Promotor: Fundación PETHEMA Código del Protocolo: GEM-CLARIDEX

TITULO: Lenalidomida y dexametasona (Ld) versus Claritromicina/Lenalidomida [Revlimid®]/Dexametasona (BiRd) como tratamiento inicial del Mieloma Múltiple.

Código del protocolo: Número EudraCT: Número de Versión: Fase del desarrollo: Fecha de la versión:

GEM-CLARIDEX 2015-001183-19 03 III 1 de Diciembre de 2015

Promotor en España: Coordinador del estudio en España:

Fundación PETHEMA Dr. María Victoria Mateos Manteca Hospital Clínico Universitario de Salamanca Paseo de San Vicente, 58-182 37007 – Salamanca España

Promotor en EEUU:

Hospital Presbiteriano de Nueva York /Centro Médico Weill Cornell Dr. Ruben Niesvizky NYPH-WCMC 428 East 72nd Street, Suite 300 New York, NY 10021 EEUU

Coordinador del estudio en USA:

CONFIDENCIAL PROPIEDAD DE FUNDACIÓN PETHEMA NO DEBE DE SER UTILIZADO, DIVULGADO O PUBLICADO SIN EL CONSENTIMIENTO DE LA FUNDACIÓN PETHEMA

Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 1 de 120

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PÁGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO (ESPAÑA) Protocolo GEM-CLARIDEX He leído este protocolo y acepto supervisar y dirigir la realización de este estudio en cumplimiento con todas las estipulaciones del protocolo y de acuerdo con las Directivas sobre Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, de sus siglas en inglés) y la Declaración de Helsinki.

Dr. Joaquín Díaz Mediavilla

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(Representante del Promotor

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del estudio en España)

Dra.

Mª

Victoria

Mateos

Manteca (Coordinadora del estudio en España)

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PÁGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO (ESPAÑA) Protocolo GEM-CLARIDEX He leído este protocolo y acepto supervisar y dirigir la realización de este estudio en cumplimiento con todas las estipulaciones del protocolo y de acuerdo con las Directivas sobre Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, de sus siglas en inglés) y la Declaración de Helsinki.

Investigador Principal:

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Co-Investigador:

Co-Investigador:

Co-Investigador:

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PÁGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO (EEUU) Protocolo GEM-CLARIDEX He leído este protocolo y acepto supervisar y dirigir la realización de este estudio en cumplimiento con todas las estipulaciones del protocolo y de acuerdo con las Directivas sobre Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, de sus siglas en inglés) y la Declaración de Helsinki.

Dr. _____________________

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(Representante del Promotor

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Fecha

Dr. Ruben Niesvizky

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(Coordinador del estudio en

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Fecha

del estudio en EEUU)

EEUU)

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Investigador Principal:

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Co-Investigador:

Co-Investigador:

Co-Investigador:

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LISTA DE ABREVIATURAS Abreviaturas

Definición

AA

Acontecimiento Adverso

AAG

Acontecimiento Adverso Grave

ABCM

Doxorubicina, carmustina, ciclofosfamida, y melfalan

ALT

Alanina Transaminasa (GPT)

AST

Aspartato Transaminasa (GOT)

ß2M

Beta-2 microglobulina

BiRd

Claritromicina / lenalidomida [Revlimid®] / dexametasona

BLTD

Claritromicina, dosis bajas de talidomida y dexametasona

BUN

Nitrógeno Ureico en Sangre

CEIC

Comité Ético de Investigación Clínica

CBC

Hemograma completo

CMDS

Comité de Monitorización de los Datos de Seguridad

COX-2

Ciclooxigenasa-2

CRD

Cuaderno de recogida de datos

DDR

Duración de la Respuesta

DMT

Dosis Máxima Tolerada

ECOG

Grupo Oncológico Cooperativo del Este

EFS

Supervivencia Libre de Evento (SLE)

EMR

Enfermedad Mínima Residual

G-CSF

Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos

HISF

Hibridación in situ Fluorescente

ICH

Conferencia Internacional de Armonización

IGH

Gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas

IMiDs

Fármacos inmunomoduladores

IMWG

Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma

INR

Índice Normalizado Internacional

ITT

Intención de tratar

LDH

Lactato Deshidrogenasa

LMWH

Heparina de bajo peso molecular

MBRP

Muy Buena Respuesta Parcial

MCG

Mujer con Capacidad de Gestación

mg

Miligramo

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LISTA DE ABREVIATURAS MM

Mieloma Multiple

MP

Melfalan y prednisona MP

NCI-CTCAE

Instituto Nacional del Cáncer – Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos

NYHA

Sociedad de Cardiología de la Ciudad de Nueva York

PCLI

Índice de Marcación de Células Plasmáticas

PCR

Reaccíón en Cadena de la Polimerasa

PD

Enfermedad en Progresión

po

Vía Oral (per os)

PSA

Antigeno Prostático específico

RAGI

Reacción Adversa Grave e Inesperada

RAN

Recuento Absoluto de Neutrófilos

RC

Respuesta Completa

RCe

Respuesta Completa Estricta

Rd

Lenalidomida y dexametasona

RP

Respuesta Parcial

SG

Supervivencia Global

SLP

Supervivencia Libre de Progresión

SMD

Síndrome Mielodisplásico

TC

Tomografía Computarizada

TGR

Tasa Global de Respuestas

THP

Tiempo Hasta Progresión

TLD

Toxicidad Limitante de Dosis

TSH

Hormona Estimulante del Tiroides

VA

Vincristina y doxorubicina

VAD

Vincristina, doxorubicina, y dexametasona

VBAP

Vincristina, carmustina, doxorubicina, y prednisona

VMCP

Vincristina, melfalan, ciclofosfamida y prednisona

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1. RESUMEN 1.1. Título del Estudio Clínico Lenalidomida y dexametasona (Ld) versus claritromicina / lenalidomida [Revlimid®] / dexametasona (BiRd) como tratamiento inicial del mieloma múltiple.

1.2. Código del protocolo: GEM-CLARIDEX 1.3. Identificación del Promotor En España: Fundación PETHEMA Hospital Clínico San Carlos Servicio de Hematología. 2ª Planta – Ala Sur C/ Profesor Martín Lagos, s/n 28040 – Madrid (España) CIF: G-81245706 Representante del Promotor: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla Número de teléfono.: +34 91 3303312 Fax: +34 91 3303311 E-mail: [email protected] En EEUU: Hospital Presbiteriano de Nueva York – Centro Médico Weill Cornell 428 East 72nd Street, Suite 300 Nueva York, NY 10021 (Estados Unidos)

1.4. Coordinador del estudio En España: Dra. María Victoria Mateos Manteca Hospital Clínico Universitario de Salamanca Servicio de Hematología Paseo de San Vicente, 58 – 182 37007 – Salamanca (España) Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 8 de 120

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En EEUU: Dr. Ruben Niesvizky Hospital Presbiteriano de Nueva York – Centro Médico Weill Cornell 428 East 72nd Street, Suite 300 Nueva York, NY 10021 (Estados Unidos)

1.5. Centros Participantes Centros participantes en España 1. Hospital Clínico Universitario de Salamanca: María Victoria Mateos Manteca 2. Complejo Hospitalario de Navarra: Jose María Arguiñano Pérez 3. Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid): Juan José Lahuerta Palacios 4. Hospital Clínic de Barcelona: Joan Bladé Creixentí 5. Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada): Rafael Ríos Tamayo 6. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria (Málaga): Ricarda García Sánchez 7. Hospital Costa del Sol (Marbella): María Casanova Espinosa 8. Hospital Universitario Virgen de Valme (Sevilla): Eduardo Ríos Herranz 9. Hospital de Cabueñes (Gijón): María Esther González García 10. Hospital de León: Fernando Escalante Barrigón 11. Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia): Isidro Jarque Ramos 12. Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia): Javier de la Rubia Comos 13. Hospital General de Castelló: Adriana Gascón Buj 14. Hospital General Universitario Morales Meseguer (Murcia): Felipe de Arriba de la Fuente 15. Hospital Universitario de Canarias: Miguel Teodoro Hernández García 16. Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona): Mercedes Gironella Mesa 17. Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla): Jesús Martín Sánchez 18. Hospital Universitario de la Princesa (Madrid): Adrián Alegre Amor 19. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol – ICO Badalona: Albert Oriol Rocafiguera 20. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela: Marta Sonia González Pérez

Centros participantes en EEUU 1. Hospital Presbiteriano de Nueva York – Centro Médico Weill Cornell: Ruben Niesvizky Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 9 de 120

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1.6. Nombre y Cualificación de los responsables de la Monitorización CABYC, S.L. Avenida Somosierra, 12. Portal Izqdo., 2ºG 28703 – San Sebastián de los Reyes (Madrid) España

1.7. Objetivos del Estudio Primario Comparar la eficacia del regimen BiRd versus Rd. Secundarios Evaluar la eficacia del tratamiento con una combinación de claritromicina, lenalidomida (Revlimid®) y dexametasona (BiRd) en comparación con la combinación de lenalidomida y dexametasona (Rd) únicamente, como tratamiento de inducción para pacientes con MM de nuevo diagnóstico, no candidatos a trasplante y sin tratamiento previo para MM. Comparar la Tasa de Respuesta Objetiva (RO) de BiRd frente a Rd. Determinar y comparar los siguientes parámetros: duración de la respuesta (DDR), tiempo hasta la progresión (THP) y supervivencia global (SG) de BiRd frente a Rd. Evaluar la seguridad y toxicidad en cada brazo de tratamiento. Determinar la intensidad de dosis relativa para cada componente de la medicación del estudio. Evaluar y comparar la enfermedad mínima residual tras el tratamiento con BiRd frente a Rd. Determinar y comparar la eficacia de BiRd frente a Rd desde el inicio del estudio hasta la segunda ocurrencia de progresión de la enfermedad, esto es SLP2. Evaluar, determinar y comparar los cuestionarios de calidad de vida de los pacientes tratados con BiRd frente a aquellos tratados con Rd.

1.8. Variables del Estudio Variable primaria: Supervivencia libre de progresión (SLP)

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Variables Secundarias: Tasa de respuesta según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés; ver Anexo I) SLE (un evento se define por la salida del estudio por cualquier motivo, incluyendo la progresión de la enfermedad, falta de respuesta al tratamiento, intolerancia a la medicación del estudio o muerte) Supervivencia Global Duración de la Respuesta Tiempo Hasta Progresión SLP 2: tiempo desde el inicio del estudio hasta la documentación de la segunda progresión de la enfermedad. Calidad de vida: medida mediante la Escala de Evaluación Funcional para el Tratamiento de Enfermedades Crónicas – Fatiga (Escala FACIT Fatigue) (Anexo IX), como parte de un cuestionario sobre calidad de vida. Toxicidad de ambos regímenes de tratamiento, tal y como se define en el CTCAE V4.0.

1.9. Diseño del estudio Este es un estudio fase III, abierto, aleatorizado, para estudiar el tratamiento con lenalidomida y dexametasona, con y sin claritromicina, en pacientes con MM de nuevo diagnóstico no candidatos a trasplante y que no han recibido tratamiento previo. Los pacientes elegibles se asignarán aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir un tratamiento consistente en claritromicina, lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (brazo BiRd), o lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (brazo Rd). Se incluirán un total de 306 pacientes [50% en España (153) y 50% en EEUU (153)]. Esta cifra podría aumentarse hasta 338 pacientes en caso de que se produzca un 10% de abandonos.

Brazo BiRd Los pacientes en el brazo BiRd recibirán claritromicina, Revlimid® y dexametasona en ciclos de 28 días. La dosificación será la siguiente: Claritromicina 500mg PO dos veces al día en los días 1-28, durante cada ciclo de 28 días. Si se olvida una dosis de claritromicina, ésta deberá tomarse tan pronto como sea posible en el mismo día. Si la dosis se olvida durante todo el día, ésta no debería ser administrada. Si se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 11 de 120

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Lenalidomida 25mg PO diariamente en los días 1-21 de cada ciclo de 28 días para pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado > 60 cc/min. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado < 60 cc/min recibirán 15 mg PO diariamente los días 1-21 de cada ciclo de 28 días. Si se olvida una dosis de lenalidomida, ésta deberá tomarse en cuanto sea posible en el mismo día. Si la dosis se olvida durante todo el día, ésta no debería ser administrada. Si se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Dexametasona 40mg PO se administrará los días 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días. Si se olvida o se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Si un paciente no tolera la dexametasona oral, se administrará por vía intravenosa. Se administrará dexametasona oral a dosis de 20mg los días 1, 8, 15, 22 para pacientes mayores mayores de 75 años. Brazo Rd Los pacientes en el brazo Rd recibirán Revlimid® y dexametasona en ciclos de 28 días. La dosificación será la siguiente: Lenalidomida 25mg PO diariamente en los días 1-21 de cada ciclo de 28 días para pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado > 60 cc/min. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado < 60 cc/min recibirán 15 mg PO diariamente los días 1-21 de cada ciclo de 28. Si se olvida una dosis de lenalidomida, está deberá tomarse en cuanto sea posible en el mismo día. Si la dosis se olvida durante todo el día, ésta no debería ser administrada. Si se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Dexametasona 40mg PO se administrará los días 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días. Si se olvida o se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Si un paciente no tolera la dexametasona oral, se administrará por vía intravenosa. Se administrará dexametasona oral a dosis de 20mg los días 1, 8, 15, 22 para pacientes mayores mayores de 75 años. Estudios correlativos: Intensidad de dosis relativa: La dosis total prevista por ciclo para cada uno de los componentes de la medicación del estudio asignada se dividirá por la dosis realmente consumida, y se establecerá una proprorción por cada ciclo administrado. EMR y determinación del estado inmune del paciente: la evaluación de la Enfermedad Mínima Residual y del estado inmune del paciente se realizará de acuerdo a los procedimientos Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 12 de 120

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descritos en el Anexo X. La evaluación de la EMR podrá realizarse bien por citometría de flujo o PCR, la que esté más fácilmente disponible en cada centro participante.

Los pacientes continuarán su tratamiento aleatorizado asignado hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (lo que ocurra primero). En caso de que la toxicidad impida la dosificación de una de las medicaciones del estudio (esto es, dexametasona, claritromicina, lenalidomida), el régimen de tratamiento continuará con el resto de medicaciones asignadas. Los pacientes que no puedan recibir TODOS los fármacos del brazo de tratamiento asignado se retirarán del estudio tras realizar intentos razonables para reducir la dosis y manejar los efectos secundarios. Los pacientes también podrán ser discontinuados del estudio a criterio del investigador o si retiran su consentimiento. En el momento de la finalización o discontinuación prematura del tratamiento, se realizará un seguimiento de los pacientes durante 30 días adicionales o hasta el inicio del siguiente tratamiento (lo que ocurra primero), tras lo cual quedarán fuera de la fase de tratamiento activo del estudio. El seguimiento a largo plazo para la evaluación del estado de la enfermedad y la supervivencia proseguirá hasta que el paciente retire su consentimiento, se pierda para el seguimiento o fallezca.

1.10. Población de Estudio Número Total de Pacientes Se incluirán un total de 306 pacientes (50% en España (153) y 50% en EEUU (153)). Esta cifra podría aumentarse hasta 338 pacientes en caso que se produzca un 10% de abandonos.

Criterios de Inclusión Cada paciente deberá cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser candidato a participar en este estudio: El paciente tendrá que firmar voluntariamente y entender el consentimiento informado por escrito. El paciente deberá tener ≥ 65 años en el momento de la firma del consentimiento. Al paciente se le ha confirmado el diagóstico de un MM que nunca se ha tratado previamente (véase Anexo II), y de acuerdo a la siguiente definición de mieloma múltiple34: Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 13 de 120

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Presencia de ≥ 10% de células plasmáticas clonales en médula ósea o plasmocitoma óseo o extramedular evidenciado mediante biopsia, y uno o más de los siguientes acontecimientos definitorios del mieloma: 1. Evidencia de daño orgánico final que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, en concreto: - Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25mmol/L (> 1mg/dL) por encima del límite superior de normalidad, o > 2,75mmol/L (> 11mg/dL) - Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40mL por minuto, o creatinina sérica > 177µmol/L (> 2mg/dL) - Anemia: valor de hemoglobina > 20g/L por debajo del límite inferior de normalidad, o valor de hemoglobina < 100g/L. - Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía, TC o PETTC. 2. Uno o más de los siguientes biomarcardores de malignidad: - Porcentaje de células plasmáticas clonales en médula ósea ≥ 60%. - Ratio entre cadenas ligeras libres en suero involucradas y no involucradas ≥ 100. - > 1 lesión focal en Resonancia Magnética de cuerpo entero o de columna y pelvis. El paciente no debe haber recibido antes tratamiento anti-mieloma en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio a excepción de los corticoides con una dosis máxima permitida equivalente a tres pulsos de dexametasona (40 mg diarios durante 4 días equivalen a un pulso). Los pacientes podrán haber recibido previamente tratamiento antirresortivo adyuvante (es decir, pamidronato o ácido zoledrónico) como tratamiento estándar, o radioterapia como tratamiento paliativo para el dolor y/o compresión de la médula espinal. El paciente tiene una enfermedad medible definida por > 0.5 g/dL de proteína monoclonal sérica, > 10 mg/dL de cadenas ligeras libres en suero involucradas (bien sean kappa o lambda), siempre y cuando la proporción de cadenas ligeras libres en suero sea anormal, excreción urinaria de proteína M > 0.2 g/24 horas y/o plasmocitoma(s) medible(s) de al menos 1cm en su dimensión mayor medidos bien

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sea por una Exploración con Tomografía Computarizada (TC) o por Resonancia Magnética (RM). El paciente tiene un Estado Funcional de Karnofsky ≥ 60% ( > 50% si se debe a la implicación ósea del mieloma). (véase Anexo IV) El paciente es capaz de recibir anticoagulantes de forma profiláctica, tal y como se detalla en el apartado 9.1 (los pacientes intolerantes a la aspirina podrán utilizar warfarina, acenocumarol o heparina de bajo peso molecular). Si la paciente es una mujer con Capacidad de Gestación (MCG),† deberá tener una prueba de embarazo negativa en suero o en orina, con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL, realizada en los 10-14 días anteriores, y otra vez durante las 24 horas previas al inicio del tratamiento con lenalidomida, y tendrá que comprometerse, bien a abstenerse de mantener relaciones heterosexuales, o a comenzar a utilizar DOS métodos aceptados de control de natalidad, uno muy eficaz y otro adicional eficaz AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar el tratamiento con lenalidomida. Las MCG también tendrán que consentir a continuar con la realización de las pruebas de embarazo durante el tratamiento. Los varones tendrán que estar de acuerdo en utilizar preservativos de látex durante el contacto sexual con MCG incluso aunque se hayan sometido con éxito a una vasectomía. Véase Anexo III: Programa de Prevención de Embarazo para Sujetos Participanes en Ensayos Clínicos con Lenalidomida. El paciente tiene una esperanza de vida ≥ 3 meses Los pacientes deberán cumplir los siguientes parámetros de laboratorio: -

Recuento absoluto de Neutrófilos (RAN) ≥ 1.0 x 109/L

-

Hemoglobina ≥ 7 g/dL.

-

Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3 ( > 30 x 109/L si hay gran infiltración de la médula ósea)

-

SGOT/AST en suero < 3.0 x límite superior de normalidad (LSN)

-

SGPT/ALT en suero < 3.0 x límite superior de normalidad (LSN)

-

Bilirrubina total en suero < 2.0 mg/dL (34 µmol/L)

-

Aclaramiento de creatinina ≥ 45 cc/min

† Una mujer con Capacidad de Gestación es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a ninguna histerectomía u ooforectomía bilateral; o 2) no es postmenopáusica de forma natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

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Criterios de Exclusión Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán elegibles para participar en este estudio: El paciente tiene un MM con enfermedad no medible (proteína monoclonal o cadenas ligeras libres en sangre u orina no medibles, o plasmocitoma no medible en una exploración radiológica). El paciente tiene historial previo de otras neoplasias, a no ser que haya estado libre de enfermedad durante ≥ 5 años, excepto para casos de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ de cérvix o de mama, o cáncer localizado de próstata con una puntuación de Gleason < 7, con niveles estables de PSA. El paciente tuvo un infarto de miocardio en los 6 meses previos a su inclusión, o una insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la NYHA (véase Anexo VI), una fracción de eyección < 35%, angina incontrolada, arritmias ventriculares graves no controladas, evidencias electrocardiográficas de isquemia aguda, evidencia de intervalo

QTC

prolongado

en

electrocardiograma

de

pretratamiento,

o

anormalidades activas del sistema de conducción. Mujer embarazada o en período de lactancia. Paciente con infección conocida por VIH Paciente con infección activa por hepatitis B o hepatitis C. El paciente presenta infecciones bacterianas o virales activas, o cualquier problema médico coexistente que aumentaría significativamente los riesgos de recibir este esquema de tratamiento. El paciente es incapaz de tomar de forma fiable medicaciones orales. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a dexametasona, claritromicina, lenalidomida o talidomida. El paciente tiene antecedentes de acontecimientos tromboembólicos en las últimas 4 semanas antes de su inclusión. El paciente tiene cualquier enfermedad médica o psiquiátrica significativa o estado que, en opinión del investigador, pueda interferir en el cumplimiento del protocolo o en la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado. El paciente ya fue tratado anteriormente de MM.

