasis ora-

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les y 2 leucoplasias orales) y en dos casos ocurrieron con valores de CD4 inferiores a 200 mm3, lo que enfatiza la necesidad de ser estrechamente “supervisadas”. El estudio BASTA (13) ha sido el primer ensayo clínico controlado y randomizado que ha comparado la eficacia y seguridad de la estrategia de interrumpir, frente a continuar el TAR en pacientes con CVP indetectable y linfocitos CD4 superiores a 800/mm3. Confirma al nadir de CD4 como el mejor predictor del descenso de CD4. Así, la mediana de tiempo para reiniciar TAR fue de 6,9 meses cuando el nadir era inferior a 200, 14,1 meses en los que el nadir estaba entre 200-350 células, de 17,8 con nadir de 350-500 células. Ningún paciente con nadir > 500 CD4 necesitó reinicio del TAR. Disponemos de bastante información como para poder aplicar la estrategia de IST permanentes (vacaciones terapéuticas), en pacientes seleccionados, y que se presten a un rígido control, al menos en los primeros 3 ó 4 meses. La ganancia de CD4 durante el TAR (14,25), y el nadir de linfocitos CD4 destaca como el mejor marcador de poder mantener una IST por largo tiempo. Debería ser superior a 350 CD4/mm3, desaconsejándose en pacientes con nadir inferior a 200 CD4 /mm3. Si conocemos la CVP preTAR, esta será similar durante la IST (16), lo que nos ofrece bastante seguridad si es inferior a 55.000-100.000 copias/ml, en caso contrario convendría vigilar la posibilidad de un síndrome retroviral agudo en los primeros 3 meses de la IST. Estos puntos los cumplen muchos de los pacientes que iniciaron su primer TAR con unos criterios que actualmente no serían como para recomendar TAR. Igualmente queremos enfatizar, que aunque actualmente se considere el 200 CD4 como límite de obligado TAR, el iniciarlo justo al alcanzar los 350 posiblemente confiera ventajas inmunológicas y terapéuticas, como el poder considerar las IST a modo de otra estrategia terapéutica, en esos pacientes. El reinicio del TAR después de la IST va seguido generalmente de nueva supresión de la replicación viral y ganancia de linfocitos CD4. Los 77 pacientes de nuestra cohorte que reiniciaron el TAR (50% por alcanzar CD4 inferiores a 350, 39% por CVP > 55.000 copias/ml, y el 11% por decisión del paciente), alcanzaron CVP indetectable a los 6 meses del reinicio del TAR. Sólo un paciente desarrolló mutaciones de resistencia a no nucleósidos, que se resolvieron al modificar a inhibidores de proteasa. La ganancia de CD4 durante el reinicio del TAR fue más lenta que había sido la pérdida de CD4 durante la IST. Predominó en aquellos con valores elevados de CD4 pre-IST. Al año del reinicio sólo el 57% de los pacientes habían conseguido alcanzar valores similares de CD4 a los pre-IST, posiblemente por una reconstitución inmune incompleta. IST en pulsos Los resultados de las IST de reducción de exposición a fármacos han posibilitado el inicio de grandes ensayos clínicos que intentan valorar cuál es la mejor estrategia para el tratamiento global de esta infección: TAR continuado, basado en mantener CVP