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1.11. ESQUEMA DEL ESTUDIO

1.11.1. Esquema de Tratamiento BiRd (Un Ciclo) Día

1

8

15

21

22 28

Dex*

Dex*

Dex*

Dex*

40mg PO

40mg PO

40mg PO

40mg PO

Lenalidomida 25mg PO

Claritromicina 500mg PO BID Lenalidomida se administrará los días 1-21, seguido de un periodo de descanso de 7 días por cada ciclo de 28 días. *Se administrará dexametasona a dosis de 20mg los días 1, 8, 15, 22 para pacientes mayores de 75 años.

1.11.2. Esquema de Tratamiento Rd (Un Ciclo) Día

1

8

15

21

22

28

Dex*

Dex*

Dex*

Dex*

40mg PO

40mg PO

40mg PO

40mg PO

Lenalidomida 25mg PO Lenalidomida se administrará los días 1-21, seguido de un periodo de descanso de 7 días por cada ciclo de 28 días. *Se administrará dexametasona a dosis de 20mg los días 1, 8, 15, 22 para pacientes mayores de 75 años.

1.12. Calendario y Fecha Prevista de Finalización Se estima razonable la inclusión en este estudio de 10-15 pacientes por mes. El tiempo previsto para la finalización de este estudio es de aproximadamente 2-3 años.

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ÍNDICE 1.

RESUMEN ....................................................................................................................................... 8

1.1.

TÍTULO DEL ESTUDIO CLÍNICO ............................................................................................. 8

1.2.

CÓDIGO DEL PROTOCOLO: GEM-CLARIDEX .................................................................... 8

1.3.

IDENTIFICACIÓN DEL PROMOTOR ...................................................................................... 8

1.4.

COORDINADOR DEL ESTUDIO................................................................................................ 8

1.5.

CENTROS PARTICIPANTES ...................................................................................................... 9

1.6.

NOMBRE Y CUALIFICACIÓN DE LOS RESPONSABLES DE LA MONITORIZACIÓN10

1.7.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO ...................................................................................................... 10

1.8.

VARIABLES DEL ESTUDIO ..................................................................................................... 10

1.9.

DISEÑO DEL ESTUDIO ............................................................................................................. 11

1.10.

POBLACIÓN DE ESTUDIO ....................................................................................................... 13

1.11.

ESQUEMA DEL ESTUDIO ........................................................................................................ 17

1.11.1. ESQUEMA DE TRATAMIENTO BIRD (UN CICLO) ............................................................ 17 1.11.2. ESQUEMA DE TRATAMIENTO RD (UN CICLO) ................................................................ 17 1.12.

CALENDARIO Y FECHA PREVISTA DE FINALIZACIÓN ................................................ 17

2.

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN ................................................................................... 22

2.1.

INFORMACIÓN DE LA ENFERMEDAD ................................................................................ 22

2.2.

PRONÓSTICO .............................................................................................................................. 22

2.3.

TRATAMIENTO .......................................................................................................................... 23

2.4.

DEXAMETASONA ...................................................................................................................... 24

2.5.

CLARITROMICINA .................................................................................................................... 24

2.6.

CLARITROMICINA, TALIDOMIDA A DOSIS BAJAS Y DEXAMETASONA .................. 25

2.7.

LENALIDOMIDA (REVLIMID®) ............................................................................................. 25

2.8.

JUSTIFICACIÓN PARA LA COMBINACIÓN BIRD EN MIELOMA MÚLTIPLE ........... 27

3.

OBJETIVOS Y PROPÓSITOS CIENTÍFICOS ........................................................................ 28

3.1.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO ...................................................................................................... 28

3.2.

VARIABLES DEL ESTUDIO ..................................................................................................... 28

4.

PLAN DE INVESTIGACIÓN...................................................................................................... 29

4.1.

DISEÑO DEL ESTUDIO ............................................................................................................. 29

4.2.

EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD ................................................................................... 31

4.3.

PLAN DE RECLUTAMIENTO .................................................................................................. 32

5.

CRITERIOS PARA LA ELEGIBILIDAD DEL PACIENTE .................................................. 32

5.1.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN .................................................................................................... 32

5.2.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ................................................................................................... 34 Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 18 de 120

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6.

EVALUACIÓN DEL PRETRATAMIENTO ............................................................................. 35

7.

AGENTES TERAPÉUTICOS ..................................................................................................... 37

7.1.

CLARITROMICINA .................................................................................................................... 37

7.2.

LENALIDOMIDA (REVLIMID®) ............................................................................................. 37

7.2.1.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LENALIDOMIDA .................................................................. 37

7.2.2.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA .................................................................................................... 38

7.2.3.

FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO DEL FÁRMACO ............................................. 38

7.2.4.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS ................................................................................ 39

7.2.5.

SUMINISTRO DEL FÁRMACO Y DOSIFICACIÓN ............................................................. 39

7.2.6.

EMBALAJE .................................................................................................................................. 39

7.2.7.

ALMACENAMIENTO E INSTRUCCIONES ESPECIALES DE MANEJO ........................ 39

7.2.8.

INFORMACIÓN SOBRE LA PRESCRIPCIÓN....................................................................... 40

7.2.9.

REGISTRO DE LA ADMINISTRACIÓN ................................................................................. 40

7.3.

DEXAMETASONA (FORTECORTÍN®) .................................................................................. 40

8.

TOXICIDADES Y EFECTOS SECUNDARIOS ....................................................................... 40

8.1.

CLARITROMICINA .................................................................................................................... 41

8.2.

LENALIDOMIDA (REVLIMID®) ............................................................................................. 41

8.3.

DEXAMETASONA (FORTECORTÍN®) .................................................................................. 42

8.4.

RIESGO DE TROMBOSIS.......................................................................................................... 42

9.

PLAN TERAPÉUTICO................................................................................................................ 42

9.1.

TRATAMIENTO .......................................................................................................................... 42

9.2.

TERMINACIÓN ANTICIPADA DEL ESTUDIO..................................................................... 44

9.3.

CUIDADOS DE APOYO Y TRATAMIENTOS CONCOMITANTES ................................... 44

9.3.1.

TRATAMIENTOS ........................................................................................................................ 44

9.3.2.

SOPORTE HEMATOPOYÉTICO ............................................................................................. 45

9.3.3.

RADIOTERAPIA ......................................................................................................................... 45

9.3.4.

TERAPIA CONCOMITANTE PROHIBIDA ............................................................................ 46

9.4.

DIRECTRICES PARA LA DOSIFICACIÓN DEL PRIMER DÍA ......................................... 46

9.5.

INSTRUCCIONES PARA EL INICIO DE UN CICLO NUEVO ............................................ 46

9.6.

MODIFICACIÓN DE LA DOSIS ............................................................................................... 47

10.

EVALUACIONES DEL ESTUDIO............................................................................................. 54

10.1.

DÍA 1, CICLO 1 ............................................................................................................................ 54

10.2.

DÍAS 8, 15, 22 CICLO 1 ............................................................................................................... 54

10.3.

DÍA 1 (AL COMIENZO DEL CICLO 2) Y VISITA DE FIN DE ESTUDIO ......................... 55

10.4.

SEGUIMIENTO TRAS LA FINALIZACIÓN DEL ESTUDIO ............................................... 56

10.5.

CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO ............................................................................... 56 Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 19 de 120

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10.6.

CRITERIOS DE RETIRADA DEL ESTUDIO.......................................................................... 57

10.7.

CALENDARIO DE EVALUACIONES ...................................................................................... 58

11.1. SEGUIMIENTO, REGISTRO Y COMUNICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ................................................................................................................................................. 60 11.2.

VALORACIÓN DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS .............................................. 60

11.2.1. GRAVEDAD.................................................................................................................................. 61 11.2.2. SEVERIDAD/INTENSIDAD ....................................................................................................... 63 11.2.3. RELACIÓN CAUSAL .................................................................................................................. 64 11.2.4. DURACIÓN ................................................................................................................................... 64 11.2.5. MEDIDAS ADOPTADAS ............................................................................................................ 65 11.2.6. DESENLACE ................................................................................................................................ 65 11.3.

VALORES ANALÍTICOS ANORMALES ................................................................................ 65

11.4.

EMBARAZO ................................................................................................................................. 66

11.4.1. MUJERES CON CAPACIDAD DE GESTACIÓN: .................................................................. 66 11.4.2. VARONES ..................................................................................................................................... 67 11.5.

NOTIFICACIÓN EXPEDITIVA DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS .......................... 67

11.5.1. NOTIFICACIÓN A LAS AUTORIDADES SANITARIAS Y A LOS COMITÉS ÉTICOS.. 67 11.5.2. INFORMACIÓN DE CONTACTO DEL PROMOTOR .......................................................... 68 11.6.

RESPONSABILIDADES DE NOTIFICACIÓN POR PARTE DEL INVESTIGADOR ....... 68

11.6.1. NOTIFICACIÓN INMEDIATA AL PROMOTOR POR PARTE DEL INVESTIGADOR . 69 11.7.

DISPOSICIONES PARA ACONTECIMIENTOS ADVERSOS .............................................. 70

12.

ENMIENDAS AL PROTOCOLO Y DESVIACIONES ........................................................... 70

12.1.

ENMIENDAS ................................................................................................................................ 70

12.2.

DESVIACIONES DE PROTOCOLO ......................................................................................... 70

13.

GESTIÓN DE DATOS ................................................................................................................. 71

13.1.

ANÁLISIS Y COMUNICACIÓN DE RESULTADOS ............................................................. 71

13.2.

COMITÉ DE MONITORIZACIÓN DE LOS DATOS DE SEGURIDAD .............................. 71

13.3.

MONITORIZACIÓN DEL ESTUDIO Y AUDITORÍAS ......................................................... 72

13.3.1

RESPONSABILIDADES DEL INVESTIGADOR.................................................................... 72

14.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS ................................................................................... 73

14.1.

DISEÑO DEL ESTUDIO/OBJETIVO PRINCIPAL................................................................. 73

14.2.

TAMAÑO DE LA MUESTRA/TASA DE RECLUTAMIENTO............................................. 74

14.3.

FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN...................................................................................... 75

14.4.

ANÁLISIS DE OBJETIVOS SECUNDARIOS......................................................................... 75

15.

CONSIDERACIONES REGULATORIAS................................................................................ 76

15.1.

APROBACIÓN DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA.......................... 76 Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 20 de 120

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15.2. PROCEDIMIENTOS PARA LA OBTENCIÓN DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO.............................................................................................................................................. 76 15.3.

PROTECCIÓN DE LA PRIVACIDAD Y LA CONFIDENCIALIDAD................................. 77

15.4.

REQUISITOS DE CONSERVACIÓN DE LA DOCUMENTACIÓN DEL ESTUDIO........ 77

15.5.

PROTECCIÓN DE LOS DERECHOS HUMANOS ................................................................ 78

15.6.

DISCONTINUACIÓN PREMATURA DEL ESTUDIO .......................................................... 78

15.7.

BENEFICIOS DEL PROTOCOLO ........................................................................................... 78

15.8.

RIESGOS EN RELACIÓN CON EL BENEFICIO ESPERADO............................................ 79

15.9.

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS....................................................................................... 79

15.10.

INCENTIVOS................................................................................................................................ 79

16.

BIBLIOGRAFÍA........................................................................................................................... 80

ANEXO I: CRITERIOS DE RESPUESTA............................................................................................... 83 ANEXO II: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y DE ESTADIFICACIÓN DEL MIELOMA MÚLTIPLE.................................................................................................................................................. 84 ANEXO III: PROGRAMA DE PREVENCIÓN DE EMBARAZO PARA SUJETOS PARTICIPANTES EN ENSAYOS CLÍNICOS CON LENALIDOMIDA............................................ 85 ANEXO IV: ESCALA DEL ESTADO FUNCIONAL DE KARNOFSKY (KPS)............................... 102 ANEXO V: FORMULARIO DE NOTIFICACIÓN DE AAG (EN INGLÉS) ..................................... 103 ANEXO VI: CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES CARDIACAS DE LA NYHA........... 106 ANEXO VII: AGENTES QUE PROLONGAN EL INTERVALO QTC Y SUBSTRATOS E INHIBIDORES DEL P450 ....................................................................................................................... 107 ANEXO VIII: EJEMPLOS DE DIARIOS DE LA MEDICACIÓN ..................................................... 111 ANEXO IX: CALIDAD DE VIDA........................................................................................................... 113 ANEXO X: PROPUESTA PARA ESTUDIOS BIOLÓGICOS ............................................................ 114

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2. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

2.1. Información de la Enfermedad El Mieloma Múltiple (MM) es un trastorno neoplásico de etiología desconocida caracterizado por una proliferación anormal de células plasmáticas que producen cantidades excesivas de una inmunoglobulina monoclonal (proteína M). Las células plasmáticas malignas se multiplican y acumulan en la médula ósea, produciendo citopenias, desequilibrio de la formación y resorción ósea, y la producción de proteína monoclonal.1 Se calcula que en los EEUU se diagnostican cada año más de 21.000 casos nuevos de mieloma representando aproximadamente el 1% de todos los cánceres y el 10-15% de todas las neoplasias malignas hematológicas.2 La enfermedad es dos veces más frecuente en personas de origen africano en comparación con los de raza blanca. El MM ocurre generalmente en personas mayores con una edad media en el momento del diagnóstico de 69 años.3 Actualmente no hay un tratamiento curativo, y los tratamientos disponibles solamente son capaces de ralentizar la progresión de la enfermedad, prolongar la supervivencia y minimizar los síntomas.

2.2. Pronóstico La supervivencia global media para pacientes con MM es de 36 meses, y según el Sistema Internacional de Estadificación, los pacientes en estadíos I, II y III, sobreviven una media de >60, 41, y 23 meses respectivamente.4 Se han identificado varios factores con valor pronóstico. Un nivel sérico elevado de beta-2 microglobulina (ß2M), que es un componente de la molécula del Antígeno Leucocitario Humano (HLA, de sus siglas en inglés) de tipo I, predice una supervivencia más corta.5 Ya que la ß2M se excreta por el riñón, la insuficiencia renal aumentará los niveles séricos de ß2M. El índice de marcación de células plasmáticas (PCLI, de sus siglas en inglés) identifica el porcentaje de células plasmáticas proliferantes en Fase S del ciclo celular y es un predictor independiente de la progresión y supervivencia.6 Las anormalidades cromosómicas, tales como las translocaciones t(4;14), t(14:16) y la del 17p, confieren un mal pronóstico.7,8 Los investigadores han descubierto que lograr una remisión completa al principio de la enfermedad puede ser importante para predecir la supervivencia a largo plazo.9,10. De hecho, Kyle et. al sugirieron que alcanzar una respuesta objetiva con el tratamiento estándar es con diferencia la característica más importante de los supervivientes a largo plazo.11 Ensayos controlados de relevancia han confirmado esta observación incluso en el contexto de dosis elevadas de quimioterapia.12 Basándose en estas observaciones, lograr una Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 22 de 120

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remisión completa al principio permitirá a los pacientes mantener la supervivencia a largo plazo y quizás conducir a la curación.

El mieloma es todavía una enfermedad incurable y conseguir un intervalo inicial prolongado libre de enfermedad antes de la recidiva es importante para prolongar la supervivencia del paciente y mejorar su calidad de vida. En la actualidad todavía existe una necesidad de tratamientos de inducción nuevos y eficaces para que los pacientes recién diagnosticados de MM puedan lograr este objetivo.

2.3. Tratamiento Dexametasona oral y la combinación de melfalán oral de forma intermitente y prednisona (MP) fueron tratamientos convencionales estándar ampliamente utilizados para el MM durante muchos años. Las respuestas, definidas como un descenso del 50% o superior en la paraproteína (conocida en la actualidad como proteína M o pico-M), se vieron en aproximadamente el 3060% de los pacientes. La Duración de la Respuesta (DDR) con estos agentes es generalmente de 1,5 a 2 años, con una mediana de supervivencia desde el momento en que se inició el tratamiento de aproximadamente 24 a 30 meses. No se han logrado curaciones. Las recidivas suelen estar a menudo marcadas por el desarrollo de resistencia al tratamiento y por un curso clínico más agresivo. Por lo tanto, las remisiones subsiguientes son más difíciles de lograr y son progresivamente más cortas.13 En un intento por mejorar las tasas de remisión y su duración, se desarrollaron varios regímenes de quimioterapia de combinación. Estos incluyen vincristina, melfalán, ciclofosfamida, carmustina, y prednisona (M2), vincristina, doxorubicina, y dexametasona (VAD), vincristina, melfalán, ciclofosfamida, y prednisona alternando con vincristina, carmustina, doxorubicina, y prednisona (VMCP/VBAP), doxorubicina, carmustina, ciclofosfamida, y melfalán (ABCM), entre otros.

14 15 16 17

Aunque estos esquemas pueden producir mayores tasas de respuesta y, en

algunos casos, una reducción más rápida de la masa tumoral, no se ha demostrado una ventaja en la supervivencia. A los pacientes elegibles se les recomienda a menudo someterse a un trasplante autólogo de células madre, aunque la edad y otros factores hacen que la mayoría de los pacientes con MM no sean candidatos elegibles para este procedimiento Con la llegada de nuevos agentes terapéuticos tales como talidomida, lenalidomida y bortezomib ha habido una notable mejoría en los resultados particularmente en pacientes más jóvenes. Estos agentes se tratan con más detalle a continuación. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 23 de 120

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2.4. Dexametasona Dexametasona es un esteroide sintético con propiedades anti-inflamatorias, anti-proliferativas e inmunomoduladoras que demostró inducir apoptosis en las células de mieloma.19 Los beneficios de VAD sobre dexametasona a dosis elevadas son marginales (tasa de respuesta global 5055%). Un estudio del Grupo Holandés de Onco-Hematología HOVON informa de una tasa global de respuesta del 68%, tanto cuando se administra VAD en bolo IV, como cuando se administra solamente dexametasona a dosis de 40mg PO QD x 4.20 Estos resultados sugieren que la administración concomitante de VA (vincristina y doxorubicina) no añade una mayor citoreducción. Los resultados del estudio 91-155 en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en el cual se intensificó el tratamiento con dexametasona, muestran un índice de respuesta mucho mayor a pesar del pronóstico adverso de la cohorte.9 Estos resultados indican que la intensificación del tratamiento con dexametasona es un factor relevante en la tasa de respuestas, proporcionando pruebas concluyentes de que dexametasona es con mucho el componente más importante en esta combinación.

2.5. Claritromicina Claritromicina es un antibiótico semisintético del grupo de los macrólidos indicado para el tratamiento de las infecciones leves a moderadas ocasionadas por cepas de microorganismos susceptibles. Los estudios preclínicos demostraron que claritromicina posee un efecto inmunomodulador y puede tener propiedades antineoplásicas mediadas en parte por la supresión de la Interleukina-6 y otras citoquinas.21 Claritromicina también demostró modular la vida media sérica de varios corticoides y que la administración concomitante de claritromicina / corticoide puede aumentar el tiempo total de exposición al corticoide.22 En base a estas propiedades, el grupo del Centro Oncológico Integral Cedros del Sinaí (Cedars Sinai Comprehensive Cancer Center) comenzó un estudio utilizando claritromicina a dosis de 500mg PO BID para el tratamiento de pacientes con MM de nuevo diagnóstico y en recidiva o/refractarios.23 De los 30 pacientes tratados, 6 alcanzaron una respuesta completa, 7 lograron una respuesta parcial, y 6 pacientes tenían enfermedad estable. Los estudios de seguimiento llevados a cabo por otros grupos en Canadá y Francia no lograron reproducir estos prometedores resultados.24

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2.6. Claritromicina, Talidomida a Dosis Bajas y Dexametasona La experiencia previa en el Hospital Presbiteriano de Nueva York utilizando la combinación de claritromicina, talidomida a dosis bajas y dexametasona (BLTD) para el tratamiento de pacientes con MM de nuevo diagnóstico y en recaida /refractarios y macroglobulinemia de Waldestrom revelaron resultados impresionantes.25 De los 40 pacientes evaluables, 37 (93%) obtuvieron algún tipo de respuesta. Cinco pacientes (13%) lograron una remisión completa definida por la desaparición completa del componente Monoclonal. Las tasas de Respuestas Completas, Parciales y menores fueron 40%, 13%, y 27% respectivamente. Un subgrupo de pacientes respondedores había sido previamente resistente a talidomida, dexametasona, o una combinación de ambas. Estos resultados sugieren un efecto sinérgico entre los tres agentes. Los criterios de respuesta empleados arriba son sustancialmente más estrictos que los criterios SWOG, más ampliamente utilizados. Utilizando estos últimos, se obtuvo una tasa de Respuesta Completa (RC) cercana al 66% (> 75% de reducción del pico de Ig). Con el fin de profundizar en el conocimiento de estos hallazgos hemos realizado un estudio asignando aleatoriamente pacientes recién diagnosticados de MM para recibir o bien dosis bajas de talidomida o bien dexametasona. En Los pacientes sin una respuesta satisfactoria (25% de la paraproteína y en el segundo estudio, el 20% de los pacientes lograron una reducción de la paraproteína > del 50% (los respondedores recibieron 25-50 mg/día). Los resultados de los estudios Fase II de lenalidomida administrada a dosis de 30 mg al día durante 21 días cada 28 días sugieren que lenalidomida oral es activa en el MM avanzado y es bien tolerada. De los 46 pacientes evaluables con MM en recaida o refractario, 39 (85%) alcanzaron al menos enfermedad estable, incluyendo dos pacientes con desaparicion completa de la paraproteína.28

Por lo tanto, los primeros estudios sugieren que lenalidomida es activa contra el MM avanzado y es bien tolerada. Actualmente lenalidomida está aprobada en combinación con dexametasona para el tratamiento del MM recidivante, tras la realización de un estudio Fase III que investigaba la eficacia de lenalidomida con altas dosis de dexametasona comparada con altas dosis de dexametasona sola en pacientes de nuevo diagnóstico. En este estudio se reportó que la respuesta con la terapia de combinación fue superior (61% vs. 20%).29 Además, en el análisis in vitro se observó que la dexametasona podría contribuir de manera sinérgica y en especial al inicio del tratamiento a la destrucción de células plasmáticas, aunque a largo plazo podría interferir en la actividad inmunomoduladora de la lenalidomida. El estudio FIRST comparó lenalidomida en combinación con dexametasona como tratamiento continuo con la misma combinación durante un período de tiempo limitado (18 ciclos) y melfalán, prednisona más talidomida durante 18 ciclos en una serie de 1651 pacientes de nuevo diagnóstico de mieloma y no elegibles para trasplante (Estudio MM020). El tratamiento continuo con lenalidomida más dexametasona se asoció con una SLP más prolongada en comparación con el tratamiento limitado con lenalidomida más dexametasona o melfalán, prednisona y talidomida. El tratamiento continuo con lenalidomida más dexametasona demostró ser superior en la SG en comparación con melfalán, prednisona y talidomida. El tratamiento fue bien tolerado y no hubo advertencia alguna sobre el desarrollo de segundas neoplasias malignas primarias. Los resultados del estudio FIRST apoyarán la utilización de lenalidomida más

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dexametasona como terapia continua para los pacientes no candidatos a transplante con MM de nuevo diagnóstico.33

2.8. Justificación para la combinación BiRd en Mieloma Múltiple A pesar de que se han desarrollado nuevas terapias anti-mieloma tales como bortezomib y fármacos inmunomoduladores, el MM continúa siendo una neoplasia incurable. Teniendo esto en cuenta, es imprescindible obtener con el tratamiento una remisión completa que permitirá a los pacientes con MM de nuevo diagnóstico disfrutar de una mayor calidad de vida y de una mayor duración del tiempo sin síntomas de la enfermedad, encontrando un régimen de tratamiento eficaz y bien tolerado. Basándose en el efecto inmunomodulador de claritromicina, la actividad antimieloma, inmunomoduladora y antiangiogénica de lenalidomida, y las propiedades sinérgicas de dexametasona, la combinación BiRd ha demostrado ser altamente eficaz en el tratamiento del MM, y se prevé que proporcione resultados superiores comparada con el tratamiento con lenalidomida y dexametasona solamente. Se realizó un estudio fase II de claritromicina (500mg dos veces al día), lenalidomida (25mg diarios durante 21 días de un ciclo de 28 días), y una dosis baja de dexametasona (40mg semanalmente), llamado régimen BiRd.30 Al sustituir talidomida por lenalidomida en nuestro anterior régimen de tratamiento con BLTD, hemos logrado una tasa de respuesta global del 90,3%, y una tasa más alta de RC comparada con los resultados de BLTD, 30% frente al 13%. Un análisis retrospectivo de casos pareados comparando pacientes tratados con BiRd vs Rd mostró que la adición de claritromicina a Rd aumentó significativamente las tasas de respuesta, con 90,3% vs 79,1% de pacientes que alcanzaron RP (respuesta parcial) o mayor, y el 45,8% vs 13,9% de pacientes que alcanzaron RC.31 Aunque se trata de resultados prometedores, es preciso realizar estudios aleatorizados fase III para confirmar la superioridad de BiRd en comparación con Rd en términos de tasas de respuesta y de supervivencia. El presente estudio pretende investigar la eficacia del tratamiento con una combinación de claritromicina, lenalidomida (Revlimid®) y dexametasona, en pacientes de nuevo diagnóstico de MM que requieren tratamiento, comparando los resultados con los de pacientes que reciben sólo lenalidomida y dexametasona. Se necesitan estudios aleatorizados fase III para confirmar la superioridad de BiRd en comparación con Rd en términos de tasas de respuesta y de supervivencia. Anticipamos que la adición de claritromicina conducirá a una mayor tasa de RC, menor tiempo hasta la respuesta, y menos toxicidad. Las Variables de este estudio incluyen tasa Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 27 de 120

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de respuesta, toxicidades, Supervivencia Libre de Progresión (SLP), Supervivencia Libre de Eventos (SLE) y Supervivencia Global (SG).

3. OBJETIVOS Y PROPÓSITOS CIENTÍFICOS

3.1. Objetivos del estudio Primarios Comparar la eficacia del régimen BiRd versus Rd.

Secundarios Evaluar la eficacia de la combinación de claritromicina, lenalidomida (Revlimid®), y dexametasona (BiRd), en comparación con lenalidomida y dexametasona (Rd) solamente, como tratamiento de inducción para pacientes con MM de nuevo diagnóstico, no elegibles para trasplante y sin tratamiento previo para MM. Comparar la Tasa de Respuesta Global (TRG) de BiRd frente a Rd. Determinar y comparar lo siguiente: DDR, EFS, THP, y SG de BiRd frente a Rd. Evaluar la seguridad y toxicidad en cada brazo de tratamiento. Determinar la intensidad de dosis relativa para cada componente del tratamiento del estudio. Evaluar y comparar la enfermedad mínima residual tras el tratamiento con BiRd comparando los resultados con los de Rd. Determinar y comparar la eficacia de BiRd frente a Rd desde el inicio del estudio hasta el segundo episodio de progresión de la enfermedad (SLP2). Evaluar, determinar y comparar los cuestionarios de calidad de vida de BiRd frente a Rd.

3.2. Variables del Estudio Variable Principal SLP

Variables Secundarias

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Tasa de respuesta según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés; ver Anexo I) SLE (un evento se define por la salida del estudio por cualquier motivo, incluyendo la progresión de la enfermedad, falta de respuesta al tratamiento, intolerancia a la medicación del estudio o muerte) SG DDR THP SLP 2: tiempo desde el inicio del estudio hasta la documentación de la segunda progresión de la enfermedad. Calidad de vida: medida mediante la Escala de Evaluación Funcional para el Tratamiento de Enfermedades Crónicas – Fatiga (Escala FACIT Fatigue) (Anexo IX), como parte de un cuestionario sobre calidad de vida. Toxicidad de ambos regímenes de tratamiento, tal y como se define en el CTCAE V4.0.

4. PLAN DE INVESTIGACIÓN 4.1. Diseño del Estudio Este es un estudio fase III, abierto, aleatorizado, para estudiar el tratamiento con lenalidomida y dexametasona, con y sin claritromicina, en pacientes con MM de nuevo diagnóstico no candidatos a transplante y que no han recibido tratamiento previo. Los pacientes elegibles se asignarán aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir un tratamiento consistente en claritromicina, lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (brazo BiRd), o lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (brazo Rd). Se incluirán un total de 306 pacientes [50% en España (153) y 50% en EEUU (153)]. Esta cifra podría aumentarse hasta 338 pacientes en caso de que se produzca un 10% de abandonos.

Brazo BiRd Los pacientes en el brazo BiRd recibirán claritromicina, Revlimid® y dexametasona en ciclos de 28 días. La dosificación será la siguiente: Claritromicina 500mg PO dos veces al día en los días 1-28, durante cada ciclo de 28 días. Si se olvida una dosis de claritromicina, ésta deberá tomarse tan pronto como Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 29 de 120

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sea posible en el mismo día. Si la dosis se olvida durante todo el día, ésta no debería ser administrada. Si se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Lenalidomida 25mg PO diariamente en los días 1-21 de cada ciclo de 28 días para pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado > 60 cc/min. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado < 60 cc/min recibirán 15 mg PO diariamente los días 1-21 de cada ciclo de 28 días. Si se olvida una dosis de lenalidomida, ésta deberá tomarse en cuanto sea posible en el mismo día. Si la dosis se olvida durante todo el día, ésta no debería ser administrada. Si se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Dexametasona 40mg PO se administrará los días 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días. Si se olvida o se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Si un paciente no tolera la dexametasona oral, se administrará por vía intravenosa. Se administrará dexametasona oral a dosis de 20mg los días 1, 8, 15, 22 para pacientes mayores mayores de 75 años. Brazo Rd Los pacientes en el brazo Rd recibirán Revlimid® y dexametasona en ciclos de 28 días. La dosificación será la siguiente: Lenalidomida 25mg PO diariamente en los días 1-21 de cada ciclo de 28 días para pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado > 60 cc/min. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado < 60 cc/min recibirán 15 mg PO diariamente los días 1-21 de cada ciclo de 28. Si se olvida una dosis de lenalidomida, ésta deberá tomarse en cuanto sea posible en el mismo día. Si la dosis se olvida durante todo el día, ésta no debería ser administrada. Si se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Dexametasona 40mg PO se administrará los días 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días. Si se olvida o se vomita una dosis, no es necesario tomar otra. Si un paciente no tolera la dexametasona oral, se administrará por vía intravenosa. Se administrará dexametasona oral a dosis de 20mg los días 1, 8, 15, 22 para pacientes mayores mayores de 75 años.

Estudios correlativos: Intensidad de dosis relativa: La dosis total prevista por ciclo para cada uno de los Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 30 de 120

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componentes de la medicación del estudio asignada se divididirá por la dosis realmente consumida y se determinará una relación por cada ciclo administrado. EMR y caracterización del estado inmune del paciente: la evaluación de la Enfermedad Mínima Residual y del estado inmune del paciente se realizará según los procedimientos descritos en el Anexo X. La evaluación de la EMR podrá realizarse bien por citometría de flujo o PCR, la que esté más fácilmente disponible en cada centro participante.

Los pacientes continuarán su tratamiento aleatorizado asignado hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (lo que ocurra primero). En caso de que la toxicidad impida la dosificación de una de las medicaciones del estudio (esto es, dexametasona, claritromicina, lenalidomida), el régimen de tratamiento continuará con el resto de medicaciones asignadas. Los pacientes que no puedan recibir TODOS los fármacos del brazo de tratamiento asignado se retirarán del estudio tras realizar intentos razonables para reducir la dosis y manejar los efectos secundarios. Los pacientes también podrán ser discontinuados del estudio a criterio del investigador o si retiran su consentimiento. En el momento de la finalización o discontinuación prematura del tratamiento, se realizará un seguimiento de los pacientes durante 30 días adicionales o hasta el inicio del siguiente tratamiento (lo que ocurra primero), tras lo cual quedarán fuera de la fase de tratamiento activo del estudio. El seguimiento a largo plazo para la evaluación del estado de la enfermedad y la supervivencia proseguirá hasta que el paciente retire su consentimiento, se pierda para el seguimiento o fallezca.

4.2.

Evaluación de la Enfermedad

Al final de cada ciclo (que puede coincidir con el día 1 del nuevo ciclo), se evaluará la respuesta al tratamiento y la toxicidad del mismo. Durante el ciclo 1, a los pacientes se les realizarán pruebas de laboratorio semanalmente (Hemograma completo con fórmula leucocitaria y electrolitos en sangre) y a las Mujeres con Capacidad de Gestación (MCG) se les realizará una prueba de embarazo el día 1. (Véase Anexo III). Todos los pacientes permanecerán en el estudio hasta

progresión

de

la

enfermedad

o

hasta

que

los

efectos

secundarios

sean

excesivos/intolerables.

4.3. Plan de Reclutamiento Se estima razonable la inclusión en este estudio de 10-15 pacientes por mes. El tiempo previsto para el reclutamiento de este estudio es de 2 años. Se les proporcionará a los pacientes un Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 31 de 120

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consentimiento informado detallado en un lenguaje sencillo para que lo revisen tanto en el ámbito hospitalario como ambulatorio y se les dará el tiempo suficiente para contestar a todas las preguntas relacionadas con el estudio. Tras firmar el consentimiento, se realizarán las evaluaciones del periodo de pre-tratamiento y, tal y como se describe en la Tabla 1, Esquema de Evaluaciones, los pacientes comenzarán el tratamiento.

5. CRITERIOS PARA LA ELEGIBILIDAD DEL PACIENTE 5.1. Criterios de Inclusión Cada paciente deberá cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser candidato a participar en este estudio: El paciente tendrá que firmar voluntariamente y entender el consentimiento informado por escrito. El paciente deberá tener ≥ 65 años en el momento de la firma del consentimiento. Al paciente se le ha confirmado el diagóstico de un MM que nunca se ha tratado previamente (véase Anexo II), y de acuerdo a la siguiente definición de mieloma múltiple34: Presencia de ≥ 10% de células plasmáticas clonales en médula ósea o plasmocitoma óseo o extramedular evidenciado mediante biopsia, y uno o más de los siguientes acontecimientos definitorios del mieloma: 1. Evidencia de daño orgánico final que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, en concreto: - Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25mmol/L (> 1mg/dL) por encima del límite superior de normalidad, o > 2,75mmol/L (> 11mg/dL) - Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40mL por minuto, o creatinina sérica > 177µmol/L (> 2mg/dL) - Anemia: valor de hemoglobina > 20g/L por debajo del límite inferior de normalidad, o valor de hemoglobina < 100g/L. - Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía, TC o PETTC. 2. Uno o más de los siguientes biomarcardores de malignidad: - Porcentaje de células plasmáticas clonales en médula ósea ≥ 60%. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 32 de 120

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- Ratio entre cadenas ligeras libres en suero involucradas y no involucradas ≥ 100. - > 1 lesión focal en Resonancia Magnética de cuerpo entero o de columna y pelvis. El paciente no debe haber recibido antes tratamiento anti-mieloma en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio a excepción de los corticoides con una dosis máxima permitida equivalente a tres pulsos de dexametasona (40 mg diarios durante 4 días equivalen a un pulso). Los pacientes podrán haber recibido previamente tratamiento antirresortivo adyuvante (es decir, pamidronato o ácido zoledrónico) como tratamiento estándar, o radioterapia como tratamiento paliativo para el dolor y/o compresión de la médula espinal. El paciente tiene una enfermedad medible definida por > 0.5 g/dL de proteína monoclonal sérica, > 10 mg/dL de cadenas ligeras libres en suero involucradas (bien sean kappa o lambda), siempre y cuando la proporción de cadenas ligeras libres en suero sea anormal, excreción urinaria de proteína M > 0.2 g/24 horas y/o plasmocitoma(s) medible(s) de al menos 1cm en su dimensión mayor medidos bien sea por una Exploración con Tomografía Computarizada (TC) o por Resonancia Magnética (RM). El paciente tiene un Estado Funcional de Karnofsky ≥ 60% ( > 50% si se debe a la implicación ósea del mieloma). (véase Anexo IV) El paciente es capaz de recibir anticoagulantes de forma profiláctica, tal y como se detalla en el apartado 9.1 (los pacientes intolerantes a la aspirina podrán utilizar warfarina, acenocumarol o heparina de bajo peso molecular). Si la paciente es una mujer con Capacidad de Gestación (MCG),† deberá tener una prueba de embarazo negativa en suero o en orina, con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL, realizada en los 10-14 días anteriores, y otra vez durante las 24 horas previas al inicio del tratamiento con lenalidomida, y tendrá que comprometerse, bien a abstenerse de mantener relaciones heterosexuales, o a comenzar a utilizar DOS métodos aceptados de control de natalidad, uno muy eficaz y otro adicional eficaz AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar el tratamiento † Una mujer con Capacidad de Gestación es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a ninguna histerectomía u ooforectomía bilateral; o 2) no es postmenopáusica de forma natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

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con lenalidomida. Las MCG también tendrán que consentir a continuar con la realización de las pruebas de embarazo durante el tratamiento. Los varones tendrán que estar de acuerdo en utilizar preservativos de látex durante el contacto sexual con MCG incluso aunque se hayan sometido con éxito a una vasectomía. Véase Anexo III: Programa de Prevención de Embarazo para Sujetos Participanes en Ensayos Clínicos con Lenalidomida. El paciente tiene una esperanza de vida ≥ 3 meses. Los pacientes deberán cumplir los siguientes parámetros de laboratorio: -

Recuento absoluto de Neutrófilos (RAN) ≥ 1.0 x 109/L

-

Hemoglobina ≥ 7 g/dL.

-

Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3 ( > 30 x 109/L si hay gran infiltración de la médula ósea)

-

SGOT/AST en suero < 3.0 x límite superior de normalidad (LSN)

-

SGPT/ALT en suero < 3.0 x límite superior de normalidad (LSN)

-

Bilirrubina total en suero < 2.0 mg/dL (34 µmol/L)

-

Aclaramiento de creatinina ≥ 45 cc/min

5.2. Criterios de Exclusión Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán elegibles para participar en este estudio: El paciente tiene un MM con enfermedad no medible (proteína monoclonal o cadenas ligeras libres en sangre u orina no medibles, o plasmocitoma no medible en una exploración radiológica). El paciente tiene historial previo de otras neoplasias, a no ser que haya estado libre de enfermedad durante ≥ 5 años, excepto para casos de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ de cérvix o de mama, o cáncer localizado de próstata con una puntuación de Gleason < 7, con niveles estables de PSA. El paciente tuvo un infarto de miocardio en los 6 meses previos a su inclusión, o una insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la NYHA (véase Anexo VI), una fracción de eyección < 35%, angina incontrolada, arritmias ventriculares graves no controladas, evidencias electrocardiográficas de isquemia aguda, evidencia de

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intervalo

QTC

prolongado

en

electrocardiograma

de

pretratamiento,

o

anormalidades activas del sistema de conducción. Mujer embarazada o en período de lactancia. Paciente con infección conocida por VIH Paciente con infección activa por hepatitis B o hepatitis C. El paciente presenta infecciones bacterianas o virales activas, o cualquier problema médico coexistente que aumentaría significativamente los riesgos de recibir este esquema de tratamiento. El paciente es incapaz de tomar de forma fiable medicaciones orales. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a dexametasona, claritromicina, lenalidomida o talidomida. El paciente tiene antecedentes de acontecimientos tromboembólicos en las últimas 4 semanas antes de su inclusión. El paciente tiene cualquier enfermedad médica o psiquiátrica significativa o estado que, en opinión del investigador, pueda interferir en el cumplimiento del protocolo o en la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado. El paciente ya fue tratado anteriormente de MM.