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indetectable, o indicarlo sólo para mantener un valor de CD4 superiores a 250-400 (TAR guiado por CD4). A esta última se le ha llamado terapia en pulsos. Están en marcha grandes ensayos multinacionales, con duraciones que superaran los 8 años, e inclusiones de más de 9.000 pacientes. El HIV-NAT 014 y el Smart, mantendrán el TAR mientras los CD4 sean superiores a 350, retirándolo al alcanzar los 500. El Staccato incluye a 600 pacientes con dos ramas similares al Smart, y una tercera de tratamiento intermitente (una semana TAR y otra de IST), orientada por CVP, que se ha eliminado precozmente por el gran número de fracasos terapéuticos. Uno de los pocos ensayos clínicos ramdomizados finalizados de IST intermitentes es el estudio Tibet (17). Después de al menos un año de TAR, con CVP indetectable y más de 500 CD4 se randomizó a TAR continuo, basado en CVP, (101 paciente), o a IST basado en CD4 (100 pacientes). En estos últimos se reinicia al alcanzar 350 CD4, y se suspende si consigue de nuevo 500. A los dos años, el 68% del grupo de IST había reiniciado TAR, con una mediana de exposición a TAR de 44 semanas, frente a 110 en el grupo de TAR guiado por CVP. Las variables que se asociaron a periodos prolongados sin TAR fueron: menos de 8 fármacos usados previamente (RR = 2,61), CVP previa al TAR (set-point) inferior a 105 log/ml (RR = 2,26), edad < 35 (RR = 1,88) y nadir CD4 > 200 células/mm3 (RR = 1,87). No hay que olvidar insistir a los pacientes que durante las IST aumenta el riesgo de transmisión del VIH, uno de los beneficios del TAR. Se han descrito trasmisiones durante estos periodos, como en el ensayo SSITT, y también la transmisión de VIH resistentes a otros pacientes, conviviendo dos poblaciones diferentes, las llamadas “superinfecciones”. Otro de los riesgo de las IST, es la aparición de resistencias durante los ciclos de IST. En el estudio Tibet, llego a ser del 33%, muy por encima de los datos previamente conocidos. Afectan principalmente a fármacos de baja barrera genética, como es la lamivudina y los inhibidores de la retrotrascriptasa no-nucleósidos. Incluir a pacientes con periodos previos de terapias subóptimas, como eran las biterapias, facilitaba el desarrollo de resistencias. La aparición de infecciones también es más frecuente durante las IST, aunque los eventos oportunistas que definen al sida y las muertes son excepcionales. El síndrome retroviral agudo puede ocurrir entre un 5-6% y siempre asociado a CVP muy elevada. Globalmente podríamos decir que el TAR guiado por CD4 podrá llegar a ser una estrategia segura, siempre que seleccionemos a pacientes en los que el TAR se haya iniciado a dosis plenas, con valores elevados de CD4, más próximos a 350 que a los 200. Las dudas sobre si se facilita una mayor tasa de resistencias persiste, y por el momento no hay datos a largo plazo de esta estrategia. IST en pacientes en multifracaso Tienen como objetivo revertir las resistencias genotípicas a los fármacos antirretrovirales, lo que teóricamente mejoraría la respuesta al TAR de rescate, generalmente

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con combinaciones de más de 4 fármacos (Megahaart). El riesgo es producir un descenso acusado en la cifra de linfocitos CD4+ coincidiendo con la IST, con eventos oportunistas asociados. Cuando los periodos de IST previa al rescate han durado 3 ó 4 meses, no ha podido demostrase beneficio virológico al compararlo con iniciar el rescate sin IST previa, y sí un mayor riesgo de progresión clínica de la enfermedad, por lo que se ha desaconsejado. Además, cuando las IST son de mayor duración, como 12 semanas, se comprueban aumentos de la CVP y descenso importante de CD4, que coinciden reversión de las mutaciones, indicando que a pesar del fracaso, el TAR estaba probablemente seleccionando variantes virales menos virulentas. Cuando el periodo de IST es menor (2 meses), seguido de Megahaart, es posible que sea algo más eficaz. Katlama y cols. (18) han publicado recientemente, un ensayo randomizado, en pacientes en fracaso terapéutico, con menos de 200 CD4 y CVP superiores a 50.000 copias/ml. A las 12 semanas del TAR de rescate con IST previa, el 62 frente al 26% de los que no habían usado IST previa al rescate, redujeron la CVP al menos 1 logaritmo. A pesar de este estudio, no se recomienda las IST previas al rescate, por la ausencia de información a largo plazo y por los riesgos de deterioro inmunológico y clínico. En un contexto similar, pacientes con CVP detectable y en multifracaso, se ha experimentado las llamadas interrupciones parciales de tratamiento (PTI) (19). Estas consisten en interrumpir generalmente los inhibidores de proteasa, manteniendo el tratamiento con NRTI, o incluso con monoterapia (lamivudina) (20), a los que el VIH es resistente. Esta estrategia permite contener la replicación viral, al perpetuar las mutaciones virales que condicionan una baja capacidad replicativa, prolongando la supervivencia, al menos temporalmente, de linfocitos CD4. Estas PTI se plantearían como soporte hasta disponer de nuevos fármacos de rescate.

P. Viciana Fernández, R. Mata Alcázar-Caballero, L. F. López Cortés Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

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