6. EVALUACIÓN DEL PRETRATAMIENTO

Debería realizarse en el plazo de 2 semanas antes de comenzar el tratamiento, a menos que se indique lo contrario: Debe realizarse una historia médica completa y una exploración física. Deben anotarse los signos vitales, el KPS, el peso y la estatura. Hemograma completo (CBC) con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas. Perfil metabólico completo incluyendo sodio, potasio, cloro, CO2, calcio, magnesio, fósforo, nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina sérica, aclaramiento de creatinina calculado, glucosa, albúmina, proteínas totales, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, SGOT/ASAT, SGPT/ALT. Lactatodeshidrogenasa (LDH) Ácido úrico. Hormona Estimulante del Tiroides (TSH). Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 35 de 120

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Estudios de electroforesis de proteínas séricas, inmunofijación sérica, cuantificación de inmunoglobulinas séricas, cadenas ligeras libres en suero. Recogida de orina de 24 horas para proteínas totales, electroforesis de proteínas e inmunofijación. Beta-2 Microglobulina (B2M). Proteína C-reactiva (PCR). Análisis de orina incluyendo análisis microscópico. Prueba de embarazo en sangre u orina para mujeres con capacidad de gestación 1014 días antes y en las 24 horas previas al inicio del tratamiento. Dentro de las cuatro semanas previas al inicio del tratamiento: Estudio óseo completo incluyendo todos los huesos largos, AP de pelvis, columna C-T-L, tórax, costillas, radiografías laterales del cráneo o Tomografía por Emisión de Positrones/Exploración por Tomografía Computarizada (PET/TC) de cuerpo entero o TC a dosis bajas. Aspirado unilateral de médula ósea de la cresta iliaca para revisión citológica, citogenética (opcional), estudios FISH, citometría de flujo (cuando sea posible) y/o biopsia con aguja gruesa para inmunohistoquímica. Electrocardiograma. Acontecimientos Adversos.

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7. AGENTES TERAPÉUTICOS

7.1. Claritromicina Claritromicina es un antibiótico macrólido semi-sintético y es activo in vitro frente a diversos microorganismos aerobios, gram-positivos aerobios y gram-negativos. Clarotromicina está indicada para el tratamiento de infecciones leves a moderadas causadas por cepas de microorganismos susceptibles. Se administra en comprimidos de 500 mg por vía oral. Tras la administración oral se absorbe rápidamente y se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos corporales a excepción del sistema nervioso central. El pico de concentración sérica se alcanza a las 2 horas, con un Tmax de 2 a 4 horas. La vida media de eliminación es de aproximadamente 3 a 4 horas y su excreción se realiza principalmente por vía renal. Los pacientes que experimenten un acontecimiento adverso pueden necesitar modificaciones del tratamiento del estudio. Los pacientes encontrarán claritromicina disponible de forma comercial (etiquetada para ensayo clínico), en comprimidos de 500mg para administración oral, suministrados por el promotor del estudio a través de Farmavenix.

7.2. Lenalidomida (Revlimid®) REVLIMID® (lenalidomida), un análogo de talidomida, es un agente inmunomodulador con propiedades antiangiogénicas. El nombre químico es 3-(4-amino-1-oxo 1,3-dihidro -2Hisoindol-2-il) piperidina-2,6-diona y tiene la siguiente estructura química:

7.2.1. Estructura Química de Lenalidomida O N

O

H N O

NH2

3-(4-amino-1-oxo 1,3-dihidro -2H-isoindol-2-il) piperidina-2,6-diona. La fórmula empírica de lenalidomida es C13H13N3O3, y el peso molecular por gramo es de 259.3. Lenalidomida es un polvo sólido de color blanquecino a amarillo pálido. Es soluble en solvente orgánico/mezclas acuosas y en solventes acuosos tamponados. Lenalidomida es más soluble en Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 37 de 120

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solventes orgánicos y soluciones con pH bajo. La solubilidad fue significativamente más baja en tampones menos ácidos, oscilando entre 0.4 y 0.5 mg/ml. Lenalidomida tiene un átomo de carbono asimétrico y puede existir como las formas ópticamente activas S(-) y R(+) y se produce como una mezcla racémica con una rotación óptica neta de cero. REVLIMID® (lenalidomida) está disponible en cápsulas de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg y 25 mg para administración oral. Cada cápsula contiene lenalidomida como principio activo y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.

7.2.2. Farmacología Clínica El mecanismo de acción de lenalidomida está aún pendiente de caracterizarse totalmente. Lenalidomida posee propiedades antitumorales, inmunomoduladoras y anti-angiogénicas. Lenalidomida inhibe la secreción de citoquinas proinflamatorias y aumenta la secreción de citoquinas anti-inflamatorias de las células mononucleares de la sangre periférica. Lenalidomida inhibe la proliferación celular con eficacia variable (IC50s) en algunas pero no todas las líneas celulares. De las líneas celulares ensayadas, lenalidomida fue eficaz para inhibir el crecimiento de las células Namalwa (una línea celular del linfoma de células-B humanas con supresión de un cromosoma 5) pero fue mucho menos eficaz inhibiendo el crecimiento de las células KG-1 (línea celular mieloblástica humana, también con supresión de un cromosoma 5) y otras líneas celulares sin supresiones del cromosoma 5. Lenalidomida inhibió la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2) pero no la de COX-1 in vitro.

7.2.3. Farmacocinética y Metabolismo del Fármaco En voluntarios sanos, lenalidomida se absorbe rápidamente tras la administración oral con concentraciones plasmáticas máximas que ocurren entre 0.625 y 1.5 horas después de la administración. La coadministración con alimentos no altera el grado de absorción (AUC) pero reduce la concentración plasmática máxima (Cmax) en un 36%. La disposición farmacocinética de lenalidomida es lineal. Las Cmax y AUC aumentan proporcionalmente con el aumento de la dosis. La administración de dosis múltiples en los regímenes de dosis recomendados no produce acumulación del fármaco. No se realizó toma de muestras para farmacocinética en los pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS). En los pacientes con MM las concentraciones plasmáticas máximas ocurrieron entre 0.5 y 4.0 horas después de la administración tanto en los días 1 como en el 28. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 38 de 120

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Los valores para Cmax y AUC aumentan proporcionalmente con la dosis tras la administración de dosis únicas y múltiples. La exposición (AUC) en pacientes con MM es 57% mayor que en varones voluntarios sanos.

7.2.4. Parámetros Farmacocinéticos La unión a proteínas plasmáticas de lenalidomida-(C14) es aproximadamente del 30%. Metabolismo y Excreción: No se ha estudiado el perfil metabólico de lenalidomida en humanos. En voluntarios sanos, aproximadamente dos tercios de lenalidomida se elimina de forma inalterada por vía urinaria. El proceso excede la tasa de filtración glomerular y por lo tanto es activo parcial o totalmente. La vida media de eliminación es de aproximadamente 3 horas.

7.2.5. Suministro del Fármaco y Dosificación Los pacientes encontrarán Revlimid® (lenalidomida) disponible de forma comercial en cápsulas de 5, 10, 15, 20 y 25 mg para administración oral suministradas por Celgene a través de Farmavenix. La dosis prevista de lenalidomida para investigación es 25 mg/día, por vía oral en los días 1-21 seguida por un período de descanso de 7 días (ciclos de 28 días). Los pacientes que experimenten acontecimientos adversos pueden necesitar modificaciones del tratamiento. Si se olvida una dosis de lenalidomida, debe tomarse en cuanto sea posible en el mismo día. Si se olvida durante todo el día, no se debería tomar. A los pacientes que tomen más dosis de lenalidomida que la prescrita se les debe indicar que busquen atención médica de urgencia si es necesario y contactar inmediatamente con el personal del estudio.

7.2.6. Embalaje Lenalidomida se entregará directamente a los pacientes en blistercards. Las blistercards contendrán el número suficiente de cápsulas para completar un ciclo de tratamiento.

7.2.7. Almacenamiento e Instrucciones especiales de manejo Lenalidomida debe almacenarse a temperatura ambiente y siempre inferior a los 25ºC, lejos de la luz directa del sol y protegida del calor y frio excesivos. Las MCG no deben manejar o administrar las formas de dosificación clínica a menos que lleven guantes de protección. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 39 de 120

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7.2.8. Información sobre la Prescripción La lenalidomida será suministrada por Celgene y distribuida a los centros participantes en el estudio a través de la empresa Farmavenix, S.L.U. Dexametasona y claritromicina serán suministradas por Fundación PETHEMA y distribuidas a los centros participantes en el estudio a través de la empresa Farmavenix, S.L.U. Toda la medicación del estudio (claritromicina, lenalidomida y dexametasona) se deberá solicitar a través de Farmavenix por medio de la CRO designada a tal efecto. El paciente recibirá la medicación del estudio al inicio de cada ciclo de tratamiento y no se permitirá su administración para periodos más largos que un ciclo.

7.2.9. Registro de la Administración Se guardarán registros exactos de la administración de toda la medicación del estudio, incluyendo la dispensación y la dosificación en los documentos fuente.

7.3. Dexametasona (Fortecortín®) Dexametasona es un esteroide adrenocortical sintético utilizado principalmente por sus potentes efectos antiinflamatorios. Además, modifica la respuesta inmune ante diversos estímulos. En el tratamiento del MM, dexametasona se ha utilizado ampliamente como agente único, así como en combinación, para tanto como tratamiento de primera línea como para pacientes en recaida o refractarios. En cuanto a su farmacocinética, la dexametasona tiene metabolismo hepático, alcanza la concentración máxima en suero en el plazo de 1-2 horas, duración del efecto metabólico hasta 72 horas y eliminación por la orina. Se utilizarán comprimidos de 8mg de dexametasona para su administración oral. Los pacientes que experimenten acontecimientos adversos pueden necesitar modificación de la dosis. Los pacientes encontrarán Fortecortín® (dexametasona) disponible de forma comercial (etiquetada para ensayo clínico), en comprimidos de 8mg para administración oral, suministrados por el promotor del estudio a través de Farmavenix.

8. Toxicidades y Efectos Secundarios Las toxicidades y acontecimientos adversos se puntuarán utilizando la versión 4.0 del CTCAE para comunicación de toxicidad y acontecimientos adversos. Se puede descargar una copia de la versión

4.0

del

CTCAE

desde

la

página

CTEP

(http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf).

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Todos los investigadores participantes deberan tener acceso a una copia de la versión 4.0 del CTCAE.

8.1. Claritromicina Los posibles efectos secundarios asociados con claritromicina son cefaleas, diarreas, náuseas, alteraciones del gusto, pirosis y dolor abdominal. Los posibles efectos secundarios raros son alteraciones en los resultados del hemograma, disnea, hipoglicemia, ansiedad, alucinaciones, taquicardias y temblores.

8.2. Lenalidomida (Revlimid®) En los estudios clínicos realizados hasta la fecha, lenalidomida parece que se tolera bien y posee un perfil de seguridad aceptable. En los estudios Fase I/II de lenalidomida, el fármaco se toleró bien y tuvo un perfil de efectos secundarios manejable. Los efectos secundarios comunes incluyen erupción cutánea, fatiga, picor, diarrea, fiebre, estreñimiento, mareos y calambres en las piernas que generalmente son muy leves. Los efectos secundarios más comunes son los relacionados con la caída en los recuentos de plaquetas y neutrófilos. Los efectos secundarios graves incluyen el síndrome de Stevens Johnson’s, y el síndrome de lisis tumoral. Estos efectos secundarios tienden a ser toxicidades limitantes de la dosis cuando se intenta alcanzar la dosis total. Los efectos teratogénicos de lenalidomida no se han probado en humanos. Sin embargo, debido a que lenalidomida es un derivado de talidomida, se informará a todos los pacientes para que utilicen anticonceptivos eficaces antes de entrar en el estudio y durante el tiempo de su participación en el mismo.

Segundas Neoplasias Malignas Primarias Los pacientes tratados con lenalidomida (Revlimid®) pueden tener un riesgo más elevado de desarrollar segundas neoplasias malignas primarias que aquellos pacientes no tratados con lenalidomida. Los datos preliminares obtenidos de la evaluación de los resultados después de una exposición a largo plazo a lenalidomida (Revlimid®) y de los estudios clínicos controlados realizados dentro y fuera de los Estados Unidos muestran una incidencia aumentada de algunas segundas neoplasias malignas primarias, particularmente leucemia mieloide aguda (AML) síndromes mielodisplásicos, neoplasias de células-B y linfoma de Hodgkin cuando se compara con los controles.29

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8.3. Dexametasona (Fortecortín®) Los posibles efectos secundarios comunes de dexametasona son retención de líquidos, ganancia de peso, malestar estomacal o úlceras, insomnio y cambios de humor. Los posibles efectos secundarios de dexametasona que son menos comunes incluyen hiperglicemia, hipertensión, debilidad muscular, vértigo, cefalea, osteoporosis, manifestación de diabetes latente, aumento de las necesidades de insulina o hipoglicemiantes orales en diabéticos, cataratas, cambios en la piel, necrosis de cadera y susceptibilidad a las infecciones.

8.4. Riesgo de Trombosis Lenalidomida y talidomida aumentan el riesgo de acontecimientos trombóticos en pacientes de alto riesgo o con antecedentes de trombosis, en particular cuando se combina con otros fármacos conocidos por causar trombosis. Cuando lenalidomida o talidomida se combinan con otros agentes tales como los esteroides (p.ej. dexametasona, prednisona), antraciclinas (Doxil, Adriamicina) y eritropoyetina, se aumenta el riesgo de trombosis. Todos los pacientes incluidos en este estudio recibirán tratamiento profiláctico con aspirina como se describió en el plan de tratamiento, apartado 9.1. Se desaconseja la utilización concomitante de eritropoyetina debido a la elevada incidencia de acontecimientos tromboembólicos en pacientes que reciben lenalidomida con eritropoyetina.32 El uso concomitante de eritropoyetina requiere la anticoagulación completa de los pacientes con dosis terapéuticas de heparina de peso molecular bajo (LMWH) o acenocumarol/warfarina. La anticoagulación se debe suspender si los recuentos de plaquetas son < 50.000/mm3. No se precisa profilaxis antimicrobiana y queda a criterio del médico tratante.

9. Plan Terapéutico 9.1. Tratamiento Los pacientes que firmen el consentimiento informado serán vistos en la clínica o en el hospital por su médico para realizar las pruebas de pretratamiento como se describió en el apartado 6.0. Lenalidomida (Revlimid®), claritromicina y dexametasona (Fortecortín®) serán suministradas por el promotor del estudio a los Servicios de Farmacia de los centros participantes a través de Farmavenix. Los pacientes que completen las evaluaciones pretratamiento y cumplan todos los criterios de elegibilidad pueden comenzar el tratamiento. Todos los pacientes comenzarán con BiRd en ciclos de 28 días de acuerdo con el siguiente esquema: Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 42 de 120

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Para todos los pacientes, dexametasona (Fortecortín®) se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg los días 1, 8 15 y 22 para cada ciclo subsiguiente. Se administrará dexametasona oral a dosis de 20mg los días 1, 8, 15, 22 para pacientes mayores mayores de 75 años. Solamente para los pacientes en el brazo BiRd, se administrará claritromicina de forma oral a una dosis de 500 mg dos veces al día, comenzando en el día 1 del ciclo 1. Para todos los pacientes, se administrará lenalidomida (Revlimid®) de forma oral a una dosis de 25 mg al día comenzando en el día 3 y terminando en el día 21 del ciclo, y en los días 1-21 de cada ciclo subsiguiente. Debido al riesgo de trombosis (véase apartado 8.4) todos los pacientes comenzarán una profilaxis antitrombotica con 100 mg diarios de aspirina a lo largo de todo el tratamiento, comenzando en el día 1 del ciclo 1. Los pacientes intolerantes a la aspirina, o con antecedentes de trombosis venosa, deberían recibir diariamente dosis profilácticas de heparina de peso molecular bajo (LMWH). Los pacientes que no puedan tomar aspirina o recibir LMWH, pueden utilizar otros agentes anti-trombóticos a criterio del investigador. Si se utiliza warfarina o acenocumarol, se debe monitorizar frecuentemente el Índice Normalizado Internacional (INR) para mantenerlo dentro del rango de 2-3. Se desaconseja la utilización concomitante de eritropoyetina recombinante para tratar la anemia debido a los informes de acontecimientos tromboembólicos elevados en pacientes que reciben lenalidomida con eritropoyetina. El uso concomitante de eritropoyetina requiere la anticoagulación completa de los pacientes con dosis terapéuticas de heparina de peso molecular bajo (LMWH) o acenocumarol/warfarina. La anticoagulación se debe suspender si los recuentos de plaquetas son < 50.000/mm3.

Monitorización de Segundas Neoplasias Malignas Primarias Debido al potencial riego de desarrollar segundas neoplasias malignas primarias asociadas al tratamiento con lenalidomida, se aconsejará a los pacientes que se sometan a pruebas de despistaje de cáncer como parte del seguimiento. La detección precoz de leucemias agudas y de linfoma de Hodgkin se realizará mediante la revisión de las pruebas rutinarias de sangre, el panel de bioquímica y LDH en cada visita incluso durante el período de seguimiento. Se prestará particular atención a la fórmula leucocitaria con un umbral bajo para investigar citopenias emergentes o una fórmula leucocitaria alterada bien sea con una biopsia de médula ósea o con una prueba de imagen tipo PET si está indicado clínicamente. Además, se recomendará a hombres y mujeres que se realicen cada año un examen de la piel por un Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 43 de 120

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dermatólogo y una colonoscopia rutinaria (cada 5 años o antes dependiendo del ritmo intestinal). A las mujeres se les recomendará también que se realicen mamografías anuales y pruebas rutinarias para la detección del cáncer de cervix. A los varones se les recomendará que se realicen una determinación anual de PSA. Para información sobre el riesgo de tromboembolismo venoso asociado con la contracepción oral véase el Anexo III: Riesgos de la Exposición Fetal a Lenalidomida, Directrices para Pruebas de Embarazo y Métodos Anticonceptivos Aceptables. Los ciclos se repetirán cada 28 días. El paciente volverá a la clínica cada 28 días para evaluación de la toxicidad y de la respuesta y permanecerá en el estudio hasta progresión de la enfermedad, hasta que las toxicidades se hagan excesivas o hasta discontinuación por otra razón (véase apartado 9.2). La dosis puede modificarse debido a efectos secundarios.

9.2. Terminación Anticipada del Estudio Los acontecimientos para terminar el estudio se enumeran a continuación: Muerte prematura (definida por muerte dentro de los 30 días desde el comienzo del tratamiento) de más de uno de los diez primeros pacientes si se considera que está relacionada con el tratamiento del estudio Si hay una tasa inaceptable de toxicidades en Grado 4 (conforme a la CTCAE versión 4.0), según criterio del equipo de investigación, Celgene o el Comité de Monitorización de los Datos de Seguridad. Si >5% de los pacientes desarrollan una segunda neoplasia maligna primaria en tratamiento con lenalidomida, el estudio se detendrá y será revisado por el investigador y el Comité de Monitorización de los Datos de Seguridad antes de que se tome una decisión para proceder.

9.3. Cuidados de Apoyo y Tratamientos Concomitantes 9.3.1. Tratamientos La medicación profiláctica debe administrarse de forma rutinaria en combinación con dexametasona. Se requiere individualización ya que algunos pacientes no precisan tratamiento profiláctico mientras que otros necesitan terapia intensiva. La elección de la terapia individual queda a criterio del médico investigador tratante. Recomendamos que el paciente reciba 20 mg de omeprazol una vez al día como profilaxis de la gastritis, lactulosa o magnesio hidóxido como Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 44 de 120

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profilaxis para el estreñimiento, un comprimido diario de Septrin Forte® para la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii comenzando con el ciclo 2 bien sea de la terapia con BiRd o con Rd y clotrimazol cada 12 horas para profilaxis de la candidiasis oral. Véase apartado 9.1 para profilaxis tromboembólica usando aspirina, warfarina o acenocumarol.

9.3.2. Soporte Hematopoyético La trombocitopenia debe tratarse de forma conservadora. En ausencia de sangrado, las transfusions de plaquetas solo deben darse con recuentos plaquetarios inferiores a 10.000. Si el paciente desarrolla sangrado, las transfusiones de plaquetas deben administrarse en consonancia con la práctica habitual, manteniendo por lo general un recuento plaquetario ≥ 50.000/mm3. La neutropenia febril es una complicación grave que requiere hospitalización y la administración de antibióticos de amplio espectro de forma urgente. Los factores de crecimiento hematopoyético pueden utilizarse según la Tabla 2: Instrucciones de Modificación de Dosis. Tales casos se evaluarán de forma individual para determinar el grado de toxicidad. La anemia sintomática debe tratarse con soporte adecuado de hematíes y se recomienda la transfusión si la hemoglobina cae por debajo de 8 g/dL. La eritropoyetina recombinante puede utilizarse con anticoagulación concomitante como se describió anteriormente en la apartado 9.1, si así lo desea el médico de cabecera del paciente.

9.3.3. Radioterapia Los pacientes que requieran radioterapia localizada de haz externo o cirugía en el momento de la selección para el protocolo, deberían recibirla antes de entrar en el estudio. Los pacientes pueden recibir radioterapia o cirugía durante el estudio si se precisa para tratar una fractura patológica, compresión medular o dolor asociado que estaba presente antes de entrar en el estudio. Los pacientes que precisen radioterapia o cirugía para tratar fracturas patológicas relacionadas con un nuevo crecimiento del mieloma, compresión medular o dolor asociado se considerarán como pacientes que tienen progresión de la enfermedad y se les retirará del estudio. Los pacientes pueden recibir radioterapia o cirugía para el tratamiento de un plasmocitoma que estaba presente antes de entrar en el estudio solo si el plasmocitoma no se considera una lesión diana para evaluar la respuesta.

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9.3.4. Terapia Concomitante Prohibida No se permite el uso concomitante de sargramostim (GM-CSF), otras terapias anti-cáncer u otros agentes en investigación mientras que los pacientes estén recibiendo la medicación del estudio durante la fase de tratamiento del mismo. Se desaconsejarán los medicamentos que se metabolizan a través del CYP3A4 y los agentes que alteren el intervalo QTc, particularmente en pacientes que estén recibiendo claritromicina (Véase Anexo VII).

9.4. Directrices para la Dosificación del Primer Día Se puede comenzar un nuevo ciclo de tratamiento en el día 1 programado si se ha solucionado aceptablemente cualquier acontecimientos adversos (véase apartado 9.3, Modificaciones de la Dosis). En caso contrario, se debe evaluar al paciente al menos a intervalos semanales hasta la resolución de las toxicidades. Si el comienzo de un nuevo ciclo se retrasa más de cuatro semanas, se retirará el paciente del protocolo. Se indicará al paciente que tome las siguientes medicaciones profilácticas: 1) omeprazol a una dosis de 20mg una vez al día; 2) Septrin Forte® a una dosis de un comprimido/12 horas lunes, miércoles y viernes (o profilaxis equivalente contra el Pneumocystis jiroveci; los pacientes pueden comenzar en el ciclo 2 si así lo prefiere el médico tratante); 3) aspirina a dosis de 100mg una vez al día (u otro tratamiento anti-trombótico equivalente).

9.5. Instrucciones para el Inicio de un Ciclo Nuevo Se puede comenzar un nuevo ciclo en el día 1 programado de un nuevo ciclo si: El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 750/mm³. Recuento plaquetario ≥ 50.000/mm³. Se ha resuelto hasta un grado de gravedad ≤ 2 cualquier otro acontecimiento adverso que pueda haber ocurrido.

Si no se cumplen estas condiciones en el día 1 de un nuevo ciclo, se evaluará al paciente semanalmente y no se iniciará un nuevo ciclo de tratamiento hasta que se haya resuelto la toxicidad tal y como se describió anteriormente. Si la toxicidad no se resuelve en el plazo de 4 semanas, se retirará al paciente del estudio. Si se interrumpió la dosis de claritromicina, lenalidomida o dexametasona durante el ciclo anterior y se reinició con una reducción de dosis de un nivel sin que se hubiera requerido una interrupción del ciclo restante, entonces esa dosis reducida se iniciará en el día 1 del nuevo ciclo. Si se omitió la dosis de claritromicina, Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 46 de 120

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lenalidomida o dexametasona durante el resto del ciclo anterior o si se retrasa el nuevo ciclo debido a toxicidades encontradas de nuevo en el día 1 programado, entonces se comenzará el nuevo ciclo con las modificaciones de dosis tal y como se describieron en la apartado 9.6 y en la Tabla 2. Si el comienzo de un ciclo nuevo se retrasa más de 4 semanas, se retirará el paciente del protocolo.

9.6. Modificación de la Dosis Las dosis de la medicación del estudio se modificarán debido a la toxicidad tal y como se muestra a continuación en las Tablas 1, 2a y 2b. Las dosis deberán ajustarse debido a acontecimientos adversos que a criterio del investigador se consideren relacionados con los fármacos del estudio. Las dosis también podrán ajustarse a juicio del investigador debido a acontecimientos adversos relacionados con medicaciones del estudio no descritas a continuación. A menos que se indique lo contrario, deberá continuarse el tratamiento con el resto de fármacos del régimen cuando se retrase la dosis de uno o más debido a toxicidad. Si durante el tratamiento con BiRd ocurre toxicidad que justifique una interrupción del tratamiento, la toxicidad deberá atribuirse a uno o más fármacos del régimen BiRd y establecer las modificaciones de dosis tal y como se indica a continuación en la columna “Acción” de la tabla, en base a la atribución realizada. Durante el tratamiento, si la toxicidad requiere una modificación de la dosis de lenalidomida, la toxicidad deberá atribuirse a lenalidomida y se establecerán las modificaciones de dosis tal y como se indica a continuación en la columna “Acción” de la tabla, en base a la atribución realizada.

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Tabla 1: Pasos para Reducción de la Dosis Reducción de la Dosis de Lenalidomida Dosis de comienzo Nivel de Dosis -1 Nivel de Dosis -2 Nivel de Dosis -3 Nivel de Dosis -4

Reducción de la Dosis de Dexametasona Dosis de comienzo

Lenalidomida PO 25mg/día los días 1-21 de un ciclo de 28 días Lenalidomida PO 20mg/ día los días 1-21 de un ciclo de 28 días Lenalidomida PO 15 mg/ día los días 1-21 de un ciclo de 28 días Lenalidomida PO 10 mg/ día los días 1-21 de un ciclo de 28 días Lenalidomida PO 5 mg/ día los días 1-21 de un ciclo de 28 días

Nivel de Dosis -3

40 mg PO los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días 20 mg PO los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días 8 mg PO los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días 8 mg PO los días 1 y 15 de un ciclo de 28 días

Nivel de Dosis -4

4 mg PO los días 1 y 15 de un ciclo de 28 días

Nivel de Dosis -1 Nivel de Dosis -2

Reducción de la Dosis de Claritromicina Dosis de comienzo Nivel de Dosis -1 Nivel de Dosis -2 Nivel de Dosis -3 Nivel de Dosis -4

500 mg BID PO los días 1-28 de un ciclo de 28 días 250 mg BID PO los días 1-28 de un ciclo de 28 días 250 mg PO al día los días 1-28 de un ciclo de 28 días 250 mg PO al día los días impares de un ciclo de 28 días Discontinuar el fármaco

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Tabla 2a: Instrucciones para Modificación de la Dosis Rd Toxicidad

Neutropenia

Grado de Toxicidad NCI

Acción

≥ Grado 3 con fiebre (temperatura ≥ 38.5º C)

• Suspenda (interrumpir) lenalidomida. • Siga con los CBC semanalmente. • Si la neutropenia se ha resuelto a ≤ grado 2 antes del día 21, reinicie lenalidomida al siguiente nivel de dosis más bajo y continúe hasta el día 21. Si la neutropenia es la única toxicidad por la que se requiere una reducción de dosis, puede usarse el G-CSF y mantener la dosis de lenalidomida.

Neutropenia

Grado 4

Trombocitopenia

≥ Grado 3 (recuento plaquetario < 50,000/mm³)

Erupción (sin ampollas)

≥ Grado 3

Erupción

Grado 4 sin ampollas o descamativa (abrasador) cualquier grado

Eritema multiforme

≥ Grado 3

• Suspenda (interrumpir) lenalidomida. • Siga con los CBC semanalmente. • Si la neutropenia se ha resuelto a ≤ grado 2 antes del día 21, reinicie lenalidomida al siguiente nivel de dosis más bajo y continúe hasta el día 21. Si la neutropenia es la única toxicidad por la que se requiere una reducción de dosis, puede usarse el G-CSF y mantener la dosis de lenalidomida. • Suspenda (interrumpir) lenalidomida y la dosificación del anticoagulante • Siga con los CBC semanalmente. • Si la trombocitopenia se ha resuelto a ≤ grado 2 antes del día 21, reinicie lenalidomida al siguiente nivel de dosis más bajo y reinicie la anticoagulación • Suspenda (interrumpir) lenalidomida por lo que queda de ciclo. • Reduzca lenalidomida en 1 nivel de dosis y reinicie el próximo ciclo.

•

Discontinúe lenalidomida y retire al paciente del estudio.

• Discontinúe lenalidomida y retire al paciente del estudio.

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Toxicidad

Grado de Toxicidad NCI

Hipertiroidismo o Hipotiroidismo

Cualquier grado

Bradicardia sinusal / otras arritmias cardiacas

Grado > 2

Bradicardia sinusal / otras arritmias cardiacas

> Grado 3

Acción • Suspenda lenalidomida por lo que queda de ciclo. • Evalúe la etiología e inicie la terapia adecuada. • Reinicie lenalidomida al mismo nivel de dosis. • Suspenda (interrumpir) lenalidomida por lo que queda de ciclo. Siga al menos semanalmente. • Reduzca lenalidomida en 1 nivel de dosis y reinicie el próximo ciclo.

• Descontinúe lenalidomida y retire al paciente del estudio.

• Suspenda (interrumpir) lenalidomida Reacción alérgica o hipersensibilidad

≥ Grado 2

Reacción alérgica o hipersensibilidad

≥ Grado 3

Trombosis venosa /embolismo

≥ Grado 3

Gastritis, úlcera gástrica o duodenal

≥ Grado 3

Edema

≥ Grado 3

Confusión o alteraciones del humor

≥ Grado 2

Debilidad muscular

≥ Grado 3

por lo que queda de ciclo. Siga al menos semanalmente. • Reduzca lenalidomida en 1 nivel de dosis y reinicie el próximo ciclo.

• Descontinúe lenalidomida y retire al paciente del estudio. • Suspenda (interrumpir) lenalidomida y comience la anticoagulación; reinicie lenalidomida a criterio del investigador (mantenga el nivel de dosis). • Suspenda (interrumpir) dexametasona hasta ≤ grado 1 • Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis y reinicie. • Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis. • Use diuréticos según sea necesario. • Suspenda (interrumpir) dexametasona hasta ≤ grado 1. • Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis y reinicie. • Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis. • Si los síntomas persisten continue reduciendo dexametasona en 1 nivel de dosis según sea necesario.

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Toxicidad

Grado de Toxicidad NCI

Acción

•

Hiperglicemia

≥ Grado 3

Pancreatitis aguda

≥ Grado 3

Otras toxicidades no hematológicas valoradas como relacionadas con el tratamiento

≥ Grado 3

Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis. • Trate con insulina o hipoglicemiantes orales según sea necesario. • Descontinúe dexametasona y retire al paciente del estudio. • Se atribuye toxicidad a uno o más fármacos. Suspenda el (los) fármaco(s) a los que se les atribuya toxicidad por lo que queda de ciclo. Reduzca en 1 nivel de dosis el (los) fármaco(s) a los que se le(s) atribuye toxicidad*.

Tabla 2b: Instrucciones para Modificación de la Dosis BiRD Toxicidad

Neutropenia

Grado de Toxicidad NCI

Acción

≥ Grado 3 con fiebre (temperatura ≥ 38.5º C)

• Suspenda (interrumpir) lenalidomida. • Siga con los CBC semanalmente. • Si la neutropenia se ha resuelto a ≤ grado 2 antes del día 21, reinicie lenalidomida al siguiente nivel de dosis más bajo y continúe hasta el día 21. Si la neutropenia es la única toxicidad por la que se requiere una reducción de dosis, puede usarse el G-CSF y mantener la dosis de lenalidomida.

Neutropenia

Grado 4

Trombocitopenia

≥ Grado 3 (recuento plaquetario < 50,000/mm³)

• Suspenda (interrumpir) lenalidomida. • Siga con los CBC semanalmente. • Si la neutropenia se ha resuelto a ≤ grado 2 antes del día 21, reinicie lenalidomida al siguiente nivel de dosis más bajo y continúe hasta el día 21. Si la neutropenia es la única toxicidad por la que se requiere una reducción de dosis, puede usarse el G-CSF y mantener la dosis de lenalidomida. • Suspenda (interrumpir) lenalidomida y la dosificación del anticoagulante • Siga con los CBC semanalmente. • Si la trombocitopenia se ha resuelto a ≤ grado 2 antes del día 21, reinicie lenalidomida al siguiente nivel de dosis más bajo y reinicie la anticoagulación

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Toxicidad

Grado de Toxicidad NCI

Acción

• Erupción (sin ampollas)

≥ Grado 3

Erupción

Grado 4 sin ampollas o descamativa (abrasador) cualquier grado

Eritema multiforme

≥ Grado 3

Hipertiroidismo o Hipotiroidismo

Cualquier grado

Bradicardia sinusal / otras arritmias cardiacas

Grado > 2

Bradicardia sinusal / otras arritmias cardiacas

> Grado 3

• •

Suspenda (interrumpir) lenalidomida por lo que queda de ciclo. Reduzca lenalidomida en 1 nivel de dosis y reinicie el próximo ciclo. Descontinúe lenalidomida y retire al paciente del estudio.

• Descontinúe lenalidomida y retire al paciente del estudio. • Omita lenalidomida por lo que queda de ciclo. • Evalúe la etiología e inicie la terapia adecuada. • Reinicie lenalidomida al mismo nivel de dosis. • Suspenda (interrumpir) lenalidomida por lo que queda de ciclo. Siga al menos semanalmente. • Reduzca lenalidomida en 1 nivel de dosis y reinicie el próximo ciclo.

• Descontinúe lenalidomida y retire al paciente del estudio.

• Suspenda (interrumpir) lenalidomida Reacción alérgica o hipersensibilidad

≥ Grado 2

Reacción alérgica o hipersensibilidad

≥ Grado 3

Trombosis venosa /embolismo

≥ Grado 3

Diarrea

≥ Grado 3

por lo que queda de ciclo. Siga al menos semanalmente. • Reduzca lenalidomida en 1 nivel de dosis y reinicie el próximo ciclo.

• Descontinúe lenalidomida y retire al paciente del estudio. • Suspenda (interrumpir) lenalidomida y comience la anticoagulación; reinicie lenalidomida a criterio del investigador (mantenga el nivel de dosis). • Suspenda (interrumpir) claritromicina hasta ≤ grado 1, luego reduzca la dosis hasta 250 mg dos veces al día.

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Toxicidad

Grado de Toxicidad NCI

Acción

• Suspenda (interrumpir) claritromicina y Dispepsia

Anafilaxis o Insuficiencia hepática Pérdida del apetito, Náusea

≥ Grado 3

≥ Grado 3

≥ Grado 3

la dosis de dexametasona hasta ≤ grado 1. • Reduzca dexametasona o claritromicina en 1 nivel de dosis basándose en la atribución y reinicie dexametasona y claritromicina.

• Descontinúe claritromicina y retire al paciente del estudio.

• Suspenda (interrumpir) claritromicina •

Gastritis, úlcera gástrica o duodenal

≥ Grado 3

Edema

≥ Grado 3

Confusión o alteraciones del humor

≥ Grado 2

• • • • • •

Debilidad muscular

≥ Grado 3

• •

Hiperglicemia

≥ Grado 3

Pancreatitis aguda

≥ Grado 3

Otras toxicidades no hematológicas valoradas como relacionadas con el tratamiento

• • •

≥ Grado 3

hasta ≤ grado 1, luego reduzca la dosis hasta 250 mg dos veces al día. Suspenda (interrumpir) dexametasona hasta ≤ grado 1 Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis y reinicie. Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis. Use diuréticos según sea necesario. Suspenda (interrumpir) dexametasona hasta ≤ grado 1. Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis y reinicie. Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis. Si los síntomas persisten continúe reduciendo dexametasona en 1 nivel de dosis según sea necesario. Reduzca dexametasona en 1 nivel de dosis. Trate con insulina o hipoglicemiantes orales según sea necesario. Descontinúe dexametasona y retire al paciente del estudio. Se atribuye toxicidad a uno o más fármacos. Suspenda el (los) fármaco(s) a los que se les atribuya toxicidad por lo que queda de ciclo. Reduzca en 1 nivel de dosis el (los) fármaco(s) a los que se le(s) atribuye toxicidad*.

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10. EVALUACIONES DEL ESTUDIO A los pacientes se les seguirá en el centro cada semana durante el primer ciclo y en el día 1 (+/7 días) durante los ciclos siguientes. El médico tendrá que realizar una prueba de embarazo a las MCG tal y como se describe en el Anexo III antes de y durante los ciclos en los que se administre lenalidomida. Durante las visitas programadas del estudio, los pacientes se someterán a las siguientes evaluaciones para la evaluación de la respuesta y la toxicidad (descritas en el apartado 10.7):

10.1. Día 1, Ciclo 1 Exploración física: Se realizará una evaluación médica completa incluyendo anamnesis, medicaciones concomitantes, exploración física, signos vitales, KPS, estatura y peso. CBC con fórmula leucocitaria y recuento plaquetario. Perfil metabólico completo (incluyendo sodio, potasio, cloro, CO2, calcio, BUN, creatinina, glucosa, albúmina, proteínas totales, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, SGOT/AST y SGPT/ALT). Lactato deshidrogenasa (LDH). Ácido úrico. Magnesio Fósforo. Diario de medicación generado y revisado con el paciente (Véase Anexo VIII). Electroforésis de proteínas séricas, inmunofijación sérica, cuantificación de inmunoglobulinas séricas. Estudios de cadenas ligeras libres. Recogida de orina de 24 horas para determinación de proteínas totales, electroforésis de proteínas e inmunofijación. Prueba de embarazo en suero, si es aplicable. Evaluación de la Calidad de Vida (véase Anexo IX). Acontecimientos Adversos.

10.2. Días 8, 15, 22 Ciclo 1 CBC con fórmula leucocitaria y recuento plaquetario.

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Perfil metabólico completo (incluyendo sodio, potasio, cloro, CO2, calcio, BUN, creatinina, glucosa, albúmina, proteínas totales, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, SGOT/AST Y SGPT/ALT, LDH, ácido úrico). Acontecimientos Adversos.

10.3.

Día 1 (al comienzo del ciclo 2) y Visita de Fin de Estudio

Examen

físico:

evaluación

médica

completa,

incluyendo

historia

clínica,

acontecimientos adversos, medicación concomitante, examen físico, constantes vitales, KPS, altura y peso. Hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas. Perfil metabólico completo (incluyendo sodio, potasio, ion cloruro, CO2, calcio, urea, creatinina, glucosa, albúmina, proteínas totales, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, SGOT/AST, SGPT/ALT. LDH. Ácido úrico. TSH cada 3 meses comenzando en el ciclo 4 (con más frecuencia si está clínicamente indicado) Electroforésis de proteínas del suero, inmunofijación sérica, cuantificación de inmunoglobulinas séricas. Estudios de cadenas ligeras libres en suero. Electrocardiograma cada 4 meses, o cuando esté clínicamente indicado. Recogida de orina de 24 horas para análisis de proteínas totales, electroforésis de proteínas, e inmunofijación. Se recogerá el diario de medicación del paciente, para revisar el consumo de medicación del estudio durante el ciclo previo. Se generará y revisará con el paciente un nuevo diario para el registro del consumo de medicación del estudio. Prueba de embarazo en suero, si aplica. Aspirado y biopsia de médula ósea para confirmar RC, o cuando esté clínicamente indicado. Estudio del esqueleto, RMN, o PET/TC de cuerpo entero cuando esté clínicamente indicado (es decir, para evaluar la respuesta de la enfermedad en mieloma no secretor o para investigar la progresión de la enfermedad) Se seguirá a todos los pacientes para análisis de supervivencia. La causa de la muerte ha de registrarse en la historia médica del paciente. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 55 de 120

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Cuestionario de Calidad de Vida (Anexo IX) Se realizará un seguimiento de las segundas neoplasias malignas primarias como eventos de interés y deberán ser incluidas como parte de la evaluación de los acontecimientos adversos durante el curso del estudio. Acontecimientos Adversos.

10.4.

Seguimiento tras la Finalización del Estudio

Se hará todo lo posible para realizar el seguimiento de los pacientes hasta la progresión o muerte. Los pacientes que hayan sido excluidos del estudio se monitorizarán en un entorno clínico lo más completo posible y con una periodicidad mensual o bi-mensual. Aquellos pacientes que opten por no continuar este seguimiento clínico serán contactados por teléfono o correo electrónico cada 6 meses para recoger información de seguimiento del estudio. La información de seguimiento que se recogerá consistirá en una entrevista telefónica entre el investigador y el paciente. La información solicitada al paciente será el estado actual de su enfermedad, incluyendo información sobre el desarrollo de segundas neoplasias malignas primarias, tratamiento actual, cumplimiento y estado físico del paciente.

10.5.

Cumplimiento del Tratamiento

En todo momento el equipo investigador revisará las instrucciones de dosificación con los pacientes. Se pedirá a los pacientes que rellenen un diario de medicación para registrar la administración de los fármacos del estudio. Si se olvidan dosis de claritromicina o lenalidomida, estas deberán administrarse tan pronto como sea posible en el mismo día. Si el paciente olvida tomar la dosis durante todo el día, ésta no debería ser administrada. Las dosis olvidadas de dexametasona no se volverán a administrar. Las dosis de claritromicina, lenalidomida y dexametasona que el paciente vomite no se volverán a administrar. Los pacientes que tomen una dosis de claritromicina, lenalidomida o dexametasona superior a la prescrita deberán ser instruidos para que soliciten atención médica de urgencia en caso de ser necesario y contacten con el equipo investigador inmediatamente. Se pedirá a los pacientes que devuelvan la medicación del estudio no utilizada al centro en su próxima visita. El equipo investigador contabilizará y registrará el número de cápsulas de la medicación del estudio consumidas y no consumidas en cada visita.

10.6.

Criterios de Retirada del Estudio

Los criterios para la retirada del estudio para un paciente individual se enumeran a continuación: Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 56 de 120

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Los sujetos podrán retirar su consentimiento y finalizar su participación en cualquier momento. Cualquier Toxicidad cutánea de grado 4 (p.e., el síndrome de Stevens Johnson) o hipersensibilidad de Grado 4 (p.ej. anafilaxis) Progresión del MM, según los Criterios del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (Anexo I del protocolo) El desarrollo de cualquier comorbilidad debida a toxicidad excesiva que hiciera insegura la participación posterior en el protocolo. El incumplimiento o la negativa del paciente a continuar con el tratamiento y/o evaluaciones. Desviación grave/muy grave del protocolo del estudio. Cualquier acontecimiento adverso que, a juicio del investigador, pueda causar un daño grave o permanente si se continúa la administración de la medicación del estudio. A discreción del investigador principal y/o el promotor por razón médica justificada. Pérdida del seguimiento. Muerte del paciente.

Cualquier posible discontinuación prematura se documentará apropiadamente con las razones que la motivaron, y esta información tendrá que comunicarse de acuerdo con los requisitos locales (por ejemplo, CEIC, autoridades sanitarias, etc.). El Promotor puede verse obligado a interrumpir el estudio en cualquier momento por razones médicas o administrativas en cualquier centro que no fuera capaz de resolver. Algunas razones para la cancelación del estudio podrían ser, pero no se limitan, a: Reclutamiento insatisfactorio con respecto a la cantidad o calidad. Recogida de datos inexactos o incompletos. Falsificación de registros. Incumplimiento del protocolo del estudio.

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10.7.

Calendario de Evaluaciones Selección

Procedimiento

Historia médica completa con cuestionario de calidad de vida. Examen físico, KPS, constantes vitales, estatura y peso Hemograma con fórmula leucocitaria Perfil metabólico completo1,2 Generación / Revisión nuevo diario de medicación Recogida / revision anterior diario de medicación EFPS, IF, inmunoglobulinas cuantitativas3 Cadenas ligeras libres en suero3 Orina de 24h para PTO, EFPO, IFO3 β 2M 3 Proteína C Reactiva Urianálisis Prueba de embarazo4 Estudio del esqueleto, RMN, o PET/TC de cuerpo entero Biopsia y/o aspirado de médula ósea7 Medicación concomitante Electrocardiograma Dispensación de la medicación del estudio5 Monitorización de acontecimientos adversos10 Seguimiento de tratamientos antineoplásicos Seguimiento del estado de la enfermedad, estado físico, información de supervivencia y aparición de segundas neoplasias malignas primarias10 1.

2. 3. 4.

25% de células plasmáticas en un aspirado de médula ósea y en biopsia ósea con trefina, que también ha de ser un incremento absoluto de al menos el 10%. Aumento definitivo en el tamaño de lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejido blando. Desarrollo de nuevas lesiones líticas en plasmocitomas de tejido blando o aumento definitivo del tamaño de las lesiones óseas residuales (el desarrollo de una fractura por compresión no excluye respuesta continuada y podría no indicar progresión). Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11,5mg/dL o 2,8mmol/L) no atribuible a ninguna otra causa.

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ANEXO II: Criterios Diagnósticos y de Estadificación del Mieloma Múltiple Criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el diagnóstico de MM Criterios Principales Plasmocitosis en médula ósea > 30 por ciento Plasmocitomas confirmados por biopsia Presencia de proteína monoclonal en suero u orina IgG sérica > 3.5g/dL o IgA sérica > 2g/dL o Proteína de Bence-Jones en orina > 1g/24 hours Criterios Secundarios Plasmocitosis en médula ósea entre 10 – 30 por ciento Presencia de proteína monoclonal en menor cantidad que los valores reflejados en los criterios principales Presencia de lesiones óseas líticas Niveles de inmunoglobulina reducidos a < 50 por ciento de la normalidad IgG < 600mg /dL IgA < 100 mg/dL IgM < 50 mg/dL Para que se pueda establecer el diagnóstico de MM, el paciente ha de cumplir al menos uno de los criterios principales y uno de los criterios secundarios, o tres criterios secundarios que incluyan plasmocitosis en médula ósea entre 10 – 30 por ciento y la presencia de proteína monoclonal Sistema de Estadificación de Durie-Salmon Estadío I

II III

Subcategoría A B

Criterios Presencia de todos los siguientes: Hemoglobina > 10 g/dL IgG sérica < 5 g/dL IgA sérica < 3 g/dL Calcio sérico normal Excreción de proteína monoclonal en orina < 4 g/día Ausencia de lesiones óseas líticas No cumple criterios de estadío I ni de estadío III Presencia de uno o más de los siguientes Hgb < 8,5 g/dL IgG sérica > 7g/dL IgA sérica > 5 g/dL Calcio sérico > 12mg/dL (3mmol/L) Excreción de proteína monoclonal en orina > 12g/día Múltiples lesiones óseas líticas Creatinina sérica < 2mg/dL (177 µmol/L) Creatinina sérica ≥ 2mg/dL

Sistema de Estadificación Internacional (ISS) Estadío I II III

Criteria β2-microglobulina < 3,5 mg/dL Albúmina sérica ≥ 3,5 g/dL Ni estadío I ni estadío III β2-microglobulina ≥ 5,5 mg/dL

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ANEXO III: Programa de Prevención de Embarazo para Sujetos Participantes en Ensayos Clínicos con Lenalidomida 1. PROGRAMA DE PREVENCIÓN DE EMBARAZO PARA SUJETOS PARTICIPANTES EN ENSAYOS CLÍNICOS CON LENALIDOMIDA El programa de prevención de embarazo (PPE) se aplica a todos los sujetos tratados con lenalidomida en el marco de un ensayo clínico. Se incluyen los siguientes documentos del PPE: 1. El Documento de Riesgos de la Exposición Fetal a Lenalidomida, Directrices para Pruebas de Embarazo y Métodos Anticonceptivos Aceptables (Sección 2), incluye la siguiente información: •

Riesgos potenciales para el feto asociados a la exposición a lenalidomida.

•

Definición de mujer con capacidad de gestación (MCG) y de mujer sin capacidad de gestación (MSCG).

•

Requisitos de asesoramiento para todos los sujetos del estudio que reciben lenalidomida acerca de la prevención del embarazo y de los posibles riesgos de la exposición fetal a lenalidomida.

•

Métodos anticonceptivos aceptables tanto para mujeres con capacidad de gestación como para varones que reciben lenalidomida en el estudio.

•

Requisitos de las pruebas de embarazo para MCG tratadas con lenalidomida.

2. El Documento sobre Formación y Asesoramiento en Lenalidomida para mujeres y varones (sección 3 para mujeres y sección 4 para varones), que debe cumplimentar y firmar un médico debidamente formado del centro clínico participante antes de cada dispensación de lenalidomida. Se guardará una copia de este documento en la historia clínica del sujeto en cada dispensación. 3. La Hoja Informativa de Lenalidomida (sección 5) se entregará a cada sujeto que reciba tratamiento con lenalidomida. El sujeto debe leer este documento antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida y cada vez que reciba una nueva dispensación de lenalidomida.

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2.

RIESGOS DE LA EXPOSICIÓN FETAL A LENALIDOMIDA, DIRECTRICES PARA PRUEBAS DE EMBARAZO Y MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ACEPTABLES

2.1.

Riesgos Asociados al Embarazo

Lenalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Se sabe que talidomida es una sustancia activa teratógénica en humanos que provoca defectos graves de nacimiento que ponen en peligro la vida del niño. En un estudio de desarrollo embriofetal llevado a cabo en animales se observó que lenalidomida producía malformaciones en las crías de las hembras de los primates que habían recibido el medicamento durante la gestación. No se puede descartar un efecto teratogénico de lenalidomida en humanos, por este motivo debe seguirse un programa de prevención de embarazo. 2.1.1.

Definición de Mujeres Con Capacidad de Gestación

Una MCG es una mujer que: 1) ha tenido la menarquia (primera menstruación) en algún momento o que 2) no se ha sometido a una histerectomía(extirpación quirúrgica del útero) ni a una ooforectomía bilateral (extirpación quirúrgica de los dos ovarios) o que 3) no ha sido posmenopáusica de manera natural (la amenorrea tras un tratamiento oncológico no descarta una posible fertilidad) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, que haya tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 últimos meses). 2.1.2.

Definición de Mujeres Sin Capacidad de Gestación

Las mujeres que no cumplan la definición anterior de MCG serán consideradas como MSCG. 2.2.

Asesoramiento 2.2.1.

Mujeres Con Capacidad de Gestación

Lenalidomida no está indicada en MCG salvo si se cumplen todos los siguientes requisitos (es decir, todas las MCG deben recibir asesoramiento sobre los riesgos y requisitos que se indican a continuación, antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida en el estudio): •

Comprender el riesgo teratogénico potencial para el feto.

•

Comprender la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, durante los 28 días previos al inicio del tratamiento con lenalidomida en el estudio, a lo largo de todo el tratamiento con lenalidomida, incluidas las interrupciones de dosis, y como mínimo durante 28 días después de recibir la última dosis del tratamiento con lenalidomida.

•

Comprender la necesidad y comprometerse a informar al médico del estudio en caso de que sea necesario cambiar o que se deje de utilizar un método anticonceptivo. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 86 de 120

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•

Ser capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas eficaces.

•

Conocer y comprender las posibles consecuencias del embarazo y la necesidad de informar inmediatamente a su médico del estudio en caso de que exista riesgo de embarazo.

•

Comprender la necesidad de iniciar el tratamiento con lenalidomida tan pronto como se le dispense tras una prueba negativa de embarazo.

•

Comprender y aceptar la necesidad de someterse a una prueba de embarazo de acuerdo con la frecuencia establecida en este protocolo (sección 2.4) y en el consentimiento informado.

•

Confirmar que comprende los peligros que lenalidomida puede suponer para el feto y las precauciones necesarias asociadas al uso de lenalidomida.

El médico del estudio debe asegurarse de que las MCG: •

Cumplen las condiciones del programa de prevención de embarazo, incluida la confirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado.

•

Aceptan los requisitos mencionados anteriormente.

2.2.2.

Mujeres Sin Capacidad de Gestación

Antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida todas las MSCG deben recibir asesoramiento sobre los riesgos y requisitos que se indican a continuación, dado que el tratamiento con este medicamento está contraindicado en MSCG si no se cumplen todos estos requisitos: •

Manifestar que comprende los peligros que lenalidomida puede suponer para el feto y las precauciones necesarias asociadas al uso de lenalidomida.

2.2.3.

Varones

Se han encontrado trazas de lenalidomida en el semen humano. Los sujetos varones que tomen lenalidomida deben cumplir las condiciones siguientes (es decir, antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida todos los varones deben recibir asesoramiento sobre los siguientes riesgos y requisitos): •

Comprender el riesgo teratogénico potencial en caso de mantener relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con MCG.

•

Comprender la necesidad de usar preservativo, incluso en caso de haberse sometido a una vasectomía, al mantener relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con MCG.

•

Comprender el riesgo teratogénico potencial en caso de que el sujeto done semen o esperma.

Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 87 de 120

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2.3.

Medidas anticonceptivas 2.3.1.

Mujeres Con Capacidad de Gestación

Las mujeres con capacidad de gestación que se incluyan en este estudio deben comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos fiables de manera simultánea o bien practicar una abstinencia completa en cuanto a relaciones heterosexuales. La verdadera abstinencia se considera aceptable cuando sea acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, sin embargo la abstinencia periódica (métodos basados en el calendario o en la ovulación, sintotérmicos o postovulación) y el método de «marcha atrás» no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. Estas medidas deberán mantenerse durante los siguientes periodos de tiempo relacionados con este estudio: 1) durante al menos 28 días antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida; 2) mientras esté tomando lenalidomida; 3) durante los períodos de interrupción de dosis; y 4) como mínimo durante 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida. Los dos métodos anticonceptivos fiables deben incluir uno altamente eficaz y otro método eficaz adicional (de barrera). En caso de que los métodos anticonceptivos que se indican a continuación no sean adecuados para una MCG, ésta deberá ser remitida a un especialista que esté cualificado para determinar el método anticonceptivo médicamente eficaz que sea adecuado en su caso. A continuación se presentan algunos ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces y de métodos eficaces adicionales. •

Ejemplos de métodos altamente eficaces: − Dispositivo intrauterino (DIU) − Métodos hormonales (píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes, sistema intrauterino [SIU] liberador de levonorgestrel, inyecciones “depot” de acetato de medroxiprogesterona, píldoras inhibidoras de la ovulación de progesterona sola [p. ej., desogestrel]). − Ligadura de trompas − Vasectomía de la pareja

•

Ejemplos de métodos eficaces adicionales: − Preservativo masculino − Diafragma − Capuchón cervical

Debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso en sujetos con mieloma múltiple tratados con lenalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso de píldoras anticonceptivas orales combinadas. Si un sujeto está tomando anticonceptivos orales combinados, deberá cambiar a otro de los métodos altamente eficaces que se indican arriba. El riesgo de tromboembolismo venoso se prolonga durante 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 88 de 120

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de los esteroides anticonceptivos puede reducirse durante el tratamiento concomitante con dexametasona. Los implantes y los sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel se asocian a un mayor riesgo de infección en el momento de su inserción y a hemorragias vaginales irregulares. Debe considerarse la posibilidad de administrar tratamiento profiláctico con antibióticos, especialmente en el caso de sujetos con neutropenia. 2.3.2.

Varones

Los sujetos varones deben comprometerse a practicar una abstinencia sexual completa. La verdadera abstinencia se considera aceptable cuando sea acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, sin embargo la abstinencia periódica (métodos basados en el calendario o en la ovulación, sintotérmicos o postovulación) y el método de «marcha atrás» no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. En caso contrario, deberán comprometerse a utilizar preservativo durante las relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con MCG mientras estén en tratamiento con lenalidomida, durante los períodos de interrupción de dosis y durante al menos 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida, incluso si se han sometido a una vasectomía con éxito. 2.4.

Pruebas de embarazo

Las MCG se someterán a pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml y bajo supervisión médica. Las mujeres con capacidad de gestación deberán obtener un resultado negativo en dos pruebas de embarazo (sensibilidad mínima de 25 mUI/ml) antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida. La primera prueba de embarazo debe realizarse en los 10 a 14 días previos al inicio del tratamiento con lenalidomida y la segunda durante las 24 horas previas al inicio del tratamiento con lenalidomida. El sujeto no podrá recibir lenalidomida hasta que el médico del estudio haya verificado que los resultados de estas pruebas de embarazo son negativos. Las mujeres con capacidad de gestación que presenten ciclos menstruales regulares o ausencia de menstruación deben aceptar someterse a pruebas de embarazo semanales durante los primeros 28 días de participación en el estudio y, a partir de ese momento, cada 28 días mientras sigan recibiendo lenalidomida, en el momento del abandono del estudio y 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida. Las mujeres con capacidad de gestación que presenten ciclos menstruales irregulares deben aceptar someterse a pruebas de embarazo semanales durante los primeros 28 días de participación en el estudio y, a partir de ese momento, cada 14 días mientras sigan recibiendo lenalidomida, en el momento del abandono del estudio y al cabo de 14 y 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida.

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2.5.

Precauciones en cuanto al embarazo durante el tratamiento con lenalidomida 2.5.1.

Antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida

2.5.1.1. Mujeres Con Capacidad de Gestación Las mujeres con capacidad de gestación deberán obtener un resultado negativo en dos pruebas de embarazo (sensibilidad mínima de 25 mUI/ml) antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida. La primera prueba de embarazo debe realizarse en los 10 a 14 días previos al inicio del tratamiento con lenalidomida y la segunda durante las 24 horas previas al inicio del tratamiento con lenalidomida. El sujeto no podrá recibir lenalidomida hasta que el médico del estudio haya verificado que los resultados de estas pruebas de embarazo son negativos. Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar dos métodos anticonceptivos fiables de manera simultánea o bien practicar una abstinencia completa en cuanto a relaciones heterosexuales durante al menos 28 días antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida. La verdadera abstinencia se considera aceptable cuando sea acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, sin embargo la abstinencia periódica (métodos basados en el calendario o en la ovulación, sintotérmicos o postovulación) y el método de «marcha atrás» no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. 2.5.1.2. Varones Los sujetos varones deben comprometerse a practicar una abstinencia sexual completa. La verdadera abstinencia se considera aceptable cuando sea acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, sin embargo la abstinencia periódica (métodos basados en el calendario o en la ovulación, sintotérmicos o postovulación) y el método de «marcha atrás» no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. En caso contrario, deberán comprometerse a utilizar preservativo durante las relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con MCG mientras estén en tratamiento con lenalidomida, durante los períodos de interrupción de dosis y durante al menos 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida, incluso si se han sometido a una vasectomía con éxito. 2.5.2.

Durante y Después de la Participación en el Estudio

2.5.2.1. Mujeres •

Las mujeres con capacidad de gestación que presenten ciclos menstruales regulares o ausencia de menstruación deben aceptar someterse a pruebas de embarazo semanales durante los primeros 28 días de participación en el estudio y, a partir de ese momento, cada 28 días mientras sigan recibiendo lenalidomida, en el momento del abandono del estudio y 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida.

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•

Las mujeres con capacidad de gestación que presenten ciclos menstruales irregulares deben aceptar someterse a pruebas de embarazo semanales durante los primeros 28 días de participación en el estudio y, a partir dese momento, cada 14 días mientras sigan recibiendo lenalidomida, en el momento del abandono del estudio y a los 14 y 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida.

•

En cada visita, el médico del estudio deberá confirmar con la MCG que sigue usando dos métodos anticonceptivos fiables, a menos que se haya comprometido a mantener una abstinencia sexual completa o bien deberá confirmar su compromiso a mantener una abstinencia sexual completa.

•

En caso de que una MCG considere que necesita cambiar o abandonar un método anticonceptivo, el médico del estudio deberá ser informado de manera inmediata.

•

Se ofrecerá asesoramiento sobre precauciones relativas al embarazo y los riesgos potenciales de la exposición fetal al medicamento, como mínimo cada 28 días.

•

Si una paciente del estudio obtiene un resultado positivo en una prueba de embarazo, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con lenalidomida.

•

La paciente deberá recibir asesoramiento y someterse a una prueba de embarazo si no tiene la menstruación o en caso de que el resultado de la prueba de embarazo o su sangrado menstrual sean anómalos. Durante esta evaluación deberá suspenderse el tratamiento con lenalidomida.

•

Las mujeres deben aceptar renunciar a la lactancia mientras estén recibiendo lenalidomida y durante al menos 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida. 2.5.2.2. Varones

•

Deben practicar una abstinencia sexual completa. La verdadera abstinencia se considera aceptable cuando sea acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, sin embargo la abstinencia periódica (métodos basados en el calendario o en la ovulación, sintotérmicos o postovulación) y el método de «marcha atrás» no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. En caso contrario, deberán comprometerse a utilizar preservativo durante las relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con MCG mientras estén en tratamiento con lenalidomida, durante los períodos de interrupción de dosis y durante al menos 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida, incluso si se han sometido a una vasectomía con éxito

•

Se ofrecerá asesoramiento sobre precauciones relativas al embarazo y los riesgos potenciales de la exposición fetal al medicamento, como mínimo cada 28 días. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 91 de 120

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•

En caso de que la pareja de un varón en tratamiento con lenalidomida obtenga un resultado positivo en una prueba de embarazo, el médico del estudio deberá ser informado de manera inmediata.

2.5.3.

Precauciones Adicionales

•

Se indicará a los sujetos que nunca deben compartir lenalidomida con otras personas.

•

Se indicará a los sujetos que deberán devolver al médico del estudio las cápsulas que no hayan utilizado.

•

Los sujetos no deberán donar sangre mientras estén recibiendo lenalidomida, ni durante los períodos de interrupción de la dosis ni durante al menos 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida.

•

Para cada ciclo de lenalidomida se dispensará la cantidad de medicamento suficiente para un máximo de 28 días.

Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 92 de 120

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3.

DOCUMENTO DE FORMACIÓN LENALIDOMIDA PARA MUJERES

Y

ASESORAMIENTO

EN

Completar antes de cada dispensación de lenalidomida. Número de protocolo: ____________________________________________ Nombre del sujeto (en mayúsculas): __________________ Fecha de nacimiento: _____/_____/_____ (dd/mmm/aaaa) Marque la casilla que corresponda a la categoría de riesgo: MCG (mujer con capacidad de gestación). Una mujer que: 1) ha tenido la menarquia (primera menstruación) en algún momento o que 2) no se ha sometido a una histerectomía (extirpación quirúrgica del útero) ni a una ooforectomía bilateral (extirpación quirúrgica de los dos ovarios); o que 3) no ha sido posmenopáusica de manera natural (la amenorrea tras un tratamiento oncológico no descarta una posible fertilidad) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, que haya tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 últimos meses). MSCG 3.1.

Mujer con Capacidad de Gestación: 1. He verificado y asesorado a la paciente acerca de lo siguiente: Riesgo potencial de la exposición fetal a lenalidomida: No se puede descartar el potencial teratogénico de lenalidomida en humanos. Si se toma durante el embarazo, lenalidomida puede provocar anomalías congénitas o la muerte del feto. Se recomienda a las mujeres que eviten quedarse embarazadas mientras estén tomando lenalidomida. Las mujeres con capacidad de gestación deberán comprometerse a no quedarse embarazadas mientras estén tomando lenalidomida. Que las pruebas de embarazo solicitadas han dado resultado negativo. La paciente ha confirmado que está utilizando DOS métodos anticonceptivos fiables de manera simultánea o bien que practica una abstinencia completa en cuanto a relaciones heterosexuales durante al menos 28 días antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida, mientras esté tomando lenalidomida, durante los períodos de interrupción de dosis y como mínimo durante 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida. La verdadera abstinencia se considera aceptable cuando es acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, sin embargo la abstinencia periódica (métodos basados en el calendario o en la ovulación, sintotérmicos o postovulación) y el método de «marcha atrás» no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 93 de 120

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Deben utilizarse DE MANERA SIMULTÁNEA un método anticonceptivo altamente eficaz y además un método adicional. A continuación se presentan algunos ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces y de métodos eficaces adicionales. − Ejemplos de métodos altamente eficaces: o Dispositivo intrauterino (DIU) o Métodos hormonales (píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes, sistema intrauterino [SIU] liberador de levonorgestrel, inyecciones “depot” de acetato de medroxiprogesterona, píldoras inhibidoras de la ovulación de progesterona sola [p. ej., desogestrel]). o Ligadura de trompas o Vasectomía de la pareja − Ejemplos de métodos eficaces adicionales: o Preservativo masculino o Diafragma o Capuchón cervical La paciente ha confirmado que incluso si presenta amenorrea deberá cumplir las recomendaciones sobre prácticas anticonceptivas. Se harán pruebas de embarazo antes, durante la administración de lenalidomida y después de la última dosis del medicamento, incluso si la paciente se compromete a no mantener relaciones heterosexuales. Frecuencia de las pruebas de embarazo: − Se realizarán dos pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida: una de 10 a 14 días antes y otra durante las 24 horas previas al inicio del tratamiento. − Si los ciclos menstruales son regulares, se hará una prueba de embarazo cada semana durante los primeros 28 días del estudio y después cada 28 días mientras la paciente esté tomando lenalidomida. − Si los ciclos menstruales son irregulares, se hará una prueba de embarazo cada semana durante los primeros 28 días y después cada 14 días mientras la paciente esté en tratamiento con lenalidomida. − En caso de que la paciente tenga una falta o presente un sangrado menstrual anómalo. − Cuando la paciente interrumpa el estudio y 28 días después de la última dosis de lenalidomida, si los ciclos menstruales sean regulares. En caso de que los ciclos menstruales sean irregulares, se harán pruebas de Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 94 de 120

Promotor: Fundación PETHEMA Código del Protocolo: GEM-CLARIDEX

embarazo en el momento del abandono del estudio y en los días 14 y 28 después de la última dosis de lenalidomida. La paciente ha confirmado que dejará de tomar lenalidomida de manera inmediata si se queda embarazada y que contactará con su médico del estudio tan pronto como sea posible. La paciente ha confirmado que no está amamantando ni lo hará mientras esté tomando lenalidomida ni durante los 28 días siguientes a la administración de la última dosis de lenalidomida. La paciente no ha compartido ni compartirá lenalidomida con otras personas. La paciente no ha donado ni donará sangre mientras esté recibiendo lenalidomida, durante los períodos de interrupción de dosis ni durante al menos 28 días después de recibir la última dosis del medicamento. La paciente no ha roto, masticado ni abierto las cápsulas de lenalidomidaen ningún momento. La paciente ha confirmado que devolverá al médico del estudio todas las cápsulas de lenalidomida que no haya utilizado. 2. He entregado la Hoja Informativa de Lenalidomida al sujeto. 3.2.

Mujer sin Capacidad de Gestación (menopausia natural durante un mínimo de 24 meses consecutivos, histerectomía u ooforectomía bilateral): 1. He verificado y asesorado a la mujer acerca de lo siguiente: Riesgo potencial de la exposición fetal a lenalidomida: No se puede descartar el potencial teratogénico de lenalidomida en humanos. Si se toma durante el embarazo, lenalidomida puede provocar cause anomalías congénitas o la muerte del feto. La paciente no ha compartido ni compartirá lenalidomida con otras personas. La paciente no ha donado ni donará sangre mientras esté recibiendo lenalidomida, durante los períodos de interrupción de dosis ni durante al menos 28 días después de recibir la última dosis del medicamento. La paciente no ha roto, masticado ni abierto las cápsulas de lenalidomida en ningún momento. La paciente ha confirmado que devolverá al médico del estudio todas las cápsulas de lenalidomida que no haya utilizado. 2. He entregado la Hoja Informativa de Lenalidomida a la paciente.

Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 95 de 120

Promotor: Fundación PETHEMA Código del Protocolo: GEM-CLARIDEX

No dispensar lenalidomida en los siguientes casos: •

Si la paciente está embarazada.

•

En el caso de MCG, si no se han hecho las pruebas de embarazo.

•

Si la paciente declara que no ha utilizado DOS métodos anticonceptivos fiables (salvo si ha practicado la abstinencia completa en cuanto a relaciones heterosexuales) al menos durante los 28 días previos a recibir lenalidomida, durante el tratamiento con este medicamento y durante los períodos de interrupción de la dosis.

•

En caso de que la paciente declare que no ha cumplido o no desea cumplir las precauciones que se indican en este programa de prevención de embarazo (PPE).

Nombre del médico asesor (en mayúsculas): ____________________ Firma del médico asesor: _______________________ Fecha: _____/_____/_____(dd/mmm/aaaa)

**Conserve un ejemplar del Documento de Formación y Asesoramiento en Lenalidomida para Mujeres en la historia clínica del sujeto.**

Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 96 de 120

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4.

DOCUMENTO DE FORMACIÓN LENALIDOMIDA PARA VARONES

Y

ASESORAMIENTO

EN

Completar antes de cada dispensación de lenalidomida. Número de protocolo: ____________________________________________ Nombre del sujeto (en mayúsculas): __________________ Fecha de nacimiento: _____/_____/_____ (dd/mmm/aaaa) 1. He verificado y asesorado al sujeto acerca de lo siguiente: Riesgo potencial de la exposición fetal a lenalidomida: No se puede descartar el potencial teratogénico de lenalidomida en humanos. Si se toma durante el embarazo, lenalidomida puede provicar anomalías congénitas o la muerte del feto. El sujeto ha confirmado que ha practicado una abstinencia sexual completa. La verdadera abstinencia se considera aceptable cuando es acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, sin embargo la abstinencia periódica (métodos basados en el calendario o en la ovulación, sintotérmicos o postovulación) y el método de «marcha atrás» no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. En caso de no haber practicado abstinencia sexual completa, el sujeto ha confirmado que ha utilizado preservativo (incluso si está vasectomizado) durante las relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con MCG mientras estaba tomando lenalidomida, durante los períodos de interrupción de la dosis y durante al menos los 28 días después de recibir la última dosis del medicamento. El sujeto ha confirmado que no ha dejado embarazada a su pareja durante su participación en el estudio. El sujeto ha confirmado que informará a su médico del estudio en caso de que su pareja se quede embarazada y que si esto ocurriera, su pareja ha confirmado que contactará con su médico de manera inmediata. El sujeto no ha compartido ni compartirá lenalidomida con otras personas. El sujeto ha confirmado que no ha donado ni donará semen ni esperma mientras esté en tratamiento con lenalidomida, ni durante los períodos de interrupción de dosis ni al menos durante los 28 días siguientes a la última dosis del medicamento. El sujeto no ha donado ni donará sangre mientras esté en tratamiento con lenalidomida, ni durante los períodos de interrupción de dosis ni al menos durante los 28 días siguientes a la última dosis del medicamento. El sujeto no ha roto, masticado ni abierto las cápsulas de lenalidomida en ningún momento. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 97 de 120

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El sujeto ha confirmado que devolverá al médico del estudio todas las cápsulas de lenalidomida que no haya utilizado. 2. He entregado la Hoja Informativa de Lenalidomida al sujeto. No dispensar lenalidomida en los siguientes casos: •

En caso de que el sujeto haya declarado que no ha cumplido o no desea cumplir las precauciones que se indican en este programa de prevención de embarazo (PPE).

Nombre del médico asesor (en mayúsculas): ____________________ Firma del médico asesor: _______________________ Fecha: _____/_____/_____(dd/mmm/aaaa)

**Conserve un ejemplar del Documento de Formación y Asesoramiento en Lenalidomida para Varones en la historia clínica del sujeto.**

Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 98 de 120

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5.

HOJA INFORMATIVA DE LENALIDOMIDA

PARA PACIENTES INCLUIDOS EN ENSAYOS CLÍNICOS Por favor lea este documento de información de lenalidomida antes de empezar a tomar lenalidomida y cada vez que se le entregue la medicación necesaria para otro ciclo. Esta Hoja Informativa de Lenalidomida no sustituye al consentimiento informado para participar en el ensayo clínico ni a las conversaciones con el médico del estudio o con otro profesional sanitario sobre su enfermedad y situación médica o su tratamiento. ¿Cuál es la información más importante que debería conocer sobre lenalidomida? 1. Lenalidomida puede producir defectos de nacimiento (deformaciones en bebés) o la muerte del feto. Lenalidomida es un medicamento similar a talidomida. Se sabe que talidomida causa defectos de nacimiento que pueden poner en peligro la vida del feto. Si usted es una mujer con posibilidad de quedarse embarazada: •

No tome lenalidomida si está embarazada o tiene previsto quedarse embarazada.

•

Debe abstenerse por completo de tener relaciones sexuales con hombres o bien utilizar de manera simultánea dos métodos anticonceptivos distintos y fiables: − Durante los 28 días antes de comenzar el tratamiento con lenalidomida − Mientras esté tomando lenalidomida − Durante las interrupciones de dosis de lenalidomida − Como mínimo durante los 28 días siguientes a la última dosis de lenalidomida

•

Debe someterse a una prueba de embarazo en los siguientes momentos: − Durante los 10 a 14 días previos a recibir la primera dosis de lenalidomida − Durante las 24 horas previas a recibir la primera dosis de lenalidomida − Cada semana durante los primeros 28 días − Si tiene períodos menstruales regulares: cada 28 días después del primer mes − En caso de presentar períodos menstruales irregulares: cada 14 días después del primer mes − Si tiene una falta o sufre un sangrado menstrual anómalo − 28 días después de recibir la última dosis de lenalidomida (14 y 28 días después de la última dosis si los períodos menstruales son irregulares). Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 99 de 120

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•

Deje de tomar lenalidomida si se queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento: − Si en cualquier momento durante el estudio sospecha que pudiera estar embarazada, debe dejar de tomar lenalidomida inmediatamente e informar a su médico del estudio. Su médico del estudio notificará todos los casos de embarazo a Celgene.

•

No dé de mamar a su bebé mientras esté tomando lenalidomida ni como mínimo durante los 28 días después de recibir la última dosis del medicamento.

•

El médico del estudio puede indicarle dónde obtener información adicional sobre métodos anticonceptivos.

Si es usted una mujer sin posibilidad de quedarse embarazada: Para descartar la posibilidad de exposición de un feto a lenalidomida, su médico del estudio confirmará que usted no tiene posibilidad de quedarse embarazada. Si es usted un hombre: Debe saber que se han encontrado pequeñas cantidades de lenalidomida en el semen humano. Por ahora se desconoce el riesgo que esto representa para un feto de mujeres cuya pareja sexual masculina esté tomando lenalidomida. •

Los pacientes varones (incluidos los que se hayan sometido a una vasectomía) deberán practicar la abstinencia completa o bien utilizar preservativo durante las relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas: − Mientras estén tomando lenalidomida − Durante las interrupciones de dosis de lenalidomida − Como mínimo durante los 28 días siguientes a la última dosis de lenalidomida.

•

Los pacientes varones no deben donar semen ni esperma mientras estén recibiendo lenalidomida, durante los períodos de interrupción de dosis ni como mínimo, durante los 28 días siguientes a la última dosis del tratamiento.

•

Si sospecha que su pareja se ha quedado embarazada en algún momento durante el estudio, debe informar inmediatamente a su médico del estudio. El médico del estudio notificará todos los casos de embarazo a Celgene. Si se queda embarazada, su pareja deberá ponerse inmediatamente en contacto con su médico habitual.

Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 100 de 120

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2. Para todos los pacientes: •

No comparta lenalidomida con otras personas. Mantenga el medicamento fuera del alcance de los niños y no se lo dé nunca a otras personas.

•

No done sangre mientras esté en tratamiento con lenalidomida, durante los períodos de interrupción de dosis ni como mínimo durante los 28 días siguientes a la última dosis del tratamiento.

•

No rompa, mastique ni abra las cápsulas de lenalidomida en ningún momento.

•

Solo recibirá cada vez lenalidomida para un máximo de 28 días de tratamiento.

•

Devuelva a su médico del estudio las cápsulas de lenalidomida que no haya utilizado.

Encontrará más información en el formulario de consentimiento informado y también puede solicitar información adicional a su médico del estudio.

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ANEXO IV: Escala del Estado Funcional de Karnofsky (KPS)

Escala ECOG del Estado Funcional

Escala del Estado Funcional de Karnofsky

Grado

Descripciones

Porcentaje 100

0

Actividad normal. Totalmente activo, capaz de llevar a cabo todas las actividades anteriores a la enfermedad sin restricción

1

2

3

4

5

Con síntomas, pero ambulatorio. Limitado en la actividad física extenuante, pero ambulatorio y capaz de realizar trabajo de naturaleza suave o sedentario, (p.ej. trabajo doméstico ligero, trabajo de oficina) En cama 50% del tiempo. Capacidad limitada de autosuficiencia, confinado a la cama o la silla más de 50% de las horas de vigilia Postrado en cama 100%. Completamente discapacitado. No puede ser autosuficiente. Totalmente confinado a la cama o a una silla Muerte

90

80

70

60

50 40 30

Descripción Normal, sin dolencias, sin indicios de enfermedad Capaz de llevar a cabo su actividad normal; signos o síntomas leves de enfermedad Actividad normal con esfuerzo, con algunos signos o síntomas de enfermedad Capaz de cuidarse a sí mismo, incapaz de llevar a cabo actividades normales o trabajo activo Requiere atención ocasional, pero puede cuidarse a sí mismo para la mayoría de sus necesidades Requiere considerable atención y atención médica frecuente Discapacitado, necesita asistencia y cuidados especiales Gravemente discapacitado, necesita hospitalización. Muerte no inminente

10

Muy enfermo, necesita hospitalización. Muerte no inminente Moribundo, progreso rápido de procesos graves

0

Muerte

20

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ANEXO V: Formulario de notificación de AAG (en inglés)

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ANEXO VI: Clasificación de las enfermedades Cardiacas de la NYHA Clase I

II

III

IV

Evaluación de los Objetivos Pacientes con enfermedad cardiaca pero sin limitación de la actividad Sin pruebas física. La actividad física ordinaria no ocasiona excesiva fatiga, objetivas de palpitaciones, disnea o dolor anginoso. enfermedad cardiovascular. Pacientes con enfermedad cardiaca que tienen ligera limitación de la Pruebas objetivas actividad física. Se encuentran cómodos en reposo. La actividad de enfermedad física ordinaria les ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor cardiovascular anginoso. mínima. Pacientes con enfermedad cardiaca que tienen una marcada limitación Pruebas objetivas de la actividad física. Se encuentran cómodos en reposo. Una de enfermedad actividad física menor que la ordinaria les ocasiona fatiga, cardiovascular palpitaciones, disnea o dolor anginoso. moderadamente grave. Pacientes con enfermedad cardiaca que tienen incapacidad para llevar Pruebas objetivas de a cabo cualquier actividad física sin incomodidad. Los síntomas de enfermedad insuficiencia cardiaca o de síndrome anginoso pueden aparecer cardiovascular grave. incluso en reposo. Si se realiza alguna actividad física, aumenta la incomodidad.

Capacidad Funcional

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ANEXO VII: Agentes que Prolongan el intervalo QTC y Substratos e Inhibidores del P450 La siguiente tabla presenta una lista de agentes que pueden prolongar el intervalo QTC. Estos medicamentos deberán evitarse, si es posible, particularmente en pacientes que estén recibiendo claritromicina; Si no es posible utilícelos con precaución, respetando los periodos de lavado expuestos a continuación (aproximadamente 5 vidas medias).

Compuesto (Nombre Comercial)

Vida media del Compuesto

Periodo de Lavado Posible (Horas)

Periodo de Lavado Posible (Días)

Antiarrítmicos Amiodarona (Trangorex®)

58 días (15-142) 36 días (metabolito activo)

180

Disopiramida (Dicorynan®)

6.7 h (4-10)

Flecainida (Apocard®)

20 h (12-27)

Procainamida (Biocoryl®)

3-4 h (metabolito activo)

24

Sotalol (Sotapor®)

12 h

72

Claritromicina (Klacid®, Kofron®)

PK no lineal 3-4 h (250 mg/12h) 5-7 h (500 mg/12h)

36

Eritromicina (Deripil®, Eridosis®, Eritrogobens®, Loderm®, Loderm Gel®, Oftalmolosa®, Pantomicina®, Tosdiazina®, Zineryt®)

Cada forma salina tiene una vida media diferente.

Levofloxacino (Asey®, Tavanic®)

6-8 h

48

Moxifloxacino (Actira®,Vigamox®)

12 ± 1.3 h

72

Telitromicina (Ketek®)

2-3 h

24

5±2h 11± 2 h (metabolito activo)

60

1.7 h

12

2.2 h

10

36 5

Antibióticos

Antidepresivos Venlafaxina (Arafaxina®, Conervín®, Dislaven®, Dobupal®, Flaxen®, Levest®, Vandral®, Venlabrain®) Antidiarréicos Octreotida (Oktidel®, Sandostatin®, Treoject®) Antieméticos Droperidol (Xomolix®)

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Compuesto (Nombre Comercial)

Vida media del Compuesto

Domperidona (Motilium®)

7-8 h

Palonosetron (Aloxi®)

40 h

Periodo de Lavado Posible (Horas)

Periodo de Lavado Posible (Días)

48 10

Antihipertensivos Moexipril/Hidroclorotiazida

2-9 h (incluido metabolito activo) para moexipril; 5.6-14.8 h para HCTZ

48

Antimaniacos Litio (Plenur®)

24 h (10-50)

7

Antineoplásicos Arsenico Trióxido (Trisenox®)

No caracterizado

Tamoxifeno (Nolvadex®)

5-7 días (bifásico)

30

Antiprotozoarios Pentamidina (Pentacarinat®)

6.4 ± 1.3 h

36

Agentes Antipsicóticos Clorpromazina (Largactil®)

30 ± 7 h

7

Haloperidol

18 ± 5 h

5

Pimozida (Orap®)

55 h

14

Quetiapina (Psicotric®, Quidix®, Quentiax®, Quetiamylan®, Rocoz® Seroquel®)

6h

Risperidona (Arketin®, Atornil®, Calmapride®, Diaforín®, Risfarmal®, Rispemylan Flas®, Risperdal®, Risperdal Consta®)

3-20 h 9-hidroxirisperidona (metabolito activo) T ½ = 21-30 h

Ziprasidona (Zeldox®, Zypsilan®)

7h

36

2.5 h

12

36

4

Antiespásticos Tizanidina (Sirdalud®) Antivirales Amantadina (Amantadine®)

17 ± h (10-25)

4

Foscarnet (Foscavir®)

87.5 ± 41.8 h (distribución y liberación desde el hueso)

20

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Compuesto (Nombre Comercial)

Vida media del Compuesto

Periodo de Lavado Posible (Horas)

Periodo de Lavado Posible (Días)

Medicaciones para el asma Salmeterol (Anasma®, Beglan®, Betaflow®, Betamican®, Brisair®, Inaladuo®, Inaspir®, Plusvent®, Seretide®, Serevent®)

5.5 h (solo un dato)

36

~2 h post infusión IV

12

Bloqueantes del Canal de Calcio Nicardipino (Flusemide®, Lecibral®, Lincil®, Lucenfal®, Nerdipina®, Vasonase®, Vatrasin®) Diuréticos Indapamida (Arplexam®, Bipredonium®, 14 h (eliminación bifásica) Bipreterax®, Extur®, Flutensif®, Natrixam®, Predonium®, Preterax®, Tertensif®, Triplixam®)

3

Inmunosupresores Tacrolimus (Adoport®, Advagraf®, Envarsus®, Modigraf®, Prograf®, Protopic®, Tacni®, Tartrime®)

~34 h en pacientes sanos; ~19 h en trasplante de riñón

7

Antimigrañosos Naratriptan (Migtan®, Naramig®)

6h

36

Sumatriptan (Imigran®)

2.5 h

12

Zolmitriptan (Zomig®, Zomig Flas®)

2.8-3.7 h (mayor en mujeres)

18

Analgésicos Narcóticos (u Opiáceos) Metadona (Eptadone®, Metasedin®, Misyo®)

15-30 h

7

Referencias: Physician’s Desk Reference 2002 Facts and Comparisons (update to June, 2000) The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th Edition, 1996

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La siguiente tabla presenta una lista de medicamentos que pueden interferir con el metabolismo de claritromicina. Deben evitarse, si es posible, los medicamentos que se metabolizan a través del CYP3A4. Si no es posible utilícelos con precaución.

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ANEXO VIII: Ejemplos de diarios de la medicación BiRD NOMBRE del Paciente Ciclo # REVLIMID® (lenalidomida): Tomar 25 mg cada mañana en las fechas marcadas en el calendario; FORTECORTÍN® (dexametasona): Tomar cuatro comprimidos de 8mg una vez a la semana en las fechas marcadas en el calendario (claritromicina): Tomar dos comprimidos de 500mg al día en las fechas marcadas en el calendario. ASPIRINA®: Tomar 100mg diarios en las fechas marcadas en su calendario; SEPTRIN FORTE® (Trimetoprim/Sulfametoxazol): Tomar un comprimido diario en las fechas marcadas en el calendario; OMEPRAZOL: Tomar un comprimido de 20mg una vez al día en las fechas marcadas en el calendario. Domingo Lunes Martes Miercoles Jueves Viernes Sabado 1/5/07 Día 1 2/5/07 Día 2 3/5/07 Día 3 4/5/07 Día 4 5/5/07 Día 5 Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Fortecortín® 6/5/07 Día 6 7/5/07 Día 7 8/5/07 Día 8 9/5/07 Día 9 10/5/07 Día 10 11/5/07 Día 11 12/5/07 Día 12 Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Fortecortín® 13/5/07 Día 13 14/5/07 Día 14 15/5/07 Día 15 16/5/07 Día 16 17/5/07 Día 17 18/5/07 Día 18 19/5/07 Día 19 Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Fortecortín® 20/5/07 Día 20 21/5/07 Día 21 22/5/07 Día 22 23/5/07 Día 23 24/5/07 Día 24 25/5/07 Día 25 26/5/07 Día 26 Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Revlimid® Revlimid® Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Claritromicina Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Fortecortín® 27/5/07 Día 27 28/5/07 Día 28* 29/5/07 Día 1 30/5/07 Día 2 31/5/07 Día 3 Septrin Forte® Septrin Forte® *El día 28: Vísite al Dr. X Traiga a su cita este calendario, sus Claritromicina Claritromicina envases de medicación vacios, y la Aspirina® Aspirina® orina recogida en 24-horas. Omeprazol Omeprazol

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Rd Nombre del Paciente Ciclo # REVLIMID® (lenalidomida): Tomar 25 mg cada mañana en las fechas marcadas en el calendario; FORTECORTÍN® (dexametasona): Tomar cuatro comprimidos de 8 mg una vez a la semana en las fechas marcadas en el calendario; ASPIRINA®: Tomar 100 mg diarios en las fechas marcadas en su calendario; SEPTRIN FORTE® (Trimetoprim/Sulfametoxazol): Tomar un comprimido diario en las fechas marcadas en el calendario; OMEPRAZOL: Tomar un comprimido de 20 mg una vez al día en las fechas marcadas en el calendario. Domingo Lunes Martes Miercoles Jueves Viernes Sabado 1/5/07 Día 1 2/5/07 Día 2 3/5/07 Día 3 4/5/07 Día 4 5/5/07 Día 5 Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Fortecortín® 6/5/07 Día 6 7/5/07 Día 7 8/5/07 Día 8 9/5/07 Día 9 10/5/07 Día 10 11/5/07 Día 11 12/5/07 Día 12 Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Fortecortín® 13/5/07 Día 13 14/5/07 Día 14 15/5/07 Día 15 16/5/07 Día 16 17/5/07 Día 17 18/5/07 Día 18 19/5/07 Día 19 Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Revlimid® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Fortecortín® 20/5/07 Día 20 21/5/07 Día 21 22/5/07 Día 22 23/5/07 Día 23 24/5/07 Día 24 25/5/07 Día 25 26/5/07 Día 26 Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Septrin Forte® Revlimid® Revlimid® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Aspirina® Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Fortecortín® 27/5/07 Día 27 28/5/07 Día 28* 29/5/07 Día 1 30/5/07 Día 2 31/5/07 Día 3 Septrin Forte® Septrin Forte® *El día 28: Vísite al Dr. X Traiga a su cita este calendario, sus envases de medicación vacios, y la Aspirina® Aspirina® orina recogida en 24-horas. Omeprazol Omeprazol

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ANEXO IX: Calidad de Vida

FACIT Escala de Fatiga (Versión 4) Debajo hay una lista de afirmaciones que otras personas con su misma enfermedad han dicho que son importantes. Por favor señale con un círculo o marque un número por línea para indicar su respuesta como mejor se ajuste a los últimos 7 días. Nada

Un poco

Algo

Bastan te

Muchí simo

HI7

Me siento fatigado ...............................................................

0

1

2

3

4

HI12

Me siento débil en todo........................................................

0

1

2

3

4

An1

Me siento decaído (“arrastrado”) .........................................

0

1

2

3

4

An2

Me siento cansado................................................................

0

1

2

3

4

An3

Tengo dificultad para comenzar cosas porque estoy cansado ................................................................................

0

1

2

3

4

An4

Tengo dificultad para terminar cosas porque estoy cansado ................................................................................

0

1

2

3

4

An5

Tengo energía ......................................................................

0

1

2

3

4

An7

Soy capaz de hacer mis actividades habituales....................

0

1

2

3

4

An8

Necesito dormir durante el día .............................................

0

1

2

3

4

An12

Estoy muy cansado para comer ...........................................

0

1

2

3

4

An14

Necesito ayuda para hacer mis actividades habituales ........

0

1

2

3

4

An15

Estoy frustado por estar demasiado cansado para hacer las cosas que quiero hacer....................................................

0

1

2

3

4

0

1

2

3

4

An16

Tengo que limitar mi actividad social porque estoy cansado ................................................................................

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ANEXO X: PROPUESTA PARA ESTUDIOS BIOLÓGICOS OBJETIVOS

El principal propósito de esta parte biológica del estudio es obtener más información acerca del papel de lenalidomida más dexametasona a dosis bajas en el tratamiento de pacientes con mieloma de nuevo diagnóstico, con o sin adición de claritromicina.

Para alcanzar este objetivo, se perseguirán los siguientes objetivos particulares: 1. Caracterización del perfil de expresión inmunofenotípico de las células plasmáticas patológicas en el momento del diagnóstico y correlación de los resultados con la respuesta al tratamiento. 2. Caracterización del estado inmune de los pacientes en el momento del diagnóstico y monitorización durante el tratamiento, correlacionando los resultados con la respuesta y evolución del paciente. 3. Evaluación de la Enfermedad Mínima Residual (EMR) a través de una plataforma de citometria

de

flujo

de

ocho

colores

automatizada,

altamente

sensible

y

multiparamétrica.

MUESTRAS (Véase Tabla 1) 1.- Al momento del diagnóstico En el momento de la inclusión del paciente en el estudio, se solicitarán las siguientes muestras:

-

10cc de MÉDULA ÓSEA (en EDTA), para usarse como sigue: 5cc para estudio de citometría de flujo (caracterización del perfil de la expresión inmunofenotípica -iPEP- de las células plasmáticas de la medula ósea) 5cc para estudios FISH en muestras de médula ósea enriquecidas en células plasmáticas tras la separación inmunomagnética con el AutoMacs.

-

20cc de SANGRE PERIFÉRICA (10cc x2, en EDTA), para usarse para la caracterización inmunofenotípica del estado inmune del paciente. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 114 de 120

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2.- Seguimiento 1.1 Ciclo #2, día 21 Los estudios proyectados en este momento pretenden detectar los primeros cambios en el sistema inmune del paciente inducidos por el tratamiento.

El día 21 del ciclo #2, se precisarán 20cc de SANGRE PERIFÉRICA (10cc x2, en EDTA) para la caracterización inmunofenotípica del estado inmune del paciente.

1.2 Ciclo #18, días 25-28 Aunque no está específicamente planificado en el protocolo clínico, en este momento propondríamos realizar una evaluación completa del estado de la enfermedad, independientemente de la respuesta convencional alcanzada por el paciente. En los días 25-28 del ciclo #18, se precisarán las siguientes muestras: -

10cc de MÉDULA ÓSEA en EDTA para la cuantificación de la EMR por medio de citometría de flujo multiparametrica.

-

20cc de SANGRE PERIFÉRICA (10cc x2, en EDTA) para la caracterización inmunofenotípica del estado inmune del paciente.

1.3 Respuesta completa convencional En el momento de alcanzar la respuesta complete convencional, se precisarán las siguientes muestras:

-

10cc de MÉDULA ÓSEA en EDTA para la cuantificación de la EMR por medio de citometría de flujo multiparametrica.

-

20cc de SANGRE PERIFÉRICA (10cc x2, en EDTA) para la caracterización inmunofenotípica del estado inmune del paciente

En aquellos pacientes que alcancen la CR convencional alrededor del ciclo18, se realizarán todos los analisis biologicos en ese momento y no será necesario repetir una extracción de medula ósea (y sangre periferica) en el ciclo #18.

Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 115 de 120

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1.4 Seguimiento Tras el ciclo 18, aquellos pacientes que permanezcan en tratamiento, se reevaluarán anualmente, para lo que se precisarán las siguientes muestras: -

10cc de MÉDULA ÓSEA en EDTA para utilizarse en la cuantificación de la EMR por medio de citometría de flujo multiparametrica y clasificación FACS de las células plasmáticas patológicas residuales si se detectaron con anterioridad.

-

20cc de SANGRE PERIFÉRICA (10cc x2, en EDTA), Se utilizará para la caracterización inmunofenotípica del estado inmune del paciente.

REQUISITOS

IDENTIFICACIÓN DE LA MUESTRA Cada muestra debe estar correctamente identificada. Se debe proporcionar toda la información siguiente: -

Código del paciente.

-

Tipo de muestra: sangre periférica o médula ósea.

-

Estado de la enfermedad: diagnostico, C2D21, C9D25-28, RC, FU, otros…

-

Hospital de referencia.

-

Laboratorio de referencia

-

Médico de contacto: nombre completo y número telefónico.

RECEPCIÓN Las muestras se aceptarán de Lunes a Viernes antes de las 10am (esto es, las muestras deben obtenerse de Lunes a Jueves). Debe disponerse que el momento de la entrega se realice antes de las 10am (consulte con el servicio de Courier). Las entregas previstas para realizarse fuera de ese horario deben comentarse de antemano por teléfono.

COURIER Las muestras se enviarán al laboratorio de referencia asignado: CIMA, Hospital Universitario 12 de Octubre u Hospital Universitario de Salamanca. Por favor véase al final de este documento la distribución de centros participantes en España de acuerdo a los laboratorios de referencia. Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 116 de 120

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Las muestras se enviarán a los laboratorios de referencia asignados a cada centro participante en la siguiente dirección:

1. Centro de Investigaciones Médicas Aplicadas (CIMA) A la atención del Dr. Bruno Paiva Unidad de Citometria de Flujo (Laboratorio 1.07) Av. Pío XII, 55 C.P.: 31008, Pamplona, España Tel: 948 19 47 00, extensión 5030 2. Hospital Universitario 12 de Octubre A la atención del Dr. Joaquín Martínez López Unidad de Biologia Molecular, Departamento de Hematología Centro de ActividadesAmbulatorias, planta 6a, bloque D Av. De Córdoba s/n, C.P.: 28041, Madrid, España Tel: 91 390 80 00, extensión 4787 3. Hospital Universitario de Salamanca A la atención de la Dra. Noemi Puig Unidad de Citometria de Flujo, Departmento de Hematología Paseo de San Vicente 58-182, CP: 37007, Salamanca Tel: 923 291100; extensión 55375

Entre los diferentes estudios planeados en el protocolo, cada laboratorio de referencia realizará específicamente lo siguiente:

MFC iPEP

MFC Imm Sistema

Centro de Investigaciones Médicas Aplicadas (CIMA)

X

X

Hospital Universitario 12 de Octubre

X

X

Hospital Universitario de Salamanca

X

X

MFC: citometría de flujo multiparamétrica; iPEP: perfil de expresión inmunofenotípica

PROPUESTA Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 117 de 120

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En el contexto de este estudio, nuestra propuesta para la realización de estudios biológicos es la siguiente:

CITOMETRÍA DE FLUJO 1. Caracterización del perfil de expresión inmunofenotípica (iPEP, por sus siglas en inglés) de células plasmáticas patológicas en el momento del diagnóstico, y su correlación con la respuesta al tratamiento. 2. Evaluación convencional y automatizada de la EMR mediante una plataforma de citometría de flujo novedosa, muy sensible, multiparamétrica, de 8 colores. 3. Caracterización del estado inmunológico de los pacientes en el momento del diagnóstico y monitorización del mismo durante el tratamiento, correlacionando los resultados con la respuesta y evolución del paciente. Esto incluiría: •

Análisis de la subpoblación de linfocitos B circulantes (inmaduros / transitorios, naïve, de memoria, células plasmáticas -CP-), así como la distribución de los isotipos (IgM/IgD/IgG1/IgG2/IgG3/IgG4/IgA1/IgA2/IgE) en células B de memoria y células plasmáticas

•

Estudio de la distribución de las subpoblaciones de células T incluyendo helper, citotóxicas, regulatorias y células T TCRγδ, y su clasificación de acuerdo a sus etapas de maduración (naïve, de memoria y efectoras).

•

Análisis de la población de células NK y células que presentan antígenos (monocitos/macrófagos y células dendríticas) en sangre periférica.

Perfil de Expresión Inmunofenotípica (iPEP) en el momento del diagnóstico Caracterización del perfil inmunofenotípico de las células plasmáticas normales (residuales) y anormales basada en la combinación de 2 tubos/8 colores de anticuerpos monoclonales (MoAb; panel diagnóstico de las discrasias de células plasmáticas – EuroFlow), después de seguir los Procedimientos Normalizados de Trabajo para el procesamiento de la muestra diagnóstica:

Trastornos de las Células Plasmáticas, panel diagnóstico (EuroFlow) Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 118 de 120

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PacB

PacO

FITC

PE

PerCP-

PE-Cy7

APC

APC-C750

Cy5.5 CD45

CD138

CD38

CD56

B2M

CD19

CyIgKappa

CyIgLambda

CD45

CD138

CD38

CD28

CD27

CD19

CD117

CD81

Enfermedad Mínima Residual Las muestras que se envíen para la evaluación de la enfermedad mínima residual serán procesadas siguiendo un protocolo específico para la detección de enfermedad mínima residual (PNT de procesamiento de muestras según la técnica de Bulk Lysis para la detección de EMR – EuroFlow) ideado para alcanzar una sensibilidad de al menos 10-5 mediante el análisis de 10x106 células nucleadas. El panel para EMR en MM de EuroFlow consiste en una combinación de 2 tubos/8 colores de anticuerpos monoclonales, de la siguiente manera:

Trastornos de las Células Plasmáticas, panel para la enfermedad mínima residual (Enfoque para EMR en MM de EuroFlow) BV421

BV510

FITC

PE

PerCP-

PE-Cy7

APC

APC-C750

Cy5.5 CD138

CD27

CD38

CD56

CD45

CD19

CD117

CD81

CD138

CD27

CD38

CD56

CD45

CD19

CyIgKappa

CyIgLambda

Caracterización del Estado Inmunológico en el momento del Diagnóstico e Inmunomonitorización Se investigarán muestras de sangre periférica s con las siguientes combinaciones de anticuerpos monoclonales siguiendo un protocolo específico para la detección de EMR (PNT de EuroFlow para el procesamiento de muestras con la técnica de Bulk lysis para la detección de EMR) ideado para alcanzar una sensibilidad de al menos 10-5 mediante el análisis de 10x106 células nucleadas. Este protocolo de procesamiento de muestras permitirá la identificación, cuantificación y caracterización de las poblaciones linfoides minoritarias y NK potencialmente relevantes para la respuesta al tratamiento y/o la evolución de los pacientes.

Panel de Inmunodeficiencia Primaria (Euroflow), para el análisis y clasificación de poblaciones de células B en sangre periférica Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 119 de 120

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BV421 BV510/ BV650 BV786 FITC

PerCPCy5 PE

HV500 CD27

smIgM

CD56

CD19

PE-

PE-

APC/

APC-

CF594

Cy7

AF647

C750

CD21

smIgG4+

CD38

smIgG3+ smIgA2+

smIgG1+ smIgD

smIgG2

smIgG2

smIgA1

smIgA1

Análisis y Clasificación de poblaciones de células T en Sangre Periférica BV421

BV510

FITC

PE

PerCP-

PE-Cy7

APC

Cy5.5 CD127

CD4

CD8

CD25

CD3

APCC750

CD27

TCRγδ

CD45RA

Análisis de las subpoblaciones de Células Prsentadoras de Antígenos y Células NK en Sangre Periférica BV421

HLADR

BV510

CD45

FITC

CD8

PE

CD56+CD16

PerCP-

PE-

Cy5.5

Cy7

CD3

CD33

APC

APC-H7

CD123

CD14

CITOGENÉTICA El aislamiento de células plasmáticas CD138-positivas se llevará a cabo en todas las muestras de médula ósea, utilizando el sistema automatizado de separación AutoMACS® (MiltenyiBiotec) La revisión sistemática de las anomalías genéticas incluirá estudios de FISH en interfase para detectar los siguientes reordenamientos del gen de la inmunoglobulina de cadena pesada (IgH): t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16;q32) y t(14;16)(q32;q23), con las pruebas de translocación de doble-color, doble-fusión correspondientes (Abbott Molecular/Vysis), delecciones 13q (LSI 13, RB1 13q14) y 17p (LSI p53, 17p13.1) (Abbott Molecular/Vysis), y ganancia 1q/pérdida 1p (Metasystems). Las células plasmáticas purificadas restantes tras FISH serán congeladas en tampón RLT plus® (Qiagen) a -80ºC para el resto de análisis genéticos.

Versión 3: 1 de Diciembre de 2015 Página 120 de 120